PL186004B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego oraz matryca dla kompozycji farmaceutycznej do podawania transdermalnego - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego oraz matryca dla kompozycji farmaceutycznej do podawania transdermalnego

Info

Publication number
PL186004B1
PL186004B1 PL96322502A PL32250296A PL186004B1 PL 186004 B1 PL186004 B1 PL 186004B1 PL 96322502 A PL96322502 A PL 96322502A PL 32250296 A PL32250296 A PL 32250296A PL 186004 B1 PL186004 B1 PL 186004B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
estradiol
ethylhexyl
ethanol
active ingredient
Prior art date
Application number
PL96322502A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322502A1 (en
Inventor
Henry Saunal
Brigitte Illel
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9477595&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL186004(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL322502A1 publication Critical patent/PL322502A1/xx
Publication of PL186004B1 publication Critical patent/PL186004B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S602/00—Surgery: splint, brace, or bandage
    • Y10S602/904—Film-forming bandage material

Abstract

. Kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego, znamienna tym, ze sklada sie z: e) polimerycznej matrycy uwalniania, zdolnej do tworzenia elastycznej blony po wyschnieciu, wybranej sposród po- limerów lub kopolimerów celulozowych, f) skladnika czynnego, g) 15 do 30% wagowych w stosunku do calej kompozycji, promotora absorpcji przezskórnej skladnika czynnego, h) dopuszczalnego fizjologicznie rozpuszczalnika niewodnego, zdolnego do rozpuszczania matrycy uwalniania, skladnika czynnego i promotora absorpcji przezskórnej oraz do szybkiego eliminowania sie przez odparowanie w kontakcie ze skóra, przy czym promotor absorpcji przezskórnej wybrany jest sposród nastepujacych zwiazków: • estry alifatycznych kwasów tluszczowych rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewod- nym, majace wzór ogólny: O ll R- C- OR1 (I) w którym R oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa C2-C1 7 , liniowa lub rozgaleziona, ewentualnie podstawiona gru- pa hydroksylowa, karboksylowa lub acyloksylowa C1 -C4, a R1 oznacza grupe alkilowa C3 -C8, liniowa lub rozgaleziona, ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi, lub R1 oznacza grupe o wzorze -CH2 -CH2 -O- (CH2 )2 -O-CH2 -CH3 , przy czym ester alifatycznego kwasu tluszczowego zawiera co najmniej 10 atomów wegla i nie wiecej niz dwie grupy hydroksylowe; • alifatyczne alkohole tluszczowe, rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, ma- jace wzór ogólny: R2 OH (II) w którym R2 oznacza grupe alkilowa C1 0 -C20. 28 Matryca dla kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania transdermalnego, znamienna tym, ze sklada sie z: a) polimerycznej matrycy, do uwalniania skladnika czynnego, zdolna do tworzenia elastycznej blony po wy- schnieciu, wybranej sposród polimerów lub . . . PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego. W szczególności wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania transdermalnego, zdolnej do wytworzenia na skórze po wyschnięciu elastycznej błony, jak również matrycy mającej zastosowanie w takiej kompozycji farmaceutycznej.
Podawanie transdermalne składników czynnych leków stanowi technikę zachęcającą, ponieważ jest nieinwazyjna, posiadającą pewne zalety, takie jak brak ubocznych działań żołądkowo-jelitowych, czy zmian substancji czynnej w wyniku działania enzymów wątrobowych.
Aby technika ta była skuteczna, musi przede wszystkim umożliwiać przezskórne przenikanie leku przez dłuższy okres czasu i w sposób wystarczający dla uzyskania stężeń w osoczu zgodnych z poziomami terapeutycznymi.
Estradiol, podobnie jak inne hormony, jest substancją resorbującą się poprzez skórę z odpowiednio dobranego preparatu.
Ponieważ dla skuteczności klinicznej estradiolu, na przykład w leczeniu niedoboru estrogenów, niezbędne są małe dawki rzędu 50 do 120 pg/ml w osoczu, estradiol stanowi składnik czynny z wyboru do stosowania transdermalnego.
Dotychczas proponowano różne systemy lub urządzenia do tego typu podawania, pozwalające wprowadzić do krwiobiegu kontrolowane dawki substancji leczniczych generalnie, a estradiolu w szczególności.
Znane jest na przykład urządzenie do podawania transdermalnego zwane powszechnie „plastrem”, utworzone ze zbiornika z syntetycznych materiałów plastycznych, zawierającego składnik czynny. Zbiornik ten może być zakryty, od strony powierzchni kontaktującej się ze skórą, przez membranę mikroporowatą, której przenikalność dla substancji czynnej reguluje jej dyfundowanie i przez to jej dawkę.
Mimo znacznych możliwości oferowanych przez to urządzenie, zwłaszcza dla stosowania estradiolu, inne systemy mogą być korzystniejsze. W istocie wiadomo jest, że plaster może się oderwać od skóry i między innymi stwarzać nieestetyczne wrażenie.
Proponowano również żele zawierające estradiol. Ta forma farmaceutyczna również może mieć pewne niedogodności przy stosowaniu, zwykle nieprzyjemny dla pacjenta klejący się dotyk, jak również trudność dokładnego ustalenia podawanej dawki i trudne kontrolowanie powierzchni nakładania.
Opisywano również inne systemy, które ułatwiaj ją transdermalne podawanie składników czynnych leków.
Spośród nich można wymienić kompozycje do rozpylania, zawierające polimery zdolne do tworzenia błony w zetknięciu się ze skórą i do uwalniania składnika czynnego do podawania przezskórnego. Kompozycje tego typu, opisane na przykład w opisie patentowym
186 004
EP 0319555, zawierają składnik czynny, matrycę polimeryczną tworzącą po wyschnięciu elastyczną błonę, rozpuszczalnik regulujący uwalnianie substancji czynnej, mianowicie makrogollaurynian sorbitanu, parafinę, digliceryd lub trigliceryd kwasu tłuszczowego o średnim łańcuchu lub węglan propylenu jak również rozpuszczalnik dla matrycy, zdolny do odparowywania z powierzchni skóry, oraz środek pędny, pozwalający na rozpylanie tej kompozycji, zamkniętej w odpowiednim urządzeniu.
Matryca z etylocelulozy jest w tym przypadku odradzana z powodu swojej tendencji do zatykania układu rozpylającego.
W ramach niniejszego wynalazku eksperymentowano z kompozycją do rozpylania według EP 0319555, zawierającą 2% estradiolu jako składnika czynnego.
W testach praktycznych przeprowadzanych na skórze nagich szczurów stwierdzono jednak przepływ estradiolu tylko rzędu od 0,03 pg-li1-cm'2 do równowagi, co pozwala przewidywać dość ograniczoną sprawność i skuteczność przy stosowaniu tych kompozycji w celach leczniczych na mniejszą powierzchnię skóry.
Z drugiej strony kompozycje takie jak proponowane we wspomnianym opisie, charakteryzujące się obecnością gazu wytłaczającego, a przykład chlorowcowanego węglowodoru, są coraz bardziej kontrowersyjne ze względu na potencjalne zagrożenia, jakie mogą stwarzać dla środowiska.
Ponadto kompozycje według EP 0319555 z powodu obecności pochodnych polimetakrylowych, wydzielają charakterystyczny zapach, dość nieprzyjemny dla pacjenta i jego otoczenia.
Znane są także inne kompozycje farmaceutyczne do podawania miejscowego, zawierające składnik czynny, rozpuszczalnik i inne składniki.
Przykładowo można wymienić opis patentowy EP 55396, w którym opisano kompozycje przeciwgrzybicze, składające się z:
- eteru celulozy,
- 2 do 10% środka rozprowadzającego, takiego jak mirystynian izopropylu lub palmitynian izopropylu,
- 1 do 8% środka solubilizującego,
- 0,05 do 1% składnika czynnego,
- i rozpuszczalnika, takiego jak izopropanol.
Jakkolwiek kompozycje te mogą być używane do miejscowych zastosowań dermatologicznych, to zupełnie nie nadają się do stosowania przez rozpylanie, nawet po dodaniu 10 do 40% gazu wytłaczającego, ponieważ są one zbyt lepkie i mają tendencje . do zalepiania urządzenia rozpylającego.
Można także wymienić opis EP 319964, w którym opisano kompozycje przeciwgrzybicze zdolne do tworzenia błony, zawierające:
- 0,1 do 1,5% tolnaftalanu,
- 10 do 20% kopolimeru metakrylan diaminoetylu/metakrylan,
- 0,5 do 10% estru kwasu tłuszczowego,
- rozpuszczalnik typu alkoholu i ewentualnie 0, 1 do 5% pochodnej celulozy.
Kompozycja ta również nie nadaje się do rozpylania. Ponadto, tak jak już wspomniano powyżej, obecność pochodnych metakrylowych powoduje nieprzyjemny zapach.
W opisie patentowym EP 640 352 opisano kompozycję tworzącą błonę do przygotowywania powierzchni skóry do zabiegu chirurgicznego, zawierającą środek przeciwbakteryjny. Kompozycja ta zawiera rozpuszczalnik ulegający odparowaniu, materiał błonotwórczy rozpuszczalny w tym rozpuszczalniku oraz środek przeciwbakteryjny. Rozpuszczalnikiem ulegającym odparowaniu może być etanol lub izopropanol. Kompozycja ta może dodatkowo zawierać środek plastyfikujący lub środek barwiący. Należy jednak zwrócić uwagę, że środki plastyfikujące według EP 640 352 nie działają jako promotory absorpcji. Środki plastyfkujące wymienione w tym opisie na stronie 4, wiersze 16 do 19 nie odpowiadają żadnemu ze wzorów I albo II według wynalazku. Następnie należy podkreślić, że kompozycje według EP 640 352 nie są przeznaczonego do transdermalnego podawania środka przeciwbakteryjnego. Środek
186 004 przeciwbakteryjny jest nakładany na powierzchnię skóry. Z uwagi na ten cel, żaden promotor absorpcji nie jest potrzebny.
Wreszcie można wymienić opis patentowy EP 289900, który dotyczy kompozycji przeciwbakteryjnych do stosowania miejscowego, zawierających:
- 0,5 do 10% przeciwbakteryjnego składnika czynnego,
- 1 do 30% nierozpuszczalnego w wodzie polimeru, mianowicie etylocelulozy lub kopolimeru poliwinylopirolidonu,
- 0,5 do 40% plastyfikatora, zwykle olejku eterycznego, pełniącego także rolę promotora absorpcji przezskórnej,
- 50 do 95% rozpuszczalnika, takiego jak etanol.
Jak wiadomo, olejki eteryczne stanowią w większości pochodne terpenowe.
W ramach wynalazku eksperymentowano z kompozycją analogiczną do kompozycji opisanej w tym opisie, zawierającą w szczególności estradiol jako składnik czynny i limonen, który jest terpenem, jako promotor absorpcji transdermalnej. Jednakże kompozycja taka dawała jedynie bardzo słaby przepływ dyfuzji przezskórnej tego składnika czynnego.
Poszukiwania kompozycji umożliwiającej dyfuzję transdermalną leczniczych składników czynnych, zwłaszcza estradiolu, przy małej powierzchni przylegania i zapewniającej stężenia zgodne ze stężeniami w zakresie terapeutycznym, a pozbawionej przy tym opisywanych powyżej niedogodności, pozostają zatem przedmiotem dużego zainteresowania.
Nieoczekiwanie odkryto podczas tych poszukiwań, że możliwe jest utworzenie kompozycji farmaceutycznych do podawania transdermalnego estradiolu i innych substancji leczniczych, z błony utworzonej na poziomie skóry, pozbawionych omawianych wyżej niedogodności, ale zdolnych do dostarczania składnika czynnego do krwiobiegu z niewielkiego i regulowanego obszaru przylegania w sposób kontrolowany, ciągły, z zapewnieniem stężeń w osoczu w zakresie stężeń terapeutycznych.
Przedmiotem wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego, składająca się z:
a) polimerycznej matrycy uwalniania, zdolnej do tworzenia elastycznej błony po wyschnięciu, wybranej spośród polimerów lub kopolimerów celulozowych,
b) składnika czynnego,
c) 15 do 30% wagowych w stosunku do całej kompozycji, promotora absorpcji przezskórnej składnika czynnego,
d) dopuszczalnego fizjologicznie rozpuszczalnika niewodnego, zdolnego do rożpuszczania matrycy uwalniania, składnika czynnego i promotora absorpcji przezskórnej oraz do szybkiego eliminowania się przez odparowanie w kontakcie ze skórą, przy czym promotor absorpcji przezskórnej wybrany jest spośród następujących związków:
• estry alifatycznych kwasów tłuszczowych rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
R—C-OR1 (I) w którym R oznacza grupę alkilową lub alkenylową C2-C17, liniową lub rozgałęzioną ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, karboksylową lub acyloksylową C1-C4, aR] oznacza grupę alkilową C3-C8, liniową lub rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, lub R1 oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-O-(CH2)2-O8
186 004
CH2-CH3, przy czym ester alifatycznego kwasu tłuszczowego zawiera co najmniej 10 atomów węgla i nie więcej niż dwie grupy hydroksylowe;
• alifatyczne alkohole tłuszczowe, rozpurozpalnc za nopusdcpalnym fizjolfgicznie cozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
R2-OH (II) w którym R2 oznacza grupę alkilową C10-C20·
Zgodnie z wynalazkiem przez „składnik czynny” należy rozumieć bądź substancję leczniczą przeznaczoną do wywoływania po podaniu odpowiedzi zapobiegawczej lub leczniczej, bądź połączenie dwóch lub większej ilości substancji tego typu.
Matryca polimeryczna jest generalnie wybrana spośród polimerów lub kopolimerów celulozowych, zdolnych do tworzenia elastycznej błony po odparowaniu rozpuszczalnika i do uwalniania składnika czynnego.
Generalnie matryca ta stanowi do 6% wagowych kompozycji według wynalazku, na przykład od 4% do 6%, na przykład 5%. Szczególnie korzystnie stanowi ona 1 do 5% wagowych kompozycji, zwłaszcza 5%.
Wybór tej matrycy opiera się przede wszystkim na substancjach polimerycznych lub kopclimzryrznzrh rozpuszczalnych w rozpuszczalniku fizjologicznym z utworzeniem roztworu homceznnego.
Podane wyżej kryteria spełniają polimery lub kopolimery celulozowe. Ponadto po wysuszeniu charakteryzują się one odpornością na ścieranie i odpowiednią trwałością mechaniczną. Z tego powodu matryce celulozowe tego typu mogą być spłukiwane wodą bez obawy o pogorszenie właściwości składnika czynnego lub jego usunięcie.
Przykładowo jako polimery lub kopolimery celulozowe, które można stosować w kompozycjach według wynalazku, można wymienić etylocelulozę, octanomaślan celulozy, ortancprcpionian celulozy lub szczepioną albo nieszrzepioną hydroksypropylomztzlocelulozę, takąjak ortancbursztznian hzdroksypropylomztylorelulczy.
Korzystnym polimerem celulozowym, a więc polimeryczną matrycą uwalniania z wyboru do tworzenia elastycznej błony w kontakcie ze skórąjest etyloceluloza.
Składnik czynny jest wybrany spośród substancji leczniczych rozpuszczalnych w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym i zdolnych do przechodzenia w sposób ciągły przez naskórek i skórę właściwą strumieniem wystarczającym do zapewnienia skutecznego stężenia terapeutycznego we krwi z obszaru skóry o wymiarach zmniejszonych lecz wystarczających.
Takie substancje czynne wybrane będą spośród składników czynnych mających relatywnie krótki okres półtrwania biologicznego oraz znaczny efekt fizjologiczny przy niewielkich poziomach w osoczu.
Poza estradiolem, który stanowi korzystny składnik czynny według wynalazku, można wymienić różne substancje lecznicze, które mogą być wprowadzone do kompozycji według wynalazku. Substancje te mogą być wybrane z następujących grup:
- środki rozszerzające oskrzela, takie jak krcmcglikan sodowy, salbutamol i teofilina,
- diuretyki, takie jak furosemid lub hzdrcrhlorctiazyd,
- środki pr·zzriwbakteryjnz, takie jak penicylina, ^a^po^y, tetracykliny, oksytetracykliny, chlorotetrarykliny i chloramfenikol,
- środki przeciwłojotckowz, takie jak erytromycyna,
- środki sedatywne i uspokajające, takie jak pentobarbital i jego sól sodowa, sekobarbital i jego sól sodowa lub kodeina,
- psyrhostzmulatorz, takie jak octan 3-(2-aminopropylo)indolu lub octan 3-(2-aminobutylo) indolu,
- anksjolityki, takie jak diazepam, chlcrdiazzpoksyd, rezerpina, chlorpromazyna i tiopropazat,
- hormony, takie jak adrznokortzkcstzroidy, na przykład 6-mztylcprednizolcn,
- steroidy androgznnz, na przykład testosteron lub metylotestosteron,
- steroidy estrogenne, na przykład estron lub ztynylcestradiol,
186 004
- steroidy progestagenne, na przykład progesteron, 17a-hydroksyprogesteron, medroksyprogesteron lub jego octan, 19-norprogesteron, noretindron lub octan noretindronu, demegestron lub octan normegestrolu,
- hormony tarczycy, na przykład tyroksyna,
- środki przeciwgorączkowe, takie jak kwas acetylosalicylowy, salicylamid, salicylan sodu lub salicylan metylu,
- narkotyczne środki przeciwbólowe, takie jak morfina lub inne silne analgetyki,
- środki hipoglikemiczne, na przykład sulfonylomoczniki, takie jak glipizyd, gliburyd, chlorpropamid lub insulina,
- środki rozkurczowe, takie jak atropina lub bromek metskopolaminy,
- analeptyki, takie jak lobelina i nikotyna,
- środki przeciwmalaryczne, takie jak 4-aminochinolina lub 9-aminochinolina,
- beta-blokery, takie jak metoprolol,
- środki przeciwartretyczne, takie jak sulindak,
- niesterydowe środki przeciwzapalne, takie jak ibuprofen lub naproksen,
- środki przeciw osteoporozie, takie jak etidronian, tiludronian i ich sole sodowe,
- skórne środki wybielające, takie jak kwas askorbinowy,
- środki rozszerzające naczynia, takie jak dipirydamol, triazotan gliceryny lub diazotan izosorbitu,
- środki przeciwnadciśnieniowe, takie jak propranolol, prazosyna, diltiazem lub klonidyna,
- środki przeciwparkinsonowe, takie jak metyldopa lub selegilina,
- środki przeciwmigrenowe, takie jak dihydroergotamina,
- środki przeciwwrzodowe, takie jak cimetydyną,
- środki przeciwnewotworowe, takie jak tamoksifen,
- składniki odżywcze, takie jak witaminy, podstawowe aminokwasy lub podstawowe kwasy tłuszczowe.
Te lecznicze składniki czynne, obejmujące estradiol, będą wprowadzane do kompozycji według wynalazku w ilości 0,1% do 20% wagowych w stosunku do całej kompozycji, przy czym każdy ze składników czynnych będzie wprowadzany w stężeniach zindywidualizowanych i znanych ze stanu techniki dla podawania transdermalnego lub przystosowanych do takiej drogi podawania.
Na przykład estradiol może być zawarty w kompozycjach w ilości 0,5% do 6% wagowych tej kompozycji, zwłaszcza 0,5% do 4%, korzystnie 1% do 2%,
Jak wspomniano powyżej, kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać składnik czynnik utworzony przez połączenie kilku substancji leczniczych wybranych z grup wymienionych powyżej.
Przykładowo, kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać połączenie estrogen-progestagen do leczenia objawów menopauzy, składające się ze steroidu estrogennego takiego jak estradiol i steroidu progestagennego, takiego jak octan noretindronu, bądź połączenie antykoncepcyjne, takie jak levonorgestrel/estradiol.
Dla uzyskania skutecznego stężenia w krwi składnika czynnego bez konieczności przykrywania zbyt dużej powierzchni skóry, do matrycy polimerycznej i składnika czynnego dodaje się promotor absorpcji przezskórnej. Promotor ten może być zawarty w kompozycjach według wynalazku w ilości 15% do 30% wagowych tej kompozycji, zwłaszcza 15% do 25%, na przykład 20%.
Ten promotor absorpcji jest wybrany tak, aby uzyskać znaczący przepływ transdermalny wystarczający dla osiągnięcia stężeń w osoczu przy akceptowalnej powierzchni pokrytej skóry, to jest poniżej 150 cm , ale korzystnie między 10 a 40 cm2, na przykład 30 cm2.
Aby promotor absorpcji był skuteczny, konieczne jest aby był on zdolny do zaburzania sposobu przechodzenia przez barierę skórną tak, aby zwiększyć przenikalność skóry bez jej podrażniania, a jednocześnie aby faworyzował dyfuzję wybranego składnika czynnego z wystarczającą szybkością i wystarczającym stężeniem, utrzymanymi przez pewien okres czasu.
186 004
Ten promotor absorpcji przeskórnej jest wybrany spośród substancji rozpuszczalnych w dopuszczalnym fizjologicznie niewodnym rozpuszczalniku organicznym, zdolnym do szybkiego odparowania po zetknięciu ze skórą.
Jest on wybrany spośród odpowiednich związków o niezbędnej rozpuszczalności w rozpuszczalniku i łączących najlepsze spośród omawianych wyżej cech.
Jako przykłady związków szczególnie użytecznych jako promotory absorpcji przezskórnej składników czynnych, zwłaszcza estradiolu, można wymienić:
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu (związek 1), mirystynian izopropylu (związek 2), mirystynian eteru monoetylowego glikolu dietylenowego (związek 3) palmitynian izopropylu (związek 4),
2-oktylododekanol (związek 5), undecylenian 2-etyloheksylu (związek 6), bursztynian 2-etyloheksylu (związek 7),
12-hydroksystearynian 2-etyloheksylu (związek 8),
12-acetoksystearynian 2-etyloheksylu (związek 9), izostearynian gliceryny (związek 10), laurynian heksylu (związek 11).
Korzystnym promotorem absorpcji jest 2-etyloheksanian 2-etyloheksylu, zwłaszcza w kompozycjach transdermalnych według wynalazku, w których składnikiem czynnym jest estradiol.
Jako dopuszczalny fizjologicznie rozpuszczalnik niewodny, zdolny do rozpuszczania matrycy uwalniania, składnika czynnego i promotora absorpcji przezskórnej wybiera się związek o stosunkowo niskiej temperaturze wrzenia, to jest poniżej 100°C pod ciśnieniem atmosferycznym, pozwalającej na jego szybkie usunięcie przez odparowanie w zetknięciu ze skórą i łatwe utworzenie w wyniku wyschnięcia błony, bez wywoływania miejscowych podrażnień.
Takie dopuszczalne fizjologicznie rozpuszczalniki są generalnie stosowane w ilości od 44% do 84,9% wagowych kompozycji końcowej i mogą być one wybrane spośród związków lotnych, takich jak dichlorometan, etanol, izopropanol lub octan etylu.
Etanol i izopropanol stanowią rozpuszczalniki z wyboru. Etanol jest rozpuszczalnikiem korzystnym, ponieważ skutecznie ułatwia tworzenie się błon szczególnie homogennych, odparowując szybko w zetknięciu ze skórą
W konsekwencji, szczególnie korzystnie transdermalna kompozycja farmaceutyczna składa się z:
a) do 6% polimerycznej matrycy uwalniania zdolnej po wyschnięciu do tworzenia elastycznej błony, wybranej z polimerów lub kopolimerów celulozowych, takich jak etyloceluloza,
b) od 0,1% do 20% składnika czynnego, zwłaszcza od 1% do 2% estradiolu,
c) od 15% do 30% promotora absorpcji przezskórnej składnika czynnego, w szczególności od 15% do 25% estru kwasu tłuszczowego lub alkoholu tłuszczowego, wybranego spośród następujących związków:
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu, mirystynian izopropylu, mirystynian eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, palmitynian izopropylu,
2-oktylododekanol, undecylenian 2-etyloheksylu, bursztynian 2-etyloheksylu,
12-hydroksystearynian 2-etyloheksylu,
12-acetoksystearynian 2-etyloheksylu, izostearynian gliceryny, laurynian heksylu,
d) od 44% do 84,9% dopuszczalnego fizjologicznie rozpuszczalnika niewodnego, zdolnego do rozpuszczania matrycy uwalniania, składnika czynnego i promotora absorpcji przez186 004 skórnej oraz do szybkiego eliminowania się przez odparowanie w zetknięciu ze skórą, w szczególności etanolu lub izOpropanolu.
Kompozycje według wynalazku do podawania transdarmalnego mogą być otrzymywane w sposób klasyczny, przez zmieszanie różnych składników w wybranych proporcjach.
Na przykład można, mieszając, rozpuścić promotor absorpcji przezs^o^^ w rozpuszczalniku dopuszczalnym fizjologicznie, a następnie dodać składnik czynny i na końcu matrycę uwalniania.
Substancje stanowiące składniki kompozycji według wynalazku są produktami znanymi lub mogą być otrzymane znanymi sposobami, a niektóre z nich są dostępne w handlu.
Tak otrzymane kompozycje toansdermalne według wynalazku mogą być nanoszone w dowolny sposób na określony obszar skóry, na przykład na obszar zawarty między 10 a 40 cm2, na przykład 30 cm2, korzystnie przez bezpośrednie rozpylanie za pomocą pompy dozującej typu znanego w handlu bez stosowania środka wytłaczającego, takiego jak sprężony lub skroplony gaz.
Jakkolwiek ze stanu techniki wynika coś przeciwnego, to nieoczekiwanie stwierdzono, że matryca uwalniania utworzona z etylocelulozy nie powoduje zatykania końcówki głowicy rozpylającej przez jej zaklejanie, tak że kompozycje według wynalazku mogą być rozpylane bez konieczności stosowania gazu wytłaczającego i bez obawy popsucia pojemnika rozpylacza.
W razie potrzeby można jednak podawać kompozycje według wynalazku przez rozpylanie z pojemnika wyposażonego w zawór dozujący, zawierającego ponadto gaz wytłaczający sprężony, taki jak azot lub podtlenek azotu lub skroplony, taki jak butan.
Przedmiotem wynalazku jest także matryca dla kompozycji farmaceutycznych do podawania transSarmalnege, składająca się z:
a) pelimarycznaO matrycy, do uwalniania składnika czynnego, zdolną do tworzenia elastycznej błony po wyschnięciu, wybranej spośród polimerów lub kopolimerów celulozowych,
b) 15% do 30% wagowych promotora absorpcji prz^s^onej składnika czynnego,
c) dopuszczalnego fizjologicznie rozpuszczalnika niewodnego, zdolnego do rozpuszczania matrycy uwalniania i promotora absorpcji przezs^i^ oraz do szybkiego eliminowania się przez odparowanie w kontakcie ze skórą, przy czym promotor absorpcji przezskórnej wybrany jest spośród następujących związków:
• estry alifatycznych kwasów tłuszczowych rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
O
R-C-OR (I) w którym R oznacza grupę alkilową lub alkenylową C2-C17, liniową lub rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, karboksylową lub acyloksylową C1-C4, aR1 oznacza grupę alkilową C3-C8, liniową lub rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, lub R1 oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-O-(CH2)2-OCH2-CH3, przy czym ester alifatycznego kwasu tłuszczowego zawiera co najmniej 10 atomów węgla i nie więcej niż dwie grupy hydroksylowe;
• alifatyczne alkohole tłuszczowe, rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
R2-OH (II) w którym R2 oznacza grupę alkilową C10-C20.
186 004
Matryca według wynalazku korzystnie jako polimer lub kopolimer celulozowy zawiera etylocelulozę, octanomaślan celulozy, octanopropionian celulozy lub hydroksypropylometylocelulozę, szczepioną lub nieszczepioną, szczególnie korzystnie etylocelulozę.
Matryca według wynalazku korzystnie zawiera promotor absorpcji przezskórnej wybrany z następujących związków:
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu, mirystynian izopropylu, mirystynian eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, palmitynian izopropylu, 2-oktylododekanol, undecylenian 2-etyloheksylu, bursztynian 2-etyloheksylu, 12-hydroksy stearynian 2-etyloheksylu, 12-acetoksystearynian 2-etyloheksylu, izostearynian gliceryny, laurynian heksylu.
Szczególnie korzystny promotor absorpcji przezskórnej stanowi 2-etyloheksanian 2etyloheksylu.
Dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalnikiem niewodnym będzie korzystnie związek o temperaturze wrzenia poniżej 100°C pod ciśnieniem atmosferycznym, zwłaszcza dichlorometan, etanol, izopropanol lub octan etylu, korzystnie etanol.
Te różne składniki matrycy dla transdermalnej kompozycji farmaceutycznej są podzielone w takich proporcjach, że w ramach kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierającej składnik czynny, matryca uwalniania stanowi do 6%, promotor absorpcji przezskórnej stanowi 15% do 30%, a dopuszczalny fizjologicznie rozpuszczalnik niewodny stanowi 44% do 84,9%, przy czym procenty te wyrażone są wagowo w stosunku do całej finalnej kompozycji farmaceutycznej.
Te matryce do kompozycji transdermalnych według wynalazku mogą być otrzymane w zwykły sposób, przez mieszanie w wybranych proporcjach, różnych tworzących je składników.
Kompozycje błonotwórcze według wynalazku, jak również matryce do kompozycji transdermalnych według wynalazku, posiadają niezaprzeczalne zalety, ponieważ są one zdolne do wywoływania dyfuzji przezskórnej składnika czynnego, na przykład estradiolu, w sposób zapewniający stałe i kontrolowane stężenie terapeutyczne w długim okresie czasu co najmniej 12 godzin, z obszaru pokrytej skóry rzędu 10 do 40 cm2.
Uzyskane tym sposobem poziomy składnika czynnego we krwi są poziomami leczniczymi, w przeciwieństwie do poziomów uwalnianych przez znane kompozycje i matryce dla kompozycji transdermalnych, na przykład takie jak opisane w opisie patentowym EP 0319555.
Ponadto kompozycje i matryce do kompozycji transdermalnych według wynalazku, będąc pozbawione całkowicie nieprzyjemnego zapachu, rozprowadzają się na wybranym obszarze skóry w postaci jednorodnej błony, nie wymagając do tego celu stosowania gazowych czynników wytłaczających, szkodliwych dla otoczenia.
Błony te są wystarczająco elastyczne i odporne na ścieranie do tego, aby ich jakość nie ulegała pogorszeniu na skórze pacjenta i są lepiej tolerowane niż znane urządzenia, ponieważ ze względu na swoją cienkość i brak całkowitego przykrycia skóry wymiana gazowa i wodna z otoczeniem nie są zbyt silnie zaburzone.
Wreszcie, kompozycje według wynalazku, w postaci elastycznej błony, zapewniają większy komfort dla pacjenta niż plaster transdermalny i dzięki swojej przezroczystości, pozostają całkowicie niewidoczne.
W celu potwierdzenia cech kompozycji według wynalazku przeprowadzono różne testy in vitro i in vivo.
I. Testy in vitro
A. Matryca: 5% etylocelulozy
Składnik czynny: estradiol
Przechodzenie przez skórę składnika czynnego inkorporowanego do podłoża promotora absorpcji można oznaczyć ilościowo mierząc przepływ tego składnika czynnego zdolnego do przechodzenia przez skórę.
Testy z udziałem kompozycji według wynalazku przeprowadzano in vitro w komorach dyfuzyjnych typu Fratz'a, które umożliwiają uzyskanie warunków eksperymentalnych w wysokim stopniu odtwarzalnych, co ułatwia prowadzenie badań porównawczych.
186 004
Te komory dyfuzyjne, posiadające przedział odbiornika o objętości 30 ml, są zaprojektowane specjalnie do prowadzenia testów preparatów typu „sprayu” do rozpylania na powierzchnię skóry 10 cm2.
W teście praktycznym, zgodnie z metodyką opisaną w Curr. Probl. Dermatol. 7, 58-68 (1978), bada się zatem absorpcję przezskórną estradiolu, przechodzącego przez wycinki nagiej skóry grzbietowej szczura o powierzchni 10 cm2 umieszczone w komorach dyfuzyjnych.
W tym celu nanosi się przez rozpylanie 50 μΐ kompozycji według wynalazku zawierającej estradiol i oznacza się, po 8, 24 i 30 godzinach, ten składnik czynny w ciekłym odbiorniku będącym w kontakcie ze stroną skóry właściwej skóry szczura.
Przenikalność skóry dla przepływu składnika czynnego niekiedy znacznie się różni dla różnych zwierząt, jednakże otrzymane rezultaty są zasadniczo porównywalne w ramach tej samej serii testów,
a) Kompozycja zawierająca 2% estradiolu % wagowy
Etyloceluloza 5%
Estradiol 2%
Promotor absorpcji przezskórnej 20%
Etanol 73%
W pierwszej serii testów, przeprowadzonych ze związkami 1, 2, 5, 6, 8, 9 i 11, zarejestrowano przepływ estradiolu zmieniający się w zakresie od 0,115 do 0,330 pg-Ιί’-αη^, w drugiej serii testów ze związkami 1, 2, 7 i 10 przepływ od 0,121 do 0,290 pg•Ιί’-οιηΛ a w trzeciej serii ze związkami 1, 3 i 4 przepływ zawarty między 0,159 a 0,280 pg •h'T-cm'2.
Rezultaty te wykazują, że przepływy generowane przez związki 2 do 11 są porównywalne z przepływami rejestrowanymi ze związkiem 1 i nie zanotowano żadnej istotnie znaczącej różnicy.
Dodatkową serię testów przeprowadzono z kompozycją według wynalazku o następującym składzie:
% wagowy
Etyloceluloza 5%
Estradiol 22%
Związek 1 W%
Etanol (93-W)%
Otrzymano następujące wyniki.
Związek 1 (W%) Przepływ (pg-h''-cm·2)
0 0,198±0,038
5 0,310±0,032
10 0,460±0,066
15 0,501±0,122
20 0,603±0,136
Wyniki te wykazują że przepływ dyfuzyjny estradiolu wzrasta proporcjonalnie do stężenia promotora w kompozycji.
Jednakże powyżej 20% nie rejestrowano już charakterystycznego wzrostu przepływów przezskórnych estradiolu, które pozostawały jednak podwyższone, co potwierdzają poniższe rezultaty.
186 004
Związek 1 (W%) Przepływ (μβ·1ί1χιη2)
20 0,369+0,058
30 0,197±0,019
Dla porównania przeprowadzono także testy wychodząc:
- z kompozycji według wynalazku, o składzie wagowym:
Etyloceluloza 5%
Estradiol 21½
Związek 1 20%
Etanol 73% albo
- z kompozycji według stanu techniki zEP 0319555 (kompozycje X iY), o składzie wagowym:
Estradiol 2%
Polimetakrylan n-butylu 3,66%
Poliwinylopirolidon Va (PVP VA*) <53^<^%
(50% roztwór etanolowy)
Etanol 11,66%
Makrogollaurynian sorbitanu 1,66%
Chlorek metylenu 74,36%
* PVP VA: zastosowano dwa rodzaje PVA PA: jeden o zawartości 30% poliwinylopirolidonu (PVP VA 335ISP) w kompozycji X i drugi o zawartości 70% poliwinylopirolidonu (PVP VA 735 ISP) w kompozycji Y).
Otrzymano następujące wyniki:
Kompozycja Przepływ (μg·h lam'2)
Według wynalazku 0,295±0,105
Kompozycja X 0,032±0,01
Kompozycja Y 0,024±0,007
Wyniki te wskazują na przewagę kompozycji według wynalazku nad kompozycjami według stanu techniki, polegającą na 8 do 9 razy większym przepływie.
Dodatkowy test, przeprowadzony z udziałem kompozycji X i Y rozpylanych na 10 cm2 aluminium, a następnie stykanych ze skórą po odparowaniu rozpuszczalników według techniki opisanej w opisie patentowym EP 0319555 cytowanym powyżej, wykazał, że przepływ estradiolu na drodze dyfuzji przezskórnej wynosi odpowiednio 0,009+0,011 i 0,002±0,003 (pg-h'1-cm'2).
b) Kompozycie zawieaające 1% estradiolu
W drugiej serii testów przeprowadzono analogiczne testy w celu wykazania zalet kompozycji według wynalazku w porównaniu z identycznymi kompozycjami tra^der-malnymi, w których promotor absorpcji preeskórne1 został zmieniony, w celu określenia jakości związków o wzorze I.
W tym celu wykorzystano kompozycje o następującej recepturze:
Etyloceluloza 5% wagowych
Estradiol 1% wagowy
Związek Z 20% wagowych
Etanol 74% wagowych w których związek Z jest wybrany spośród promotorów absorpcji o wzorze I bądź stanowi związek znany ze stanu techniki.
186 004
Przeprowadzono również test porównawczy z żelem estradiolu (o składzie wagowym: estradiol 0,06%, etanol 95°: 40%, CARBOPOL®: 1%, trietanoloamina: 1%, woda oczyszczana: w uzupełnieniu do 100%), występujący w handlu pod nazwą OESTROGEL.
Otrzymano następujące rezultaty.
1) Kompozycje rozpylane
Związek Z Przepływ (pg-h^cm'2)
Związek 1 0,116±0,042
Eter monoetylowy glikolu etylenowego (TRANSCUTOL®) 0,032±0,014
Dimetyloizosorbid 0,028±0,021
2) Żel
OESTROGEL® 0,014±0,003
Rezultaty te wykazują, że przezskórne przepływy dyfuzyjny estradiolu na cm2, generowane przez kompozycję według wynalazku zawierającą związek 1, są 3 do 4 razy wyższe niż przepływy uzyskane w przypadku kompozycji rozpylanych w których zastąpiono związek 1 innym związkiem.
W przypadku żelu zaobserwowano, że przezskórny przepływ dyfuzyjny składnika czynnego jest 7 do 8 razy słabszy niż w przypadku kompozycji według wynalazku.
W przeliczeniu na powierzchnię nanoszenia, to jest 30 cmr dla kompozycji według wynalazku i 100 cm2 dla produktu OESTROGEL, rezultaty te wyrażają się jako dwa razy większa ilość składnika czynnego dyfundującego w ciągu 24 godzin z kompozycji według wynalazku w porównaniu z żelem, ponieważ zarejestrowano około 40 pg dla żelu i około 80 pg dla kompozycji według wynalazku.
Z drugiej strony badania eksperymentalne z kompozycjami błonotwórczymi według wynalazku zawierającymi 1% estradiolu, które przemywano w 8 godzin po ich naniesieniu na skórę, nie wykazały jakiegokolwiek wpływu tego przemywania na dyfuzję składnika czynnego nawet 30 godzin po naniesieniu na skórę.
Na podstawie zespołu omówionych powyżej wyników można wyciągnąć wniosek, że kompozycje transdermalne według wynalazku posiadają wyraźną przewagę nad testowanymi kompozycjami znanymi ze stanu techniki, związaną zwłaszcza z obecnością promotora absorpcji przezskórnej składnika czynnego, zdolnego do skutecznego wzmagania dyfuzji przezskórnej tego składnika czynnego.
Te wysokie przepływy transdermalne pozwalają przewidywać lepszą skuteczność kompozycji według wynalazku pod względem generowania, z takiego samego obszaru skórnego, stężeń składników czynnych w osoczu, odpowiednich dla celów leczniczych.
c) Kompozycie zawierające 2%. 4% lub 6% estradiolu.
Przeprowadzono testy analogiczne do testów opisanych w paragrafie I w celu wykazania wpływu stężenia estradiolu na przepływy przezskórne.
W tym celu wykorzystano kompozycje o następującej recepturze:
% wagowy
Etyloceluloza Estradiol Związek 1 Rozpuszczalnik
5%
Es%
20% (75-Es)%
186 004
Otrzymano następujące rezultaty:
Estradiol Es%) Rozpuszczalnik (75-Es)% Przepływ (pg-h‘1cm'2)
2 Etanol: 73% 0,369+0,058
4 Etanol/ izcpropanol 30/70:71% 0,509±0,050
6 Izopropanol: 69% 0,769+0,159
B. Matryca: r%, 20ó, 32ó, 4%, 5 4% lub 6% dylaGety^^
Składnik czynny: estradiol
Testy analogiczne do testów opisanych w paragrafie I.A. przeprowadzono in vitro w komorach dyfuzyjnych typu Frantz'a, stosując kompozycje według wynalazku o następującym składzie:
% wagowy
Etyloceluloza Et%
Estradiol 2%
Związek 1 20%
Etanol (78-Et)%
Uzyskano następujące rezultaty:
Etyloceluloza (Et%) Przepływ (pg-h’1cm'2)
0 0,214+0,032
2 0,362+0,079
3 0,445+0,099
4 0,354+0,092
5 0,347+0,095
6 0,397+0,034
Rezultaty )z wskazują, że stężenie etylocelulozy wywiera tylko niewielki wpływ na równowagowy przepływ estradiolu.
C. Matryca: 5% etylocelulozy
Składniki czynne: estradiol, szlzgilina, ibuprofen, klonidyna, testosteron, octan noretindronu, kwas acetylosalicylowy
Przeprowadzono test in vitro w komorach dyfuzyjnych typu Frantz'a, analogicznie jak opisano powyżej dla estradiolu (paragraf I.A. powyżej).
Badania ilościowe przeprowadzono stosując radicznakowane substancje czynne.
W tym celu naniesiono przez rozpylanie 50 pl kompozycji zawierającej 10 pCi radioznakowanego składnika czynnego na 50 cm2 skóry i po 7, 24 i 30 godzinach mierzono radioaktywność całkowitą metodą scyntylacji cieczowej w próbkach ciekłego receptora o pojemności 1 ml w obecności mieszaniny scyntylacyjnej.
Przeprowadzono testy z różnymi składnikami czynnymi, porównując je z kompozycjami zawierającymi np-estradiol radicznakowanz trylem metodą rozrieńczzń izotopowych (2,4,6,7-3H-estradtol).
a) Składnik czynny: seRgiEm
Testy przeprowadzono z cząsteczką, znakowaną trylem metodą rozcieńczenia izotopowego, otrzymując następujące wyniki:
186 004
Pierwsza seria testów
% wagowy Przepływ (ng-h'1-cm'2')
Etyloceluloza 5 0,732±0,110
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 4,010*0,898
Selegilina 4
Związek 7 20
Etanol 71
Druga seria testów % wagowy Przepływ (ug-h‘1cm'2')
Etyloceluloza 5 0,598±0,173
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 7,878±2,600
Selegilina 10
Związek 1 20
Etanol 65
Etyloceluloza 5 6,645±0,809
Salagllina 10
Związek 2 20
Etanol 65
b) składnik czynny: ibuprofen
Testy przeprowadzone z zastosowaniem cząsteczek radioznakowanych trytem metodą
rozcieńczenia izotopowego dały następujące wyniki:
Pierwsza seria testów % wagowy_Przepływ (ng-h~1cm~2~)
Etyloceluloza 5 0,909*0,184
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 1,432*0,307
Ibuprofan 2
Związek 1 20
Etanol 73
W dodatkowym teście porównawczym przeprowadzonym z kompozycją zawierającą
5% etylocelulozy, 2% ibuprofenu i 93% etanolu uzyskano przezskórny przepływ dyfuzyjny 0,780 pg-h'1cm'2.
Wynik ten wskazuje wyraźnie, że związek 1 pełni rolę promotora absorpcji przezs^i^ dla ^prefe^.
Druga seria testów % wagowy
Przepływ (ug-Pcm2)
Etyloceluloza 5
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 ^up^en 2,5
0,805±0,102
1,911±0,137
186 004
Związek 1 20
Etanol 72,5
Etyloeluloza 5 1,272±0,292
Ibuprofen 2
Związek 7 20
Etanol 73
c) Składnik czynny: klonidyna
Testy przeprowadzone z zastosowaniem cząsteczek radioznakowanych trytem metodą
rozcieńczenia izotopowego (chlorowodorek 4-fenylo- H-klonidyny) dały następujące wyniki:
Pierwsza seria testów % wagowy Przepływ (ug-h1-cm'2)
Etyloceluloza 5 0,761 ±0,134
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 0,213±0,127
Klonidyna 2
Związek 1 20
Etanol 73
W dodatkowym teście porównawczym przeprowadzonym z kompozycją zawierającą 5% etylocelulozy, 2% klonidyny i 93% etanolu uzyskano przezskórny przepływ dyfuzyjny 0,079±0,118 gg-h'1-cm-2.
Wynik ten wskazuje wyraźnie, że związek 1 pełni rolę promotora absorpcji przezskórnej dla klonidyny.
d) Składnik czynny: testosteron
Testy przeprowadzone z zastosowaniem cząsteczek radioznakowanych trytem przez rozcieńczenie izotopowe (1,2,6,7-3H-testosteron) dały następujące wyniki:
Pierwsza seria testów
% wagowy Przepływ (ug-h-1-cm-2)
Etyloceluloza 5 0,679±0,065
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 1,637±0,164
Testosteron 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 1,274±0,128
Testosteron 2
Związek 1 15
Etanol 78
Druga seria testów % wagowy Przepływ (ug-h-1 Όηή
Etyloceluloza 5 1,419±0,189
Testosteron 2
Związek 1 20
Etanol 73
W dodatkowym teście porównawczym przeprowadzonym z kompozycją zawierającą 5% etylocelulozy, 2% testosteronu i 93% etanolu uzyskano przezskórny przepływ dyfuzyjny 0,443±0,190 gg-h’1-i^m'2.
186 004
Wynik ten wskazuje wyraźnie, że związek 1 pełni rolę promotora absorpcji przezskórnej dla testosteronu.
e) Składnik czynny: octan noretindronu
Testy przeprowadzone z zastosowaniem cząsteczek radioznakowanych trytem metodą rozcieńczenia izotopowego dały następujące wyniki:
Pierwsza seria testów
% wagowy Przepływ (ug-h4-cm^)
Etyloceluloza 5 0,588±0,077
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 0,438±0,194
Octan noretindronu 3
Związek 1 20
Etanol 72
Etyloceluloza 5 0,241±0,101
Octan noretindronu 2
Związek 7 20
Etanol 73
Druga seria testów % wagowy Przepływ (ug-h’ -cm’)
Etyloceluloza 5 0,276±0,143
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 0,341±0,078
Octan noretindronu 2
Związek 1 20
Etanol 73
W dodatkowym teście porównawczym przeprowadzonym z kompozycją zawierającą 5% etylocelulozy, 2% octanu noretindronu i 93% etanolu uzyskano przezskórny przepływ dyfuzyjny 0,066±0,026 pg-h'1-cm'2.
Wynik ten wskazuje wyraźnie, że związek 1 pełni rolę promotora absorpcji przezskórnej dla octanu noretindronu.
f) Sl^^^c^milk czynny: kwas acetylosalicylowy
Testy przeprowadzone z zastosowaniem cząsteczek radioznakowanych HC metodą rozcieńczenia izotopowego (kwas 14C-karboksyacetylosalicylowy) dały następujące wyniki:
% wagowy 1 9 Przepływ (ug-h' -cm)
Etyloceluloza 5 0,554±0,108
Estradiol 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 1,724±0,153
Kwas acetylosalicylowy 2
Związek 1 20
Etanol 73
Etyloceluloza 5 1,689±0,127
Kwas acetylosalicylowy 2
Związek 7 20
Etanol 73
186 004
Dla celów porównawczych próbowano sporządzić kompozycję trunsdcemulną zawierającą 2% estradiolu, matrycę, rozpuszczalnik i gaz wytłaczający, analogicznie jak kompozycje opisane w opisie patentowym EP 0319555, to jest 2,5% pVp VA, 2,5% polimetakrylanu nbutylu, 15% etanolu, 13% dichlorometanu i 61,5% freonu, do których dodano 5% związku 1, promotora stosowanego w kompozycjach według niniejszego wynalazku.
Jednak kompozycja taka, zawierająca 2% estradiolu, nie dawała się sporządzić, ponieważ ten składnik czynny nie rozpuszczał się w takiej mieszaninie.
II. Testy in vivo
Przeprowadzono również testy in vivo na mikroświniach typu Yukatan, o wadze około 13 kg, którym zaaplikowano:
- bądź 100 μΐ kompozycji zawierającej 2% estradiolu według wynalazku, poprzez rozpylanie na 30 cm2 skóry, co odpowiada 1,5 mg estradiolu,
- bądź 2,5 g żelu OESTR.OGEL® przez eoesmueowanie na 100 cm2 skóry, co odpowiada również 1,5 mg estradiolu.
Następnie w różnych odstępach czasowych oznaczano stężenia estradiolu w osoczu.
W warunkach nanoszenia porównywalnych z warunkami, które mogą być stosowane przez kobietę, stężenia estradiolu w osoczu wytwarzane przez kompozycję według wynalazku i żel OESTR.OGEL® wynosiły odpowiednio około 390 pg/ml i 170 pg/ml po 8 godzinach od zastosowania i około 304 pg/ml i 160 pg/ml w 24 godziny po zastosowaniu.
Zatem kompozycja według wynalazku jest około 2 razy bardziej skuteczna niż żel OESTROGEL® pod względem poziomów estradiolu we krwi w okresie 24 godzin.
Analogiczne testy porównawcze, przeprowadzone dla kompozycji X i Y według stanu techniki również wykazały przewagę kompozycji według wynalazku pod względem generowania wysokich i przedłużonych poziomów estradiolu we krwi.
Poniższe mcogeamcząjące przykłady ilustrują wytwarzanie kompozycji według wynalazku jak również matryc dla kompozycji tra^dema^^ według wynalazku.
Przykład 1
Kompozycja tra^dema^ zawierająca estradiol
Otrzymano 100 g kompozycji transdermalnej o następującym składzie:
% wagowy
Etyloceluloza 6 mPa· sek 5%
Estradiol 2%
2-etzloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 73%
mieszając w ciągu 30 sekund za pomocą mieszadła magnetycznego 73 g etanolu i 20 g
2-etyloheksanianu 2-ctzloheksylu.
Następnie do otrzymanej mieszaniny dodano w małych porcjach 2 g estradiolu, po czym po całkowitym rozpuszczeniu (5 minut) wprowadzono 5 g etylocelulozy 6 mPa· sek, mieszając energicznie dla zapobieżenia powstawaniu grudek. Otrzymano jednorodny, lekko opalizujący roztwór końcowy.
Tak otrzymanym roztworem napełniono pojemniki aluminiowe o pojemności 5 ml, wyposażone w pompkę posiadającą guzik przyciskowy, przeznaczone do stosowania przez rozpylanie.
Przed pierwszym użyciem pompkę uruchamia się dwa razy w celu jej zalania.
Przykłady 2 do 38
Kompozycie transdermalne zawierające estradiol
Stosując taką samą procedurę jak w przykładzie 1 sporządzono kompozycje transdeemalne o następujących składach:
% wagowy
Prz. 2 Etyloceluloza 5%
Estradiol 1%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 74%
186 004
Prz. 3 Etyloceluloza 5%
Estradiol 2%
2-acetoksystearynian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 73%
Prz. 4 Etyloceluloza 5%
Estradiol 1,5% laurynian heksylu 20%
Etanol 73,5%
Prz, 5 Etyloceluloza 5%
Estradiol 2,5%
2-oktylododekanol 20%
Etanol 72,5%
Prz. 6 Etyloceluloza 5%
Estradiol 3%
12-hydroksystearynian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 72%
Prz. 7 Etyloceluloza 2%
Estradiol 1%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 77%
Prz. 8 Etyloceluloza 5%
Testosteron 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 73%
Prz. 9 Etyloceluloza 5%
Estradiol 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 5%
Etanol 88%
Prz. 10 Etyloceluloza 5%
Estradiol 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 15%
Etanol 78%
Prz. 11 Etyloceluloza 5%
Estradiol 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Izopropanol 73%
Prz. 12 Etyloceluloza 5%
Estradiol 4%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol/izopropanol 30/70 71%
Prz. 13 Etyloceluloza 5%
Estradiol 6%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Izopropanol 69%
Prz. 14 Estradiol 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 78%
Prz. 15 Etyloceluloza 2%
Estradiol 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 76%
186 004
Prz. 16 Etyloceluloza Estradiol 2-etyloheksanian 2-etyloheksylu Etanol 3% 2% 20% 75%
Prz. 17 Etyloceluloza 4%
Estradiol 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 74%
Prz. 18 Etyloceluloza 6%
Estradiol 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 72%
Prz. 19 Etyloceluloza 5%
Selegilina 10%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 65%
Prz. 20 Etyloceluloza 5%
Selegilina 4%
Bursztynian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 71%
Prz. 21 Etyloceluloza 5%
Selegilina 10%
Mirystynian izopropylu 20%
Etanol 65%
Prz. 22 Etyloceluloza 5%
Ibuprofen 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 73%
Prz. 23 Etyloceluloza 5%
Ibuprofen 2,5%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 72,5%
Prz. 24 Etyloceluloza 5%
Ibuprofen 2%
Bursztynian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 73%
Prz. 25 Etyloceluloza 5%
Klonidyna 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 73%
Prz. 26 Etyloceluloza 5%
Testosteron 2%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 15%
Etanol 78%
Prz. 27 Etyloceluloza 5%
Octan noretindronu 3%
2-etyloheksanian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 72%
Prz. 28 Etyloceluloza 5%
Octan noretindronu 3%
Bursztynian 2-etyloheksylu 20%
Etanol 73%
186 004
Prz. 29 Etyloceluloza Octan noretindronu 2-ztylohzksanian 2-z)ylohzksylu Etanol 5% 2% 20% 73%
Prz. 30 Etyloceluloza 5%
Kwas acetylosalicylowy 2%
2-ztylchzksanian 2-etylcheksylu 20%
Etanol 73%
Prz. 31 Etyloceluloza 5%
Kwas acetylosalicylowy 2%
Bursztynian 2-etzlcheksylu 20%
Etanol 73%
Prz. 32 Etyloceluloza 5%
Estradiol 2%
2-ztylohzksanian 2-etzlcheksylu 30%
Etanol 63%
Przykład 33
Matryca dla kompozycji transdzrmalnzi
Wytwarza się 98 g matrycy dla kompozycji transdermalnej, mieszając w ciągu 30 sekund, 73 g etanolu i 20 g 2-etyloheksanianu 2-e)ylohzksylu. Następnie dodaje się, 5 g etylocelulozy 6 mPa-sec, energicznie mieszając dla uniknięcia tworzenia się grudek.
Tak otrzymana matryca jest gotowa do wprowadzenia składnika czynnego, z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznej zawierającej 2% wagowych tego składnika czynnego, przeznaczonej do stosowania przez rozpylanie.
186 004
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (36)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego, znamienna tym, że składa się z:
    e) polimerycznej matrycy uwalniania, zdolnej do tworzenia elastycznej błony po wyschnięciu, wybranej spośród polimerów łub kopolimerów celulozowych,
    f) składnika czynnego,
    g) 15 do 30% wagowych w stosunku do całej kompozycji, promotora absorpcji przezskórnej składnika czynnego,
    h) dopuszczalnego fizjologicznie rozpuszczalnika niewodnego, zdolnego do rozpuszczania matrycy uwalniania, składnika czynnego i promotora absorpcji przezskórnej oraz do szybkiego eliminowania się przez odparowanie w kontakcie ze skórą, przy czym promotor absorpcji przezskórnej wybrany jest spośród następujących związków:
    • estry alifatycznych kwasów tłuszczowych rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
    O ll
    R-C-ORj (I) w którym R oznacza grupę alkilową lub alkenylową C2-C17, liniową lub rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą hydr^^^^^ll^o^cą karboksylową lub acyloksylową C1-C4, aRi oznacza grupę alkilową C3-Cg, liniową lub rozga^t^^ii^i^cą ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, lub Ri oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-O-(CH2)2-OCH2-CH3, przy czym ester alifatycznego kwasu tłuszczowego zawiera co najmniej 10 atomów węgla i nie więcej niż dwie grupy hydroksylowe;
    • alifatyczne alkohole tłuszczowe, rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
    R2-OH (II) w którym R2 oznacza grupę alkilową C10-C20·
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że polimeryczna matryca uwalniania stanowi do 6% wagowych kompozycji.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że polimeryczna matryca uwalniania stanowi od 1 do 5% wagowych kompozycji.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 0,1% do 20% wagowych składnika czynnego.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 15% do 25% wagowych promotora absorpcji przezskórnej.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 44% do 84,9% wagowych dopuszczalnego fizjologicznie rozpuszczalnika niewodnego.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako polimeryczną matrycę uwalniania zawiera polimer lub kopolimer celulozowy rozpuszczalny w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako polimer lub kopolimer celulozowy zawiera etylocelulozę, octanomaślan celulozy, octanopropionian celulozy lub hydroksypropylometylocelulozę szczepioną lub nieszczepioną.
    186 004
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że j^co polimer lub kopolimer celulozowy zawiera etylocelulozę.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik czynny rozpuszczalny w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku nie wodnym, wybrany z następujących grup: środki rozszerzające oskrzela, diooetykii środki przeciwbakteryjna, środki przaciwteOotokewei środki sedatywne i uspokajające, psychestymolateryi ^ks^^ity^, hormony, steroidy androgenne, steroidy estrogenne, steroidy progestagenne, hormony tarczycy, środki przeciwgorączkowe, narkotyczne środki przeciwbólowe lub silne środki przeciwbólowe, środki hipoglikamic7na, środki rozkurczowe, analeptyki, środki przeciwmalaoyczna, betablDkery, środki pr7aciwartratyczna, niasterydowa środki przeciwzapalne, środki przeciw osteoporozie, skórne środki wybielające, środki rozszerzające naczynia, środki przaciwnadciśniemowe, środki pr7aciwparkinsonowa, środki pr7aciwmigoanewe, środki antykoncepcyjne, środki pr7eciwwr7odowa, środki przeciwnewetwerowei składniki odżywcze.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składnik czynny wybrany z estradiolu, selegiliny, ibuprofenu, klenidynyi octanu neretindoonUi testosteronu lub kwasu salicylowego.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera od 0,5% do 6% wagowych estradiolu.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera od 1% do 2% wagowych estradiolu.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kombinację składników czynnych złożoną ze steroidu progastagennege i steroidu estrogennego.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że R1 oznacza grupę izopropylową,
    2-etyl^^i^lcs^^l^o^ią lub 1,2-dihydroksy-etylową.
  16. 16. Kompozycja wed^g zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera promotor absorpcji przezskórnej wybrany z następujących związków: 2-etylehaksanian 2-etyleheksylu, mirystynian izopropylu, mirystynian eteru monoatylewego glikolu dietylenewagOi palmitynian izopropylu, 2-oktyloSoSekanel, undecylenian 2-atyleheksylUi bursztynian 2-etylehaksylo, 12hydroksystaarynian 2-atylohaksylu, l2-aceteksystearynian 2-etylohaksylo, izostearynian gliceryny, laurynian heksylu.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że jako promotor absorpcji przezskómao zawiera 2-etyleheksanian 2-etylohaksylo.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako dopuszczalny fizjologicznie rozpuszczalnik niewodny zawiera związek o temperaturze wrzenia poniżej 100°C pod ciśnieniem atmosferycznymi.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jako związek o temperaturze wrzenia poniżej 100°C zawiera dichlorometan, etanol, izoprop^^ lub octan etylu.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 18, znamienna tym, że jako dopuszczalny fizjologicznie rozpuszczalnik niewodny zawiera etanol.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    a) jako polimer lub kopolimer celulozowy etylocelulozę,
    b) estradiol jako składnik czynny,
    c) 2-atylehaksanian 2-atylehaksylu jako promotor absorpcji przezskórnej·,
    d) etanol jako dopuszczalny fizjologicznie rozpuszczalnik.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera wagowo:
    a) 3% etylocelulozy,
    b) 2% estradiolu,
    c) 20% 2-atyloheksanianu 2-etyloheksylUi
    d) 75% etanolu.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera wagowo:
    a) 5% etylocelulozy,
    b) 2% estradiolu,
    c) 20% 2-atyleheksanianu 2-atyloheksylu,
    d) 73% etanolu.
    186 004
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera wagowo:
    a) 5% etylocelulozy,
    b) 1% estradiolu,
    c) 20% 2-etyloheksanianu 2-etyloheksylu,
    d) 74% etanolu.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że zawiera wagowo:
    a) 2% etylocelulozy,
    b) 1% estradiolu,
    c) 20% 2-etyloheksanianu 2-etyloheksylu,
    d) 77% etanolu.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nanoszona przez bezpośrednie rozpylanie bez pomocy sprężonego lub skondensowanego gazu wytłaczającego.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nanoszona na obszar skóry o powierzchni 10 do 40 cm2.
  28. 28. Matryca dla kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do podawania transdermalnego, znamienna tym, że składa się z:
    a) polimerycznej matrycy, do uwalniania składnika czynnego, zdolną do tworzenia elastycznej błony po wyschnięciu, wybranej spośród polimerów lub kopolimerów celulozowych,
    b) 15% do 30% wagowych promotora absorpcji przezskórnej składnika czynnego,
    c) dopuszczalnego fizjologicznie rozpuszczalnika niewodnego, zdolnego do rozpuszczania matrycy uwalniania i promotora absorpcji przezskórnej oraz do szybkiego eliminowania się przez odparowanie w kontakcie ze skórą, przy czym promotor absorpcji przezskórnej wybrany jest spośród następujących związków:
    • estry alifatycznych kwasów tłuszczowych rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
    R—C—OR-| (I) w którym R oznacza grupę alkilową lub alkenylową C2-C17, liniową lub rozgałęziona^, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, karboksylową lub acyloksylowa C1-C4, a R1 oznacza grupę alkilową C3-C8, liniową lub rozga:ł^:^^or^ią, ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami hydroksylowymi, lub R1 oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-O-(CH2)2-OCH2-CH3, przy czym ester alifatycznego kwasu tłuszczowego zawiera co najmniej 10 atomów węgla i nie więcej niż dwie grupy hydroksylowe;
    • alifatyczne alkohole tłuszczowe, rozpuszczalne w dopuszczalnym fizjologicznie rozpuszczalniku niewodnym, mające wzór ogólny:
    R2-OH (II) w którym R2 oznacza grupę alkilową C10-C20·
  29. 29. Matryca według zastrz. 28, znamienna tym, że jako polimer lub kopolimer celulozowy zawiera etylocelulozę, octanomaślan celulozy, octanopropionian celulozy lub hydroksypropylometylocelulozę, szczepioną lub nieszczepioną.
  30. 30. Matryca według zastrz. 29, znamienna tym, że jako polimer lub kopolimer celulozowy zawiera etylocelulozę.
  31. 31. Matryca według zastrz. 28, znamienna tym, że zawiera promotor absorpcji przezskórnej wybrany z następujących związków: 2-etyloheksanian 2-etyloheksylu, mirystynian izopropylu, mirystynian eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, palmitynian izopropylu, 2-oktylododekanol, undecylenian 2-etyloheksylu, bursztynian 2-etyloheksylu, 12-hydroksystearynian 2-etyloheksylu, 12-acetoksystearynian 2-etyloheksylu, izostearynian gliceryny, laurynian heksylu.
    186 004
  32. 32. Matryca według zastrz. 31, znamienna tym, że jako promotor absorpcji przezskórnej zawiera 2-etyloheksanian 2-etyloheksylu.
  33. 33. Matryca według zastrz. 28, znamienna tym, że jako dopuszczalny fizjologicznie rozpuszczalnik niewodny zawiera związek o temperaturze wrzenia poniżej 100°C pod ciśnieniem atmosferycznym.
  34. 34. Matryca według zastrz. 33, znamienna tym, że jako związek o temperaturze wrzenia poniżej 100°C zawiera dichlorometan, etanol, izopropanol lub octan etylu.
  35. 35. Matryca według zastrz. 33, znamienna tym, że jako związek o temperaturze wrzenia poniżej 100°C zawiera etanol.
  36. 36. Matryca według zastrz. 28, znamienna tym, że w odniesieniu do kompozycji farmaceutycznej zawierającej składnik czynny matryca uwal niania stanowi do 6%, promotor absorpcji przezskórnej stanowi 15% do 30%, a dopuszczalny fizjologicznie rozpuszczalnik niewodny stanowi 44% do 84,9%, przy czym te zawartości procentowe wyrażone są wagowo w stosunku do całej finalnej kompozycji farmaceutycznej.
PL96322502A 1995-03-30 1996-03-29 Kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego oraz matryca dla kompozycji farmaceutycznej do podawania transdermalnego PL186004B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9503776A FR2732223B1 (fr) 1995-03-30 1995-03-30 Composition pharmaceutique pour administration transdermique
PCT/FR1996/000480 WO1996030000A1 (fr) 1995-03-30 1996-03-29 Composition pharmaceutique filmogene pour administration transdermique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322502A1 PL322502A1 (en) 1998-02-02
PL186004B1 true PL186004B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=9477595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322502A PL186004B1 (pl) 1995-03-30 1996-03-29 Kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego oraz matryca dla kompozycji farmaceutycznej do podawania transdermalnego

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6010716A (pl)
EP (1) EP0817621B2 (pl)
JP (1) JP3778937B2 (pl)
KR (1) KR100260237B1 (pl)
CN (1) CN1108790C (pl)
AR (1) AR001458A1 (pl)
AT (1) ATE202280T1 (pl)
AU (1) AU704150B2 (pl)
BR (1) BR9607862A (pl)
CA (1) CA2214845C (pl)
CY (1) CY2280B1 (pl)
CZ (1) CZ291914B6 (pl)
DE (1) DE69613463T3 (pl)
DK (1) DK0817621T4 (pl)
EE (1) EE9700241A (pl)
ES (1) ES2160239T5 (pl)
FR (1) FR2732223B1 (pl)
GR (1) GR3036630T3 (pl)
HU (1) HU227957B1 (pl)
IL (1) IL117728A (pl)
IS (1) IS2537B (pl)
MX (1) MX9707434A (pl)
NO (1) NO323583B1 (pl)
NZ (1) NZ305893A (pl)
PL (1) PL186004B1 (pl)
PT (1) PT817621E (pl)
RU (1) RU2161957C2 (pl)
SI (1) SI0817621T2 (pl)
SK (1) SK282634B6 (pl)
TR (1) TR199701083T1 (pl)
TW (1) TW442296B (pl)
WO (1) WO1996030000A1 (pl)
ZA (1) ZA962536B (pl)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4241706C2 (de) * 1992-12-10 1997-03-20 Ahlmann Aco Severin Befestigungseinrichtung für die Abdeckung einer Oberflächenentwässerungseinrichtung
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6916486B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of analgesics
US7094422B2 (en) 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6998138B2 (en) 1996-02-19 2006-02-14 Acrux Dds Pty. Ltd. Topical delivery of anti-alopecia agents
US6916487B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiemetics
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
DE19616539A1 (de) * 1996-04-25 1997-11-06 Luitpold Pharma Gmbh Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel
US5955097A (en) * 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
AUPO379596A0 (en) 1996-11-22 1996-12-19 Soltec Research Pty Ltd Percutaneous delivery system
DE19742275A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Beiersdorf Ag Estern verzweigtkettiger Carbonsäuren und verzweigtkettiger Alkohole als antibakterielle, antimycotische, antiparasitäre oder antivirale Wirkstoffe
DE69933775T2 (de) 1998-08-20 2007-10-04 3M Innovative Properties Co., St. Paul Sprühverband und wirkstoffabgabesystem
US6503488B1 (en) * 1998-11-17 2003-01-07 Tend Skin International, Inc. Topical compositions including deodorant compositions
FR2787712B1 (fr) * 1998-12-24 2002-08-30 Sanofi Sa Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique
RO121628B1 (ro) * 1999-02-05 2008-01-30 Cipla Limited Compoziţie medicinală, topică, pulverizabilă,dozator care o conţine, procedeu de realizare a dozatorului şi utilizarea compoziţiei menţionate
JP2003527310A (ja) * 1999-04-16 2003-09-16 イエナフアルム ゲーエムベーハー ウント ツェーオー． カーゲー エストロゲンを局部的に皮内投与するための医薬品組成物または化粧品組成物
US6962691B1 (en) 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
AUPQ419099A0 (en) * 1999-11-23 1999-12-16 Ko, Thomas Sai Ying Novel compositions and methods
DE10019311A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin
FR2808685B1 (fr) * 2000-05-12 2004-10-08 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires
DE10025971B4 (de) * 2000-05-25 2004-09-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6479076B2 (en) * 2001-01-12 2002-11-12 Izhak Blank Nicotine delivery compositions
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
EP1390383B1 (en) * 2001-05-11 2012-02-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense permeation enhancers
US7238680B2 (en) * 2001-06-01 2007-07-03 Rosen Steven E Topical compositions for veterinary uses
ATE502642T1 (de) * 2001-10-05 2011-04-15 Zalicus Inc Kombinationen für die behandlung von immun- entzündlichen erkrankungen
US20030118655A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Nikhil Kundel Film forming liquid composition
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
KR20050045946A (ko) 2002-06-25 2005-05-17 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어
AU2003242346A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Pola Chemical Industries Inc. Drug composition
US20040131662A1 (en) 2003-11-12 2004-07-08 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
US20040191302A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-30 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
US9561182B2 (en) * 2003-08-22 2017-02-07 Cure Pharmaceutical Corporation Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals
US8999372B2 (en) * 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
SI1426049T1 (en) * 2002-12-02 2005-08-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease
JO2492B1 (en) 2003-04-28 2009-10-05 شيرينج ايه جي A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients
US20040265364A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Binnur Ozturk Neuropathy cream
US20050095277A1 (en) * 2003-06-25 2005-05-05 Binnur Ozturk Neuropathy cream
TW200517114A (en) * 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP1686969A1 (en) * 2003-10-23 2006-08-09 Cipla Ltd. Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a vp/va copolymer and a non-aqueous vehicle
CA2568640C (en) * 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
JP4705343B2 (ja) * 2004-07-09 2011-06-22 日東電工株式会社 経皮吸収製剤用基剤およびこれを用いた皮膚貼付製剤
JP5208507B2 (ja) * 2004-09-23 2013-06-12 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 粘膜又は皮膚医療又は衛生処理システム
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
WO2006119286A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Innozen, Inc. Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements
CN101212975A (zh) 2005-06-03 2008-07-02 艾克若克斯Dds有限公司 用于透皮给药的方法和组合物
AU2006299833B2 (en) 2005-10-12 2012-04-12 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Improved testosterone gel and method of use
US20070258935A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Mcentire Edward Enns Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis
US20070259029A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Mcentire Edward Enns Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery
US20080003213A1 (en) * 2006-05-22 2008-01-03 Jan Lessem Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased C-reactive protein, interleukin-6, or interferon-gamma levels
US20080057090A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Mcentire Edward Enns Wrinkle masking film composition for skin
US7879942B2 (en) * 2006-10-05 2011-02-01 Eastman Chemical Company Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same
EP2106272A4 (en) 2007-01-11 2011-05-04 Acrux Dds Pty Ltd SPREIZUTENSIL
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
WO2009038708A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Combinatorx, Incorporated Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders
JP2011506607A (ja) * 2007-12-17 2011-03-03 ザリカス インコーポレイティッド 免疫炎症性障害の処置のための治療法
US10080760B2 (en) * 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
JP5966261B2 (ja) * 2010-06-17 2016-08-10 大正製薬株式会社 外用組成物
CN102309447A (zh) * 2010-07-06 2012-01-11 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法
CA2719512A1 (en) 2010-11-01 2012-05-01 Stiefel Research Australia Pty Ltd Polymeric topical compositions
WO2013054809A1 (ja) * 2011-10-14 2013-04-18 大正製薬株式会社 皮膚外用剤
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP2013147442A (ja) * 2012-01-18 2013-08-01 Kose Corp グリチルレチン酸ステアリルの皮膚浸透促進剤
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
RU2534521C2 (ru) * 2012-11-27 2014-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ) Способ трансдермального введения инсулина и устройство для его осуществления
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
USD750788S1 (en) 2013-11-26 2016-03-01 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
USD749225S1 (en) 2013-11-26 2016-02-09 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
DE102017104026A1 (de) * 2017-02-27 2018-08-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches System
DE102017127433A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices
AU2019206552B2 (en) * 2018-01-10 2023-02-09 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone transdermal spray with film
CN109394735B (zh) * 2018-11-09 2022-01-28 北京德默高科医药技术有限公司 具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3045915A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3045914A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4764381A (en) * 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
FR2612785A1 (fr) * 1987-03-25 1988-09-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee
EP0289900A1 (en) * 1987-04-30 1988-11-09 Abbott Laboratories Topical antibacterial compositions
EP0319555B1 (de) * 1987-05-27 1992-01-29 Kurt Dr. Burghart Transdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische zubereitung sowie vorrichtung zum aufbringen der zubereitung
JPH07116035B2 (ja) * 1987-12-08 1995-12-13 塩野義製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
FR2635979B1 (fr) * 1988-09-07 1992-05-29 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee
WO1994013257A1 (en) * 1992-12-16 1994-06-23 Creative Products Resource Associates, Ltd. Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder
US5547662A (en) * 1993-08-27 1996-08-20 Becton, Dickinson And Company Preparation of a skin surface for a surgical procedure
KR960011044B1 (ko) * 1993-09-27 1996-08-16 재단법인 한국화학연구소 알칸올 투과가 우수한 고분자막

Also Published As

Publication number Publication date
NZ305893A (en) 1999-11-29
SK130697A3 (en) 1998-06-03
EP0817621B2 (fr) 2007-12-26
AR001458A1 (es) 1997-10-22
MX9707434A (es) 1997-12-31
GR3036630T3 (en) 2001-12-31
CN1182365A (zh) 1998-05-20
TR199701083T1 (xx) 1998-02-21
RU2161957C2 (ru) 2001-01-20
HUP9904174A2 (hu) 2000-04-28
DE69613463T2 (de) 2002-06-06
IL117728A0 (en) 1996-07-23
CN1108790C (zh) 2003-05-21
HU227957B1 (en) 2012-07-30
DK0817621T4 (da) 2008-04-28
ATE202280T1 (de) 2001-07-15
FR2732223A1 (fr) 1996-10-04
US6010716A (en) 2000-01-04
PL322502A1 (en) 1998-02-02
EE9700241A (et) 1998-04-15
EP0817621B1 (fr) 2001-06-20
ES2160239T5 (es) 2008-05-16
AU704150B2 (en) 1999-04-15
DE69613463T3 (de) 2008-07-24
CY2280B1 (en) 2003-07-04
CA2214845A1 (fr) 1996-10-03
ZA962536B (en) 1997-09-29
NO323583B1 (no) 2007-06-11
ES2160239T3 (es) 2001-11-01
PT817621E (pt) 2001-11-30
HUP9904174A3 (en) 2000-06-28
WO1996030000A1 (fr) 1996-10-03
IS4566A (is) 1997-09-22
CZ291914B6 (cs) 2003-06-18
IS2537B (is) 2009-08-15
DK0817621T3 (da) 2001-09-24
SI0817621T1 (en) 2001-12-31
DE69613463D1 (de) 2001-07-26
BR9607862A (pt) 1998-06-30
NO974507D0 (no) 1997-09-29
CA2214845C (fr) 2003-01-07
IL117728A (en) 1999-08-17
JP3778937B2 (ja) 2006-05-24
CZ308197A3 (cs) 1998-04-15
SI0817621T2 (sl) 2008-06-30
KR100260237B1 (ko) 2000-08-01
SK282634B6 (sk) 2002-10-08
JPH11502828A (ja) 1999-03-09
KR19980703624A (ko) 1998-12-05
NO974507L (no) 1997-09-29
EP0817621A1 (fr) 1998-01-14
TW442296B (en) 2001-06-23
FR2732223B1 (fr) 1997-06-13
AU5402296A (en) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186004B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania transdermalnego oraz matryca dla kompozycji farmaceutycznej do podawania transdermalnego
US5725874A (en) Solubilizer and external preparations containing the same
JP5149477B2 (ja) 抗炎症剤の経皮投与用医薬組成物
JP2847578B2 (ja) 皮膚浸透力を高めた医薬組成物
AU696777B2 (en) Triacetin as a transdermal penetration enhancer
ES2945590T3 (es) Composiciones farmacéuticas transdérmicas que comprenden agentes activos
PL179962B1 (pl) Przezskórny uklad terapeutyczny do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i sposób wytwarzania przezskórnego ukladu terapeutycznego do kontrolowanego oddawania estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej PL PL PL PL PL PL PL PL PL
CA2066249C (en) Estradiol percutaneous administration preparations
WO2005102306A1 (ja) 消炎鎮痛貼付剤
HUT59596A (en) Process for producing transdermal nitroglicerol patches
ES2220346T3 (es) Terapia transdermica de agonista-antagonista de estrogeno.
PL162410B1 (pl) Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznegoNumer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:282033 PL
Revathi Formulation and Evaluation of Matrix Type Transdermal Patches of Benazepril Hydrochloride.