CZ20021691A3

CZ20021691A3 - Nové estro-progestinové topické kompozice se systémovým účinkem

Info

Publication number: CZ20021691A3
Application number: CZ20021691A
Authority: CZ
Inventors: Georges Gray; Bertrand Villet; Jacques Paris; Jean-Louis Thomas
Original assignee: Laboratoire Theramex Sam
Priority date: 2000-09-15
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2002-10-16
Also published as: DE60120931D1; MA26843A1; AU778889B2; MXPA02004930A; ZA200203439B; FR2814074A1; CA2391162A1; FR2814074B1; JP2004508405A; EP1265617B1; WO2002022132A3; BR0107216A; IL149448A0; HUP0204349A2; AU9002601A; CN1407898A; US20030181430A1; MA26834A1; HK1054332A1; NO20022292L

Description

Nové estro-progestinové topické kompozice se systémovým účinkem

Oblast techniky

Předložená přihláška vynálezu se týká oblasti terapeutické chemie a konkrétněji přípravy nových galenických forem určených pro aplikaci na kůži. Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou hlavně topické kožní preparáty, jejichž účinnými látkami jsou syntetický progestin a přírodní estrogen nebo syntetický estrogen a jejichž schopnost průniku umožňuje dosáhnout systémového hormonálního účinku. Předložená přihláška vynálezu se přesněji týká estroprogestinové topické kompozice se systémovým účinkem pro hormonální léčbu perimenopauzy a menopauzy, stejně tak, jako léčby deficitu hormonů vaječníku ženy v amenoroe.

Dosavadní stav techniky

Francouzský vynález FR 2 737 411 a francouzský vynález FR 2 754 179 přihlašovatele již popisují estroprogestinové kompozice, které jsou určené pro perorální podávání. Nicméně jak v případě progestinů, tak v případě estrogenů, představuje perorální podávání několik nevýhod. Na jednu stranu nutí k podávání vysokých dávek, za účelem kompenzace degradace účinných látek při průchodu střevem a játry (účinek nazývaný účinek prvního průchodu). Na druhou ·· *» ·· ·· • · · · » · · · ···· · 4 · stranu nevede ke konstantním plazmatickým koncentracím v průběhu času, jelikož aplikace perorální cestou je následována špičkou plazmatické koncentrace, během které jsou koncentrace v krvi přechodně zvýšeny.

Estradiol a některé z jeho derivátů, stejně tak jako některé syntetické progestiny, jsou podávány cestou přes kůži za účelem získání buď substituce v rámci hormonální substituční léčby nebo antikoncepčního účinku. Nicméně toto vyžaduje, zvláště v případě progestinů, použití zvláštních galenických forem, jakými jsou náplasti které sdružují okluzi, rozpouštěcí činidla a silná činidla podporující průstup, za účelem získání plazmatických koncentrací, které jsou nutné pro systémový účinek. Tyto technické roztoky nejsou k dispozici pro všechny progestiny. Navíc účinné látky interagují při jejich postupném průchodu kůží. Z tohoto hlediska nejsou preparáty samostatného syntetického progestinového činidla pro průchod kůží, které byly dříve popsány, jako se popisuje ve francouzském vynálezu, který je publikovaný pod číslem 2 776 191 ve jménu přihlašovatele plikovatelné na estro-progestinové kompozice, neboť každá kompozice tohoto typu vyžaduje zvláštní galenický roztok.

Funkce ochraně bariéry kůže vůči vnějším agresím ji tvoří těžce propustnou pro četné látky a umožní proniknout molekulám léčiv pouze v závislosti na určitých podmínkách: velikost a povaha molekuly, rozpustnost, stabilita, povaha vehikula obsahujícího molekulu; tloušťka kůže, stupeň hydratace, patologický stav, umístění, ...

• · · · 9 · · ·

W · 9 9 · · · ♦·· • · · 9 9 9 · 9 · • 9 99 99 999 ·

9 9999 99

999 999 «· ·· · · *

Uvolnění účinné látky z vehikula a její průnik přes kůži až do krevního oběhu nebo lymfatického oběhu takto záleží na četných fyzikálně chemických parametrech a fyziologických parametrech, které jsou vzácně sjednoceny nebo nejsou ještě definovány.

V předložené přihlášce vynálezu, představuje povaha jedné ze dvou účinných látek, to znamená syntetického progestinu, hlavní překážku průniku přes kůži; hlavním problémem, který takto vzniká u progestinu je jeho malá difúze přes epidermis vzhledem k jeho lipofilní povaze. Druhá překážka spočívá v interakci mezi oběmi účinnými látkami při přechodu přes kůži. Výběr používaného vehikula v kompozicích podle předložené přihlášky vynálezu má tedy velký vliv na průnik přes kůži a terapeutický účinek účinných látek.

Topické kompozice podle předložené přihlášky vynálezu umožňují dosáhnout systémového účinku, optimalizací přechodu přes kůži, syntetického progestinu derivátu 19-nor progesteronu a přírodního estrogenu nebo syntetického estrogenu, sdružených ve stejné kompozici.

Podstata vynálezu

Předmětem předložené přihlášky vynálezu je topická hormonální kompozice se systémovým účinkem pro hormonální léčbu perimenopauzy a menopauzy, stejně tak jako léčby • · · • · · · · deficitu hormonů vaječníku ženy v amenoroe, ve formě gelu nebo roztoku, která obsahuje:

- jako účinné látky, progestin, který je odvozen od 19-nor progesteronu a přírodní estrogen nebo syntetický estrogen,

- vehikulum, které umožňuje systémový přechod uvedených účinných látek, vybraných za souboru, zahrnujícího rozpouštěcí činidlo, činidlo, které podporuje absorbcí, filmogenní činidlo, činidlo podporující tvorbu gelu a jejich směsi, společně nebo ve směsi s excipienty, které jsou vhodné pro přípravu gelifikované farmaceutické formy a/nebo filmogenní farmaceutické formy.

Kompozice podle předložené přihlášky vynálezu se mohou nacházet ve formě gelu, filmogenního gelu nebo filmogenního roztoku.

Progestinem, který je odvozen od 19-nor progesteronu, použitým v předložené přihlášce vynálezu, je nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo jeden z jeho etherů. Příkladem etheru nomegestrolu je tetrahydropyranový ether nomegestrolu. Příkladem esteru nomegestrolu je acetát nomegestrolu.

Estrogenem, který je použitý v předložené přihlášce vynálezu, je estradiol 17-beta nebo jeden z jeho esterů nebo etherů. Příklad esteru mastné kyseliny estradiolu je ·· ·· ·· φ« • · · · · · a · »·· · φ « • · · · Φ Φ φ • · ·· · · * * · » valerát estradiolu. Příklad etheru estradiolu je promestrien (17-methylový a 3-propylový ether estradiolu).

Acetát nomegestrolu a estradiol, které se podávají v kompozicích podle předložené přihlášky vynálezu, jsou schopny projít kůží a přejít do krevního oběhu při dosažení plazmatických koncentrací, které je možno detekovat za pomocí metod, které se používají pro zjišťování koncentrací v biologických prostředích.

Plazmatické koncentrace estradiolu a acetátu nomegestrolu, kterých se dosáhlo za pomoci kompozic, které jsou předmětem předložené přihlášky vynálezu, jsou schopné indukovat hormonální účinek na tkáně, které se nacházejí vzdáleně od místa podání a zvláště na děložní sliznici.

Kompozice estradiolu a acetátu nomegestrolu, která je takto podaná opakovaným způsobem, vede k terapeutickému účinku, když se aplikuje u žen, které nejsou v menopauze, trpících estro-progestinovou nedostatečností nebo u žen, které jsou v menopauze, které jsou kandidátkami na subsituční hormonální terapii.

Podle předložené přihlášky vynálezu je nomegestrol nebo jeden z jeho esterů nebo etherů přítomen v množství, které je v rozmezí od 0,05 do 5,0 %, a s výhodou od 0,05 do 1,5 % celkové hmotnosti kompozice. Estradiol nebo jeden z jeho esterů nebo etherů je přítomen v množství, které je v rozmezí od 0,05 do 1,0 % celkové hmotnosti kompozice, a s výhodou od 0,05 do 0,5 % hmotn.

• · • ·

β

Výhodněji je nomegestrol nebo jeden z jeho esterů nebo jeho etherů přítomen v množství, které je v rozmezí od 0,1 do 2 % celkové hmotnosti kompozice a estradiol nebo jeden z jeho esterů nebo etherů v množství, které je v rozmezí od 0,1 do 0,3 % celkové hmotnosti kompozice, s výhodou při koncentraci nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů, která je v rozmezí od 0,1 do 1 % a estradiolu v rozmezí od 0,01 do 0,2 %.

Topickými kompozicemi se systémovým účinkem, kterým se nyní dává přednost podle předložené přihlášky vynálezu, jsou topické kompozice obsahující množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů řádu 1,0 % celkové hmotnosti kompozice, a množství estradiolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů řádu 0,15 % celkové hmotnosti kompozice.

Rozpouštěcí činidla a činidla, která vedou k absorbci, účinkují různými způsoby, ale rozpouštěcí činidla a činidla, která vedou k absorbci, umožňují ulehčení průniku účinných látek přes kůži. Rozpouštěcí činidla zlepšují účinkem na termodynamickou aktivitu aktivní molekuly rozpustnost účinné látky a mění její afinitu pro kožní struktury, zvláště rohové vrstvy. Činidla, která vedou k absorbci snižují odpor vůči difúzi kožní bariérou změnou její struktury.

• 0 · 0 · · · 00 0 000 00 00 · · 0000

Rozpouštěcí činidla

Rozpouštěcí činidla zvýšují rozpustnost účinných látek, ale nicméně není přímý vztah mezi zlepšením rozpustnosti účinné látky ve vehikulu a zvýšením přechodu účinné látky přes kůži. Činidla, která zlepšují rozpustnost účinné látky, zvyšují vskutku také její afinitu k vehikulu a mohou tedy zkrátka snížit její difúzi přes kůži.

Aby byla účinná látka úplně rozpuštěna ve vehikulu, musí účinná látka mít určitou afinitu k vehikulu; nicméně tato afinita nesmí být příliš silná, aby byl koficient rozdělení účinné látky ve prospěch její difúze přes kůži. Podle předložené přihlášky vynálezu zajistí výběr rozpouštědel a jejich koncentrace adekvátní rozpuštění a adekvátní přechod přes kůži každé z obou účinných látek.

Podle předložené přihlášky vynálezu jsou příklady rozpouštěcích činidel, která jsou vhodná, alkoholy, hydroalkoholové směsi, propylenglykol, polyethylenglykol, polyethylen 20 sorbitan mono-oleát [komerčně dostupný například pod názvem Polysorbate 80 DF], polyoxyethylenovaný glykozylovaný glycerid C₈/Ci₀ (komerčně dostupný například pod názvem Labrasol®). Jako rozpouštěcí činidlo se obecně používá směs rozpouštědel a/nebo precipitovaných rozpouštěcích činidel, která je díky synergii účinku účinější než každé rozpouštědlo a/nebo precipitované rozpouštěcí činidlo, v případě samostatného použití.

* · 99 99 ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 · 9 9

9 99999 99 · • 9 99 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 9999

S výhodou je rozpouštšcí činidlo vybrané ve skupině sestávající z vody, alkoholů, propylenglykolu nebo jejich směsí.

Příklad rozpouštěcího činidla, které je vhodné pro topickou kompozici se systémovým účinkem podle předložené přihlášky vynálezu, je ternální směs ethanol/ voda/ propylenglykol, ve které je množství ethanolu v rozmezí od 30 do 60 % celkové hmotnosti kompozice, množství vody je v rozmezí od 20 do 60 % celkové hmotnosti kompozice, a zvláště v rozmezí od 30 do 60 % váhy, a množství propylenglykolu je v rozmezí od 2 do 20 % celkové hmotnosti kompozice.

Rozpouštěcím činidlem, které je vhodné pro kompozici podle předložené přihlášky vynálezu, je obzvláště směs obsahující 40 až 60 % ethanolu, 25 až 45 % vody a 6 až 12 % propylenglykolu, a zvláště 40 až 50 % ethanolu, 40 až 45 % vody a 6 až 12 % hmotnosti propylenglykolu.

Činidla podporující absorbci

Činidla podporující absorbci jsou látky, které jsou schopné zlepšit difúzi účinných látek do epidermis, zvláště do rohové vrstvy. Tyto adjuvans mohou být zařazena do různých skupin v závislosti na jejich chemické struktuře. Jako příklad činidel podporujících absorbci je možné uvést deriváty dioxolanu, jako jsou isopropyliden glycerol, který je komerčně dostupný pod názvem Solketal (který je také výborné rozpouštěcí činidlo pro hormony této předložené přihlášky vynálezu) nebo 2n-nonyl 1-3 dioxolan; nebo

9	9		• 4		4 4	4 4		44
♦ 4	9 9	•		•	4	•	•	4 ·
9	9	4		4	4 · ·	4	4	•
9 99 9	9 99 9	•	• 4	4	4 4 4 4	4 ' 4 4	4	4 4 4 4 4

monoethylovaný ether diethylenglykolu (například ether komerčně dostupný pod názvem Transkutol®). Činidla podporující absorbci jsou také popisovaná v následujících chemických skupinách: polyoly, mastné kyseliny, estery mastných kyselin, alkoholy a amidy. Jako příklad látek, které představují tyto skupiny je možné uvést zvláště monokaprylát propylen glykolu nebo Capryol 90, kaprylovou kyselinu, adipát diisopropylu, polysorbát 80, 2-oktyldodekanol a l-dodecylazacyklohepta-2-on nebo Azon. Látky, které vykazují vlastnosti činidel podporujících absorbci, mohou také být nalezeny ve skupině sulfoxydů (jako například dimethylsulfoxyd), terpenů (například d-limonen), alkanů (například N-heptan) nebo mezi organickými kyselinami (kyselina salicylová a zvláště salicyláty).

Činidlo podporující absorbci, které obzvláště vyhovuje předložené přihlášce vynálezu, je vybrané ve skupině dioxolanů, jako například isopropylidenglycerol (Solketal) nebo ve skupině mastných kyselin s dlouhým řetězcem s C₆ až Cis atomy uhlíku, jako kyselina laurová, kyselina kaprylová nebo kyselina oleová.

Množství činidla podporujícího absorbci, v kompozicích podle předložené přihlášky vynálezu se mění v rozmezí od 2 do 12 % celkové hmotnosti kompozice.

Činidlem podporujícím absorbci, které zvláště vyhovuje kompozicím podle předložené přihlášky vynálezu, je isopropylidenglycerol; množství isopropylidenglycerolu se pohybuje s výhodou od 3 do 8 % celkové hmotnosti kompozice, a výhodnějším způsobem od 3 do 6 % váhy.

Gelifikační činidla

V kompozicích podle předložené přihlášky vynálezu je také důležitý výběr činidel gelifikace a filmogenních činidel.

Gelifikační činidla jsou látky, která zahušťují a mění viskozitu tekutého vehikula, přičemž takto vytvoří gel ve formě trojrozměrné koloidní sítě. Existuje několik druhů gelifikačních činidel: přírodní gelifikační činidla (minerální, rostlinná, zvířecí), syntetická činidla a semisyntetická činidla.

Příklady přírodních gelifikačních činidel jsou guarská guma, extrakty z řas (algináty, karaghenáty, gelóza), polysacharidy (xantanová guma, arabská guma, adragátová guma), škroby, pektiny, atd.

Příklady syntetických gelifikačních činidel syntetických gelifikačních činidel jsou deriváty, zvláště celulózové deriváty, které byly získané esterifikací nebo etherifikací celulózy, a akrylové deriváty. V kategorii akrylových derivátů se nacházejí karbomery, polykarbofily, akryláty.

a semicelulózové

Podle předložené přihlášky vynálezu se gelifikující činidlo vybere s výhodou ve skupině sestávající z derivátů celulózy a akrylových derivátů.

• · ·· • · · 1 • · « • · · · » · 99 9 9

Mezi deriváty celulózy se nacházejí methylcelulózy (Methocel, Metolose), ethylcelulózy (Ethocel, Aquacoat®) , hydroxypropylmethylcelulózy (Kenal, Methocel, Hypromelose), hydroxyethylcelulózy . (Cellosize, Natrosol), hydroxypropylcelulózy (Klucel), karboxymethylcelulózy, které jsou zesíťované nebo nezesíťované, ve formě sodné nebo vápenaté soli (Akucell, Nymcel, Tylose CB, Croscarmellose, Acdisol).

Mezi akrylové deriváty je možné uvést zvláště karbomery, zvláště ty, které jsou komerčně dostupné pod názvy Carbopol® nebo Synthalen®. Podle předložené přihlášky vynálezu jsou výhodnými karbomery ty karbomery, které tvoří gely, které se nej snadněji rozbijí kontaktem s elektrolyty a kůží.

Karbomery vytvářejí v čase stabilní přípravky a dodávají přípravku reologické vlastnosti, které je možné reprodukovat vzhledem k jejich syntetické povaze.

Existující různé stupně výrobků se liší molekulární hmotností, stupněm zesíťování, povahou molekulárních uskupení a polymeračním rozpouštědlem.

Jako různé stupně karbomeru je možné takto uvést ty, které jsou komerčně dostupné u společnosti Goodrich pod názvy Carbopol 974 P®, Carbopol 980®, Carbopol 1382® a Carbopol 2020®, nebo podobné výrobky, jako Synthalen od 3V France,

9 99 99 99 99 • 9 99 999 9999

9 9 9 899 9 · 9

9 9 9 99 999 9 9

9 9999 999

999 9·9 99 99 99 9999 takové jako (Synthalen K, L, M) nebo předneutralizované, jako například Synthalen PNC®.

Podle předložené přihlášky vynálezu je zvláště vhodný karbomer komerčně dostupný pod názvem Carbopol 1382®, neboť se rozteče kontaktem s elektrolyty kůže a brání tímto způsobem ukládání polymeru, což by vedlo k riziku tvorby překážky přechodu účinných látek. Množství Carbopolu 1382 se pohybuje s výhodou od 0,3 do 1 % celkové hmotnosti kompozice.

Filmogenní činidla

Použitými filmogenními činidly jsou ta, která jsou užita pro tvorbu potahových roztoků nebo roztoků pro tvorbu povrchové vrsty, neboť jsou ve většině případů získané z potravinářského průmyslu nebo biomedicínského průmyslu. Filmogenní činidla dovolují kožní podání s tvorbou okluzivní vrstvy na úrovni kůže, a uchování potřebné kožní hydratace pro ulehčení přechodu přes kůži. Filmogenní činidla navíc dodávají přípravku příjemnější pocit na dotyk.

Filmogenní činidla mohou být zařazena do různých skupin v závislosti na jejich rozpustnosti. Podle předložené přihlášky vynálezu se filmogenní činidlo vybere ve skupině sestávající ze silikonů, derivátů celulózy, metakrylových derivátů a derivátů polyvinylpyrolidonu.

• · 99 ·· »4 4· • · ·· » · · · · · · • · « · ·»· · · « • · » · 4 · ··· ··· ··· ·· ·« ·· HS»

Silikony, které se použijí podle předložené přihlášky vynálezu, mohou být rozpustné ve vodě nebo nerozpustné ve vodě. Podle předložené přihlášky vynálezu se silikon vybere ze skupiny sestávající z dimetikonu, dimetikonolu, simetikonu, jejich směsí, a obzvláště:

- ze směsi stearoxytrimethylsilanu a stearového alkoholu, který je komerčně dostupný pod jménem Silky Wax 10 (Dow Corning) v přítomnosti nebo nepřítomnosti emulzifikátoru jako je laurylmetikon, ze směsi dimetikonolu (hydroxy(n-blokovaný)polydimethylsiloxan) v dimetikonu (polydimethyl-siloxan) komerčně dostupný pod názvem DC Blend 20.

Množství silikonu se mění v rozmezí od 1 do 3 % celkové hmotnosti kompozice.

V předložené přihlášce vynálezu je zvláště výhodným silikonem silikon, který je komerčně dostupný pod názvem DC Blend 20; množství DC Blend 20, které je zvláště výhodné, je řádu 2 % celkové hmotnosti kompozice.

Mezi deriváty celulózy, je možné uvést:

- acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, zvláště ten, který je komerčně dostupný u společnosti Seppic pod názvem Aqoat AS-LF®,

	44	«4	4 6	• 4
• 4	• ·	4	9	9	(4 4	4 ·
•	4	4	4	• 44	• 4	4
						4
•		•	•	4 4	« 4	4
64 4	4 4 4	4»		• 4	44	4 < 4 4

- vodní disperzi acetoftalátu celulózy obsahující 70 % vody, 23 acetoftalátu celulózy a 7 % poloxameru, a zvláště tu, která je komerčně dostupná u společnosti Seppic pod názvem Aquacoat CPD®,

- vodní disperzi celulózy, cetylového alkoholu a lauryl sulfátu sodného, a zvláště tu, která je komerčně dostupná u společnosti Seppic pod názvem Aquacoat ECD 30®,

-ethylcelulózu.

Mezi metakrylové deriváty je možno uvést:

vodní disperze aniontového kopolymeru kyseliny metakrylové a ethylakrylátu (typ C) , zvláště tu, která obsahuje 30 % suchého kopolymeru, 0,7 % lauryl sulfátu sodného a 2,3 % Polysorbátu 80 NF, a komerčně dostupnou pod názvem Eudragit L30 D55® (Rohm et Haas),

-kopolymer kyseliny akrylové a metakrylového esteru (typ A) , zvláště ten který je komerčně dostupný pod názvem Eudragit RL 100® (Rohm et Haas).

Mezi deriváty polyvinylpyrolidonu je možné uvést:

- povidon, jehož molekulární hmotnost je řádu 360000, komerčně dostupný pod názvem Kollidon 90® « 0 «

- kopolymer polyvinylpyrolidon/ acetát vinylu 64, vzorce (CeHgNOn x (C4H_O2)iuz jehož molekulární hmotnost je: (111,l)_nX ( 8 6 , 1) m.

-homopolymery polyvinylového alkoholu.

Další- excipienty kompozice

Topické hormonální kompozice se systémovým účinkem podle předložené přihlášky vynálezu mohou obsahovat kromě dalších excipientů, které jsou komplexující činidla, neutralizační činidla jako je diisodná sůl edetátu (ethylendiamintetraacetát - EDTA), neutralizační činidla, jako je triethanolamin (TEA) a/nebo plastifikační činidla jako je diethylftalát, triacetin.

Zvláště vhodnou topickou hormonální kompozicí podle předložené přihlášky vynálezu je kompozice, která je ve formě gelu a která obsahuje zvláště v hydroalkoholové směsi 0,4 % acetátu nomegestrolu, 0,15 % estradiolu, 8 % propylenglykolu, 3 % isopropylidenglycerolu a 2 % silikonu DC Blend 20.

S výhodou vykazují kompozice podle předložené přihlášky vynálezu pH, které se nachází mezi 6 a 7 a viskozitu, která se nachází mezi 1000 a 2000 mPa.

Předložená přihláška vynálezu se týká také způsobů přípravy topických estroprogestinových kompozic se systémovým účinkem.

• 4

Způsob přípravy kompozic ve formě gelu je níže uveden jako příklad.

Důležité etapy přípravy gelu jsou disperze gelifikujícího činidla v rozpouštěcím činidle (disperze, na které velmi závisí kvalita získaného přípravku), míchání, hydratace, bobtnání a konečně gelifikace.

Disperze a míchání: zvlhčování

Gelifikující činidlo (akrylový derivát) se uvede do suspenze při míchání v rozpoštědle (rozpouštěcí činidlo). Míchání musí být mírné, neboť akrylový polymer ztrácí svoji schopnost gelifikace, pokud je střih příliš veliký.

Hydratace a bobtnání polymerů

Aby se předešlo vzniku částečně hydratovaných aglomerátů, doporučuje se přidávat polymery za součaného prosévání pro ulehčení smáčlivosti a hydratace prášku a umožnit jim zesíťování. Tato etapa se výhodně provádí předběžným zvlhčením prášku v rozpouštědle nebo v nejpolárnějším rozpoštědle, pokud se použije rozpouštěcí systém.

Gelifikace: neutralizace získané disperze pH získané suspenze v průběhu předešlé etapy je blízké 3 (toto pH je závislé na koncentraci polymeru, tedy karoxylových skupin). Prostředí se neutralizuje za pomoci • · · • · 0 · 0 ·· «♦ ♦ · * 0 • 0 · • 00 • · 0 • 0 0 0 0« minerálních baží jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný v případě, že rozpouštědla přípravku jsou vodná rozpouštědla a organických baží jako jsou aminy (triethanolamin, trometamin nebo TRIS atd.) v případě, že jsou málo polární nebo nepolární. Přidání těchto činidel vede ke spontálnímu zahuštění vznikem solí polymerů, které jsou rozpustné ve vodě.

Konkrétní příklad přípravy gelu podle předložené přihlášky vynálezu, jehož gelifikující činidlo je akrylový derivát, zahrnuje následující kroky:

- rozpustí se účinné látky a EDTA v rozpouštěcím systému voda/ ethanol 95°/ propylenglykol za současného míchání při rychlosti 300 otáček/min (přibližně 30 min);

- rozptýlí se akrylový polymer po malých frakcích v roztoku účinných látek za současného míchání o rychlosti 100 otáček/min;

- akrylový polymer se nechá nabobtnat po dobu 2 hodin při míchání o rychlosti 200 otáček/min;

disperze se neutralizuje triethanolaminem (TEA) rozpuštěným ve frakci vody odebrané z množství, které se vnese do přípravku; míchání se sníží na 100 otáček/min po dobu neutralizace, aby se předešlo vnesení bublin vzduchu;

- získaný gel se za účelem homogenizace míchá při rychlosti 50 otáček/min po dobu 30 min.

Lze také uvažovat o přípravě kompozic podle předložené přihlášky vynálezu ve formě filmogenních gelů (nebo film vytvářejících gelů) a filmogenních roztoků (nebo film vytvářejících roztoků).

Uvažuje se o těchto formách, neboť během jejich aplikace na kůži tvoří po uschnutí okluzivní vrstvu, která je dostatečná ke zvýšení hydratace kůže a zlepšení difúze účinných látek, které obsahují. Získaná forma musí nicméně proniknout nebo rychle uschnout s tím, že po sobě zanechá příjemný pocit na dotyk a nikoli lepivý pocit na dotyk.

Příklad přípravy filmogenního roztoku, jehož filmogenní činidlo je tuhé, zahrnuje následující kroky:

- množství ethanolu, vody a propylenglykolu, která jsou nutná pro přípravek, se míchají při rychlostí 250 otáček/min po dobu 10 min;

- EDTA a účinné látky se rozpustí v získané směsi;

- přidá se plastifikující činidlo a míchá se pří rychlosti 250 otáček/min po dobu 30 min;

- filmogenní činidlo se po malých frakcích rozptýlí za současného stejného míchání až do svého úplného rozpuštění; v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny;

• · « · • · · * ♦ » * ♦ « · Λ • · · • » · · ·

- pH se upraví za pomoci roztoku triethanolaminu (TEA) rozpuštěného v malém množství vody, odebraném z množství vody určené k vnesení do přípravku, za současného snížení míchání o rychlosti 100 otáček/min;

získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 min.

Jiný příkladem přípravy filmogenního roztoku, jehož filmogenní činidlo je ve vodní disperzi, zahrnuje následující kroky:

- voda a plastifikující činidlo se míchají o rychlosti 250 otáček/min; míchají se po dobu 30 min;

- po malých frakcích se přidá disperze filmogenního činidla za současného míchání při rychlosti 250 otáček/min, až do získání homogeního roztoku; v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny;

- nezávisle na tom se rozpustí EDTA a účinné látky ve směsi ethanolu a propylenglykolu; v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění;

- po malých frakcích se přidá do vodného roztoku alkoholový roztok účinných látek, při míchání o rychlosti 250 otáček/min; získaný roztok se míchá po dobu 1 hodiny za účelem homogenizace;

φ» · φ · · «I • * · * · · · • 9 · · » · φ Φ • · · · · · · ·« ·* · · · · · Φ

- roztok se neutralizuje triethanolaminem (TEA) rozpuštěným ve vodě, za současného snížení míchání; získaný roztok se homogenizuje po dobu 30 min.

Filmogenní gely se získají gelifikací filmogenních roztoků. Takto se začíná oddělenou přípravou dvou roztoků:

vodný roztok obsahující rozpuštěné plastifikující činidlo, ve kterém se úplně rozpustí intenzívním mícháním filmogenního činidla;

- alkoholový roztok obsahující další excipienty přípravku, ve kterém se rozpustí účinné látky; rozptýlí se a nechá se nabobtnat gelifikující činidlo;

- alkoholový roztok se smíchá s vodným roztokem a roztok se gelifikuje triethanolaminem.

Topické kompozice podle předložené přihlášky vynálezu jsou určené pro aplikaci na kůži obecně na kůži břicha, kůži rukou, kůži stehen, kůži hýždí.

Příklady provedení vynálezu

1) In vitro hodnocení přechodu účinných látek progestin/estrogen přes kůži

V této části se bude obzvláště studovat in vitro přechod přes kůži acetátu nomegestrolu a estradiolu. Gel, který » « · · « · · * · « · · · 0 · · 0 * • · · · · · 0 0 *

00 00 0 9 0 0 ·

000· 000

000 00 00 0 · · I* · · obsahoval pouze acetát nomegestrolu, se předtím studoval a umožnil dosáhnout u ženy koncentrace v oběhu, která jsou dostatečná k zajištění účinku na děložní sliznicí, který se stal objektivní krvácením. Tento pokus je popsán v dokumentu FR 98,03533 přihlašovatele. Nicméně, aby se získala záruka účinku u všech žen, zdálo se být zajímavé zvýšit tok acetátu nomegestrolu přes kůži v systému, který je schopný zajistit také adekvátní tok estradiolu přes kůži.

a) Princip

Absorbce přes kůži se studuje in vitro na statických buňkách difúze, zvaných buňky Franz™. Přechod účinných látek přes kůži se hodnotí měřením radioaktivity za pomoci značených molekul (uhlík 14, tritium) . Celkové množství absorbované účinné látky se měří v různých časových úsecích v receptorovém kompártmentu.

b) Popis buňky

Kožní biopsie se udržuje horizontálně mezi dvěma částmi buňky, při současném vytvoření dvou kompártmentů na jedné straně a druhé straně vzorku: epidermální kompártment sestává ze skleněného válce, plochy o definované velikosti (1,76 cm²), který je položený na vnějším povrchu kůže; dalším je dermální kompártment (nebo receptorový), na vnitřní straně biopsie, sestává z rezervoáru stálého objemu, nesoucího postraní vyústění. Oba kompártmenty se udržují na místě za pomoci svorky.

• · 4® 44 4 4 · 4 · 4 4 4 • 4444 4 4 · • » » »44 4 4

4 4 4 · 4 4 ·· · · · · i · · 4

Receptorový kompártment se vyplní tekutinou umožňující přežití, která se skládá z fosfátového izotonického pufru o hodnotě pH 7,4 (Dihydrogenfosforečnan sodný: 0,04 mol; Hydrogenfosforečnan sodný: 0,02 mol; NaCl: 0,08 mol, Albumin: 15 g/1). Odběry tekutiny, která je obsažena ve spodním kompártmentu, se provedou postraním vyústěním během a na konci pokusu. Pro každý časový úsek se odebere celková tekutina umožňující přežití a nahradí se novou tekutinou umožňující přežití. Plášť s dvojím oběhem vody obkružuje spodní část buňky a umožňuje uvést za pomoci termostatu celek na teplotu o velikosti 37°C. Homogenita obsahu receptorového kompártmentu se zajistí pohyby magnetické tyčinky. Horní část buňky se oteře směrem ven, čímž se exponuje povrch epidermis na okolní vzduch laboratoře, jako v případě aplikace in vivo.

c) Přípravy kožních biopsií

Kůže lidského původu se odebere zdravému jedinci na kůži břicha během intervence plastické chirurgie. Kožní odběry se zbaví adherujícího podkožního tuku za pomoci skalpelu.

d) Provedení

Preparáty, které jsou určené ke studiu se aplikují v množstvích, která se váží za pomoci lžičky, na celý povrch epidermis, který je opsaný kuželem skla. V daných časových intervalech (2h, 4h, 6h, 8h, lOh, 24h) se odebere celek tekutiny, která je obsažena v receptorovém kompártmentu

99

9 9 9

9 9

9 99 9 «

postraním vyústěním a nahradí se novou tekutinou. Na odebrané vzorky se působí scintilační tekutinou Pico-fluor 40TM a účinek se měří za pomoci počítače na tekutou scintilací.

e) Určení radioaktivity

Pro detekci záření β emitovaného radioaktivními prvky se použije kapalinová scintilace. Měření se provedou za pomoci kapalinového scintilačního počítače Packard Tricarb 4435™.

f) Vyjádření výsledeků

Přechod účinných látek přes kůži se hodnotí pro každý časový interval odběru měřením kumulovaného množství (pg) účinné látky v závislosti na čase.

Průměrné výsledky odpovídají čtyřem pokusům na jeden přípravek a jsou uváděny spolu s odchylkou (s.odch.).

2) Příklad 1: 1. série gelů

Testované přípravky

Přechod přes kůži dvou účinných látek se studoval in vitro pro gely, jejichž vzorce jsou znázorněny v tabulce 1 (Tabulka 1) . Tyto gely se liší svým obsahem estradiolu, svým obsahem rozpouštěcího činidla, povahou a obsahem činidel vedoucích k prostupu a poměrem mezi rozpouštěcími činidly a činidly vedoucími k prostupu. Pro tuto první sérii gelů je koncentrace acetátu nomegestrolu v přípravku stanovena na koncentraci na 0,4 %.

Tabulka 1: Procentuální složení gelů první série

REFERENCE	G29- 287	G29- 299	Txll323 lot-12	G42- 110	G42- 111	G47-1	G47- 5
AcN (acetát nomegestrolu)	0,4	0,4		0,4	0,4	0,4	0,4
Estradiol	—	0,1	0,1	0,15	0,1	0,2	0,15
Carbopol 1342 nebo 1382	0,5	0,5	0, 5	0,5	0,5	0,5	0,5
Propylenglykol	6	6	6	8	8	8	6
Transkutol	5	5	5	—	—	—	-
Solketal				3	3	3	5
EDTA	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Triethanolamin	0,3	0,3	0, 3	0,3	0,3	0,3	0,3
Demineralizovaná voda	42,75	42,65	43,05	42,6	42,65	42,55	42,6
Ethanol 95°	45	45	45	45	45	45	45

Hlavní rozdíly ve složení těchto gelů spočívají v:

použitých proporcích acetátu nomegestrolu (AcN)/ Estradiolu (E2),

- výběru činidla, které vede k absorbci (zesilovač), to znamená Solketalu nebo Transkutolu, • 4 ·· ·♦ ·· · · · 4 4 4 • 44·· 4 4 ·

44 4 * 4 4 4 • 4 4 4 · · 4 •44 ··· ♦· ·· 4· 4444

- odpovídajících proporcí PropylenGlykolu (PG)/Solketalu,

Všechna tato složení gelů odpovídají požadavkům pH, viskozity, titru a aspektu.

Jsou testované při přechodu přes kůži.

Výsledky in vitro přechodu přes kůži

Níže uvedená tabulka 2 shrnuje kumulovaná množství (pg) acetátu nomegestrolu a estradiolu nalezená v receptorovém kompártmentu za dobu 24 hodin.

Tabulka 2: Výsledky in vitro studií přechodu přes kůži na gelech první série

		G2 9- 287	G29- 299	Txll323 lot-12	G42- 110	G42- 111	G42- 112	G47-1	G47-5
AcN (pg)	Stř.	1,253	1,741		2,299	2,148	1,407	1,816	1,785
	S.odch.	0,791	1,216	-	0,524	1,535	1,021	1,151	0,523
E2 (pg)	Stř.		0, 680	1, 396	1,121	0, 658	0,381	0, 909	0, 913
	S.odch.	—	0,149	0, 653	0,257	0,4 69	0,276	0,614	0,258

3) Vliv přítomnosti estradiolu na difúzi acetátu nomegestrolu · 9 9 99 99 99 «9 · · 999 9999 · 9 9 9 9 9 9 · *

9 >999 «99 • 99 9«9 99 99 9· 9999

Tabulka 3: Srovnání výsledků přechodu přes kůži gelů G2 9287, G29-299 a TX11323

	G29-287	G29-299	Txll323 lot-12
AcN (pg)	Stř.	1,253	1,741	-
	S.odch.	0,791	1,216	-
E2 (pg)	Stř.	-	0,680	1,396
	S.odch.	—	0,149	0,653

Gely G29-287, G29-299 a TX11323 se liší pouze povahou účinné látky nebo účinných látek, které obsahují, zbytek jejich kompozice je striktně stejný. Gel G29-287 obsahuje pouze acetát nomegestrolu o 0,40 %, gel TX11323 obsahuje pouze estradiol o 0,10 % a gel G29-299 obsahuje kompozici obou účinných látek, acetátu nomegestrolu v množství 0,40 % a estradiolu v množství 0,10 %.

Nej lepší difúze acetátu nomegestrolu do receptorového kompártmentu se získá pro gel G29-299, to znamená pro gel, který obsahuje acetát nomegestrolu spolu s estradiolem: 1,741 pg kumulovaného acetátu nomegestrolu pro gel G29-299 oproti 1,253 pg kumulovaného acetátu nomegestrolu pro gel G29-287, to znamená pro gel obsahující pouze acetát nomegestrolu.

00 4« 44 44 ·· 040 0 0 0 0 • 00004 04 0

44 00 «40 0 »

4000 044

044 0· 04 40 0440

Nejlepší difúze estradiolu se získá pro gel TX11323 (1,396 pg za 24 hodin). Tento gel neobsahuje acetát nomegestrolu, ale pouze estradiol.

Je možné shrnout, že estradiol upřednostňuje přechod acetátu nomegestrolu (+ 39 %), zatímco acetát nomegestrolu částečně brání průniku estradiolu (- 51 %) přes kůži.

4) Vliv koncentrace estradiolu na difúzi acetátu nomegestrolu

Za účelem ověření závislosti účinku estradiolu, vedoucího k difúzi acetátu nomegestrolu, na koncentraci estrogenu, se srovnají pomocí vyjádření přechodu přes kůži, přípravky G42-111 obsahující 0,10 % estradiolu, G42-110 obsahující 0,15 % estradiolu a G47-1 obsahující 0,20 % estradiolu. Tyto přípravky se liší pouze svým obsahem estradiolu.

Výsledky přechodu přes kůži in vitro jsou shrnuty v tabulce

4:

·· • · ♦ ·

Tabulka 4: Srovnání výsledků přechodu přes kůži pro gely G42-111, G42-110 a G47-1

		G42-111	G42-110	G47-1
AcN (pg)	Stř.	2,148	2,299	1,816
	S.odch.	1, 535	0,524	1,151
E2 (pg)	Stř.	0,586	1,121	0, 909
	S.odch.	0,469	0,257	0, 614

Nej lepší difúze acetátu nomegestrolu v receptorovém kompártmentu se získá pro gel G42-110, to znamená pro gel obsahující 0,15 % estradiolu: kumulované množství acetátu nomegestrolu je 2,299 pg pro gel G42-110 (0,15 % E2) oproti 2,148 pg pro gel G42-111 (0,10 % E2) a 1,816 pg pro gel G47-1 (0,20 % E2).

Nejlepší difúze estradiolu se získá pro gel G42-110 (1,121 pg) , který dává lepší výsledky než gel G47-1 (0,909 pg) , který jako takový dává lepší výsledky než gel G42-111 (0,586 pg).

Difúze estradiolu přes kůži z gelů obsahujících také acetát nomegestrolu není tedy proporcionální vzhledem ke koncentraci estradiolu. Množství estradiolu, které může takto difundovat do receptorového kompártmentu z 0, 15 % gelu jsou vyšší než množství estradiolu, která difundují z gelů s 0,10 % estradiolu a s 0,20 % estradiolu.

• · 4 4 4 4 • 44 444 4 · ··

Závěr:

Překvapivě se u přípravků, ve kterých je acetát nomegestrolu sdružený s estradiolem, pozoruje účinek estradiolu vedoucí k difúzi acetátu nomegestrolu. Tento účinek je prokázán dvěma páry různých rozpouštědel: párem propylen-glykol/ Transkutol (tabulka 3) a párem propylen glykol/ Solketal (tabulka 4) . Překvapivě se také ukazuje, že účinek estradiolu vedoucí k difúzi acetátu nomegestrolu není proporcionální vzhledem ke koncentraci estradiolu a že je maximální pro koncentraci estradiolu řádu 0,15 %. Naproti tomu brzdí přítomnost acetátu nomegestrolu v přípravku difúzi estradiolu do receptorového kompártmentu vzhledem ke složení gelu, který obsahuje pouze estradiol.

5) Výsledky pozorované in vivo

Limitujícím faktorem, co se týče přechodu, je acetát nomegestrolu; na ženách se provedl famakokinetický pokus se 2 gely obsahujícími 0,4 % acetátu nomegestrolu a vzaly se v úvahu výsledky, které byly předtím získané in vitro. Tyto 2 gely, které se liší pouze použitým typem Karbopolu měly následující procentuální složení:

• « • · · · • · · • ♦ · • · · • · ··« ·

Tab.ulka 5: složení 2 gelů, který se použily pro famakokinetickou studii na ženách

	Gel A	Gel B
Acetát nomegestrolu	0,40	0,40
Propylén glykol	8,00	8,00
Solketal	3,00	3,00
Carbopol	980	0,60
Carbopol	1382	0,50
EDTA	0,05	0,05
TEA	0,24	0,30
Ethanol 95°	45, 00	45,00
Demineralizovaná voda	42,69	42,73

Po 3 dnech podávání 6 dobrovolným ženám v menopauze (3 g gelu každý den, rozloženo na 4 00 cm²) se rovnaly průměrné plazmatické koncentrace:

Gel A 0,345 ng/ml

Gel B 0,456 ng/ml

Kinetické údaje ukazují, že stav rovnováhy se nachází přibližně na 0,7 ng/ml. Znalost farmakokinetiky acetátu nomegestrolu dovoluje tvrdit, že klinická účinnost se nachází u plazmatických koncentrací, které jsou rovné nebo vyšší než 0,7 ng/ml. Plazmatické koncentrace řádu 0,7 ng jsou dostatečné pro pozorování účinku na děložní sliznicí, který je objektivizován krvácením (tyto výsledky jsou

« ft ··	• ·	99
	• ·	• ·	•	•	• ·
	•	• 9	···	•	•
					•
	•	• ·	• ·	•	•
• ·	• · ·	• ·	• ·	• ·	•

popisované v patentu FR 2,776,191 podaném ve jménu přihlašovatele). Přípravky A a B tedy odpovídají vytyčenému úkolu. Nicméně pro dosažení úplného terapeutického účinku u všech žen mohlo být zajímavé dosažení vyšší koncentrace acetátu nomegestrolu v oběhu. Nečekaným způsobem mohly být ještě výsledky difúze in vitro zlepšeny vytvořením jiných přípravků.

Gel B byl předtím testován in vitro stejným způsobem jako ve studii gelů v kompozici. Výsledky přechodu přes kůži za 24 hodin jsou znázorněny v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky přechodu přes kůži u přípravku typu Gel B

	Gel B
AcN (pg)	Stř.	1,662
	S.odch.	0,649

In vitro a v operačních podmínkách, které se použily v těchto pokusech, vede difúze 1,66 pg AcN do receptorového kompártmentu k rovnovážné plazmatické koncentraci řádu 0,7 ng/ml.

Gely acetátu nomegestrolu, u kterých je možné získat uspokojivé klinické výsledky, musí tedy vést v průběhu in vitro pokusů přechodu přes kůži ke kumulovaným množstvím acetátu nomegestrolu za 24 hodin, která jsou vyšší než 1,66 μ?·

	•	·♦				··
	• ·	•	•	•	•		•
	•	•	•	···	•		•
							•
	•	•	•	• ·	•		•
• ·	···	• ·		• ·		• ·

Stejným způsobem vede gel TX11323, podaný v poměru 3 g gelu na tělesný povrch velikosti 400 cm², k rovnovážné plazmatické koncentraci o velikosti přibližně 40 pg/ml, což se nachází v zóně účinných plazmatických koncentrací estradiolu, jelikož účinné plazmatické koncentrace estradiolu se nachází mezi 30 a 60 ng/ml.

In vitro difúze do receptorového kompártmentu množství 1,40 pg za 24 hodin (tab 2) vede takto k rovnovážné plazmatické koncentraci estradiolu řádu 40 pg/ml. Gely estradiolu, které jsou schopné vést k uspokojivým klinickým výsledkům, musí tedy v průběhu pokusů přechodu přes kůži vést ke kumulovaným množstvím estradiolu za 24 hodin, která jsou vyšší než 1,05 pg, aniž by nicméně překročily množstvím. 2,1 pg, aby nevznikla hyperestrogenie.

Nová série gelů byla tedy vytvořena za účelem potvrzení prvních výsledků, které byly získané, a zvláště účinku estradiolu vedoucího ke kožní absorbci acetátu nomegestrolu, a studie kombinovaného účinku jiných činidel, která vedou k absorbci.

6) Studie jiných skupin činidel, která vedou k absorbci (druhá série gelů)

Přechod dvou účinných látek přes kůži se studoval in vitro na přípravcích gelů, které se lišily pouze povahou použitého činidla podporujícího absorbci, dalších prvky přípravku zůstávají stejné:

·♦ ·· ·· • · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 99 9

9 9 9 · · · * ^Λ

9 9 9 9 9 9

99 9· 9999

Tabulka 7: Ukázkové složení gelů obsahujících jiné skupiny činidel, která vedou k absorbci (druhá série gelů).

Složky	Procentuální přípravku	zastoupení	v
Acetát nomegestrolu (AcN)	0,42
Estradiol	0,15
Carbopol 1382	0,50
Propylenglykol	8,0
Činidlo podporující absorbci	3,00
EDTA	0,05
TEA	0, 30
Ethanol 95°	45,00
Demineralizovaná voda	42,58

Přípravky odpovídající tomuto základnímu . složení jsou shrnuty níže:

• ·

Tabulka 8: Testovaná činidla vedoucí k absorbci ·· ·· • · * • · ··*

9 9 9 9 9 • 9 9 9 »» «· • 9 9 • -»

9999

Chemická třída	Chemický název	Komerční název	Ref. přípravku
Polyoly	Monokaprylát propylenglykolu	Capryol 90	G49-80
PEG-6 kaprylové/kaproové glyceridy	Softigen 767	G49-88
PEG-7 glyceryl kokoát	Cetiol HE	G49-102
PPG-5 ceteth-20	Procetyl AWS	G49-110
Mastné kyseliny	Kyselina oktanová	Kyselina kaprylová	G49-100
Kyselina ' 9- oktadecenová	Kyselina oleová	G49-106
Kyselina dodekanová	Kyselina laurová	G49-108
Estery mastných kyselin	Adipát diisopropylu	Crodamol DA	G49-90
Povrchově aktivní činidla	Polysorbát 80	Montanox 80	G49-82
Dikaprylát/kaprát propylenglykolu	Mygliol 840	G49-111
Alkoholy	2-Oktyl-dodekanol	Eutanol G	G49-104
Amidy	1-dodecylaza- cyklohepta-2-on	Azon	G49-139

• · ·» ·· • · • · • · » < · · · · • · · » · ·

Μ «·

Do jiného přípravku, s referencí G42-120, se přidá k referenčnímu gelu G42-110 (Solketal 3 %) silikon, DC Blend 20, v poměru 2 % hmotnosti přípravku.

Tyto přípravky se také srovnávaly s kontrolním přípravkem (stejný vzorec, ale neobsahující činidlo, které vede k absorbci: Ref. G49-114).

Vzorec odpovídající tomuto gelu je znázorněn v tabulce 9.

Tabulka 9: Kompozice gelu G49-114

Složky	Reference G49-114 (kontrola)
Acetát nomegestrolu	0,42
Estradiol	0,15
Carbopol 1382	0,50
Propylen Glykol	8,00
Činidlo podporující absorbci	-
EDTA	0, 05
TEA	0,30
Ethanol 95°	45,00
Demineralizovaná voda	45, 58

Výsledky in vitro

Výsledky in vitro, které byly získané pro tyto přípravky a vyjádřené v kumulovaných množstvích účinných látek, které difundovaly do receptorového kompártmentu za 24 hodin, jsou shrnuty v tabulkách 10a a 10b:

• ·

Tabulky 10a a 10b: Výsledky studií přechodu přes kůži, které byly provedeny na gelech druhé série

Tabulka 10a

	G49- 114	G49- 80	G49- 88	G49- 102	G49- 110	G49- 100	G49- 106 .	G4 9- 108
AcN (pg)	Stř.	1,368	1,468	1,400	1,053	0,576	3,820	1,988	3,761
	S.odch.	0,508	0,646	0,307	0,527	0,102	1, 179	0,814	0, 437
E2 (pg)	Stř.	0, 698	0,732	0,984	0,307	0,13	1,91	1,527	2,308
	S.odch.	0,247	0,320	0,220	0,181	0,029	0, 503	0,554	0,304

Tabulka 10b

		G49-82	G49- 111	G49- 104	G49- 139	G49-90	G42- 120
AcN	Stř.	1, 099	1,572	1,514	1,352	0,788	2, 782
	S.odch.	0,310	0,358	0,548	0,465	0,178	1, 068
E2	Stř.	0,303	1,217	0,700	0,173	0,235	1, 368
	S.odch.	0,104	0,313	0, 318	0, 044	0,124	0, 562

Analýza výsledků znázorněných na obrázcích 1 a 2 ukazuje, že je možné přizpůsobit difuzibilní množství acetátu nomegestrolu a estradiolu výběrem povahy použitého činidla podporujícího absorbci. Když se srovnají množství účinných «· · látek, která difundovala do receptorového kompártmentu z přípravků obsahujících činidlo podporující absorbci s množstvími, která byla pozorovaná u kontrolního přípravku, lze konstatovat, že některá činidla upřednostňují výhradně difúzi estradiolu, aniž by zasahovaly do difúze acetátu nomegestrolu. Tento fenomén je pozorován u Softigen 767 (G4988) a Miglyol 840 (G49-111). Jiná činidla činidla upřednostňují současný přechod obou účinných látek. T.j. případ mastných kyselin s dlouhým řetězcem (G49-100, G49106 a G49-108), a přípravků G42-110 a G42-120 na bázi Solketalu. Žádné z činidel, která jsou v současnosti studována, není schopné zajistit výhradně přechod acetátu nomegestrolu.

139) takto receptorového

Nečekaně bylo pozorováno, že některé excipienty, klasicky popisovaná jako činidla podporující absorbci, naopak brzdí difúzi účinné látky nebo látek. Azon, (referenční gel G49výrazně snižuje difúzi estradiolu do kompártmentu a je bez účinku na difúzi acetátu nomegestrolu. Cetiol HE (G49-102), Procetyl AWS (G49-110), Montanox 80 (G49-82) a Crodamol DA (G49-90) vedou k významnému snížení difúze obou účinných látkek vzhledem k přípravku, který neobsahuje činidlo podporující absorbci. Povaha činidla podporujícího absorbci, které by mělo být schopné zlepšit současný přechod acetátu nomegestrolu a estradiolu, se takto nezdá být předvídatelná. Nicméně, v závislosti na předtím sestavených korelacích in vitro/in vivo lze kostatovat, že některé přípravky umožňují dosáhnout současně účinné plazmatické koncentrace acetátu nomegestrolu a účiné plazmatické • · • · • · α

« · ·· koncentrace estradiolu a to i přes kompetice, které byly dříve popsány u přechodu přes kůži mezi se oběma molekulami. Jedná se zvláště o přípravky s referencemi G42120, G49-106, G49-108 a G49-100. Některé z těchto přípravků obsahují činidla známá pro svoji špatnou toleranci kůží a musí být používat s opatrností. Z tohoto důvodu je upřednostňován přípravek G42-120, který obsahuje filmogenní činidlo sdružené s jinými excipienty, jejichž neškodnost je prokázána.

7) Role filmogenního činidla

Tabulka 11: Srovnání výsledků přechodu přes kůži gelů G42110 a G42-120

	G42-110	G42-120
AcN (pg)	Stř.	2,299	2,782
	S.odch.	0,524	1,068
E2 (pg)	Stř.	1,121	1,368
	S.odch.	0,257	0,562

Jediný rozdíl mezi gely G42-110 a G42-120 spočívá v přidání filmogenního činidla (silikon DC Blend 20) do druhého gelu. Tyto 2 gely obsahují 8 % propylenglykolu (PG) a 3 % Solketalu (S).

Největší difúze acetátu nomegestrolu se získá pro gel G42120: kumulované množství acetátu nomegestrolu, které • φ • · • 4 • » » * • ř · e ♦ · • * · • 4 ···· difundovalo za dobu dlouhou 24 h, je 2,782 pg pro gel G42120 oproti 2,299 pg pro gel G42-110, což představuje zvýšení o více než 20 % difúze acetátu nomegestrolu.

Stejně tak estradiol difunduje lépe přes kůži s gelem G42120: kumulované množství estradiolu, za dobu dlouhou 24 h, je 1,368 pg pro gel G42-120 oproti 1,121 pg pro gel G42110, což představuje také zvýšení difúze estradiolu o více než 20 %.

8) Vliv koncentrace acetátu nomegestrolu na difúzi in vitro

U všech předešlých pokusů, který byly provedeny s přípravky s 0,4 % acetátu nomegestrolu, byla snaha studovat vliv koncentrace acetátu nomegestrolu v gelu na difúzi přes kůži. Vzhledem k dobrým výsledkům, které byly získané s gelem G42-110 v předešlé studii přechodu, se použil na počátku tento přípravek. Aby bylo možné rozpustit větší množství acetátu nomegestrolu, zvýšila se koncentrace Solketalu a alkoholu, kteří jsou výborná rozpouštědla pro tuto účinnou látku. Konečně, za účelem udržení stejné viskozity u těchto gelů vzhledem ke gelu G42-110, se zvýšila také koncentrace Karbopolu. Přípravky jsou znázorněny v tabulce 12.

Tabulka 12: Procentuální složení gelů

	G42-110	G52-289	G52-290
AcN	0,4	1,00	i,7
Estradiol	0,15	0,15	0,15
Carbopol 1382	0,5	0,7	0,7
Propylenglykol	8	8	8
Solketal	3	6	6
EDTA	0,05	0,05	0,05
Triethanolamin	0,3	0,3	0,3
Demineralizovaná voda	42,6	28,8	28,1
Ethanol 95°	45	55	55

Výsledky in vitro přechodu přes kůži

Níže uvedená Tabulka 13 znázorňuje kumulovaná množství (pg) acetátu nomegestrolu nalezená v receptorovém kompártmentu za 24 hodin.

Tabulka 13: Výsledky studií in vitro přechodu přes kůži na gelech o různých koncentracích acetátu nomegestrolu

	G42-110*	G52-289	G52-290
Konc. AcN	0,4	1,0	1,7
AcN (pg)	2,30*	2,93	4,68

Kumulovaná množství (pg) acetátu nomegestrolu nalezená v receptorovém kompártmentu za 24 hodin.

_ · ♦ · · · * • · · · · · ··« « » · ·· ·· ·♦ ·· • ♦ · ♦ • » · • · 4 • · · • » · « · » * výsledek získaný v pokusech první série

Bylo možné dokázat, že gely acetátu nomegestrolu, schopné dosažení uspokojivých klinických výsledků, musí dosáhnout, v průběhu in vitro pokusů přechodu přes kůži, kumulovaných množství acetátu nomegestrolu, která jsou vyšší než 1,66 pg za 24 hodin.

Výsledky tabulky 13 dokazují, že v přípravku, které je vhodný, gely, obsahující koncentrace acetátu nomegestrolu, které jdou od 0,4 do 1,7 %, uvolní kumulovaná množství acetátu nomegestrolu, která jsou výrazně vyšší než 1,66 pg za 24 hodin a jsou tedy schopné vést k uspokojivým klinickým výsledkům. Také se kostatovalo, že se množství účinné látky, které projde přes kůži, zvýší v závislosti na její koncentraci v gelu.

9) Role podílu rozpouštěcího - činidlo/ napomáhajícího činidla

Níže uvedená Tabulka 14 představuje in vitro výsledky přechodu vyjádřené jako kumulovaná množství za 24 hodin, které byla pozorovaná u přípravků G42-110 a G47-5 první série gelů 0,4 % acetátu nomegestrolu, které se liší pouze výběrem poměru propylenglykol (PG)/Solketal (S) , které jsou s ohledem na pořadí 8/3 pro gel G42-110 a 6/5 pro gel G475.

0· ·* * · · • 0 0·· > 0 0 < 00 «0

Tabulka 14: Srovnání výsledků přechodu přes kůži pro gely G42-110 a G47-5

	G42-110	G47-5
AcN (pg)	Stř.	2,299	1,785
	S.odch.	0,524	0,523
E2 (pg)	Stř.	1,121	0,913
	S.odch.	0,257	0,258

Gel G42-110 umožňuje lepší difúzi acetátu nomegestrolu než gel G47-5:

získá se 2,299 pg kumulovaného AcN pro gel G42-110 oproti 1,785 pg pro gel G47-5.

Stejně tak gel G42-110 umožňuje lepší difúzi estradiolu (E2) než gel G47-5:

získá se 1,121 pg kumulovaného E2 pro gel G42-110 oproti 0,913 pg pro gel G47-5.Pro tento typ přípravku je tedy výhodnější použití systému PG/S v proporcích 8/3 než 6/5.

V jiné sérii pokusů se studoval vliv páru propylenglykol/ solketal na přechod přes kůži gelů o silnější koncentraci acetátu nomegestrolu, to znamená o koncentraci 1,0 %.

• * • 4

44 •44 ···

Tabulka 15: Procentuální složení gelů

	G235-001	G52-289	G52-292
AcN	1,00	1, 00	1, 00
Estradiol	0,15	0,15	0,15
Carbopol 1382	0,7	0,7	0,7
Propylenglykol	8	8	3
Solketal	3	6	11
EDTA	0, 05	0,05	0,05
Triethanolamin	0,3	0,3	0,3
Demineralizovaná voda	31,8	28,8	28,8
Ethanol 95°	55	55	55

Tyto přípravky se liší pouze v proporcích směsi propylenglykol/solketal.

Tabulka 16: Výsledky in vitro studií přechodu přes kůži na gelech o různých poměrech propylenglykol/solketal

	G235-001	G52-289	G52-292
Propylenglykol	8	8	3
Solketal	3	6	11
AcN (pg)	3,17	2,93	1, 61
E2 (pg)	0,71	0, 64	0,32

•t ·» ·· • « · · *· • » ♦ ·» · ·

Překvapivě lze kostatovat že, u těchto přípravků vede zvýšení koncentrace napomáhajícího činidla, Solketalu, ke snížení toku průchodu obou hormonů.

Výsledky těchto dvou sérií pokusů dokazují, že pro každý přípravek nemůže být předem známa optimální proporce mezi rozpouštěcím činidlem a činidlem podporujícím absorbci a musí se studovat případ po případu.

10) ZÁVĚR

Pokusy této předložené přihlášky vynálezu potvrzují, že koncentrace každé složky a její interakce s dalšími složkami složení kožního gelu mohou překvapivě vést k synergii nebo naopak k inhibicí množství účinných látek, které prochází přes kůži. Vzhledem k této skutečnosti nejsou předtím popsané preparáty pro přechod samotného syntetického progestinu přes kůži, jak je popsáno, přímo aplikovatelné na estro-progestinové kompozice, neboť každá kompozice tohoto typu vyžaduje zvláštní galenické řešení.

Zvláště:

estradiol použitý při určitých koncentracích může upřednostňovat přechod acetátu nomegestrolu přes kůži;

- acetát nomegestrolu obecně snižuje přechod estradiolu přes kůži;

··· ··· ·· * * ·· ···· povaha činidla podporujícího absorbci, zajišťující adekvátní přechod přes kůži pro každou účinnou látku není předvídatelná;

- mezi činidla podporující absorbci patří dioxolany (jako jsou Solketal a SEPA) a mastné kyseliny s dlouhým řetězcem k těm, které dovolují nejlépe dosáhnout požadovaného cíle;

- optimální poměr mezi ředidlem a činidlem podporujícím přechodu, musí být určen pro každý přípravek;

- přidání filmogenního činidla, jako je silikon DC Blend 20, umožňuje zvýšit přechod účinných látek, acetátu nomegestrolu a estradiolu, přes kůži o přibližně 20 % při současném zlepšení kosmetických vlastností kompozice.

S výhodou se tedy použijí přípravky obsahující mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, jako jsou kyselina kaprylová, kyselina oleová nebo kyselina laurová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Topické hormonální kompozice se systémovým účinkem, pro hormonální léčbu perimenopauzy a menopauzy, stejně tak jako pro léčbu deficitu hormonů vaječníku ženy v amenoroe, na bázi progestinu a estrogeního činidla, vyznačující se tím, že obsahují:

- jako účinné látky progestinový derivát, který je odvozen od 19-nor progesteronu, a estrogen

- vehikulum, které umožňuje systémový přechod uvedených účinných látek, vybrané ze souboru zahrnujícího rozpouštěcí činidla, činidla podporující absorbci, filmogenní činidla, gelifikující činidla a jejich směsí, společně nebo ve směsi s excipienty, které jsou vhodné pro přípravu gelifikované a/nebo filmogenní farmaceutické formy.
2. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že progestinem, který je odvozen od 19-nor progesteronu, je nomegestrol a/nebo jeden z jeho esterů nebo jeden z jeho etherů.
3. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 1 nebo patentového nároku 2, vyznačující se tím, že progestinem, který je odvozen od 19-nor progesteronu, je acetát nomegestrolu.

• ·· ·· ·· »* «· · · · ····
4 · ♦ · · · · · « • · · ® · · · · · * • 4 «··· · · · ··· ··· ·· ·· ·* ····

4. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že estrogenem je estradiol a/nebo jeden z jeho esterů nebo jeden z jeho etherů.
5. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 1 nebo patentového nároku 4, vyznačující se tím, že estrogenem je ester mastné kyseliny estradiolu, a obzvláště valerát estradiolu.
6. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 1 nebo patentového nároku 4, vyznačující se tím, že estrogenem je ether estradiolu, obzvláště promestrien.
7. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle jednoho z patentových nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je v rozmezí od 0,05 do 5,0 % celkové hmotnosti kompozice.
8. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 7, vyznačující se tím, že množství nomegestrolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je řádu 1,0 % celkové hmotnosti kompozice.
9. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle jednoho z patentových nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že množství estradiolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je v rozmezí od 0,05 do 1,0 % celkové hmotnosti kompozice.
10. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 9, vyznačující se tím, že množství estradiolu nebo jednoho z jeho esterů nebo etherů je řádu 0,15 % celkové hmotnosti kompozice.
11. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle jednoho z patentových nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že rozpouštěcí činidlo je vybrané ze souboru zahrnujícího alkoholy, hydroalkoholové směsi, propylenglykol a jejich směsi.
12. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle jednoho z patentových nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že rozpouštěcí činidlo je ternální směs ethanol/ voda/ propylenglykol, ve které množství ethanolu je v rozmezí od 30 do 60 % celkové hmotnosti kompozice, množství vody je v rozmezí od 20 do 60 % celkové hmotnosti kompozice a množství propylenglykolu je v rozmezí od 2 do 20 % celkové hmotnosti kompozice.
13. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle jednoho z patentových nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že činidlo podporující absorbci je vybrané ze souboru zahrnujícího dioxolany a mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, které mají od 6 do 18 atomů uhlíku.
14. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle nároku 13, vyznačující se tím, že množství činidla podporujícího absorbci se mění v rozmezí od 2 do 12 % celkové hmotnosti kompozice.
15. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že činidlo podporující absorbci je isopropylidenglycerol nebo

2-n-nonyl-l,3-dioxolan.
16. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle jednoho z patentových nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že gelifikující činidlo je vybrané ze souboru zahrnujícího deriváty celulózy a akrylové deriváty.
17. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 16, vyznačující se tím, že akrylový derivát je karbomer, který se použije v koncentraci od 0,3 % do 1 % celkové hmotnosti kompozice.
18. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle jednoho z patentových nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že filmogenní činidlo je vybrané ze souboru zahrnujícího silikony, deriváty celulózy, metakrylové deriváty a deriváty polyvinylpyrolidonu.
19. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 18, vyznačující se tím, že silikon je vybrán ze souboru zahrnujícího dimetikon, dimetikonol, simetikon a jejich směsi.

• 4 00 • ·0 ·

0 0 0
20. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 19, vyznačující se tím, že silikon je směs tvořená dimetikonolem v dimetikonu.
21. Topická hormonální kompozice se systémovým účinkem podle patentového nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že množství použitého silikonu je v rozmezí od 1 do 3 % celkové hmotnosti kompozice.
22. Topická hormonální kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 21 ve formě penetrujícího gelu, vyznačující se tím, že obsahuje, v hydroalkoholové směsi, 0,4 % acetátu nomegestrolu, 0,15 % estradiolu, 8 % propylenglykolu, 3 % isopropylidenglycerolu a 2 % směsi tvořené dimetikonolem v dimetikonu.
23. Topická hormonální kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 21 ve formě penetrujícího gelu, vyznačující se tím, že obsahuje, v hydroalkoholové směsi, 0,4 % acetátu nomegestrolu, 0,15 % estradiolu, 8 % propylenglykolu, 3 % mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a 2 % směsi tvořené dimetikonolem v dimetikonu.
24. Topická hormonální kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že obsahuje, ve formě penetrujícího gelu, hydroalkoholovou směs, 0,4 % acetátu nomegestrolu, 0,15 % estradiolu, přibližně 8 % propylenglykolu a přibližně 3 % isopropylidenglycerolu.

• 4 44

44 44

4 4 4 4

4 4 «

4 4 4

44 4444
25. Topická hormonální kompozice podle jednoho z patentových nároků 1 až 21, ve formě penetrujícího gelu obsahujícího hydroalkoholovou směs, vyznačující se tím, že obsahuje 0,4 % acetátu nomegestrolu, 0,15 % estradiolu, přibližně 8 % propylenglykolu a přibližně 3 % mastné kyseliny s dlouhým řetězcem.

• 9

999

999 ·· ·« • 9 9 • · 9 · 9 • 9 '9 9 9

9 · · 9

99 99

9» ·· • 9 · 9 • · 9 « 9 · · • · 9

88 8888

1/2 v Obr. 1

Kumulované množství (mikrogramy)

AcN: Kumulovaná množství v receptorovém kompártmentu za dobu 24h