HU227957B1 - Pharmaceutical composition for transdermic delivery - Google Patents
Pharmaceutical composition for transdermic delivery Download PDFInfo
- Publication number
- HU227957B1 HU227957B1 HU9904174A HUP9904174A HU227957B1 HU 227957 B1 HU227957 B1 HU 227957B1 HU 9904174 A HU9904174 A HU 9904174A HU P9904174 A HUP9904174 A HU P9904174A HU 227957 B1 HU227957 B1 HU 227957B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- ethanol
- pharmaceutical compositions
- matrix
- compositions according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 235
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 101
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 68
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 64
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 64
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 64
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 64
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 61
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 58
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 45
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 41
- -1 aliphatic fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- OUCGJMIVSYHBEC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(CC)CCCC OUCGJMIVSYHBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 7
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 6
- ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 5
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940074052 glyceryl isostearate Drugs 0.000 claims 2
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 claims 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 claims 1
- SEWAAPWEWOCMKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCC SEWAAPWEWOCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFVPRSKCTDQLBP-UHFFFAOYSA-N 9-Methylnonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)CCCCCCCC FFVPRSKCTDQLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCC(O)=O AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXJOEMLCEGZVPL-UHFFFAOYSA-N monoisopropyl phthalate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CXJOEMLCEGZVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims 1
- IWICDTXLJDCAMR-UHFFFAOYSA-N trihydroxy(propan-2-yloxy)silane Chemical compound CC(C)O[Si](O)(O)O IWICDTXLJDCAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 70
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 23
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- DDGZCTKMHAYRKN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-acetyloxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(OC(C)=O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC DDGZCTKMHAYRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QAGLZMUPLGMZLF-UHFFFAOYSA-N CCO.CCCCC(CC)COC(=O)C(CC)CCCC Chemical compound CCO.CCCCC(CC)COC(=O)C(CC)CCCC QAGLZMUPLGMZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N (+/-)-allo-lobeline Natural products C1CCC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)N(C)C1CC(O)C1=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N (-)-lobeline Chemical compound C1([C@@H](O)C[C@H]2N([C@H](CCC2)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C)=CC=CC=C1 MXYUKLILVYORSK-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXAZMWGALDAMFV-JBBJNLNBSA-N (8R,9S,13S,14S)-15-ethyl-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@]4(C)C(O)CC(CC)[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXAZMWGALDAMFV-JBBJNLNBSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYGYRIDBOPKPI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(CC)(C(O)=O)CCCC NTYGYRIDBOPKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIVJGFWGDVLWQP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl undec-10-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCCCCCCCC=C QIVJGFWGDVLWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCMJNMYQXOHNN-UHFFFAOYSA-N 2-pentoxybenzoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O CNCMJNMYQXOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- BRGKCFIXKAOTOW-UHFFFAOYSA-N 3,6-diethyldecane Chemical compound CCCCC(CC)CCC(CC)CC BRGKCFIXKAOTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKGMVPAEGSTCFA-UHFFFAOYSA-N 5,8-diethyldodecan-6-ol Chemical compound CCCCC(CC)CC(O)C(CC)CCCC VKGMVPAEGSTCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 6-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 241000350052 Daniellia ogea Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- NMZSAMXFINECBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=C2C(CC([NH3+])C)=CNC2=C1 NMZSAMXFINECBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003257 aminoquinol Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002738 anti-smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000002303 anti-venom Effects 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940041694 estrogel Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- UROXQGAMSXEVLS-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCO.CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC UROXQGAMSXEVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S602/00—Surgery: splint, brace, or bandage
- Y10S602/904—Film-forming bandage material
Description
BŐRÖN ÁT TÖRTÉNŐ ABAGOLÁSHÖZ SZÁNT GVŐGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
Á találmány olyan új gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek bőrön át történő adagolásra alkalmasak.
Közelebbről a találmány olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek bőrön át történő •adagolásra alkalmasak, és amelyek flexibilis filmet képeznek a bőrön megszáradva, valamint olyan mátrixokra vonatkozik, amelyek az ilyen gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók,
A gyógy ászai ilag aktív anyagok bőrön át történő adagolása előnyös módszert képvisel, mivel nem-Invazlv és nem lépnek fel gasztroiníesztínális mellékhatások, illetve a hatóanyagokat májenzimek nem bontják le.
Ahhoz azonban, hogy ez a módszer hatékonyabb legyen, lehetővé kell termi, hogy a hatóanyagok hosszabb időn keresztül bejussanak a bőrbe, és ott olyan plazmabelí featóanyagszlnt jöjjön létre, ami a terápiás kezeléshez megfelelő.
Más hormonok mellett az ösztradioi egy olyas hatóanyag, amely megfelelő készítmény formájában alkalmazva a bőrön át felszívódik.
Mível a klinikai hatékonysághoz, például az öszirogénhíány kezeléséhez alacsony dózis, példán! 5Ö-Í2Ö pg/mi plazmabeli szint szükséges, az öszíradíol olyan hatóanyag, amely bőrön át történő adagoláshoz jól .alkalmazható.
Az ilyen adagoláshoz különböző rendszereket, illetve eszközöket javasoltak már, amelyek a gyógyászati hatóanyagok és különösen az ösztradioi szabályozóit mennyiségének a véráramba való juttatását teszik lehetővé.
így például ismeretes a szokásosan tapasznak nevezett, bőrön át történő adagolásra szolgáló eszköz, amely egy a hatóanyagot tartalmazó, szintetikus műanyagból készült tárolói tartalmaz. Ez a tároló a bőrrel érintkező felületén mikroporózus membránnal lehet befedve, amelynek az áteresztő képessége szabályozza a hatóanyag diffhzíóját, és Így annak adagolását.
Az ezen eszköz által biztosítod valóságos lehetőségek ellenére, különösen az ösziradiolhox való alkalmazásban, más rendszereket részesíthetnek előnyben. Ennek az az Ismert tény az oka, hogy a tapasz, könnyen leválik a bőrről és nem esztétikus,
Ösztradioli tartalmazó zseléket szintén, javasoltak már. Ez a gyógyszerkészítmény forma azonban az alkalmazás során bizonyos hátrányokat mutat, beteg számára kellemetlen, ragadós érzetet keli, valamint nehéz az adagolt adagolását szabályozni, és gondosan meg kell határozni befedendő felületet
Más rendszereket is ismertettek már hatóanyagok bőrön át történő céljára, így például megemlitendők a permetezhető kompozíciók, amelyek különösen olyan polimereket tmtalmaznak, amelyek filmet képeznek a bőrrel történő érintkezés hatására, és a transzkufán adagolandó hatóanyagot leadják. Ilyen kompozíciókat ismertet például az EP ö 319 555 számú szabadalmi leírás, az. ismertetett kompozíció hatóanyagot, száradás után flexibilis filmet képező polimermátrixot, a hatóanyag felszabadulását szabályozó oldószert, nevezetesen makrogol-laurát-szörbitánk paraffint, közepes lánchosszúságú zsírsav-diglieerídet vagy -írigliceridet, propilén-karbonátot, valamint egy oldószert a mátrixhoz, amely a bőrön elpárolog, és végül egy hajtóanyagot, amely lehetővé teszi, hogy az alkalmas eszközben tárolt kompozíció permetezhető legyen, ilyen alkalmazásra azonban az olyan mátrixok nem alkalmasak, amelyek etil-cellulózból állnak, mivel dugulást okoznak a permetező rendszerben,
A találmány szerinti megoldás kidolgozásával kapcsolatban vizsgáltunk egy olyan permetezhető kompozíciót, amely a fenti szabadalmi leírás szerint készült, és 2 % ösztradíolt tartalmazott hatóanyagként.
A csupasz patkánybörőH végzett vizsgálat azt mutatta, hogy emuként csupán 0,03 ug/'óra egyensúlyi, ösztradíoi áramlás volt elérhető, ami arra utal, hogy nagyon csekély hatőanyagszint és hatékonyság érhető el, ha ezt a kompozíciót terápiás céllal a bor kis felületére visszük fel.
Ezenkívül az említett szabadalom szerintihez hasonló kompozíciókra jeliemzö, hogy egy hahógázt, például halogénezett szénhi.drogéneket tartalmaznak, amely fokozott környezeti kockázatot j elent .
Emellett, mivel az EP ö 319 555 számú szabadalom szerinti kompozíció pollmetakrilsav-szárm;azékokat tartalmaz, ez a betegek számára és azok közvetlen környezete számára kellemetlen szagot okoz.
Ismeretesek továbbá olyan gyógyszerkészítmények helyi alkalmazásra, tsmelyek hatóanyagot, oldószert és egyéb komponenseket tartalmaznak. Ilyen megoldást ismertet például az EP 55 396 számú szabadalmi leírás, az itt ismertetett antímikotikus kompozíció komponensei (a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva):
- cellulóz-éter
- 2-1Ö % eloszlatószer, például izopföpíl-minsztát vagy izopropíl-palmitái,
- 1-8 % szöiubibzálószer
- 0,05-1 % hatóanyag és
- oldószer, például ixopropsnok
Annak ellenére azonban, hogy az ilyen kompozíciók bőrön helyileg alkalmazhatók, ezek teljesen alkalmatlannak bizonyultak permetezve történő alkalmazásra, még 10-40 % hajtógáz alkalmazása esetén Is, mivel túlságosan viszkózusak és haj lantosak a permetező eszköz dugulását okozni.
Megemlíthető még az EP 319 964 számú szabadalmi leírás, amely gombáéilenes kompozíciókat ismertet, amelyek Elmet képeznek és a következő komponensekből állnak (a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva):
- 0,1-1,5 % to'maftalát,
- 10-20 % dímetil-amíno-etil-ínetakríláí/metakrilát-kopoHmer
- 0,5 -10 % zsírsavészter
- alkohol típusú oldószer és adott esetben 0,1-5 % cellulóz-származék.
Permetezésre ez a kompozíció sem alkalmas. Emellett, amint már emllieltűk, a tsetakrilsav-származekok jelenléte kellemetlen szagot okoz.
A WÖ94/I3257 dokumentum víz az olajban emulzió típusú bőrgyógyászati
Χ·« !
> ο fo ·' »*·«» * φ kezelőszerekre vonatkozik, amelyek vizet, lágyítószert, poíioít, polimert és hatóanyagot tartalmaznak. Ebben a dokumentumban egyáltalán nem említenek celiulózos polimereket.
Végül megemlíthető az EP 2S9 9(10 számú szabadalmi leírás, amely olyan aníibakteriáüs készítményeket ismertet helyi alkalmazásra, amelyek a kővetkező komponenseket tartalmazzák (a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva):
- 0,5-1 ö % antibakteriáhs hatóanyag
- 1-30 % vízoldhatatlan polimer, különösen etil-cellulóz vagy poíivinil-pirrondon-kopolimer,
- 0,5-40 % lágyí tőszer, általában esszenciális obi, amely a transzkután abszorpció elősegítését is szolgálja,
- 50-95 % oldószer, példán! etanol.
Amint ismeretes, az esszenciális olajok nagyobb részt terpén-szárrnazékből
A találmány szerinti megoldás kidolgozása kapcsán vizsgáltunk egy olyan készítményt, amely az említett szabadalom szerintihez hasonló és amely hatóanyagként ősztradiolí tartalmaz, valamint bőrön át történő abszorpciót elősegítő anyagként limonént, amely egy terpén, a vizsgált, kompozíció azonban a hatóanyag nagyon gyöngye transzkután diffúziós áramát matatta.
Továbbra is igény van tehát olyan kompozíciókra, amelyek hatóanyagok, különösen öszíradiol bőrön át történő diffúzióját teszik lehetővé vékony bevonatból és olyan plazmabeli szintét biztosítanak, amely a terápiás kezeléshez megfelelő, miközben az említett hátrányokkal nem rendelkeznek.
Kutatásaink során kidolgoztunk egy olyan gyógyszerkészítményt, amely az ösztradioí vagy· más hatóanyag bőrön át történő adagolására alkalmas egy, a bőrön képzett filmből, a kompozíciók nem rendelkeznek a fent említett hátrányokkal, ugyanakkor alkalmasak arra, hogy csökkentett és meghatározható felületről szállítsák a hatóanyagot a véráramba egyenletes és folyamatos módon, és olyan plazmabeli szintet biztosítsanak, amely bőven eléri a terápiás küszöbértékeket.
A találmány tehát olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek a bőrön át történő adagoláshoz alkalmasak», és amelyek a következő komponensekből állnak:
1) felszabadító polímemtátrix, amely száradás után flexibilis filmet képez,
2) hatóanyag,
3) a hatóanyag transzkután abszorpcióját elősegítő anyag,
4) fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószer, amely a felszabadító mátrixot, a hatóanyagot és a transzkután abszorpciót elősegítő anyagot oldja, és a bőrrel való érintkezés hatására gyorsan elpárolog.
A „hatóanyag” kifejezésen olyan gyógyászati anyagot énünk, amely adagolás után preventív vagy terápiás választ vált ki, vagy olyan kombinációt, amely két vagy több ilyen típusú anyag keveréke,
Polimermátrixként általában olyan polimereket vagy kopolimereket alkalmazunk, amelyek képesek az oldószer elpárolgása után flexibilis filmet képezni, valamint a hatóanyagot felszabadítani,
Az ilyen mátrix általában Ü-ő tömeg% mennyiségben, például 4-6 tönieg% mennyiségben, így 5 tömeg% mennyiségben van jelen a találmány szerinti kompozícióban. Előnyösen 1-5 tömeg%, különösen 5 tömeg% mennyiségű mátrixot alkalmazunk.
Mátrixként elsősorban olyan polimer vagy kopolimer anyagokat választunk, amelyek fiziológiás oldószerben -oldódnak és homogén oldatot képeznek.
Az említett feltételeket kielégítő polimerek vagy kopolimerek közül megemlítjük a cellnlóz-polínterekef vagy -kopolimereket éspedig különösen azért, mert ezek száradás után kellően ellenállnak a súrlódásnak és mechanikailag stabilak. Ezért az ilyen típusú cellulóz mátrixok vízzel leöblíthetek anélkül, hogy lekopnának vagy anélkül, hogy a hatóanyag eltűnne,
Ilyen cellulóz-polimerek vagy -kopolímerek például az etil-cellulóz, edfolóz-aeetát-bnuráí, celluioz-acetát-propionáí és az ojtott vagy nem-pjtotí hidroxi-propil-melil-celhriöz, így például a hldroxi-propil-mefi-eeilulóz-acetát-sznkeinát.
* 4
Ezek közül az etil-cellulóz az előnyös celullóz-poimter és így a felszabadító polimermátrixhoz választott anyag, amely a bőrrel érintkezve flexibilis filmet képez.
Ennek megfelelően a találmány tárgya közelebbről olyan gyógyszerkészítmény bőrön át történő adagolásra, amely a következő komponensekből áll:
1) felszabadító polimermátrix, amely száradás «tán flexibilis filmet képez, amely lehet cellulóz-polimer vagy -kopohrner,
2) hatóanyag, különösen öszfradiol,
3) a hatóanyag transzkuíán abszorpcióját elősegítő anyag,
4} fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószer, amely képes oldani a felszabadító mátrixot, a hatóanyagot és a transzkuíán abszorpciót elősegítő anyagot, valamint a bőrrel való érintkezés hatására gyorsan elpárolog.
A hatóanyagot olyan gyógyászati anyagok közöl választjuk, amelyek, a fiziológiásán elfogadható oldószerben oldhatók és amelyek képesek az epidermiszen és demúszen folyamatos módon behatolni olyan sebességgel, amely terápiásán hatékony vérbeli koncentrációt biztosít, a bőrnek egy kicsi, de elegendő méretű területéről.
Olyan hatóanyagot választunk, amely viszonylag rövid biológiai felezési idővel rendelkezik és megfelelő fiziológiás hatást fejt ki alacsony plazmabeli szintnél.
Az ösztradlol mellett, amelyet a találmány szerinti megoldásban előnyös hatóanyagként alkalmazunk, további gyógyászati anyagok említhetők, amelyek a találmány szerinti kompozíciókban alkalmazhatók. Ezek az anyagok a következő csoportokba tartoznak:
- bronchodilátorok, például uátrium-kromoglikát, szalhutamol vagy teofiliín,
- diuretíkumok, például faroséról vagy hídröklorid-tiazid,
- antibakteríális. szerek, például penicillinek, eefaíosporinok, létráról tn, oxifetraeiklin, klór-tetracíklm vagy kloramfenlkol,
- akne ellenes szerek, például eritromíein,
- szedatívumok vagy nyugtatok, például pentobarbital vagy ennek .nátriumsója, «·*·*·· *««* ·?
szekobarhital vagy ennek sáiriumsója vagy kodein, » pszícbösfimulán^ok, például 3-(2-ammo-propíi)-indol-ácetát vagy 3-(2~amíno~
-butil)~indol-acetát,
- anxiolidknmok, például diazepám, klőr-dtazepoxid, reserpin, klór-promazin vagy íiopropazái,
- hormonok, példán! adrenokortikoszteroidok, például 6-m.etil-prednizoÍon,
- androgén .szíeroidok, például iesztoszieron vagy metil-szteszíoszteron,
- ösztrogén szíeroidok, például, ösztron vagy eíinil-ösztradiol,
- progesztatív szíeroidok, például progeszteron, I?a-hjdroxí-proges2áeton, medroxi-progeszteron vagy ennek aeetátsója, 19-noíprogeszteron, noretindrön, noretindron-aeetát, áernegesztron vagy nomegeszírol-aeetát, ~ táróid hormonok, példán! tiroxín,
- antipirerikumök, például aeetil-szaliedsav, szalicil-amid, nátrium-szalicílái vagy •netil-szalíeilát.
- narkotíktts analgetikumok, például morfin vagy egy erős analgetikum,
- hipoglikémiás szerek, például szulfonil-karbamldok, például glipizíd, glihurtk, kiór-propamid vagy inzulin,
- görcsoldók, például atropin vagy metekopolamin-bronúd,
- dohányzás elleni szerek, például lobelin vagy nikotin, « antitnaláriás szerek, például 4-amino-kinoiin vagy 9-amino-kinolm, ~ β-blokkolók, pél dán! metoprolok
- mdl&rtrilíknmok, például szállodák,
- nem-szteroid gyulladásgátlók, például ibnproíén vagy naproxén,
- csontritkulás ellenes szerek, például etidronát, tiludronát vagy ezek nátrinmsója,
- böríehéritöszerek, például aszkorbinsav,
- vazodilátorok, például dipiridamol, trinitrin vagy izoszorbid-dinitrát,
- véntyomáscsökkentők, például propranolol, prazozin, díltiazem vagy klonídía,
- Parkinson-kór ellenes szerek, például meíüdopa vagy szelegilín,
- migrénellenes szerek, például dilúdroergotamin,
- íékélyellenes szerek, például elmetídín,
- rákellenes szerek, például tamoxifon,
- táplálékkiegészítek, például vitaminok, esszenciális aminosavak vagy esszenciális zsírsavak.
Ezeket a győgyászatilag aktív anyagokat, beleértve az ösztradiolt is a találmány szerinti készítményekben a készítmény egészére vonatkoztatva 0,1-20 íömeg% mennyiségben alkalmazzuk, az egyes hatóanyagokat azonban egyedileg megállapított és a technika állásából a bőrön át történő adagoláshoz ismert vagy ehhez a beadáshoz igazított koncentrációkban alkalmazzuk.
így például az oszíradiolt a készítmény egészére vonatkoztatva 0,5-6 tömeg%, különösen 0,5-4 tömeg%, előnyösen 1-2 íömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
.Amint einlitettők, a találmány szerinti készítmények adott esetben hatóanyagként a fent felsorolt csoportokba tartozó gyógyászati anyagok kombinációjából állhatnak.
így például a menopauza tüneteinek kezelésére olyan ösztroprogesztativ kombinációt alkalmazhatunk, amely egy ősztrogén szteroidot, például ösztradiolt vagy egy progesztatív szteroidot, például noretindron-acetátot tartalmaz, vagy más megoldásként egy kontraceptiv kombinációk kombinációját.
levonorgesztrel és ösztradiol
Annak érdekében, hogy a hatóanyag hatékony vérbeli koncentrációját érjük el, anélkül azonban, hogy tói nagy börfeiületet fednénk, a polimsrmáírixot és hatóanyagot egy transzkután abszorpciót elősegítő anyaggal keli kombinálni. Ezt a segédanyagot. a találmány szerinti kompozíciókban előnyösen 15-30 tömeg®/», különösen 15-25 tömeg%, például 20 tőmeg% koncentrációban alkalmazzuk a készítmény egészére vonatkoztatva.
Az abszorpciót elősegítő anyagot olyan, mennyiségben alkalmazzuk, ami kellő transzdermális áramlási biztosít a kívánt plazmabeli koncentráció eléréséhez, egy elfogadható mérető bőríélűiei, például 150 crrf-nél kisebb, előnyösen lö és »♦ * * * ** • Λ» **♦« ♦>.
***♦ « csr közötti, például 30 enr boriét ölet lefedésével.
Ahhoz, hogy a transzkafáo abszorpciót elősegítő anyag hatékony legyen,, képesnek kell tennie arra, hogy átmenetileg megbontsa a bőrbeli gátat, és így fokozza a bőr áteresztőképességét anélkül, hogy irritálná azt, miközben elő kell segítenie a hatóanyag diffúzióját, bizonyos ideig fenntartható megfelelő kinetikával és koncentrációval.
Az ilyen iraaszkután abszorpciót elősegítő anyagot olyan anyagok közül választjuk ki, amelyek oldhatóak a sem vizes fiziológiás oldószerben, amely a bőrrel való érintkezés hatására gyorsan elpárolog.
Az alkalmazható abszorpciós segédanyagok a következő alifás zsírsavészterek és alifás zsíralkoholok:
a) olyan (1) általános képletű zsírsavészterek
O í
R-C-ORi (I) ahol
R jelentése egyenes vagy elágazó 2-17 szénatomos alkil- vagy alkenilesoport, amely adott esetben hidroxíl-, karkoxil- vagy 1-4 szénatomos acil-cxi-esopartal van helyettesítve,
Rs jelentése egyenes vagy elágazó 3-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal van helyettesítve, így például izopropil-, 2-etíl-bexil- vagy 1,2-dihidroxi-etÍI-csopori, vagy egy -COa-CHs-öriCfísjs-O-CHi-Clís képletű csoport, ahol az alifás zsírsavészter legalább 10 szénatomos ás legfeljebb két lódroxiksoporíei tartalmaz;
b) (II) általános képletű alifás zsiralkoholok
R.2-OH, (Π) ahol R? jelentése 1Ö-20 szénatomos alkilcsoport.
A hatóanyag, különösen az ösztraáloí transzkntán abszorpcióját legjobban elősegítő vegyületek, például;
**χ
2-etü-feexO»2^eíil-bexanoáf (1. vegyület) izopropil-mírisztáí (2. vegyület) dietilén-giíkoi-monoetil-éíer-mOTSztát (3. vegyület) izopropil-pahnitát (4, vegyület)
2-oktil-dodekanol (5. vegyület)
2~etil~hexil-andecÍlenát (6, vegyállet)
2-efil-h,exíl-szokcinát (?. vegyület)
S-etfi-hexil-lS-hidroxi-sAearát <8. vegyidet)
2-etíl-hexil- 12-acetoxi-sztcarát (9. vegyület) glieerihizosztearát. (10. vegyület) hexil-laarát (11, vegyület),
A találmány szerinti, hatóanyagként osztradiolt tartalmazó, bőrön át felszívódó gyógyszerkészítmények esetés a legelőnyösebb abszorpciós segédanyag a 2-etil-hexíl-2-etll~hexaaoát
A felszabadító mátrix, a hatóanyag és a transzkután abszorpciós segédanyag oldására képes, fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószerként olyan vegyületeket választunk,, amelyek viszonylag alacsony forrásponttal, nevezetesen. 100 °C alatti forrásponttal rendelkeznek atmoszferikus nyomáson, -amelyek a bőrrel történő érintkezés hatására gyorsan elpárolognak, és így száradás hatására elősegítik a filmképz.ödést, anélkül, hogy helyi Írritációt okoznának.
Az ilyen fiziológiása» elfogható oldószereket általában 44-84,9 tőmeg% mennyiségben alkalmazzuk a készítmény egészére vonatkoztatva. Áz ilyen oldószerek illékony vegyülitek, így például dikiőr-metán, etaaol, izopropanol vagy etil-acetát.
Előnyösen etanolt vagy izopropanoíí alkalmazunk. A találmány szerinti megoldásban különösen előnyösen alkalmazható az etanol, mivel ez hozzájárni a különösen homogén filmek képződéséhez, miközben a bőrrel érintkezve gyorsan elpárolog,
A fentiek alapján a találmány tárgya egyrészt olyan, bőrön át adagolható ké' φ χ χ **·*♦ szíteény, amelynek összetétele a következő:
1) legfeljebb 6 tomeg% felszabadító polimermátrix, amely száradás után flexibilis filméi képez, és amely különösen egy cellulóz-polimer vagy -kepobmer, különösen etil-cellulóz lehet,
2} 0,1-20 tömeg% hatóanyag, különösen 1 -2 tömeg% ősztradinl,
3) 15-30 tömeg% a hatóanyag transzkután abszorpcióját elősegítő anyag, különösen 15-25 tömeg% zsirsavészter vagy-zsímlkohol, a kővetkezők közül: 2-etil-hcxil -2-eti l-hexanoát, zopropíl -núriszíái, dietilén-glikol-monoetil-éter-tnlrisztát, izopropli-pahnitái.
2-oktii-dodekanol
2-efil-hexil-undecilenát,
2-etil -hexi 1 -szűkei nát,
2-etii-hexil-12-hidroxi~szíearát,
2-etí 1-hexil-12 -aeetoxi-szfearáí, gilceril-izosztearáf, hexii-burát,
4) 44-54,9 tőmeg% fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószer, amely a felszabadító mátrixot, hatóanyagot és a transzkután abszorpciót elősegítő anyagot oldja, és bőrrel való érintkezés hatására gyorsan elpárolog.,: különösen etanoi vagy Izopropanol lehet.
A találmány szerinti, bőrön át történő adagoláshoz alkalmas készítményeket úgy' állítjuk elő, hogy szokásos módon a különböző komponenseket a választott tömegarányban összekeverik.
így példánl eljárhatunk úgy, hogy a transzkután abszorpciót elősegítő anyagot oldjuk a fiziológiás oldószerben, majd hozzáadjuk a hatóanyagot és végül a felszabadíté mátrixot.
A találmány szerinti kompozíciókban alkalmazott anyagok ismeri termékek * » ***? * , * > ♦ * « » ζ * * * χ **♦» **χ ι » vagy ismert módon előállíthatok, némelyik kereskedelemben kapható.
A fenti módon előállított, találmány szerinti, bőrön át történő- adagoláshoz alkalmas készítmények a bőr egy előre meghatározott területére vihetők fel bármilyen eszközzel, például 1Ö-4Ö cm2, különösen 30 cm2 területre, különösen előnyösen közvetlen permetezéssel egy olyan típusú adagoló pumpa segítségévei, amely ismert és kereskedelemben kapható, hajtögáz, például nyomás alatti vagy cseppfolyósított gáz alkalmazása nélkül,
Bár a technika állása szerint ennek az ellenkezőiét állítják, meglepő módon azt figyeltük meg, hogy az etil-eellnlózből készült felszabadító mátrix nem okoz semmiféle dugulást a permetező fej kivezető nyílásához ragad va, így a találmány szerinti készítmények permetezhetek hajtógáz alkalmazása nélkül és annak a veszélye nélkül», hogy a. permetező tartály tönkremenne.
Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények azonban adagolhatok .egy olyan tartályból permetezve, amely adagoló szeleppel van felszerelve, és nyomás alatti hajtógázt, például nitrogént vagy dínitrogénoxidot. vagy cseppfolyósított gázt, például butánt tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá egy olyan mátrix, amely bőrön át történő adagolásra alkalmas gyógyszerkompozlcíőkban alkalmazható, amely az alábbiakból áll:
a) egy polímermáírix, a hatóanyag felszabadítására, amely száradás után flexibilis filmet képez,
b) a hatóanyag transzkután abszorpcióját elősegítő anyag,
e) fiziológiásán elfegsdható, nem vizes oldószer, amely a felszabadító mátrixot és a transzkután abszorpciót elősegítő anyagot oldja, és a bőrrel való érintkezés hatására gyorsan elpárolog.
Polimermútrixként polimer vagy kopolímer anyagokat, nevezetesen cellulóz-polimereket vagy -kopohniersket alkalmazunk, amint fent említettük, transzkután abszorpciót elősegítő anyagként egy alifás zsírsavésztert vagy alifás zsíralkoholt alkalmazunk, amint azt fent említettük, nevezetesen egy (1) általános képletű észtert vagy egy (11) általános képletű alkoholt.
Fiziológiásán elfogadható sem vizes oldószerként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek forráspontja atmoszferikus nyomáson 100 °C alatti amint azt fent említettük,
A bőrön át történő adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményben alkalmazott mátrix említett komponenseit a készítményben úgy oszlatjuk el, hogy a mátrix 0~ó tömég%, a transzkután abszorpciót elősegítő anyag 15-30 tömeg%, míg a. fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószer 44-84,9 tömeg% mennyiségben legyen jelen a végső gyógyszerkészítményben.
A találmány szerinti bőrön át történő adagoláshoz alkalmazható gyögyszerkészfönényekben felhasználható mátrixokat, úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket a megválasztott arányban, szokásos módon összekeverjük.
Á találmány szerinti, filmképző készítmények és a bőrön .át történő adagolással alkalmazható gyógyszerkészítményekhez alkalmas mátrixok jelentős előnnyel rendelkeznek, mivel alkalmasak arra, hogy egy hatóanyag, például ősztradioi ír&nszkuíán diffúzióját biztosítsák, és így konstans és szabályozott plazmaheli szintet hozzanak létre hosszabb időn át, legalább 12 óra hosszat, körülbelül 10-40 enri fedett börfelületröl.
A hatóanyag így létrehozott vérbeli szintje megfelel a terápiás kezelésnek, ellentétben azzal a szinttel, amelyet az. ismert íranszdermáiis kompozíciók, például az EP 0 319 555 számú szabadalmi leírásban ismertetett kompozíció és mátrix biztosít.
Ezenkívül, miközben a kellemetlen szagoktól mentesek, a találmány szerinti készítmények és a bőrön át történő adagoláshoz szolgáló kompozíciókban alkalmazható mátrixok felvihetők a bőr kiválasztott felületére egyenletes film formájában és ehhez nem szükséges haj tógáz, amely a környezetre veszélyes.
Ezek a filmek kellően flexibilisek és dörzsöléssel szemben ellenállónk, így a beteg bőrén nem mennek tönkre és jobban tolerálhatok, mint az, ismert bőrön át történő adagolásra szolgáló eszközök, mivel vékonyabbak és nincsenek lefedve, igy a környezettel történő gáz és vizesere nincs megakadályozva.
Végül a találmány szerinti, flexibilis film formájú kompozíciók a beteg
X « számára kényelmesebb érzést biztosítanak, mint a transzdermálís tapaszok, és átlátszóságuk következtében teljesen láthatatlanok.
A találmány szerinti készítmények jellemzőinek bemutatására különböző ín viíro és in vivő teszteket végeztünk, h In vítro teszt
A) Mátrix: 3% etil-cellulóz
Hatóanyag: osztradloi
Egy abszorpciót elősegítő segédanyagba keveri hatóanyag tmnszkután átjatását kvantitatív módon meghatározhatjuk, ha mérjük a hatóanyag áramának átj mását a bőrön.
A találmány szerinti kompozíciók ín vitro vizsgálatát Frantz-típusú diffúziós celiákbmt végeztük, ami lehetővé tette, hogy nagymértékben reprodukálható kísérleti körülményeket biztosítsnnk, ami elősegítette az összehasonlító vizsgálatokat.
A diffúziós cellák, amelyek egy 30 ml-es fogadórészt tartalmaznak, alkalmasak tara, hogy permetezhető készítményekéi, egy 10 est2 felületű bőrre permetezve vizsgáljunk.
A tesztet a Cnrr, Prohh Dermatol. 7, 58-68 (1978) irodalmi helyen ismertetett módon végeztük. Vizsgáltuk az, öszlradiol perkután abszorpcióját egy l ö cm2 felületű leborotvált patkányhátbőrön átjutva, amelyet az említett diffúziós cellába helyeztünk.
E célra 50 pl, öszfeadíolí tartalmazó találmány szerinti kompozíciót vittünk fel permetezéssel, és 8,24 és 30 óra múlva mértük a hatóanyagtariaimat a bor felületével érintkező fogadó folyadékban.
Mivel a bor áteresztőképessége a hatóanyagra nézve néha nagyon különböző volt két állatcsoport között, a kapott eredmények lényegében csak ugyanabban a vizsgálatsorozatban összehasoulíttenók.
a)· 2 % ösztradiolt tartalmazó készítmény etil-cellulóz 5 töxneg% öszíradíoi 2 tömee% κ « ♦ ί» φ transzkstán- abszorpciói elősegítő anyag 20 íömeg% etanol 73 tömeg%
Áz első tesztsorozatban, amelyet az L, 2., 5., ő., 8., 9. és 11, vegyülettel vé*)>
géziünk, 0,115-0330 pg/őra/cm ösztradlol áramot jegyeztünk fel, egy második sorozatban az L, 2,, 7, és 10, vegyülettel 0,1 21-0-290 pg/óra/enT áramot jegyeztünk feL míg egy harmadik sorozatban az L, 3. és 4, vegyületíel 0,159-0,280 gg/öraZcm2 értéket mértünk.
Az eredmények azt szemérhetök az L v ς hogy a 2-11. vegyületekkel kapott áramok öszértékekkek anélkül, hogy szignifikáns különbségeket mértünk volna.
Emellett a következő, találmány szerinti készítménnyel végeztünk tesztsorozatokat:
etil-celiolóz ösztradiol
1. vegyüiet etanol
A következő eredményeket kapruk:
tőmeg%:
tömeg%
W tömeg% (93-W) iömeg%
r y
Aram (pg/ára/em ) 0,198 + 0,038
0310 ±0,032
| 10 | 0,460 ± 0,066 |
| 0,501 ±0,122 1 | |
| 1 20 | 0,603 ± 0,136 1 |
Az eredmények azt mutatják, hogy az oszímdiol diffúziós árama az abszorpciót elősegítő anyag koncentrációjával arányosan növekszik.
%-on tál azonban további emelkedés nem figyelhető meg az öszíradiol íranszkután áramában, mindazonáltal magas marad, amint a következő eredmények mutatják:
* ♦ **»κ *
Összehasonlítás céljából teszteket végeztünk
- egyrészt egy -olyan találmány szerinti készítménnyel, amelynek összetétele a következő:
eíU-ces kdóz 5 tömeg% ösztradiol 2 tömeg%
L vegyület 20 iömeg% eianol 73 íömeg%
- másrészt egy az EP 0 319 555 .számú szabadalmi leírás szerinti kompozíciókkal (X és Y kompozíciók), amelyeknek az összetétele a kővetkező;
ösztradiol 2 % pc>li (n-buti 1-méták ri lát) 3,66 % pollvinil-pirrolídon VA (PVP VA*} (50 % etanolos oldat) 6,66 % eianol 11,66 % szorbitán-makrogoM aurát 1,66 % meíilén-klorid 74,36 % * PVP VA: kétféle típusa PVP VÁ-t használtunk, az egyiket 30 % 'polivbúi-pírrolídon (PVP VÁ 335 ISP) arányban az X kompozícióban, míg a másikat 70 % poíívínii-pírroiidon (PVP VA 735 ISP) arányban az Y -kompozícióban.
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk -össze.
φφ
| * ♦ Φ **** »·«♦. $ 17 | |
| Vegy illetek | | Áram (pg/óra, cm2) |
| találmány szerinti | —-j—.....-.......................-......-....................................-.....—...................- - ] 0,295 ±0,105 |
| ; X kompozíció | | 0,032 ±0,01 |
| Y kompozíció | | 0,024 ±0,007 |
**«x
Áz eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmények által biztosított áramok jelentősen jobbak, 8-9-szer magasabbak, mint a technika állása szerinti készítményeké.
Egy további tesztben, amelyet az X és Y készítményekkel végeztünk egy enfi-es alumínium lapra permetezve, majd az oldószer éhsárolgása után a bőrrel érintkezésbe hozva, az ösztradioi transzkután diffúziós áramát 0,009±0,ÖÍl, illetve 0,002 ± 0,003 pg/óra/'cm2 értéknek találtuk.
b) 1 % osztradiolt tartalmazó készítmények
Egy másik tesztsorozatban hasonló vizsgálatokat végeztünk annak bemutatására, hogy a találmány szerinti készítmények tulajdonságai meghaladják olyan azonos íranszdermáhs kompozíciókét, ahol a transzkután abszorpciót elősegítő anyagot más vegyölettel helyettesítettük.
Á következő összetételű készítményeket alkalmaztuk; etil-cellulóz 5 tömea% ösztradioi Z. vegyidet etanol tőmeg% 20 tömeg% 74 tömeg%
Ahol Z vegyűiet vagy egy (1) .általános képletű transzkuíán abszorpciót elősegítő anyag, vagy pedig egy a technika állása szerinti vegyűiet
Hasonló összehasonlító vizsgálatokat végeztünk egy olyan, ösztraáiolt tartalmazó géllel, amelyet Oestrogeí8, néven hoznak forgalomba, és amelynek összetétele 0,06 tömeg% ösztradioi, 40 tömeg% 95 %-os etanol, 1 tömeu% CarbopoV®, 1 iömeg% trietanoí-amin és tisztított viz 100 %-lg.
A vizsgálatok eredményei a következők;
♦·* *
ftWí’eeí*eew#WAMWí«eew^wAWwe«iaeewoww**AAM«íwáe*íwweweeeeeeeeeeewe»wi
| Z vegyület | j | Arán? (pg/óra/em2) j | |
| 1. vegyidet | 1 | 0,06 ±0,042 | |
| 1 díetn-uiike 5 v/ | l-monoetil -éter (Transct | ttol'·®) | | |
| dimeti l-ízoszorbi d | [ | 0,032 ± 0,014 | |
| I | 0,028 ±0,021 1 |
2. Gél
Áz eredmények azt mulatják, hogy a találmány szerinti. 1. vegyületet tartalmazó kompozíciók által mutatott enri-kénti ösztradioí tramzkután. diffúziós áram messze meghaladja (3-4-szer nagyobb) az olyan kompozíciókét, ahol az 1. vegyidétét mással helyettesítettük.
Gél esetén megfigyelhető, hogy a hatóanyag transzkután diffúziós árama 7-8.~szor alacsonyabb, mint a találmány szerinti készítmények esetén.
A felviteli felület nagyságát is figyelembe véve, ami a találmány szerinti készítmények esetén 30 cm2, míg az Oesrtogei® nevű fennék esetén 100 cm2, az eredmények azt mutatják, hogy 24 óra alatt a találmány szerinti készítményből kétszer több hatóanyag difiundál a gélhez képest mivel a gél -esetén 40 pg, míg a találmány szerinti készítmény estén 80 pg volt megfigyelhető.
Ezen kivid olyan kísérletek, amelyeket a találmány szerinti, 1 % ösztrsdiolt tartalmazó filmképző kompozíciókkal végeztünk, amelyeket a felvitel után 8 órával lemostunk, nem mutatták a hatóanyag diffúzióját, még 30 órával a bőrre történő- felvitel után sem.
A fenti kísérleti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti, bőrön át történő adagolásra szánt készítmények tulajdonságai jelentősen meghaladják a többi vizsgált készítményt, ami különösen a transzkután abszorpciót elősegítő anyag jelenlétének tulajdonítható, amely hozzájárul a hatóanyag megfelelő transzdermáiis- difin19 * X *« .♦'»*·» ♦ X φ «« zíós áramának kialakításához.
Ez a megfelelő transzdennálls áram. arra enged következtetni, hogy a találmány szerinti készítmények jobban működnek, például ugyanakkora felviteli tetőiéiről a bőrről olyan plazmabelí szinte! biztosítanak, amely jobban megfelel ,a terápiához.
Az LA. pontban bemutatott tesztekhez hasonló vizsgálatokat végeztünk annak bemutatására, hogy az ösztradlol koncentrációja hogyan hat a rianszkután áramokra,
Ebből a célból a következő összetételű készítményeket alkalmaztuk: etil-cellulóz 5 tőmeg% ösztradlol Oes íöroeg%
I, vegyűlet 20 tőmeg% oldószer (75-Oes) tömeg%
A következő eredményeket kaptuk:
ösztradfel (0es%)
Oldószer (75-Oes) % I etanol; 73 % s Áram (pg/óra/em*' j 0,3-69 ±0,058 etanoi/izopropanol 30/70:71 j 0,509 ±0,050 ΐ izoproapnol: 69 %
0,769 ±0,159
Az LA. pontban bemutatott tesztekhez hasonló in vítro vizsgálatokat végeztünk Franiz típusú diffúziós cellában a következő összetételű, találmány szerinti készítmén vekkel:
» It * ♦ 9 etil-cellulóz ösztraóiol 1. vegyület etanol
Et tömeg% tömeg% tőnteg% (78-Ei) tömeg%
Az eredményeket a következő táblázatban foglal tűk össze.
| Etil-eeMöz (£í%) | /iram (pg/óra/c | ·Ί« «ο | .................... |
| 1 0 10,214 ±0.032 | |||
| ! 2 | 0,362 + 0,079 | ||
| 3 | 0,445 ±0,099 | ||
| 0,354 ±0,992 | |||
| 5 | 0,34? + 0,095 | ||
| «1 | 9,39? ± 0,034 | “J |
Az eredményeket azt mutatják', hogy az etil-cellulóz koncentrációin csak enyhe befolyást gyakorol az egyensúlyi ösztradlol áramra.
C), Mátrix: 5% etil-cellulóz
Hatóanyagok: ösztradlol, szelegilin, ibüprofen, klonidin. fesztoszteron, noretlndron-acetát, aeetll-szaheilsav
Az LA. pontban ismertetett tesztekhez hasonló vizsgálatokat végeztünk in vltro Frantz típusú diffúziós cellában,
A kvantitatív vizsgálatokat radioaktívon jelzett hatóanyagokkal végeztük.
E célból 50 pl 19 pCi aktivitású radioaktívan jelzett hatóanyagot vittünk. fel permetezéssel 1Ö cm bőrre, majd 7, 24 és 3Ö óra múlva mértük a fogadó folyadék 1 ml-ének radioaktivitását fólyadékszrintniárióval szcmtíUáetós koktél jelenlétben,
Különböző hatóanyagokat vizsgáltunk olyan kompozíciókkal összehasonlítva, amelyek izotóp hígítással, tóriummal jelzett l/p-ősztradioit tartalmaztak (2,4,6,7-Έ -ösztradlol).
a) Hatóanyag: szelcgilin
Az Izotóp hígítással tridummal jelzett molekulával végzett vizsgál .kezű eredményeket adták.
1. tesztsorozat íömeg% etil-cdlulóz S ösztradlol 2 l , vegyület 20 etanol 73 áram {pgmrs/cm2) (1,732 ± ö, no etil-cellulóz 5 szelcgilin 4
7. vegyölet 20 etanol 71
4,010 ± 0,898
2. tesztsorozat tömeg% etil-cellulóz 5 ösztradlol 2
1. vegyület 20 etanol 73 áram (pfeóra'em^)
0,598 ±0,173 etil-cellulóz 5 szelegilin 10
1. vegyölet 20 etanol 65 etil-cellulóz 5 szelegilín 10
7,878 ±2,600
6,645 ± 0,809
X « *·'*
2. vegyület 20 etanoí 65
b) Hatóanyag: íbnprofén
Az izotóp hígítással tóchmmat jelzett molekulával végzett vizsgálatok a következő eredményeket adták.
1. fesztsorozat etíí-eelMoz ösztradiol 1. vegyület etanoí íömeg%
2.
áram (pg/őra/cm*)'
0,909 ±0,184 etil-cellulóz 5 ibuproíen 2
1. vegyület 20 etanoí 73
1,432 ± 0,307
Egy további összehasonlító vizsgálatot végeztünk 5 %, etil-cellulózt, 2 % ibúprofent és 93 % etanolt tartalmazó készítménnyel, és 0,780 pg/ora/em2 transzkután diffúziós áramot kaptunk.
Az eredmények világosan mutatják, hogy az 1. vegyület az í buprofea esetén transzdermális abszorpciót elősegítő anyt
További eredroénvek:
| 2. tesztsorozat | ||
| iömeg% | áram (pg/ora-'cm2) | |
| eiil-celkdőz | 5 | |
| ösztradiol | A | 0,805 ± 0,102 |
| 1, vegyület | 20 |
·♦·♦ 'ί etanol etil-cellulóz Ibuproten 1. vegyület etanol /j
2.5
72.5
1,911 ±0,137 etil-cellulóz 5 ibuprofen 2
7, vegyület 20 etanol 73
1,272 ± 0,292
c) Hatóanyag: klonidin
Az izotóp hígítással hictummaí jelzett, molekula (^feniPH-klonidin-hidroklorid) vizsgálata a következő eredményeket mutatta:
tömeg% áram (gg/óm/cm2)
| etil-cellulóz | 5 | |
| ösztradiol | 7 | 0,761 ±0,134 |
| 1. vegyület | 20 | |
| etanol | 73 |
etil-cellulóz idonldln
1. vegyület
0,213: ± 0,127 startol
Egy további vizsgálatot végeztünk 5 % etil-cellulózt, 2 % klonldlnt és 93 % elánok tartalmazó készítménnyel, és 0,079 ±0,118 ag/önVen? transzkután diffúziós áramot kaptunk.
Az eredmények világosan mutálják, hogy az 1. vegyület trmiszdermáHs abszorpciót elősegítő anyagként hat a klonidin esetén.
d) Hatóanyag: tesdoszteron
Az izotóp higitással tócmtnmal jelzett' molekula (l,2,6s7-3H”tes2ioszteron) vizsgálata a következő eredményeket. mutatta:
1, tesztsorozat •ömeg% etíl-eelíuíóz 5 ösztradfel 2
1, vegyidet 20 etanol 73 áram (gg/óra/em2)
0,679 ± 0,065 etíl-ceiküóz 5 íesztoszíeron 2
1, vegyület 20 etanol. 73
1,03710,164 etil-cellulóz 5 tesztoszíeron 2
1, vegyület 15 etanol 78
1,274 ±0,12;
2. fesztsorozat
| fömeg% | |||
| etil-e | elkbóz | 5 | |
| tesztí | vszteron | 2 | |
| 1 . VC! etanc | gyület 1 | 20 73 |
Egy további vizsgálatot végeztünk 5 áram (pg/őra/cm2)
1,419 iOJ 89 % etil-ceUniózt, 2 % tészíoszteront és % etanolt tartalmazó készítménnyel, és 0,443+0,190 pg/óra/cm' fúziós áramot kaptunk.
transzkután difΧ« « ««Χ« X «X » * « « X X 0 4.
X * ψ « ·* X«.
* * X «XX» * «
XXX» «XX X X XX
Az. eredmények világosan mutálják, hogy az 1 .vegyület transzdermális abszorpciót elősegítő anyagként hat a teszioszteron esetén.
el Hatóanyag: noretindron-aeetát
Az izotóp hígítással tricíummal jelzett molekulával végzett vizsgálatok a következő eredményeket adták.
1, tesztsorozat tömea% áram (ugóiro/enA) etii-ce ösztradioi 2
1. vegyület 20 etanol 73
0,558 ± 0,077 etil-cellulóz 5 noreííndron-aoeíát 3
1. vegyület 20 etanol 72
0,4-38 ± 0,194 etil-cellulóz 5 noretindron-aeetát 2
7. vegyület 20 etanol 73
0,241 ± 0,Wl
2. tesztsorozat tÖraeg% etil-eeHulóz 5 ösztradlol 2
I.. vegyület .20 áram (pgW&Áark)
0,276 ±0,143 ♦ * * φχφ» * ♦ * * φ ♦♦ φ « φ * * « β « ♦ *« * X * 9 9X « X Φ
ÍÍJK * φ Χφ edl-eellulóz 5 noretindron-acéíát 2
1, vegyület 20 etanol 73
0,341 ±0.078
Egy további vizsgálatot végeztünk 5 % etil-cellulózt, 2 % noretlndront és 93 % etanolt tartalmazó készítménnyel, és 0,066 ± 0,026 gg/őra/em2 transzkután diffözíós áramot kaptunk.
Az eredmények világosan mutatják, hogy az. 1. vegyület transzdermális abszorpciót elősegítő anyagként hat a noretíndron esetén, f| Hatóanyag: aeetil-szaltcllsav
Az izotóp hígítással írieíummal jelzett molekula <í4€-karbox.il~aceül-szalíeilsav) vizsgálata a következő eredményeket, mutatta:
iömeg% etil-cellulóz 5 ösztradiol 2 áram (gg/őra/cm3}
0,554 ± 0,108
1. vegyület 20 etanol 73 etil-cellulóz 5 amil-szalieilsav 2
1... vegyület 20 etanol 73 etd-eeHuióz 5 aeetll-szaheílsav 2
7. vegyület 20 etanol 73 ±0,127
D) Mátrix. poOvbil-piCT-plídon/viml-acetát'
Hatóanyag: ösztradiol
További tesztsorozatot végeztünk az LA. pontban ismertetetthez hasonlóan az ösztradiol transzkatán diffúziós áramának meghatározására olyan találmány szerinti készítményekből, amelyek polivinil-pirrolídon/vinil-aceíát (PVD VA) mátrixot tartalmaztak.
Ehhez a következő összetételű készítményt alkalmaztuk:
tömeg%
PVP VA P oszíradiöl 2
1. vegyölet 20 etanol (78-P) melyet ősszehasonlhöttunk egy etil-cellulózból készült, mátrixot tartalmazó, találmány szerinti C) készítménnyel, melynek összetétele a következő:
íÖmeg% etil-cellulóz 5 ösztradíol 2
1.. vegyölet 20 etanol 73
Az eredmények a kővetkezők:
| j PVPVA(P%) | :{ Áram (pg/óra/em’) |
| 1 | j 0,165 ±0,014 j |
| 3 | 1 0,212.± 0,026 1 |
| 1 | 1 0,209 ± 0,023 |
| i 5 | | 0,205 ± 0,037 | |
| 1 | |
| | (...) vegyület | 0,3zl ± 0,0/j I |
Összehasonlító vizsgálatot kíséreltünk meg egy olyan, bőrön át adagolandó χ *♦ készítménnyel, amely 2 % öszteadibit, mátrixot és oldószert és hajtőgázt tartalmazott, az EP ö 319 555 számú szabadalomban leírt Összetételhez hasonlóan,, nevezetesen
2,5 % PVP VA-t 2,5 % n-bntíl-mctakrilátot 15 % etanolt, 13 % diklór-metánt és 61 ,5 % freont, amelyhez 5 % 1. vegyületet, azaz a találmány szerinti megoldásban alkalmazott segédanyagot adtunk.
A kompozíciót azonban nem tudtuk úgy elkészíteni, hogy 2 % ösztradiolt tartalmazzon, mivel ez a hatóanyag nem oldódik ilyen elegyben.
Végül a következő összetételű készítmény:
tömeg%
PVP VA 3 ösztradiol 2
1. vegyület 25 etanol 70
0,232 ± 0,028 pg/óra/cm2 imnszkuián diffúziós áramot mutatott.
ín vivő vizsgálatokat végeztünk 13 kg testtömegű Yucaian típusú kisméretű sertésekkel, amelyeknek a következő készítményeket adagoltok:
- löö μ| találmány szerinti, 2 % ösztradíolt tartalmazó készítményt 30 cm2 bőrfelületre permetezve, amely megfelelt 1,5 mg ősztradíolnák vagy
- 2,5 g öestrogel®·' gélt 100 cm2 bőrfelületre, amely 'úgyszintén 1,5 mg ösztradíolnak felélt meg.
Ezután a plazma ösztradiol-szintjet különböző időpontokban megmértük.
Az ilyen módon történő felvitel esetén, amely összevethető a nők által alkalmazottal, a találmány szerinti készítmény, illetve az Öestrogcl^ gél által létrehozott. píazmabeli ősztéadiölszmí 390 pg/ml és .170 pg/ml volt 8 órával a felvitel után, míg 24 órával a felvitel után 304 pg/ml, illetve lőő pg/ml.
A találmány szerinti készítménnyel tehát kétszer olyan magas, plazmabeli szint érhető el, mint az öestrogel® géllel 24 óra alatt.
Hasonló összehasonlító vizsgálatokat végeztünk, a technika állása szerinti X
X ff X X ffffff ffr ** * x < * χ ♦ * e «ff* * ff « ff ff ffffff ff ff X ff X x ff ffffff ff ff ff ff és Y készítményekkel, és hasonlóképpen a találmány szerinti készítmények által létrehozott szignifikánsan magasabb pbzmaheli szintet állapítottunk meg az osztraáiol esetén.
Á találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. péUa ösztradiolt tartalmazó, bőrön át történő adagolásra szánt készítmény 100 g következő összetételű,, bőrön át történő adagolásra szánt készítményt készítettük:
tömeg% etil-cellulóz óm Pa-sec 5 ösztradiol 2
2-etil-hexÍl-2~elil-hexanoát 20 etanol 73 g etanolt. és 20 g 2-etil~hexíl-2-etíl-hexanoá.tot 30 percig mágneses keverővei kevertünk, majd a kapott elegyhez részletekben hozzáadtunk 2 g. ösztradiolt, és a teljes oldódás (5 perc) után hozzáadtunk 5 g 6 mPa.sec viszkozitású etil-cellulózt erőteljes keverés közben a csomók kialakulásának megakadályozása érdekében. A kapott oldat homogén és kissé opaleszkáló volt.
A permetezve történő adagoláshoz alumínium dobozokat töltöttünk, meg 5 ml festi módon kapott oldattal, amely nyomógombos permetező pumpával volt ellátva, A pumpát az első alkalmazás előtt kétszer megnyomtuk.
2-38. példa
Ösztradiolt tartalmazó transzdermális kompozíciók
Az. 1. példa szerinti módon a következő összetételű készítményeket állítottuk elő:
2. példa tömes/ó etil-cellulóz * 9 XX
Φ fe
Φ Φ »*KV ΦΦΦ φ Φ ♦ χ ♦ * * · * * fe Φ X 99
Φ »«fek Φ *
Φ Φ ΦΦ ösztradiol ι
2-etd-hexii-2-edl--bexanöát 20 eianol 74 etii-ceikdóz ösztradiol
2-ed.i~hexi!-12~aeeíoxi-szlearát eianol etil-cellulóz öszíradiol hexil-laurál eianol a . példa etil-cellulóz ösztradiol
2-oktil~dodekanol eianol
6. példa etil-cellulóz ösztradiol
2-etí t-hexil· 12-hid.roxi -sztearát eianol etil-cellulóz ösztradiol
2.>etll-hex3.l~2'-etíW>exaíK>át eianol ?
1,5
0 X
31.
£ fc « « « 9 4 '· *
X *
Xfcfcfc fcfcfc fcfc*
| l.Sé!áa | ||
| etil-cellák tCSZÍOSZtCí | >z ΌΠ | 5 2 |
| 2-etü-hexi | 1-2-etll-hexaanáí | 20 |
| etano! | 73 | |
| Mb | ||
| ctii-eelialc | >z | 5 |
| ösztradiol | '? | |
| 2-etii~hexi | Ι-2-etÍI-hexanoát | 5 |
| etanoí | SS | |
| 10. példa | ||
| etil-celluiö | íZ | 5 |
| rvc1 í z% Ϊ | Ύ | |
| v^Zls 6ÍUÍ.VI | zL | |
| 2-e:ii~hexi | Ι-2-etil-hexanoát | 15 |
etaacl 78 eíil-cenutöz ösztradiol
2-etil-bexil-2-etil-hexánnál izcpropanol
12. példa etil-cellulóz ösztradiol
2-etiÍ~hexil-2-etiI~hexanoát etanol/ízopropanol 3ÖÁ7O
13, példa etil-cellulóz ösztradiol
2-ein~hexiI~2~etii-hexanoát ó
XX izopropanol
Λ * ·»«
X 9 X
4> 9 *
9Χ«Χ <
*·*'«·* $ 9*
X * 9 9
X 9 ♦<
»»«ν * * > X X ösztradiol
2-eíil-hexn~2-etil~hexanoát etanol etil-cellulóz ösztradiol
2-etil-hexil-2-etil-hexanoát etanol ló. példa etil-cellulóz ösztradiol
2-etü~hexÍl-2-etll-hexanoái etanol . példa etil-cellulóz ösztradiol
2-etrl-hexil-2~etii hexanoát etanol etil-cellulóz ösztradiol
2-etll-hexll-2-etil-hexauoát etanol etil-cellulóz szelegiiia
2-etil-hexil-2-edl~hexanoát * « etanol
20. példa etil-cellulóz szefegUin
2~etlí-hexil-sznkcínát etanol etil-cellulóz szelegilln izopropil-n.űrisztát etanol
22. példa etil-cellulóz ibnproíen ü-etíl-hexil-i-etíl-hexsimt etanol s
ŐS etil-ceHnióz ífeupofen
Z-etil-hexil-z-etil-bexanoát etanol
24. példa etii-eelinlőz
Ibuprofen z-etll-hexll-szukcinét etanol
2,5 ·*?·5 i j5 etii-eenulőz klonidin
| 2~etíl-hexil-2-etn-hexauoát | 20 |
| etanol | |
| zo. pciga etil-cellulóz | 5 |
| tesztosztefon | 2 |
| 2-etn-hexíi-2-eiil-hexanoát | 15 |
| etanol | 78 |
| 27. példa etil-cellulóz | 5 |
| noretindron-acetát | 3 |
| 2-etiI-hexn-2-edl~hexanoát | 20 |
| etanol | ?? |
| 28. példa etil-cellulóz | 5 |
| noretindron-acetát | 2 |
| 2-eti.l~hexíl-szukdnát | 20 |
| etanol | -Τ’?» 7 a |
| 29. példa etil-cellulóz | 5 |
| noretíndron-acetát | 7 |
| 2-eíil-hexll-2-etll-hexauoát | 20 |
| etanol | 73 |
| 30, példa etil-cellulóz | 5 |
| acetíl-szaUcílsav | 2 |
| 2-etii-he.xil-2~etil-hexanoát | 20 |
| . | |
| etanol | i a |
| 31. példa | |
| eül-celndóz | 5 |
| acetil-szalicüsav | 35 | 2 |
| 2 -éti1-hexi í-sznkeisát | 20 | |
| etanol | 73 | |
| 32, példa PVP VA | 2 | |
| ösz.tradiol | 2 | |
| 2-etil-hexd-2-etjl-hexai>oát | 20 | |
| etanol | 76 | |
| 33, példa PVP VA | 3 | |
| ösztradíoí | 2 | |
| 2-eti 1- hexil-2-etil- hexánod | 20 | |
| etanol | 75 | |
| 34, példa PVP VA | 4 | |
| ösztradíoí | 4 | |
| 2-etí i ~hexil~2~eííl-hexanoát | 20 | |
| etanol | 74 | |
| PVP VA | 5 | |
| ösztradiol | 9 | |
| 2-etíl-hexil-2-etil~hexanoát. | 20 | |
| etanol | ·'*?·*> | |
| PVP VA | 3 | |
| ösztiadíol | *% | |
| 2-etii-hexíl-2-etil-bexan.oát | 25 | |
| etanol | 70 | |
| 37, példa |
1ί« φ etil-cellulóz öszíradiol
2-etíl-hexíl-2-etil-hex8noát etanol
38, példa
Bőrön, át történő adagoláshoz alkalmas kompozíciókhoz használható mátrix g mátrixot készítettünk bőrön át történő adagolásra szánt készítmények hoz oly módon, hogy 30 másodpercig kevertünk 73 g etanolt, 20 g 2-etil-hexil-2-etíl -hexanoátot, majd hozzáadtunk 5 g 6 mPa sec viszkozitású etil-cellulózt erőteljes verés közben, hogy a csomóképződést megakadályozzuk.
Az Ilyen készítmény alkalmas arra, hogy hatóanyagot adjunk hozzá és 2 % hatóanyag tartalmú gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amely permetezve adagolható.
Claims (32)
1, Bőrön át történő adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények, amelyek az alábbiakból állnak:
a) felszabadító polimermátríx, amely száradás után flexibilis filmet képez, és amely cellulóz-polimer vagy -kopolimer lehet,
b) hatóanyag,
c) 15-30 tőmeg% a hatóanyag íranszkután abszorpcióját elősegítő anyag,
d) fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószer, amely a felszabadító mátrixot, a hatőanyagot és a Íranszkután abszorpciót elősegítő anyagot oldja és a bőrrel való érintkezés hatására gyorsan elpárolog, ahol a íranszkután abszorpciót elősegítő anyag lehet
- egy (1) általános képletű
O
R-C-ORS
ΦΧΧΦ X •η ·τ φ * * « ΦΦΦ alifás zsírsavészter, amely a fiziológiásán óik, ahol elfogadható, nem vizes oldószerben oldóR jelentése egyenes vagy elágazó 2-17 szénatomos alkil- vagy aíkeoilcsoport, amely adott esetben hidroxii-, karhoxil- vagy 1 -4 szénatomos acii-oxl-csoporttol lehet helyettesítve, és
Rí jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 3-8 szénatomos alkilesoport, amely adott esetben egy vagy két hídroxHcsoporttal lehet helyettesítve, vagy egy -Cl-b-CHs-ö-fCHjis-O-ClHj-CHs képletö csoport, amely alifás zsírsavészer legalább 10 szénatomot és legfeljebb két hidroxilesoportoí tartalmaz,
- egy (33) általános képletű
R2-OH alifás zsíralkohol, amely a fiziológiásán elfogadható, ahol (II) nem vizes oldószerben oldódik.
R,2 jelentése 1Ö-2Ö szénatomos alkilesoport.
2. Az 1, igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a felszabadító poiimermátrixoí legfeljebb 6 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
3. A 2. igénypont szerinti gjó^szerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a felszabadító polimermáfrixot. 1-5 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
4. Az 1-3; igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot Ö, 1-20 f.ömeg% mennyiségben tartalmazzák.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azz ángy a transzkután abszorpciót elősegítő anyagot 15-25 iömeg% menynyiségben tartalmazzák.
ó. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószert 44-84,9 tömeg% mennyiségben tartalmazzák,
7. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal ve, hogy cdlidőz-polimerként vagy -kopolhnerként etil-cellulózt, cellulózχ <e
-acetát-buörátot, eeOulóz-aeetát-propíonátof vagy egy ojtott vagy nem ojtott hidroxi-propíi-metil-ceihdőzt tartalmaznak.
&. Az 1-7. Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy ceilnfőz-pollmerkéní vagy -fcopohmerként etil-cellulózt tartalmaznak.
9. Az 1-8. igénypontok bármely!ke szerinti bármely gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan anyagot tartalmaznak, amely a fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószerben oldható, és amely lehet egy broncbodilátor, dinretiknm, antibafcteriális szer, akne elleni szer, nyugtató, pszihosfimdáns, szorongást oldó szer, hormon, androgén szteroid, ösztrogén szteroid, progesztatív szteroid, tiroid hormon, lázcsillapító, narkohkus analgetíknm vagy erős anaigelikum, egy hipoglikémi&s szer, görcsoldőszer, dohányzás elleni szer, malária ellenes szer, β-blokkoló, antian'itmiás szer, nem-szteroid gyulladásgátió, csontritkulás elleni szer, bőrfehériíö szer, vazodilátor, vérnyomáscsökkentő szer, Parklnson-kör elleni szer, migrén elleni szer, fogamzásgátló, fekély ellenes szer, rákellenes szer, tápanyagkiegészitő.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ösziradiolt, szelegilínt, ibnprofení, klonidiní, noretindron-aeetáloí, tesztosztsroni vagy aeetíl-szalicilsavat: tartalmaznak,
11 A Ki. igénypont szerinti gjógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy az ösztadiolt 0,5-6 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
12. All. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy az ősztradlolí 1-2 íömeg% mennyiségben tartalmazzák.
13. Az 1-9. igénypontok bármelyike- szerinti szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy progesztatív szterold és egy ösztrogén szterold kombinációját tartalmazzák.
14. Áz 1-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy R} jelentése izopropil-, 2-etÍÍ-hexíl- vagy O-díhídroxi-eíit-csopod.
15. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy transzkután abszorpciót elősegítő anyagként z-eril-hexií-l-edbhexaooútot, izopropil-mirisztátot, dietnés-giikol-monoetd-éter-mírisztáíob izopropíi-pabnitátot,
2-oktil-dodekano h,
2~efií-bexil~andecilenátoí,
2-efil-hexil~sznkdnátot;
2-etíl-bexil-12-hidroxi -sztearáttri,
2-eíil-hexí 1-12-aeetoxi-sxtearátot, gfieeril-izosztearátot, hexil-laurátot tartalmaznak, tő. Az 144, igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jeöemtezve, hogy transzkntán abszorpciót elősegítő anyagként. 2~etÍl-hexil-2-etíl-hexanoátoí tartalmaznak.
17. Az 1-16- igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószerként egy, atmoszférikus nyomáson 1ŐÖ °C alatti forráspontó vegyületet tartalmaznak.
18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy a 100 °C alatti forráspontó vegyűlet diktór-metán, etanol, ízopropanol vagy etil-aeeíáí.
19. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószerként etanolt iartalm.az.mtk.
20. Az 1. igénypont szerinti gyögyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy cellulóz-polimerként vagy -kopolímerként etil-cefiaiözt, hatóanyagként ösztradioií, transzkntán abszorpciót elősegítő anyagként 2-efi!-hexií~2-eiÍl-hexanöáíot és fiziológiásán. elfogadható oldószerként etanolt tartalmaznak.
Φ * * φ *
ΦΧ«Φ «ΦΦ Φ «ΦΦ* φ * « ΦΧ9«
21. Α 20. igénypont szerinti gyégyszericészíteény,. azzal jellemezve, hogy 3 tomeg% etil-cellulózt, 2 lö.meg% ösztradiolt, 20 % 2-efil~hexil-2-efil-hexauoátot és 75 íömeg% etanolt tartalmaz.
22. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 5 tőmeg% etil-cellulőzi, 2 tömeg% ösztradiolt, 20 tömeg% 2-etíl”hexil-2-eíi!-hexaooátot és 73 % etanolt tartalmaz.
23. Az 1, Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 5 tömeg% etíl-ceíMózt, í tÖmeg% Ösztedioli, 20 t.ömeg% 2-etii-hexíl-2-etil-hexanoátot és 74 % etanolt tartalmaz.
24. Az 1.. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 2 tömeg% etil-cellulózt, 1 tomeg% ösztradiolt,. 20 tömeg% 2-etil~hexíl-2-etil-hexanoátot és 77 % etanolt tartalmaz.
25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal &zve, hogy közvetlen permetezéssel, nyomás alatti vagy cseppfolyósított hajtőgáz nélkül adagolhatok,
26. Az 1-25.. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy 10-40 cm' bőr felületre alkalmazhatók.
27. Mátrix bőrön át történő adagolásra szánt győgyszerkészitményekhez, amely az alábbiakból áll:
a) a hatóanyag felszabadítására egy polimermátrix, amely száradás után flexibilis filmet képez és amely cellulóz-polimer vagy -kopolímer lehet,
b) 15-30 tömegH a hatóanyag trasziután abszorpcióját elősegítő anyag,
c) fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószer, amely a felszabadító mátrixot és a transzkután abszorpciót elősegítő anyagot oldja, és a bőrrel érintkezve gyorsan el párol og, ahol a transzkután abszorpciót elősegítő anyag lehet - egy (1) általános képiéin ö
R-C-OR:
0) * ·« alifás zsírsavészter» amely a fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószerben oldódik. ahol
R jelentése egyenes vagy elágazó 2-17 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben tódroxil·, karboxii- vagy 1-4 szénatomos acil-oxi-csoporttal lehet helyettesítve, és
Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláneú. 3-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy két. hidroxilcsoporttai lehet helyettesítve, vagy egy -CH2-CH2-O-(CH3)rO-CH2-CH3 kép lein csoport, amely alifás zsírsavészer legalább 10 szénatomot és legfeljebb két hidroxilesoportot tartalmaz,
- egy (II) általános képletü
R2-OH (H) alifás zsiralkohol, amely a fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószerben oldódik, ahol
Rs jelentése 10-20 szénatomos alkilcsoport.
28, A 27. igénypont szerinti mátrix, azzal jellemezve, hogy celiulőz-poíimer vagy -kopolhnerként etil-cellulózt, cellulóz-acetát-buíiratot, oelhdóz-acefáf-propionátof vagy egy qjtott vagy nem ojíott hidroxi-propil-metil-eellnlőzt tartalmaz,
29, A 28. igénypont szerinti mátrix, azzal jellemezve, hogy cellulóz-polimerként vagy -kopolimerként etil-cellulózt tartalmaz,
30, A 27-29. igénypontok bármelyike szerinti mátrix, azzal jellemezve, hogy transzkntán abszorpciót elősegítő anyagként
2-etíl-hexil-2-etil~hcxanoátot, ízopropil-rníriszíátoi, dietílén-glikoi-monoetil-éter-mírísztátot, izopropil-pahsitátot,
2-okfil-dodekanoh,
2-eui-hexü-midecüenátot,
2-cti 1 -hexi .1 sxukcínátot
2-etil-hexii-12-hidroxi~sztearáíöí,
2~ef i l-hexí 1-12-acetoxl -szíearáíot ghceríl-izosztearáíoí, hexíl-laurátet tartalmaz.
31· A 30. igénypont szerinti mátrix, azzal jellemezve, hogy transzkuíán abszotpclót elősegítő anyagként .2-etlí-hexil-2-etO-hexanoátot tartalmaz.
32. A 27-31, igénypontok bármelyike szerinti mátrix, azzal jellemezve, hogy fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószerként egy atmoszferikus nyomáson 1ÖÖ *€ alatti forrásponté vegyűietet tartalmaz.
33, A 32. igénypont szerinti mátrix, azzal jellemezve, hogy .100 °C alatti forráspontéi vegyijeiként diklór-meiání, etanoít, izopropanolt vagy etil-acetátot tartalmaz.
34. A 32. igénypont szerinti mátrix, azzal jellemezve, hogy 100 °C alatti fonáspontú vegyöleiként etanoít tartalmaz.
35. A 27-34. igénypontok, bármelyike szerinti mátrix gyógyszerkészítményekhez, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény a hatóanyag mellett legfeljebb 6 tömeg% felszabadító mátrixot, 15-30 tőmeg% transzkuíán abszorpciót elősegítő anyagot és 44-84,9 tomeg% .fiziológiásán elfogadható, nem vizes oldószert tartalmaz a végső gyógyszerkészítmény egészére vonatkoztatva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503776A FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1995-03-30 | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
| PCT/FR1996/000480 WO1996030000A1 (fr) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | Composition pharmaceutique filmogene pour administration transdermique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904174A2 HUP9904174A2 (hu) | 2000-04-28 |
| HUP9904174A3 HUP9904174A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU227957B1 true HU227957B1 (en) | 2012-07-30 |
Family
ID=9477595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904174A HU227957B1 (en) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | Pharmaceutical composition for transdermic delivery |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6010716A (hu) |
| EP (1) | EP0817621B2 (hu) |
| JP (1) | JP3778937B2 (hu) |
| KR (1) | KR100260237B1 (hu) |
| CN (1) | CN1108790C (hu) |
| AR (1) | AR001458A1 (hu) |
| AT (1) | ATE202280T1 (hu) |
| AU (1) | AU704150B2 (hu) |
| BR (1) | BR9607862A (hu) |
| CA (1) | CA2214845C (hu) |
| CY (1) | CY2280B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ291914B6 (hu) |
| DE (1) | DE69613463T3 (hu) |
| DK (1) | DK0817621T4 (hu) |
| EE (1) | EE9700241A (hu) |
| ES (1) | ES2160239T5 (hu) |
| FR (1) | FR2732223B1 (hu) |
| GR (1) | GR3036630T3 (hu) |
| HU (1) | HU227957B1 (hu) |
| IL (1) | IL117728A (hu) |
| IS (1) | IS2537B (hu) |
| MX (1) | MX9707434A (hu) |
| NO (1) | NO323583B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ305893A (hu) |
| PL (1) | PL186004B1 (hu) |
| PT (1) | PT817621E (hu) |
| RU (1) | RU2161957C2 (hu) |
| SI (1) | SI0817621T2 (hu) |
| SK (1) | SK282634B6 (hu) |
| TR (1) | TR199701083T1 (hu) |
| TW (1) | TW442296B (hu) |
| WO (1) | WO1996030000A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA962536B (hu) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4241706C2 (de) * | 1992-12-10 | 1997-03-20 | Ahlmann Aco Severin | Befestigungseinrichtung für die Abdeckung einer Oberflächenentwässerungseinrichtung |
| AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US6929801B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
| US6916487B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiemetics |
| US7094422B2 (en) | 1996-02-19 | 2006-08-22 | Acrux Dds Pty Ltd. | Topical delivery of antifungal agents |
| US6923983B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-02 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of hormones |
| US6916486B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-07-12 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of analgesics |
| US6998138B2 (en) | 1996-02-19 | 2006-02-14 | Acrux Dds Pty. Ltd. | Topical delivery of anti-alopecia agents |
| DE19616539A1 (de) * | 1996-04-25 | 1997-11-06 | Luitpold Pharma Gmbh | Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel |
| US5955097A (en) * | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
| AUPO379596A0 (en) * | 1996-11-22 | 1996-12-19 | Soltec Research Pty Ltd | Percutaneous delivery system |
| DE19742275A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Beiersdorf Ag | Estern verzweigtkettiger Carbonsäuren und verzweigtkettiger Alkohole als antibakterielle, antimycotische, antiparasitäre oder antivirale Wirkstoffe |
| AU768283B2 (en) | 1998-08-20 | 2003-12-04 | 3M Innovative Properties Company | Spray on bandage and drug delivery system |
| US6503488B1 (en) * | 1998-11-17 | 2003-01-07 | Tend Skin International, Inc. | Topical compositions including deodorant compositions |
| FR2787712B1 (fr) * | 1998-12-24 | 2002-08-30 | Sanofi Sa | Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique |
| WO2000045795A2 (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Cipla Limited | Topical sprays comprising a film forming composition |
| AU4543200A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dittgen, Michael | Pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intradermal application of hormones |
| US6962691B1 (en) | 1999-05-20 | 2005-11-08 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Topical spray compositions |
| AUPQ419099A0 (en) * | 1999-11-23 | 1999-12-16 | Ko, Thomas Sai Ying | Novel compositions and methods |
| DE10019311A1 (de) * | 2000-04-19 | 2001-10-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin |
| FR2808685B1 (fr) * | 2000-05-12 | 2004-10-08 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires |
| DE10025971B4 (de) * | 2000-05-25 | 2004-09-02 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US6479076B2 (en) * | 2001-01-12 | 2002-11-12 | Izhak Blank | Nicotine delivery compositions |
| DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030176379A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-09-18 | Raoof Araz A. | Antisense permeation enhancers |
| CA2449103A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Tendskin Company | Topical compositions for veterinary uses |
| NZ532310A (en) * | 2001-10-05 | 2007-02-23 | Combinatorx Inc | Combinations comprising a tetra-substituted pyrimidopyrimidine and a corticosteroid for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| US20030118655A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Nikhil Kundel | Film forming liquid composition |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| WO2004000263A1 (en) | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions |
| JPWO2004002452A1 (ja) * | 2002-06-27 | 2005-10-27 | ポーラ化成工業株式会社 | 医薬組成物 |
| US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
| US20040131662A1 (en) * | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
| US20040191302A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| PT1426049E (pt) * | 2002-12-02 | 2005-09-30 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Administracao iontoforetica de rotigotina para o tratamento da doenca de parkinson |
| JO2492B1 (en) | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
| US20040265364A1 (en) * | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
| US20050095277A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-05-05 | Binnur Ozturk | Neuropathy cream |
| TW200517114A (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| WO2005041943A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Cipla Limited | Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a vp/va copolymer and a non-aqueous vehicle |
| CA2568640C (en) * | 2004-06-04 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| JP4705343B2 (ja) * | 2004-07-09 | 2011-06-22 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤用基剤およびこれを用いた皮膚貼付製剤 |
| WO2006036417A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-04-06 | Dow Global Technologies Inc. | Mucosal or cutaneous medicinal or hygiene system |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| US20070087036A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-04-19 | Durschlag Maurice E | Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements |
| KR20130114229A (ko) * | 2005-06-03 | 2013-10-16 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 경피 약물 전달 방법 및 조성물 |
| NO346660B1 (no) | 2005-10-12 | 2022-11-21 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse |
| US20070258935A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis |
| US20070259029A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery |
| WO2007139753A2 (en) * | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased c-reactive protein, interleukin-6, or interferon-gamma levels |
| US20080057090A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Mcentire Edward Enns | Wrinkle masking film composition for skin |
| US7879942B2 (en) * | 2006-10-05 | 2011-02-01 | Eastman Chemical Company | Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same |
| EP2106272A4 (en) | 2007-01-11 | 2011-05-04 | Acrux Dds Pty Ltd | SPREIZUTENSIL |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| WO2009038708A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Combinatorx, Incorporated | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| EP2231129A4 (en) * | 2007-12-17 | 2013-01-30 | Zalicus Inc | THERAPEUTIC REGIMES FOR THE TREATMENT OF IMMUNO-INFLAMMATORY DISORDERS |
| US10080760B2 (en) * | 2009-10-27 | 2018-09-25 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents |
| JP5966261B2 (ja) * | 2010-06-17 | 2016-08-10 | 大正製薬株式会社 | 外用組成物 |
| CN102309447A (zh) * | 2010-07-06 | 2012-01-11 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法 |
| US8481591B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-07-09 | Stiefel Research Australia Pty. Ltd. | Polymeric topical compositions |
| JP6004364B2 (ja) * | 2011-10-14 | 2016-10-05 | 大正製薬株式会社 | 皮膚外用剤 |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| JP2013147442A (ja) * | 2012-01-18 | 2013-08-01 | Kose Corp | グリチルレチン酸ステアリルの皮膚浸透促進剤 |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| RU2534521C2 (ru) * | 2012-11-27 | 2014-11-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ) | Способ трансдермального введения инсулина и устройство для его осуществления |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| USD749225S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-02-09 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| USD750788S1 (en) | 2013-11-26 | 2016-03-01 | Acrux Dds Pty Ltd | Topical spreading applicator |
| KR20170005819A (ko) | 2014-05-22 | 2017-01-16 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법 |
| JP2017523138A (ja) | 2014-07-29 | 2017-08-17 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 経皮クリーム |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| AU2017239645A1 (en) | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| DE102017104026A1 (de) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches System |
| DE102017127433A1 (de) * | 2017-11-21 | 2019-05-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices |
| EP3737374B1 (en) * | 2018-01-10 | 2024-04-03 | Celista Pharmaceuticals Llc | Testosterone transdermal spray with film |
| CN109394735B (zh) * | 2018-11-09 | 2022-01-28 | 北京德默高科医药技术有限公司 | 具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3045915A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-07-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern |
| DE3045914A1 (de) * | 1980-12-05 | 1982-07-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4764381A (en) * | 1985-12-06 | 1988-08-16 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol |
| FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| EP0289900A1 (en) * | 1987-04-30 | 1988-11-09 | Abbott Laboratories | Topical antibacterial compositions |
| ATE72129T1 (de) * | 1987-05-27 | 1992-02-15 | Burghart Kurt | Transdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische zubereitung sowie vorrichtung zum aufbringen der zubereitung. |
| JPH07116035B2 (ja) * | 1987-12-08 | 1995-12-13 | 塩野義製薬株式会社 | 被膜形成性抗真菌剤組成物 |
| FR2635979B1 (fr) * | 1988-09-07 | 1992-05-29 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| WO1994013257A1 (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
| US5547662A (en) * | 1993-08-27 | 1996-08-20 | Becton, Dickinson And Company | Preparation of a skin surface for a surgical procedure |
| KR960011044B1 (ko) * | 1993-09-27 | 1996-08-16 | 재단법인 한국화학연구소 | 알칸올 투과가 우수한 고분자막 |
-
1995
- 1995-03-30 FR FR9503776A patent/FR2732223B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-28 AR AR33595296A patent/AR001458A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-29 IL IL11772896A patent/IL117728A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 BR BR9607862A patent/BR9607862A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 KR KR1019970707023A patent/KR100260237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 PT PT96911002T patent/PT817621E/pt unknown
- 1996-03-29 AT AT96911002T patent/ATE202280T1/de active
- 1996-03-29 SI SI9630331T patent/SI0817621T2/sl unknown
- 1996-03-29 MX MX9707434A patent/MX9707434A/es unknown
- 1996-03-29 NZ NZ305893A patent/NZ305893A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 CZ CZ19973081A patent/CZ291914B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 WO PCT/FR1996/000480 patent/WO1996030000A1/fr active IP Right Grant
- 1996-03-29 PL PL96322502A patent/PL186004B1/pl unknown
- 1996-03-29 TR TR97/01083T patent/TR199701083T1/xx unknown
- 1996-03-29 ZA ZA9602536A patent/ZA962536B/xx unknown
- 1996-03-29 RU RU97118149/14A patent/RU2161957C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 DE DE69613463T patent/DE69613463T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 CA CA002214845A patent/CA2214845C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 JP JP52902496A patent/JP3778937B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 US US08/930,004 patent/US6010716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 HU HU9904174A patent/HU227957B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 CN CN96193453A patent/CN1108790C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 SK SK1306-97A patent/SK282634B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AU AU54022/96A patent/AU704150B2/en not_active Ceased
- 1996-03-29 DK DK96911002T patent/DK0817621T4/da active
- 1996-03-29 ES ES96911002T patent/ES2160239T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 EE EE9700241A patent/EE9700241A/xx unknown
- 1996-03-29 EP EP96911002A patent/EP0817621B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-09 TW TW085104149A patent/TW442296B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-22 IS IS4566A patent/IS2537B/is unknown
- 1997-09-29 NO NO19974507A patent/NO323583B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-17 GR GR20010401488T patent/GR3036630T3/el unknown
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200034A patent/CY2280B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227957B1 (en) | Pharmaceutical composition for transdermic delivery | |
| JP5149477B2 (ja) | 抗炎症剤の経皮投与用医薬組成物 | |
| JP2847578B2 (ja) | 皮膚浸透力を高めた医薬組成物 | |
| US6962691B1 (en) | Topical spray compositions | |
| US9345774B2 (en) | Topical composition comprising a film-forming polymer for delivering an active ingredient to skin | |
| RO121628B1 (ro) | Compoziţie medicinală, topică, pulverizabilă,dozator care o conţine, procedeu de realizare a dozatorului şi utilizarea compoziţiei menţionate | |
| JP2007326867A (ja) | 皮膚浸透増強剤及びそれを含む薬剤デリバリーシステム | |
| JPH06510046A (ja) | 治療薬の舌下または頬投与のための組成物及び方法 | |
| HU228863B1 (en) | Topical hormonal composition containing synthetic progestogen with systemic effect | |
| CZ20021691A3 (cs) | Nové estro-progestinové topické kompozice se systémovým účinkem | |
| TR201811600T4 (tr) | Etken ajanlar içeren transdermal farmasötik bileşimler. | |
| CN1913878B (zh) | 无需渗透促进剂的激素透皮传递 | |
| HU205722B (en) | Method for producing self-adhesive device serving for percutaneous feeding agent | |
| EA007351B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для чрескожной доставки физиологически активных агентов | |
| PL162410B1 (pl) | Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznegoNumer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:282033 PL | |
| Kim et al. | The effect of vehicles and pressure sensitive adhesives on the percutaneous absorption of quercetin through the hairless mouse skin | |
| NZ504868A (en) | Patch or hydrogel delivery of (-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8,-tetrahydronaphthalene-2-ol | |
| Ogiso et al. | Percutaneous absorption of terodiline and the membrane-controlled transdermal therapeutic system | |
| JPH07247217A (ja) | 経皮吸収製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |