KR100260237B1

KR100260237B1 - 피하투여용약학적조성물

Info

Publication number: KR100260237B1
Application number: KR1019970707023A
Authority: KR
Inventors: 앙리 사우나; 브리지뜨 일르
Original assignee: 디. 꼬쉬; 사노피
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 2000-08-01
Also published as: DE69613463T2; CN1108790C; FR2732223A1; PL186004B1; ZA962536B; IS2537B; DK0817621T4; CA2214845C; SK130697A3; GR3036630T3; PL322502A1; NZ305893A; NO974507D0; CZ291914B6; CY2280B1; HU227957B1; AU5402296A; WO1996030000A1; IL117728A; KR19980703624A

Abstract

본 발명은 피하 투여용 약학적 조성물에 관한 것으로서,

하기로 구성된 것을 특징으로 한다;

a) 선택적으로 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머 또는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머에서 선택되고, 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 폴리머의 매트릭스

b) 유효성분

c) 유효성분의 피하 흡수 촉진제

d) 방출 매트릭스, 유효성분 및 피하 흡수 촉진제를 용해할 수 있고, 또한 피부와 접촉하여 증발에 의해 신속히 제거될 수 있는 생리적 허용 비수용매.

Description

경피 투여용 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TRANSDERMIC DELIVERY}

본 발명은 피부를 통해 투여하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 피부 상에서 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 경피 투여용 약학적 조성물 뿐만 아니라 상기 약학적 조성물에 사용될 수 있는 매트릭스에 관한 것이다.

약용 유효성분의 경피 투여는 불침투성이며 간 효소에 의한 작용 물질의 감성 또는 위장 부작용이 없는 특정한 이점을 갖고 있기 때문에 설득력 있는 기술로 설명된다.

그러나 상기 기술은 더 효과적이기 위해 치료법으로 적합한 혈장 수준에 도달하기에 충분한 방법으로 약용 생성물을 오랫동안 피부속으로 침투시켜야 한다.

다른 호르몬과 함께, 에스트라디올은 적합한 배합물로 피부를 통해 재흡수 가능한 물질이다.

임상효과를 위해서 예를 들면, 에스트로겐 결핍증을 치료하기 위해서는 적은 용량, 약 50 내지 120 pg/ml의 혈장이 필요하기 때문에 에스트라디올은 경피 사용을 위해 선택되는 유효성분을 대표한다.

지금까지 일반적으로 조절된 용량의 약물, 특히 에스트라디올을 혈류속으로 주입하는 것을 가능하게 하는 상기 형태의 투여장치 또는 다양한 시스템이 제안되어 왔다.

보통 "패치(patch)"로 알려진 상기 경피 투여 장치는 예를 들면, 유효성분을 함유하는 보유형의 합성 플라스틱 물질로 구성되어 있다고 공지되어 있다. 상기 보유물은 피부와 접촉한 면위에, 그의 확산과 복용량을 조절하는 작용물질에 대한 투과성을 갖는 미소다공성 막으로 덮여 있다.

특히, 에스트라디올에 사용하기 위해 상기 장치가 실제 가능하지만, 다른 시스템도 그 이상으로 바람직할 수 있다. 이는 패치가 피부로부터 분리될 수 있고, 게다가 종종 불쾌한 외관을 가진다고 공지되어 있기 때문이다.

에스트라디올을 함유하는 겔도 또한 제안되어 왔다. 그러나 상기 약제 형태는 사용하는 동안 일반적으로 덮여있는 표면의 정밀한 조절 및 투여된 유효성분의 용량을 조절하기 어려울 뿐만 아니라 환자들이 불쾌해 하는 점착성 느낌으로 몇가지 결점을 가진다.

약제 성분의 경피 투여를 돕는 다른 시스템도 또한 보고되어 왔다.

이점에서 상기는 특히 피부와 접촉한 면위에 막을 형성하고, 피부 투여를 위해 유효성분을 방출할 수 있는 폴리머를 함유하는 분사가능한 조성물을 언급할 수도 있다. 예를 들면 특허 EP 0,319,555에 기술되어 있는 상기 형태의 조성물은 피부상에서 증발할 수 있는 매트릭스에 대한 용매 및 적합한 장치내에 함유된 상기 조성물을 분사할 수 있게 하는 고압가스 뿐만 아니라 프로필렌 카보네이트 또는 평균 사슬길이의 지방산 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 파라핀, 매크로골라우레이트 소르비탄, 작용물질의 방출을 조절하는 용매, 건조후 유연성 막을 형성하는 폴리머 매트릭스, 유효성분으로 구성되어 있다.

그러나 에틸셀룰로오스로 구성된 매트릭스는 분사 시스템을 차단하는 경향때문에 사용되는 것이 권장되고 있지 않다.

본 발명에 있어서 상기 언급된 EP 특허에 따라 유효성분으로서 2% 에스트라디올을 함유하는 분사가능 조성물이 시험되어왔다.

그러나 벗겨진 쥐 피부상에서 실시된 실험후, 평형상태에서 단지 약 0.03 ㎍ h^-1㎝^-2의 에스트라디올의 유량만 기록되었으며, 이는 치료를 목적으로 감소된 면적의 피부에 상기 조성물이 사용될때 아주 제한된 수행수준 및 효율이 기대된다.

게다가, 고압가스 예를 들면, 할로겐화 탄화수소의 존재에 의해 특징화되고, 상기 언급된 특허에 의해 제안된 것과 같은 조성물은 환경에 미칠 수 있는 잠재적인 위험에 따른 논쟁으로 점점 둘러싸이고 있다.

게다가, 특허 EP 0,319,555의 조성물은 폴리메타크릴산 유도체가 있기 때문에 환자 및 근방에 매우 불쾌한 냄새를 방출한다.

유효성분, 용매 및 여러 다른 요소들을 함유하는 국소 투여용 다른 약학적 조성물도 또한 공지되어 있다.

특허 EP 55,396은 실시예로 각각의 하기로 형성된 항진균성 조성물을 기술하고 있다;

·셀룰로오스 에테르

·이소프로필 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트와 같은 분사제의 2 내지 10%

·용해제의 1 내지 8%

·유효성분의 0.05 내지 1%

·및 이소프로판올과 같은 용매.

그러나 상기가 피부과의 국소 사용을 위해 사용되더라도 너무 점성이고, 분사장치의 차단과 같은 여러 결점을 가지기때문에 상기 조성물은 심지어 권장된대로 고압가스의 10 내지 40%가 첨가된 후에도 분사에 의해 사용되기에 전체적으로 부적합하다고 입증되어 있다.

특허 EP 319,964는 또한 하기로 구성된 막을 형성할 수 있는 항균성 조성물을 기술하고 있다;

·톨나프탈레이트의 0.1 내지 1.5%

·디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메타크릴레이트 코폴리머의 10 내지 20%

·지방산 에스테르의 0.5 내지 10%

·알코올 형태의 용매 및 선택적으로 셀룰로오스 유도체의 0.1 내지 5%.

상기 조성물은 분사에도 적합하지 않다. 게다가 이미 상기에 언급된대로 메타크릴산 유도체가 있기 때문에 불쾌한 냄새를 제공한다.

특허 EP 289,900은 하기로 구성된 국소 사용을 위한 항균성 조성물에 관해 언급하고 있다;

·항균성 유효성분의 0.5 내지 10%

·물에 불용성인 폴리머 특히, 에틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 코폴리머의 1 내지 30%

·가소제, 또한 경피 흡수 촉진제로 작용하는 정유의 0.5 내지 40%

·에탄올과 같은 용매의 50 내지 95%.

공지된 바와 같이 정유는 다수의 터펜 유도체로 구성되어 있다.

본 발명에 있어서 본 특허에 기술된 것과 유사한 조성물은 특히 유효성분으로서 에스트라디올, 경피 흡수 촉진제로서 터펜계 리모넨을 함유하는 것으로 연구되었다. 그러나 상기 조성물은 상기 유효성분의 매우 약한 경피 확산 유량만 제공한다.

상기 보고된 결점을 없애는 동시에 치료법으로 적합한 수준에서 약한 코팅표면으로부터 약용 유효성분, 특히 에스트라디올의 경피 확산을 허용하는 조성물에 대한 연구가 주 관심사로 남아 있다.

본 발명에 따라서, 피부상에 형성된 막으로부터 에스트라디올 또는 다른 약물의 경피투여를 위한 약물을 제공할 수 있고, 상기 조성물은 대개 치료 초기에 도달하는 혈장수준에서 일정하고 지속적인 방법으로 감소되고 조절가능한 면적의 범위로부터 혈류로 유효성분을 운반할 수 없는 상기 언급된 결점이 제거된 것이다.

그래서 본 발명의 주 물질은 하기로 구성된 경피 투여용 약학적 조성물이다;

1) 선택적으로 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 폴리머의 방출 매트릭스

2) 유효성분

3) 유효성분의 경피 흡수 촉진제

4) 방출 매트릭스, 유효성분 및 경피 흡수 촉진제를 용해시킬 수 있고, 또한 피부와 접촉하여 증발에 의해 신속히 제거될 수 있는 생리적 허용 비수용매.

본문의 명세서 및 청구의 범위 모두에서 "유효성분"이라는 용어는 투여후 예방 또는 치료반응을 일으키도록 고안된 약물 또는 상기 형태의 두개 이상 물질의 배합물을 언급한다.

폴리머의 매트릭스는 일반적으로 용매의 증발후 유연성 막을 형성하고, 유효성분을 방출시킬 수 있는 폴리머 또는 코폴리머 물질로부터 선택된다.

일반적으로 상기 매트릭스는 본 발명에 따른 조성물의 0 내지 6 중량%, 예를 들면 4 내지 6 중량%, 예를 들면 5 중량%의 비율로 존재한다. 바람직하게 매트릭스의 1 내지 5 중량%, 특히 5 중량%가 사용된다.

상기 매트릭스는 균질한 용액을 형성하도록 생리적 용매에 가용성인 주로 폴리머 또는 코폴리머 물질에서 선택된다.

상기 특징을 만족시킬 수 있는 폴리머 또는 코폴리머에 따라, 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머는 특히 그들이 건조후 마멸 및 기계적 안정성에 적합한 저항성을 가지기 때문에 더 바람직하게 선택된다. 상기 이유로, 상기 형태의 셀룰로오스 매트릭스는 유효성분이 선택적으로 제거되거나 악화되는 위험성 없이 물로 세척될 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 상기 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머의 예로 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 같은 그래프트되거나 되지 않은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 들수 있다.

그러나 에틸셀룰로오스는 바람직한 셀룰로오스 폴리머 및 피부와 접촉하여 유연성 막을 형성하기 위해 선택된 폴리머의 방출 매트릭스를 나타낸다.

게다가 폴리머의 매트릭스는 하기에 PVP VA로 언급되어 있는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트와 같은 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머로 구성될 수 있다.

따라서 다른 일면에 따라 본 발명의 물질은 하기로 구성된 경피 투여용 약학적 조성물이다;

1) 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머로부터 선택되거나 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머로부터 선택되고, 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 폴리머의 방출 매트릭스

2) 유효성분 특히, 에스트라디올

3) 유효성분의 경피 흡수 촉진제

유효성분에 있어서, 이는 충분한 크기는 아니지만 감소된 피부 면적으로부터 치료에 효과적인 혈농도를 제공하기에 충분한 유량에서 생리적으로 수용적인 용매에 가용성이고, 표피와 진피를 지속적인 방법으로 지날 수 있는 약물로부터 선택될 것이다.

상기 물질은 상대적으로 짧은 생물학적 반감기 및 낮은 혈장수준에서 알맞은 생리적 효과를 나타내는 유효성분으로부터 선택될 것이다.

게다가 본 발명에 따른 바람직한 유효성분을 구성하는 에스트라디올은 본 발명에 따른 조성물로 유리하게 혼입되는 여러 약물로 제조될 수 있다고 언급된다. 상기 물질은 하기 그룹으로부터 선택될 수 있다;

·크로모글리케이트 살부타몰 나트륨 또는 테오필린과 같은 기관지 확장제

·푸로세미드 또는 히드로클로로티아지드와 같은 이뇨제

·페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 또는 클로람페니콜과 같은 항균제

·에리트로마이신과 같은 항좌창제

·펜토바비탈 또는 그의 나트륨염, 세코바비탈 또는 그의 나트륨염 또는 코데인과 같은 안정제 또는 진정제

·3-(2-아미노프로필)인돌 아세테이트 또는 3-(2-아미노부틸)인돌 아세테이트와 같은 정신자극제

·디아제팜, 클로르디아제폭시드, 레세르핀, 클로르프로마진 또는 티오프로파제이트와 같은 불안 완화제

·부신피질 스테로이드, 예를 들면 6-메틸프레드니솔론과 같은 호르몬

·안드로겐 스테로이드, 예를 들면 테스토스테론 또는 메틸테스토스테론

·에스트로겐 스테로이드, 예를 들면 에스트론 또는 에티닐에스트라디올

·프로게스테론 스테로이드, 예를 들면 프로게스테론, 17-α-히드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 또는 그의 아세테이트, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 데메게스테론 또는 노메게스트롤 아세테이트

·티록신과 같은 갑상샘 호르몬

·아세틸살리실산, 살리실아미드, 살리실레이트 나트륨 또는 메틸 살리실레이트와 같은 해열제

·모르핀 또는 주요 진통제와 같은 마약성 진통제

·저혈당제, 예를 들면 글리파이지드, 글리부릭, 클로르프로파미드 또는 인슐린과 같은 술포닐유레아

·아트로핀 또는 메트스코폴라민 브롬화물과 같은 진경제

·로벨린 또는 니코틴과 같은 항타바제(antitabagic agent)

·4-아미노퀴놀린 또는 9-아미노퀴놀린과 같은 항말라리아제

·메토프롤올과 같은 베타-차단제

·술린닥(sulindac)과 같은 항관절염제

·이부프로펜 또는 나프록센과 같은 비스테로이드성 소염제

·에티드로네이트, 틸루드로네이트 또는 그의 나트륨염과 같은 항골다공증제

·아스코르브산과 같은 피부 탈색제

·디피리다몰, 트리니트린 또는 이소소르비드 디니트레이트와 같은 혈관 확장제

·프로파놀올, 프라조신, 딜티아젬 또는 클로니딘과 같은 혈압 강하제

·메틸도파 또는 셀레젤린과 같은 항파아킨스씨 증후군제

·디히드로에르고타민과 같은 항편두통약

·시메티딘과 같은 항궤양제

·타목시펜과 같은 항암제

·비타민, 필수 아미노산 또는 필수 지방산과 같은 영양 공급제.

에스트라디올로 구성된 약용 유효성분은 조성물의 0.1 내지 20 중량%의 비율로 본 발명의 조성물에 혼입될 것이며, 상기 투여경로에 적당한 농도 또는 경피 투여를 위한 당 분야에 공지된 맞춰진 각각의 농도로 각 유효성분이 주입될 것이라고 이해된다.

예를 들면, 에스트라디올은 상기 조성물의 0.5 내지 6 중량%, 특히 0.5 내지 4 중량%, 바람직하게 1 내지 2 중량%의 비율로 본 발명의 조성물 중에 존재한다.

상기 언급한 바와 같이 본 발명의 조성물은 선택적으로 상기 나열된 그룹으로부터 선택되는 여러 약물의 조합으로 형성된 유효성분을 함유한다.

언급된 예들은 에스트라디올과 같은 에스트로겐 스테로이드 또는 노르에틴드론 아세테이트와 같은 프로게스테론 스테로이드 또는 선택적으로 레보노르게스트렐/에스트라디올과 같은 피임 배합물로 구성된 갱년기 증후를 치료하기 위한 에스트로프로게스테론 배합물이다.

그러나 넓은 면적의 피부를 덮지 않고 유효성분의 효과적인 혈농도에 도달하기 위해서 폴리머의 매트릭스와 유효성분은 경피 흡수 촉진제와 결합된다. 상기 촉진제는 상기 조성물의 15 내지 30 중량%, 바람직하게 15 내지 25 중량%, 예를 들면 20 중량%의 비율로 유리하게 본 발명의 조성물에 첨가된다.

상기 흡수 촉진제는 적합한 수준의 피부범위, 말하자면 150㎠ 미만, 바람직하게 10 내지 40㎠, 예를 들면 30㎠로 소망하는 혈장농도에 도달하기 위해 알맞은 경피 유량을 일으킬 수 있도록 선택된다.

본 경피 흡수 촉진제는 효과적이기 위해, 염증을 일으키지 않고 피부의 투과성을 증가시키도록 피부벽을 일시적으로 파열시킬 수 있는 반면 동시에 특정한 기간동안 유지되고 충분한 농도와 운동에너지에 따라 선택된 유효성분의 확산을 촉진시킬 수 있어야 한다.

상기 경피 흡수 촉진제는 피부와 접촉하여 신속히 증발될 수 있는 생리적 비수용매에 가용성인 물질로부터 선택된다.

본 생리적 용매에 대한 필수 용해도를 가지며, 상기 보고된 최상질을 결합시킨 하기의 화합물로부터 선택되는 것이 바람직할 것이다;

·선택적으로 하나 또는 두개의 히드록실, 카르복실 또는 아세톡시와 같은 C₁-C₄아실록시기로 치환되거나 선택적으로 하나 또는 두개의 에틸렌 결합 또는 하나 또는 두개의 에테르 산소에 의해 차단되며, 총 10개 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족 지방산 에스테르, 본질적으로는 에스테르

·선택적으로 하나 또는 두개의 히드록실, 카르복실 또는 아세톡시와 같은 C₁-C₄아실록시기로 치환되거나 선택적으로 하나 또는 두개의 에틸렌 결합 또는 하나 또는 두개의 에테르 산소에 의해 차단되는 지방족 지방 알코올, 본질적으로 C₁₀-C₃₀알코올.

상기 언급된 지방족 지방 알코올과 지방족 지방산 에스테르로부터 선택되는 특히 바람직한 흡수 촉진제는 하기에 보고되어 있다;

a) 하기의 화학식 1을 갖는 지방족 지방산 에스테르;

(화학식 1에서, R은 선택적으로 히드록실, 카르복실 또는 C₁-C₄아실록시기로 치환된 선형 또는 가지형 C₂-C₁₇알킬 또는 알케닐기를 나타내고, R₁은 예를 들면 이소프로필, 2-에틸헥실 또는 1,2-디히드록시에틸기와 같은 하나 또는 두개의 히드록실기로 선택적으로 치환된 선형 또는 가지형 C₃-C₈알킬기를 나타내고, 또는 R₁은 최소 10개의 탄소원자와 최대 2개의 히드록실기를 함유하는 지방족 지방산 에스테르, -CH₂-CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂-CH₃기를 나타낸다.)

b) 하기 화학식 2를 갖는 지방족 지방 알코올;

(화학식 2에서, R₂는 C₁₀-C₂₀알킬기를 나타낸다.)

유효성분 특히 에스트라디올의 경피 흡수를 촉진시키는 최상 포텐셜을 나타내는 특이한 화합물에 관해, 하기로 제조된다고 언급된다;

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트(화합물 1)

이소프로필 미리스테이트(화합물 2)

디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 미리스테이트(화합물 3)

이소프로필 팔미테이트(화합물 4)

2-옥틸도데칸올(화합물 5)

2-에틸헥실 운데실레네이트(화합물 6)

2-에틸헥실 숙시네이트(화합물 7)

2-에틸헥실 12-히드록시스테아레이트(화합물 8)

2-에틸헥실 12-아세톡시스테아레이트(화합물 9)

글리세릴 이소스테아레이트(화합물 10)

헥실 라우레이트(화합물 11).

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트는 바람직한 흡수 촉진제, 특히 유효성분이 에스트라디올인 본 발명에 따른 경피 조성물을 나타낸다.

방출매트릭스, 유효성분 및 경피 흡수 촉진제를 용해시킬 수 있는 생리적 허용 비수용매에 있어서, 이는 피부와 접촉하여 증발에 의해 신속히 제거될 수 있고 부분 염증을 일으키지 않고 같은 방법으로 건조하여 막을 형성시키는 것을 도울 수 있도록 대기압에서 100℃ 이하의 상대적으로 낮은 끓는점을 갖는 화합물로부터 선택된다.

상기 생리적 허용 용매는 일반적으로 최종 생성물의 44 내지 84.9 중량%의 비율로 사용되며, 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸아세테이트와 같은 휘발성 화합물로부터 선택될 수 있다.

에탄올과 이소프로판올은 선택 용매를 구성한다. 그러나 에탄올은 피부와 접촉한 상태에서 신속히 증발되는 동시에 특히 균질한 막을 형성하는데 효과적으로 작용하기 때문에 본 발명에 따른 바람직한 용매를 대표한다.

따라서 본 발명은 상기 특징중 하나에 따른 하기로 구성된 경피 조성물에 관한 것이다;

1) 특히 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머로부터 선택되고, 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 폴리머의 방출 매트릭스의 0 내지 6 %

2) 유효성분의 0.1 내지 20 %, 특히 에스트라디올의 1 내지 2 %

3) 유효성분의 경피 흡수 촉진제의 15 내지 30 %, 특히 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올, 2-에틸헥실 운데실레네이트, 2-에틸헥실 숙시네이트, 2-에틸헥실 12-히드록시스테아레이트, 2-에틸헥실 12-아세톡시스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 헥실 라우레이트로부터 선택되는 지방 알코올 또는 지방산 에스테르의 15 내지 25 %

4) 피부와 접촉하여 증발에 의해 신속히 제거될 뿐만 아니라 방출 매트릭스, 유효성분 및 경피 흡수 촉진제를 용해시킬 수 있는 생리적 허용 비수용매, 특히 에탄올 또는 이소프로판올의 44 내지 84.9 %.

본 발명에 따른 경피 투여용 조성물은 선택된 비율로 여러 구성물을 혼합하는 종래의 방법으로 제조될 수 있다.

예를 들면, 교반하여 생리적 용매내에 경피 흡수 촉진제를 용해시키고, 유효성분을 첨가하고, 마지막으로 방출 매트릭스를 첨가할 수 있다.

본 발명의 조성물에 들어가는 모든 물질은 공지된 방법으로 제조된 생성물, 공지된 생성물을 구성하며, 이중 몇몇 생성물은 상업적으로 유용하다.

그러므로 수득된 본 발명의 경피 조성물은 선정된 피부면적 예를 들면, 10 내지 40㎠, 예를 들면 30㎠에 어느 방법으로나 사용될 수 있으며, 특히 압축 또는 액화 가스와 같은 고압가스의 도움없이 이용되는 공지된 형태의 도오저(doser) 펌프를 사용하여 직접 분사하여 바람직하게 사용될 수 있다.

현 상황은 반대를 단언하고 있지만, 본 발명의 조성물이 분사 용기의 악화의 위험 및 고압가스의 필요 없이 분사되도록 에틸셀룰로오스로 형성된 방출 매트릭스가 분사 헤드 끝편의 출구에서 끈적이는 것으로 어떤 장애도 일으키지 않는다는 것이 발견되었다.

그러나 바람직하다면, 본 발명의 조성물은 복용량 밸브로 고정되고, 추가적으로 질소 또는 아산화 질소와 같은 압축 고압가스 또는 부탄과 같은 액화 가스를 함유한 용기로부터 분사되어 투여된다.

다른 주제에 있어서, 본 발명은 하기로 구성된 경피 투여용 약학적 조성물로 고안된 매트릭스에 관한 것이다;

a) 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 유효성분의 방출을 위한 폴리머의 매트릭스

b) 유효성분의 경피 흡수 촉진제

c) 방출 매트릭스와 경피 흡수 촉진제를 용해시킬 수 있고, 또한 피부와 접촉하여 건조후 증발에 의해 신속히 제거될 수 있는 생리적 허용 비수용매.

폴리머의 매트릭스는 폴리머 또는 코폴리머 물질 특히, 상기대로 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머로부터 선택될 것이며, 반면에 경피 흡수 촉진제는 상기대로 지방족 지방산 에스테르 또는 지방족 지방 알코올 특히 화학식 Ⅰ의 에스테르 또는 화학식 Ⅱ의 알코올사이에서 중요한 역할을 할 것이다.

생리적 허용 비수용매에 있어서, 이는 상기 언급한 대로 대기압에서 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 화합물이다.

경피 약학적 조성물용 매트릭스의 여러 성분은 유효성분을 함유하는 본 약학적 조성물내에서, 방출 매트릭스는 0 내지 6 중량%, 경피 흡수 촉진제는 15 내지 30 중량% 및 생리적 허용 비수용매는 44 내지 84.9 중량%를 나타내도록 분포될 것이며, 상기 %는 최종 약학적 조성물의 중량에 의해 표현된다.

본 발명에 따른 경피 조성물용 매트릭스는 그들을 구성하는 여러 성분을 선택된 비율로 혼합하는 종래의 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 막-형성 조성물과 본 발명에 따른 경피 조성물용 매트릭스는 약 10 내지 40㎠의 피부의 덮인 면적으로부터 적어도 12시간의 오랫동안 일정하고 조절된 혈장 수준을 생성하도록 유효성분 예를 들면, 에스트라디올의 경피 확산을 일으킬 수 있기 때문에 아주 유리하다.

공급된 유효성분의 혈수준은 예를 들면, 상기된 특허 EP 0,319,555에서와 같이 공지된 경피 조성물용 매트릭스와 조성물에 의해 방출된 수준과 반대로 치료법에 적합하다.

게다가 불쾌한 냄새 없이 본 발명에 따른 경피 조성물용 매트릭스와 조성물은 선택된 피부 면적위에 균일한 막을 포말하기때문에 환경에 해로운 중간 고압가스를 필요로 하지 않는다.

상기 막은 환자의 피부를 악화시키지 않기 위해 찰과상에 충분히 저항적이고 유연하며, 그들이 얇거나 덮여 있지 않는 이유로 외부와의 가스 및 수성 교환물이 필수적으로 분열되지 않기 때문에 공지된 경피 장치보다 더 내성적이다.

결국, 본 발명의 조성물은 유연성 막의 형태로 그들의 투명도때문에 전체적으로 나타나지 않는 경피 패치(patch)보다 환자에게 더 편안한 느낌을 준다.

여러 시험은 본 발명의 조성물의 특징과 성질을 논지하기 위해 시험관 및 생체내에서 모두 실시되었다.

Ⅰ. 시험관내 시험

A.매트릭스: 5% 에틸셀룰로오스

유효성분: 에스트라디올

흡수 촉진제 기구에 혼입된 유효성분의 경피 통과는 피부를 지나가기 쉬운 상기 유효성분의 유량을 측정하여 정량적으로 평가될 수 있다.

본 발명의 조성물을 포함하여, 시험은 비교연구를 용이하게 하기위해 매우 재생가능한 실험조건을 얻을 수 있게 하는 프란츠(Frantz) 형태의 확산 셀로 시험관내에서 실시하였다.

30㎖의 부피의 수용기 구획을 갖는 상기 확산 셀은 피부의 10㎠ 면적에 분사되는 "분사"형태의 배합물을 시험할 수 있는 도움으로 특히 바람직하다.

실시된 시험에서, Curr. Probl. Dermatol. 7, 58-68 (1978)에 권장된 방법에 따라, 문제의 확산 셀상에 위치한 깎은 쥐 등 피부의 10㎠의 생검법으로 에스트라디올의 경피 흡수를 연구하였다.

상기 때문에 에스트라디올을 함유하는 본 발명의 조성물의 50㎕을 분무하여서 사용하고, 피부의 진피와 접촉하는 수용액내의 상기 유효성분을 8시간, 24시간 및 30시간후에 분석하였다.

유효성분의 진행을 위한 피부의 투과성이 때때로 다른 동물과는 매우 다르기 때문에 얻어진 결과는 본질적으로 같은 과정의 연구로 비교된다.

a)2% 에스트라디올을 함유하는 조성물

중량%

에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

경피 흡수 촉진제 20%

에탄올 73%

첫번째 시험과정에서, 화합물 1, 2, 5, 6, 8, 9, 11로 실시하여, 0.115 내지 0.330 ㎍h^-1㎝^-2의 에스트라디올 유량이 기록되었으며, 화합물 1, 2, 7, 10으로 한 두번째 과정에서 0.121 내지 0.290 ㎍ h^-1㎝^-2의 유량이 기록되었으며, 화합물 1, 3, 4로 한 세번째 과정에서 0.159 내지 0.280 ㎍ h^-1㎝^-2의 유량이 기록되었다.

상기 결과는 화합물 2 내지 11에 의해 발생한 유량이 기록된 정말 중요한 차이없이 화합물 1로 기록된 것과 비교된다.

추가적인 시험과정은 하기의 배합물로 된 본 발명의 조성물로 실시되었다;

중량%

에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

화합물 1 W%

에탄올 (93-W)%

하기에 보고된 결과를 기록하였다;

화합물 1 (W%)	유량 (㎍ h ^-1 ㎝ ^-2 )
0	0.198±0.038
5	0.310±0.032
10	0.460±0.066
15	0.501±0.122
20	0.603±0.136

상기 결과는 에스트라디올의 확산 유량이 조성물내에서 촉진제의 농도에 비례하여 증가한다는 것을 나타낸다.

그러나 20%이상에서는, 기록된 에스트라디올의 경피 유량이 증가되지 않지만 하기 결과에 의해 입증된 바와 같이 높은 상태를 유지하였다;

화합물 1 (W%)	유량 (㎍ h ^-1 ㎝ ^-2 )
20	0.369±0.058
30	0.197±0.019

비교하기 위해 또한 시험이 하기로 실시되었다;

- 하기 중량부로 구성된 본 발명에 따른 조성물;

에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

화합물 1 20%

에탄올 73%

- 또는 하기 중량부로 구성된 특허 EP 0,319,555(화합물 X 및 Y)에 의해 나타낸 현 상황의 조성물;

에스트라디올 2%

폴리(n-부틸 메타크릴레이트) 3.66%

폴리비닐피롤리돈 VA(PVP VA^＊)(50% 에탄올성 용액) 6.66%

에탄올 11.66%

소르비탄 매크로골라우레이트 1.66%

메틸렌 클로라이드 74.36%

^＊PVP VA: 두가지 형태의 PVP VA가 사용되었는데, 하나는 조성물 X내에 30% 폴리비닐피롤리돈(PVP VA 335 ISP)를 함유하고, 다른 것은 조성물 Y내에 70% 폴리비닐피롤리돈(PVP VA 735 ISP)를 함유함.

얻어진 결과는 하기와 같다;

화합물	유량(㎍ h ^-1 ㎝ ^-2 )
본 발명의 화합물	0.295±0.105
화합물 X	0.032±0.01
화합물 Y	0.024±0.007

상기 결과는 본 발명의 조성물의 유량에 있어서 선 분야의 조성물보다 8배 내지 9배 더 크게 기록되어 우수하다는 것을 명백히 보여준다.

상기 언급된 특허 EP 0,319,555에 설명된 기술에 따른 부가적인 시험에 있어서, 10㎠의 알루미늄상에 조성물 X와 Y를 분사하고 용매의 증발후 피부와 접촉시키면 에스트라디올의 경피 확산 유량은 각각 0.009±0.011 및 0.002±0.003 ㎍ h^-1㎝^-2라는 것이 밝혀졌다.

b)1% 에스트라디올을 함유하는 조성물

다른 과정의 시험에서, 경피 흡수 촉진제가 화학식 Ⅰ의 화합물의 질을 평가하기위해 대체된 동일한 경피 조성물보다 본 발명의 조성물이 우수하다는 것을 논지하기 위해 유사한 시험을 실시하였다.

상기 때문에 하기 배합물과 같은 조성물을 사용하였다;

에틸셀룰로오스 5 중량%

에스트라디올 1 중량%

화합물 Z 20 중량%

에탄올 74 중량%

화합물 Z는 상기 화학식 Ⅰ의 경피 흡수 촉진제 또는 현 상황으로부터 나온 화합물임.

에스트라디올(상품명)로 시판되는 에스트라디올(에스트라디올: 0.06%^＊; 95°에탄올: 40＊%; 카보폴(Carbopol, 상품명): 1%^＊; 트리에탄올아민: 1%^＊; 정제수: qs 100%)을 함유하는 겔을 사용하여 비교 시험을 유사하게 실시하였다.

^＊는 중량%

하기 결과가 얻어졌다;

1)분사가능한 조성물

화합물 Z	유량(㎍ h ^-1 ㎝ ^-2 )
화합물 1	0.116±0.042
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨;Transcutol,상품명)	0.032±0.014
디메틸이소소르비드	0.028±0.021

2)겔

에스트로겔(상품명)

0.014±0.003

상기 결과는 화합물 1을 함유하는 본 발명의 조성물에 의해 발생하는 ㎠ 당 에스트라디올의 경피 확산 유량이 3배 내지 4배 더 크기 때문에 상기 화합물 1이 대체되는 분사가능한 조성물로 수득되는 것보다 우수하다는 것을 보여준다.

겔의 경우, 유효성분의 경피 확산 유량이 본 발명의 조성물에 의해 생성되는 것보다 7배 내지 8배 더 낮다는 것이 발견된다.

본 발명의 조성물에 대한 30㎠와 생성물 에스트로겔(상품명)에 대한 100㎠를 실제 사용 면적의 용어로 표현할때, 상기 결과는 겔에 대해서 약 40㎍으로 기록된 반면 본 발명의 조성물에 대해서 80㎍을 기록했기 때문에 본 발명의 조성물로부터 확산하는 유효성분은 겔과 24시간이상 비교할때 두배라는 것을 반영한다.

게다가 본 발명에 따른 1% 에스트라디올을 함유하는 막-형성 조성물로 실시한 실험적 연구는 사용후 8시간 세척하니 피부에 사용한 후 30시간이나 유효성분의 확산이 없었다는 것을 보여주었다.

상기 보고된 결과로부터 특히 유효성분의 경피 흡수 촉진제의 존재로 인해 상기 유효성분의 알맞은 경피 확산 유량을 효율적으로 생성할 수 있는 본 발명의 경피 조성물이 시험된 다른 조성물 이상의 명백한 우수성을 가진다고 결정할 수 있다.

상기 알맞은 경피 유량은 예를 들면 치료에 더 적합한 약용 성분의 혈장 수준, 피부의 같은 사용면적으로부터 발생시키기 위해 본 발명의 조성물의 양호해진 성과를 낼 수 있다.

c)2%, 4% 또는 6% 에스트라디올을 함유하는 조성물

에스트라디올 농도가 경피 유량상에 미치는 영향을 보기 위해 상기 단락 Ⅰ.A.에 기술된 것과 유사한 시험을 실시하였다.

상기 때문에 하기 배합물과 같은 조성물을 사용하였다;

중량%

에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 Oes%

화합물 1 20%

용매 (75-Oes)%

하기 결과가 얻어졌다;

에스트라디올(Oes%)	용매: (75-Oes)%	유량(㎍ h ^-1 ㎝ ^-2 )
2	에탄올: 73%	0.369±0.058
4	에탄올/이소프로판올 30/70: 71%	0.509±0.050
6	이소프로판올: 69%	0.769±0.159

B.매트릭스: 0%, 2%, 3%, 4%, 5% 또는 6% 에틸셀룰로오스

유효성분: 에스트라디올

하기 배합물의 본 발명의 조성물을 사용하여 프란츠 형태의 확산 셀로 단락 Ⅰ.A.에 기술된 것과 유사한 시험을 시험관 내에서 실시하였다;

중량%

에틸셀룰로오스 Et%

에스트라디올 2%

화합물 1 20%

에탄올 (78-Et)%

하기에 보고된 결과를 기록하였다;

에틸셀룰로오스(Et%)	유량(㎍ h ^-1 ㎝ ^-2 )
0	0.214±0.032
2	0.362±0.079
3	0.445±0.099
4	0.354±0.092
5	0.347±0.095
6	0.397±0.034

상기 결과는 에틸셀룰로오스 농도가 평형상태에서 에스트라디올에 미세한 영향만 끼친다는 것을 보여준다.

C.매트릭스: 5% 에틸셀룰로오스

유효성분: 에스트라디올, 셀레질린, 이부프로펜, 클로니딘, 테스토스테론, 노르에틴드론 아세테이트, 아세틸살리실산

상기 때문에 시험관내 시험은 에스트라디올에 대한 상기(상기 단락Ⅰ.A.)와 유사한 프란츠 형태의 확산 셀을 사용하였다.

실시된 모든 정량 연구는 방사표지된 유효성분에 관한 것이다.

상기 때문에 10μCi의 방사표지된 유효성분을 함유하는 50㎕의 조성물을 피부의 10㎠상에 분사하여 사용하였고, 7시간, 24시간 및 30시간후에 섬광 칵테일의 존재에서 액체 섬광으로1㎖의 수용액 샘플내의 총 방사능을 분석하였다.

동위원소 희석에 의해 삼중수소로 방사표지된 17β-에스트라디올(2, 4, 6, 7-³H-에스트라디올)을 함유하는 조성물과 비교하여 여러 유효성분으로 시험을 실시하였다.

a)유효성분: 셀레질린

동위원소 희석에 의해 삼중수소로 표지된 분자상에서 실시된 시험은 하기의 결과를 제공한다;

첫번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸세룰로오스 5

에스트라디올 2 0.732±0.110

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

셀레질린 4 4.010±0.898

화합물 7 20

에탄올 71

두번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.598±0.173

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

셀레질린 10 7.878±2.600

화합물 1 20

에탄올 65

에틸셀룰로오스 5

셀레질린 10 6.645±0.809

화합물 2 20

에탄올 65

b)유효성분: 이부프로펜

동위원소 희석에 의해 삼중수소로 방사표지된 분자상에서 실시한 시험은 하기 결과를 제공한다;

첫번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.909±0.184

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

이부프로펜 2 1.432±0.307

화합물 1 20

에탄올 73

5% 에틸셀룰로오스, 2% 이부프로펜 및 93% 에탄올을 함유하는 조성물로 실시한 부가적인 비교 시험은 0.780 ㎍ h^-1㎝^-2의 경피 확산 유량을 제공한다.

상기 결과는 화합물 1이 이부프로펜에 대해 경피 흡수 촉진제로서 작용한다는 것을 명백하게 보여준다.

두번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.805±0.102

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

이부프로펜 2.5 1.911±0.137

화합물 1 20

에탄올 72.5

에틸셀룰로오스 5

이부프로펜 2 1.272±0.292

화합물 7 20

에탄올 73

c)유효성분: 클로니딘

동위원소 희석에 의해 삼중수소로 표지된 분자(4-페닐-³H-클로니딘 히드로클로라이드)상에서 실시한 시험은 하기의 결과를 제공한다;

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.761±0.134

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

클로니딘 2 0.213±0.127

화합물 1 20

에탄올 73

5% 에틸셀룰로오스, 2% 클로니딘 및 93% 에탄올을 함유하는 조성물로 실시한 부가적인 비교 시험은 0.079±0.118㎍ h^-1㎝^-2의 경피 확산 유량을 제공한다.

상기 결과는 화합물 1이 클로니딘에 대해 경피 흡수 촉진제로 작용한다는 것을 보여준다.

d)유효성분: 테스토스테론

동위원소 희석에 의해 삼중수소로 표지된 분자(1, 2, 6, 7-³H-테스토스테론)상에서 실시된 시험은 하기 결과를 제공한다;

첫번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.679±0.065

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

테스토스테론 2 1.637±0.164

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

테스토스테론 2 1.274±0.128

화합물 1 15

에탄올 78

두번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

테스토스테론 2 1.419±0.189

화합물 1 20

에탄올 73

5% 에틸셀룰로오스, 2% 테스토스테론 및 93% 에탄올을 함유하는 조성물로 실시한 부가적인 시험은 0.443±0.190 ㎍ h^-1㎝^-2의 경피 확산 유량을 제공한다.

상기 결과는 화합물 1이 테스토스테론에 대해 실제로 경피 흡수 촉진제로 작용한다는 것을 보여준다.

e)유효성분;노르에틴드론 아세테이트

동위원소 희석에 의해 삼중수소로 표지한 분자로 실시한 시험은 하기 결과를 제공한다;

첫번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.588±0.077

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

노르에틴드론 아세테이트 3 0.438±0.194

화합물 1 20

에탄올 72

에틸셀룰로오스 5

노르에틴드론 아세테이트 2 0.241±0.101

화합물 7 20

에탄올 73

두번째 시험과정

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.276±0.143

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

노르에틴드론 아세테이트 2 0.341±0.078

화합물 1 20

에탄올 73

5% 에틸셀룰로오스, 2% 노르에틴드론 아세테이트 및 93% 에탄올을 함유하는 조성물로 실시한 부가적인 시험은 0.066±0.026 ㎍ h^-1㎝^-2의 경피 확산 유량을 제공하는데, 이는 화합물 1이 노르에틴드론 아세테이트에 대해 실제로 경피 흡수 촉진제로 작용한다는 것을 보여준다.

f)유효성분: 아세틸살리실산

동위원소 희석에 의해¹⁴C로 표지된 분자(¹⁴C-카르복실 아세틸살리실산)로 실시한 시험은 하기의 결과를 제공한다;

중량% 유량(㎍ h^-1㎝^-2)

에틸셀룰로오스 5

에스트라디올 2 0.554±0.108

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

아세틸살리실산 2 1.724±0.153

화합물 1 20

에탄올 73

에틸셀룰로오스 5

아세틸살리실산 2 1.689±0.127

화합물 7 20

에탄올 73

D.매트릭스: 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트

유효성분:에스트라디올

폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트(PVP VA) 매트릭스를 함유하는 본 발명의 조성물로부터 에스트라디올의 경피 확산 유량을 결정하기 위해 단락 Ⅰ.A.에 기술된 것과 유사한 부가적인 시험과정을 실시하였다.

상기 때문에 하기 배합물의 조성물을 사용하였다;

중량%

PVP VA P%

에스트라디올 2%

화합물 1 20%

에탄올 (78-P)%

상기는 에틸셀룰로오스로 형성된 매트릭스를 함유하는 본 발명의 조성물 C와 비교하였다;

중량%

에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

화합물 1 20%

에탄올 73%

하기 결과가 얻어졌다;

PVP VA (P%)	유량 (㎍ h ^-1 ㎝ ^-2 )
2	0.165±0.014
3	0.212±0.026
4	0.209±0.023
5	0.205±0.037
조성물 C	0.321±0.073

비교 시험을 하기 위해서, 2% 에스트라디올, 매트릭스, 용매 및 특허 EP 0,319,555에 기술된 것과 유사한 고압가스 즉, 2.5% PVP VA, 2.5% n-부틸 메타크릴레이트, 15% 에탄올, 13% 디클로로메탄 및 61.5% 프레온을 함유한 경피 조성물에 화합물 1의 5%, 본 발명에 사용된 촉진제를 첨가하여 제조하였다.

그러나 상기 유효성분은 상기 혼합물에 용해되려 하지 않기 때문에 2% 에스트라디올을 함유하는 상기 조성물은 제조할 수 없었다.

결국, 하기 배합물의 조성물은 0.232±0.028 ㎍ h^-1㎝^-2의 경피 확산 유량을 제공한다;

중량%

PVP VA 3%

에스트라디올 2%

화합물 1 25%

에탄올 70%

Ⅱ.생체내 시험

시험은 또한 약 13㎏의 유카탄(Yucatan) 형 작은 돼지(micropig)에 하기를 사용하여 실시하였다;

- 본 발명에 따라 1.5㎎의 에스트라디올과 동등한 2% 에스트라디올을 함유하는 100㎕의 조성물을 피부의 30㎠상에 분사하고,

- 또는 1.5㎎의 에스트라디올과 동등한 2.5g의 에스트로겔(상품명) 겔을 피부의 100㎠상에 분사함.

혈장안의 에스트라디올 수준은 여러 시간 간격에서 측정하였다.

여성에게 사용한 것과 비교하면, 사용한 상기 조건하에서 본 발명의 조성물 및 에스트로겔(상품명) 겔에 의해 생산된 에스트라디올의 혈장 농도는 사용하고 8시간후 각각 390 pg/ml, 170 pg/ml이었으며, 사용하고 24시간후 약 304 pg/ml, 160 pg/ml이었다.

따라서 본 발명의 조성물은 24시간이상 혈속에서 에스트라디올 수준을 생성하기 위한 에스트로겔(상품명) 겔보다 두배 높은 수행수준을 가진다.

현 상황에 따른 조성물 X와 Y로 실시한 유사한 비교 시험은 또한 본 발명의 조성물이 혈속에서 알맞고 연장된 수준의 에스트라디올의 생성에 대해 매우 우수하다는 것이 논지된다.

하기의 제한되지 않은 실시예는 본 발명에 따른 경피 조성물에 대한 매트릭스 뿐만 아니라 본 발명의 조성물의 제조를 설명한다.

실시예 1

에스트라디올을 함유하는 경피 조성물

73g의 에탄올과 20g의 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트를 30초동안 함께 혼합하고 자석 교반하여 하기의 배합물의 100g의 경피 조성물을 제조한다:

중량%

에틸셀룰로오스 6 mPa sec 5%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 73%

그리고 수득된 혼합물에 2g의 에스트라디올을 부분첨가하고, 완전 희석(5분)후, 5g의 에틸셀룰로오스 6 mPa sec을 덩어리가 형성되지 않도록 심한 교반과 함께 주입하였다. 수득된 최종 용액은 균질하며, 약간 유백광이다.

분사로 투여하기 위해 알루미늄 캔을 5ml의 상기 수득된 용액으로 채우고 프레스 버튼을 포함하는 크림핑(crimping) 혈관펌프를 장치하였다.

처음 사용하기 전에 작용을 촉진하기 위해 펌프를 두번 작동시킨다.

실시예 2-38

에스트라디올을 함유하는 경피 조성물

실시예 1과 같은 방법을 사용하여 하기의 경피 조성물의 배합물을 제조하였다:

중량 %

실시예 2에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 1%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 74%

실시예 3에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 12-아세톡시스테아레이트 20%

에탄올 73%

실시예 4에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 1.5%

헥실라우레이트 20%

에탄올 73.5%

실시예 5에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2.5%

2-옥틸도데칸올 20%

에탄올 72.5%

실시예 6에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 3%

2-에틸헥실 12-하이드록시스테아레트 20%

에탄올 72%

실시예 7에틸셀룰로오스 2%

에스트라디올 1%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 77%

실시예 8에틸셀룰로오스 5%

테스토스테론 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 73%

실시예 9에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 5%

에탄올 88%

실시예 10에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 15%

에탄올 78%

실시예 11에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

이소프로판올 73%

실시예 12에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 4%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올/이소프로판올 30/70 71%

실시예 13에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 6%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

이소프로판올 69%

실시예 14에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 78%

실시예 15에틸셀룰로오스 2%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 76%

실시예 16에틸셀룰로오스 3%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실-2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 75%

실시예 17에틸셀룰로오스 4%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 74%

실시예 18에틸셀룰로오스 6%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 72%

실시예 19에틸셀룰로오스 5%

셀레질린 10%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 65%

실시예 20에틸셀룰로오스 5%

셀레질린 4%

2-에틸헥실 숙시네이트 20%

에탄올 71%

실시예 21에틸셀룰로오스 5%

셀레질린 10%

이소프로필 미리스테이트 20%

에탄올 65%

실시예 22에틸셀룰로오스 5%

이부프로펜 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 73%

실시예 23에틸셀룰로오스 5%

이부프로펜 2.5%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 72.5%

실시예 24에틸셀룰로오스 5%

이부프로펜 2%

2-에틸헥실 숙시네이트 20%

에탄올 73%

실시예 25에틸셀룰로오스 5%

클로니딘 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 73%

실시예 26에틸셀룰로오스 5%

테스토스테론 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 15%

에탄올 78%

실시예 27에틸셀룰로오스 5%

노르에틴드론 아세테이트 3%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 72%

실시예 28에틸셀룰로오스 5%

노르에틴드론 아세테이트 2%

2-에틸헥실 숙시네이트 20%

에탄올 73%

실시예 29에틸셀룰로오스 5%

노르에틴드론 아세테이트 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 73%

실시예 30에틸셀룰로오스 5%

아세틸살리실산 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 73%

실시예 31에틸셀룰로오스 5%

아세틸살리실산 2%

2-에틸헥실 숙시네이트 20%

에탄올 73%

실시예 32PVP VA 2%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 76%

실시예 33PVP VA 3%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 75%

실시예 34PVP VA 4%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 74%

실시예 35PVP VA 5%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 20%

에탄올 73%

실시예 36PVP VA 3%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 25%

에탄올 70%

실시예 37에틸셀룰로오스 5%

에스트라디올 2%

2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 30%

에탄올 63%

실시예 38

경피 조성물용 매트릭스

98g의 경피 조성물용 매트릭스는 73g의 에탄올과 20g의 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트를 함께 30초동안 혼합하여 제조하였다. 그리고 5g의 에틸셀룰로오스 6 mPa sec을 첨가하여 덩어리가 형성되지 않도록 심하게 교반한다.

수득된 매트릭스는 분사에 의해 사용되는 상기 유효성분의 2 중량%를 함유하는 약학적 조성물을 형성하도록 혼입으로 유효성분을 수용하기 위해 준비하였다.

Claims

하기로 구성된 경피 투여용 약학적 조성물에 있어서,

a) 선택적으로 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머로부터 선택되고, 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 폴리머의 방출 매트릭스

b) 유효성분

c) 유효성분의 경피 흡수 촉진제의 조성물의 15 내지 30 중량%

d) 방출 매트릭스, 유효성분 및 경피 흡수 촉진제를 용해할 수 있고, 또한 피부와 접촉하여 증발에 의해 신속히 제거될 수 있는 생리적 허용 비수용매, 경피 흡수 촉진제는 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:

·생리적 허용 비수용매에 가용성이고, 하기의 화학식 1로 나타내지는 지방족 지방산 에스테르;

[화학식 1]

(화학식 1에서, R은 히드록실, 카르복실 또는 C₁-C₄아실록시기로 선택적으로 치환된 선형 또는 가지형 C₂-C₁₇알킬 또는 알케닐기를 나타내고, R₁은 하나 또는 두개의 히드록실기로 선택적으로 치환된 선형 또는 가지형 C₃-C₈알킬기를 나타내고, 또는 R₁은 최소 10개의 탄소원자와 최대 2개의 히드록실기를 함유하는 지방족 지방산 에스테르, -CH₂-CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂-CH₃기를 나타낸다.)

·생리적 허용 비수용매에 가용성이고 하기 화학식 2로 나타내지는 지방족 지방 알코올;

[화학식 2]

(화학식 2에서, R₂는 C₁₀-C₂₀알킬기를 나타낸다.)
제1항에 있어서, 상기 폴리머의 방출 매트릭스가 조성물의 0 중량% 내지 6 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 폴리머의 방출 매트릭스가 조성물의 1 중량% 내지 5 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유효성분이 조성물의 0.1 중량% 내지 20 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피 흡수 촉진제가 조성물의 15 중량% 내지 25 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생리적 허용 비수용매가 조성물의 44 중량% 내지 84.9 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리머의 방출 매트릭스가 상기 생리적 허용 비수용매에 가용성인 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머가 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 또는 그래프트되거나 되지 않은 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머가 에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유효성분이 생리적 허용 비수용매에 가용성인 물질이고, 하기 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물; 야생확장제; 이뇨제; 항균제; 항좌창제; 진정제 또는 안정제; 정신흥분제; 불안완화제; 호르몬; 남성 스테로이드; 여성 스테로이드; 프로게스테론성 스테로이드; 갑상선 호르몬; 해열제; 마약성 진통제 또는 진통제; 저혈당제; 진경제; 항타바제(antitabagic agent); 항말라리아제; 베타-차단제; 항관절염제; 비스테로이드성 소염제; 항골다공증제; 피부 탈색제; 혈관 이완제; 혈압 강하제; 항파아킨스씨 증후군제; 항편두통제(antimigrain agent); 피임제; 항궤양제; 항암제; 영양 공급제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유효성분이 에스트라디올, 셀레질린, 이부프로펜, 클로니딘, 노르에틴드론 아세테이트, 테스토스테론 또는 아세틸살리실산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 에스트라디올이 조성물의 0.5 중량% 내지 6 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서, 상기 에스트라디올이 조성물의 1 중량% 내지 2 중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 프로게스테론성 스테로이드 및 여성 스테로이드로 구성된 유효성분의 조합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R₁이 이소프로필, 2-에틸헥실 또는 1,2-디히드록시에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피 흡수 촉진제가 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올, 2-에틸헥실 운데실레네이트, 2-에틸헥실 숙시네이트, 2-에틸헥실 12-히드록시스테아레이트, 2-에틸헥실 12-아세톡시스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 헥실 라우레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제16항에 있어서, 상기 경피 흡수 촉진제가 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생리적 허용 비수용매가 대기압에서 100℃ 이하의 끊는점을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 상기 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 화합물이 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 상기 생리적 허용 비수용매가 에탄올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머는 에틸셀룰로오스이고, 상기 유효성분은 에스트라디올이고, 상기 경피 흡수 촉진제는 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트이고, 상기 생리적 허용 비수용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제21항에 있어서, 에틸셀룰로오스의 3%, 에스트라디올의 2%, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트의 20% 및 에탄올의 75%로 구성된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에틸셀룰로오스의 5%, 에스트라디올의 2%, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트의 20% 및 에탄올의 73%로 구성된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에틸셀룰로오스의 5%, 에스트라디올의 1%, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트 및 에탄올의 74%로 구성된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에틸셀룰로오스의 2%, 에스트라디올의 1%, 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트의 20% 및 에탄올의 77%로 구성된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 압축되거나 액화된 고압가스의 도움없이 직접 분사되어 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제26항에 있어서, 10 내지 40cm²면적의 피부에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
하기로 구성된 경피 투여를 위해 고안된 약학적 조성물용 매트릭스에 있어서,

a) 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머로부터 선택되고, 건조후 유연성 막을 형성할 수 있는 유효성분의 방출을 위한 폴리머의 매트릭스

b) 유효성분의 경피 흡수 촉진제의 조성물의 15 내지 30 중량%

c) 방출 매트릭스 및 경피 흡수 촉진제를 용해할 수 있고, 또한 피부와 접촉하여 증발에 의해 신속히 제거될 수 있는 생리적 허용 비수용매,

상기 경피 흡수 촉진제가 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스:

·생리적 허용 비수용매에 가용성이고, 하기의 화학식 1로 나타내지는 지방족 지방산 에스테르;

[화학식 1]

(화학식 1에서, R은 히드록실, 카르복실 또는 C₁-C₄아실록시기로 선택적으로 치환된 선형 또는 가지형 C₂-C₁₇알킬 또는 알케닐기를 나타내고, R₁은 하나 또는 두개의 히드록실기로 선택적으로 치환된 선형 또는 가지형 C₃-C₈알킬기를 나타내고, 또는 R₁은 최소 10개의 탄소원자와 최대 2개의 히드록실기를 함유하는 지방족 지방산 에스테르, -CH₂-CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₂-CH₃기를 나타낸다.)

·생리적 허용 비수용매에 가용성이고 하기 화학식 2로 나타내지는 지방족 지방 알코올;

[화학식 2]

(화학식 2에서, R₂는 C₁₀-C₂₀알킬기를 나타낸다.)
제28항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머가 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 또는 그래프트되거나 되지 않은 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.
제29항에 있어서, 상기 셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머가 에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 경피 흡수 촉진제가 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올, 2-에틸헥실 운데실레네이트, 2-에틸헥실 숙시네이트, 2-에틸헥실 12-히드록시스테아레이트, 2-에틸헥실 12-아세톡시스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 헥실 라우레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.
제31항에 있어서, 상기 경피 흡수 촉진제가 2-에틸헥실 2-에틸헥사노에이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 생리적 허용 비수용매가 대기압에서 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.
제33항에 있어서, 상기 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 화합물이 디클로로메탄, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.
제33항에 있어서, 상기 100℃ 이하의 끓는점을 갖는 화합물이 에탄올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 유효성분, 방출 매트릭스의 0 내지 6 중량%, 경피 흡수 촉진제의 15 내지 30 중량%, 생리적 허용 비수용매의 44 내지 84.9 중량%를 함유하며, 상기 퍼센트는 최종 약학적 조성물의 중량에 의해 표현되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물용 매트릭스.