RO121628B1

RO121628B1 - Compoziţie medicinală, topică, pulverizabilă,dozator care o conţine, procedeu de realizare a dozatorului şi utilizarea compoziţiei menţionate

Info

Publication number: RO121628B1
Application number: ROA200100893A
Authority: RO
Inventors: Amar Lulla; Geena Malhotra; Preeti Raut
Original assignee: Cipla Limited
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2008-01-30
Also published as: JP2002536319A; DE60006069T2; AU2447200A; WO2000045795A2; PL196413B1; DE60006069D1; IS2073B; DK1150661T3; ES2209812T3; HK1042043A1; NO329474B1; EP1150661B1; NO20013815L; IS6035A; CA2359640A1; NO20013815D0; ID30353A; PL350186A1; BR0007997A; NZ513208A

Abstract

Invenţia prezintă o compoziţie medicinală, topică, pulverizabilă care cuprinde unul sau mai multe medicamente într-un purtător adecvat ?i unul sau mai mulţi polimeri peliculogeni în vehiculul menţionat ?i de la 1 la 10% (g/g) plastifiant, la un dozator care o conţine ?i la un procedeu de realizare a dozatorului care poate fi utilizat pentru aniversarea compoziţiei pentru a trata ogumă largă de tulburări.

Description

Invenția se referă la o compoziție medicinală, topică, pulverizabilă, la un dozator care o conține, la un procedeu de realizare a dozatorului și la utilizarea compoziției pentru a trata o gamă largă de tulburări.

în prezent sunt disponibile multe sisteme de livrare pentru aplicarea locală a compușilor farmaceutici și acestea includ loțiuni, creme, geluri, unguente, plasturi transdermici și soluții pulverizate. Alegerea sistemului de livrare depinde de obicei de profilul farmacocinetic dorit al medicamentului, de exemplu dacă este necesară o eliberare imediată sau una susținută. Multe din aceste sisteme prezintă probleme de ocluzie și pot cauza iritări ale pielii. De exemplu, mulți compuși, inclusiv medicamentele hormonale, suntlivrateîn mod convențional, folosind un plasture transdermic. Acești plasturi conțin o membrană suport ocluzivă, care duce de multe ori la iritarea pielii. Un alt dezavantaj al plasturilor transdermici constă în aceea că de multe ori penetrarea percutanată este slabă.

Formulările de soluții pulverizabile topice pot ajuta la reducerea problemei iritării pielii asociată cu plasturii transdermici. De exemplu, brevetul GB 1372721 dezvăluie un container antiseptic pentru tratamentul local al arsurilor și opărelilor, conținând un agent activ antiseptic local, acceptabil, împotriva Pseudomonas aeruginosa, un agent de presurizare și cel puțin un surfactant amestecat cu apă. Containerul conține un orificiu de ieșire și supape care acționează pentru a permite descărcarea conținutului containerului prin orificiul de ieșire sub forma unei spume care este eficientă în controlul Pseudomonas aeruginosa la locul arsurii sau opărelii. Brevetul US 4534958 descrie și revendică o compoziție pentru tratament, sub forma unei spume de aerosoli pulverizabilă, care este un lichid în containerul cu aerosoli și care formează un gel după aplicarea pe piele, compoziție care conține apă, agent propulsor, solvent volatil și un copolimer polioxietilenă-polioxipropilenă a cărui funcție nu este descrisă și include opțional un agent pentru tratamentul arsurilor și unul sau mai mulți adjuvanți. Compoziția este folosită pentru tratrea pielii vii.

EP-A-0679390 descrie compoziții pulverizabile pentru tratarea pielii sau a unei membrane a mucoasei, compozițiile având un ingredient activ și un polimer celulozic peliculogen. Ingredienții activi descriși sunt agenți antivirali, antiseptici și anestezici locali și este exemplificată în mod special utilizarea acestora pentru tratarea herpesului simplu. Acești agenți activi acționează în principal la suprafață.

EP-A-761095 descrie compoziții antimicrobiene peliculogene conținând iod și cel puțin 65% etanol.

Se cunosc, de asemenea, compoziții de aerosoli cuprinzând un medicament (de exemplu hidrofluoralcan) în asociere cu un polimer și unități de ester de acid carboxilic, polivinilacetat (WO 93/05762). Un alt document (EP 0756870) prezintă de asemenea o compoziție topică de aerosol cuprinzând un medicament într-un purtător volatil,cu unul sau mai mulți polimeri formând un film în purtătorul menționat.

Nici WO 93/05762 și nici EP 0756870 nu prezintă și nici nu sugerează utilizarea DMI în combinație cu formatori de film. în ceea ce privește estradiolul, WO 96/30000 menționează (pagina 1, paragraful 6) că doze mici de la aproximativ 50 până la 120 pg/ml de plasmă sunt necesare pentru eficacitate clinică în tratamentul deficiențelor de estrogen. Testele in vivo din WO 96/3000 (pagina 26) arată nivele de estradiol de 390 pg/ml plasmă la 8 h și 304 pg/ml după 24 h pentru un gel și 170 pg/ml la 8 h și 160 pg/ml după 24 h pentru un spray. în cazul estradiolului, aceste nivele sunt ridicate și pot produce efecte secundare, cu totul diferite de variația concentrației compusului activ care poate el însuși să producă complicații inutile.

Documentele citate în stadiul tehnicii nu prezintă modul de acțiune al dimetil izosorbidului și nici nu sugerează că sunt de așteptat rezultate avantajoase prin folosirea compusului.

RO 121628 Β1

Formulările pulverizabile convenționale topice tind să rămână doar pentru scurt timp 1 la locul aplicării, putând fi ușorîndepărate, de exemplu, prin frecare. în consecință, medicamentul care trebuie absorbit prin piele este disponibil numai tranzitoriu. Medicamentul 3 dintr-un plasture transdermic este potențial accesibil pentru cât de mult timp, plasturele rămâne la locul lui. 5

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția este de a stabili componentele compoziției și proporțiile acestora, precum și mijloacele de aplicarea pe piele, astfel încât să se for- 7 meze un film sau un plasture cu aerisire, neocluziv, care să rămână stabil la locul de aplicare pentru o perioadă de timp și să asigure o eliberare susținută și constantă paralel cu reduce- 9 rea substanțială a riscului iritării pielii, medicamentul astfel eliberat fiind folosit nu numai pentru tratamentul stărilor medicale locale sau a stărilor localizate pe regiunea filmului ci mai 11 ales pentru stări medicale sistemice care necesită eliberarea transdermică a medicamentului în circuitul sanguin. 13

Inventatorii au găsit o modalitate de a combina avantajele oferite de plasturii trandermici și pulverizările locale, paralel cu reducerea sau reducerea la minimum a dezavantajelor15 asociate fiecăruia. A fost pusă la punct o compoziție topică pulverizabilă, care poate fi pulverizată pe piele pentru a forma un film sau un plasture cu aerisire, film care rămîne stabil17 la locul de aplicare pentru o perioadă de câteva zile. în acest fel, medicamentul poate fi livrat de exemplu transdermic pentru o perioadă de timp. Deoarece filmul este neocluziv, problema19 iritării locale a pielii asociată cu plasturii transdermici este astfel redusă substanțial. Spre deosebire de compozițiile din stadiul tehnicii, solicitanții au găsit, de asemenea, că o compo- 21 ziție de spray topic care conține DMI(dimetil izosorbid) poate da o eliberare susținută, uniformă a estradiolului (și a altor compuși activi) în fluxul sanguin la o concentrație între 40 și 23 120 pg/ml plasmă timp de până la trei zile. Eliberarea materialului activ este substanțial constantă pe parcursul acestei perioade. Fără a fi dată o explicație teoretică, solicitanții consi- 25 deră că prezenta invenție funcționează pe principiul supersaturării. DMI, în combinație cu formatorii de film, oferă posibilitatea formării în film a unui depozit de medicament sub formă 27 de soluție suprasturată. DMI are avantaje suplimentare prin asigurarea acțiunii solventului asupra stratului comos, ceea ce face ca grăsimile laxe din piele să fie dizolvate permițând 29 medicamentului să atingă stratul cornos cu ușurință și să formeze acolo un depozit suplimentar de medicament. Rezultatul global îl constituie o eliberare continuă a compusului activ la 31 un nivel de concentrație practic identic o perioadă prelungită de timp.

în aspectul său cel mai larg, invenția asigură o compoziție medicinală, pulverizabilă, 33 locală, care cuprinde unul sau mai multe medicamente într-un vehicul volatil și unul sau mai mulți polimeri peliculogeni în vehicul menționat, în care compoziția poate fi pulverizată pe o 35 regiune topică pentru a forma un film stabil, cu aerisire pe respectiva regiune, film din care medicamentele sunt disponibile transdermic. 37 în general, compozițiile prezentei invenții nu conțin iod și de obicei nu conțin nici un agent antimicrobian cu acțiune superficială cum ar fi iodul. Față de compozițiile din 39

EP-A-761095, care așa cum s-a arătat conțin cel puțin 65% etanol, în general, compozițiile din prezenta invenție conțin cel mult aproximativ 60% etanol și de obicei mult mai puțin. 41 Compoziția pulverizabilă medicinală topică, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că cuprinde unul sau mai multe medicamente într-un vehicul volatil, 43 unul sau mai mulți polimeri peliculogeni în vehiculul menționat, și de la 1 la 10% (g/g) plastifiant, plastifiantul menționat conținând dimetil izosorbid. 45

Compoziția conform invenției conține, de asemenea, un potențator de permeație. Compoziția conține până la 30% în greutate din medicamentul(ele) menționat(e), 47 până la 8% în greutate din potențatorul de permeație menționat și până la 90% în greutate din vehicul menționat. 49

RO 121628 Β1

De asemenea, compoziția conține până la 15% în greutate din respectivii polimeri peliculogeni.

Compoziția conține de la 0,1% la 25% din unul sau mai multe medicamente, de la 0,1% la 10% polimer peliculogen și vehiculul menționat q.s. 100% și cuprinde în plus de la 0,1% la 10% solubilizator, de la 0,1% la 8% potențator de permeație, de la 1% la 10% plastifiant, procentele fiind exprimate în greutate/greutate.

Cantitatea de medicament este de la 0,1% la 10%.

De asemenea, compoziția mai cuprinde și de la 1 % la 7% (g/g) din unul sau mai mulți aditivi solubili în apă.

Medicamentul este un anti-emetic, un anti-anginal, un anti-inflamator, un steroid sau un hormon steroidic iar medicamentul menționat fiind eliberat din filmul menționat fie imediat, fie după o perioadă de timp.

Medicamentul este scopolamină, nitroglicerină, clonidină, izosorbid dinitrat, clorhidrat de propanolol, maleat de timolol, clonazepam, verapamil, sodiu diclofenac, sodiu naproxen, ibuprofen, ketoprofen, indometacin, piroxicam, ketorolac, trometamină, nimesulidă, hidrocortizon sau esteri ai acestuia, dexametazonă, acetonid fluocinolonă, betametazonă, estradiol, noretisteron, testosteron, progesteron, salbutamol, bambuterol, xinafoat de salmeterol, propionat de fluticazonă, furoat de mometazonă, budesonid, dipropionat de beclometazonă, cromiglicat de sodiu, sulfat de izoprenalină; acid alendronic, acid pamidromic, acid etidronic, vasopresin, oxibutinin, imipramină, mitrazapină, dezipramină, naratriptan, zolmitriptan, sumatriptan, nicotină, loperamidă, misoprostol, hiosciamină, atropină, trihexilfenidil, lorazepam, diazepam, tiagabină, fluoxetină, paroxetină, lizinopril, trandolapril, captopril, amlodipin, felodipin, prazozin, amilorid, metamfetamină, clorhidrat de sibutramină, nafarelin, acetat de leuprolid, insulina, hormon și analogi de creștere, doxazozin, tamsulozin, terazozin, fînasterid, alprostadil, sildenafil, bromocriptină, cabergolină, selegilină, melatonină, glimepirid, rosiglitazonă, gliburid și glipizid; oricare dintre formele chirale ale medicamentelor menționate anterior; săruri acceptabile farmaceutic ale oricărora dintre medicamentele menționate anterior; sau oricare două sau mai multe medicamente dintre cele menționate anterior, incluzând formele lor chirale, în combinație.

Polimerul peliculogen este orice polimer sau copolimeracrilic, preferabil un copolimer neionic al metacrilatului de metil și metacrilatului de butii, un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester al acidului metacrilic neutru, copolimer de tip B al metacrilatului de amoniu, copolimer de tip A al metacrilatului de amoniu, copolimer de tip A ai aciduiui metacrilic, copolimer de tip B al acidului metacrilic, sau este acetat de polivinil, acetat de celuloză, polialcool vinilic, povidonă, acetat de vinii povidonă, copolividonă, hidroxipropilmetil celuloză, hidroxietil celuloză, metil celuloză, sau etil celuloză.

Solubilizatorul este un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester neutru al acidului metacrilic; un surfactant, de preferință un Tween, Spân sau laurii sulfat de sodiu; un alcool polihidroxilic, de preferință un propilen glicol sau un polietilen glicol; vitamină E, vitamină E TPGS (succinat de tocoferil polietilenă 1000), sau labrasol; carbonat de propilenă; sau oricare doi sau mai mulți din cei menționați în combinație.

Polimerul peliculogen este un copolimer neionic al metacrilatului de metil și metacrilatului de butii și solubilizatorul este un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester neutru al acidului metacrilic.

Pe lângă dimetil izosorbid, plastifiantul mai conține unul sau mai mulți dintre citratde trietil, citratde acetiltributil, ulei de ricin, propilen glicol sau polietilen glicol.

RO 121628 Β1

Potențatorul de permeație este un solvent lipofil, un solvent liofil, de preferință dimetil 1 sulfoxid, dimetil formamidă sau miristat de izopropil; un surfactant, de preferință Tween 80, mentol, sau laurii sulfat de sodiu; un sistem bicomponent, de preferință acid oleic și acid octil 3 dimetil paraamino benzoic (Padimate O); mentol; esteri micști ai acizilor capric și caprilic; sau un alcool polihidroxilic, de preferință propilen glicol sau transcutol; sau orice amestec de 5 două sau mai multe din acestea.

Solventul lipofil este dimetil sulfoxid, dimetil formamidă sau miristat de izopropil și/sau 7 alcoolul polihidroxilic este propilen glicol, polietilen glicol sau transcutol.

Aditivul solubil în apă este propilen glicol, laurii sulfat de sodiu, unul sau mai mulți 9 polaxomeri, ulei de ricin polioxil 35, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40, cetomacrogol, polietilen glicol sau dietilen glicol monoetil eter EP (transcutol); sau oricare doi sau mai mulți din 11 cei menționați anterior în combinație.

Vehiculul conține un solvent neapos, în care solventul menționat este de preferință 13 acetonă, alcool izopropilic, clorură de metilen, metil etil cetonă, alcool absolut, acetat de etil, tricloromonofluorometan (P11) sau metilen dimetil eter. 15

Vehiculul cuprinde de la aproximativ 1 % la aproximativ 20% (g/g) din unul sau mai mulți agenți de umectare, de preferință alcool(i) polihidroxilic(i) sau polivinil pirolidona. 17

Oricare dintre agenții de umectare este un alcool polihidroxilic, de preferință propilen glicol, butilen glicol, un polietilenglicol, glicerina sau sorbitol; sau este polivinilpirolidonă. 19

Vehiculul conține în parte un agent propulsor într-o cantitate care să furnizeze de la la 90% din compoziție. 21

Agentul propulsor este o hidrocarbură, de preferință propan, butan, izobutan, sau dimetileter; o fluorocarbură sau o clorofluorocarbură, de preferință diclorodifluorometan 23 (P12), tricloromonofluorometan (P11), diclorofluoroetan, monoclorodifluorometan (P22), diclorotetrafluoroetan (P114), difluoroetan (P152 A), tetrafluoroetan (P134) sau heptafluor- 25 opropan (P227B); sau un gaz comprimat, de exemplu azot sau dioxid de carbon.

într-un al doilea aspect, invenția se referă la un dozator care conține compoziția con- 27 form invenției, dozator care eliberează compoziția menționată prin pulverizare, într-o doză măsurată.29

Dozatorul poate fi cu pompă sau cu aerosoli, caz în care compoziția conține un propulsor.31

Agentul propulsor asigură o presiune de la aproximativ 20 psig (1,361 atm) la aproximativ 130 psig (8, 85 atm) în interiorul dozatorului.33

Supapa dozatorului este o supapă pentru orice poziție.

Dozatorul are un mecanism de acționare cu dispersie mecanică.35 într-un al treilea aspect, invenția se referă la un procedeu de obținere a unui dozator de aerosoli, care cuprinde amestecarea ingredientelorcompoziției, fără agent propulsor și 37 apoi încărcarea amestecului rezultat, împreună cu agentul propulsor, într-un dozator de aerosoli. 39

Procedeul de obținere a unui dozatorcu pompă cuprinde amestecarea ingredientelor compoziției, cu sau fără un agent propulsor lichid, și apoi introducerea ingredientelor ameste- 41 cate într-un dozator cu pompă.

într-un al patrulea aspect, invenția se referă la utilizarea compoziției, conform inven- 43 ției, pentru fabricarea unui medicament pentru tratament medical.

Așa cum s-a arătat, de preferință, compozițiile din prezenta invenție conțin și un 45 potențator de permeație, și o astfel de compoziție conține de preferință până la 30% în greutate medicamentul(le) menționat(e), până la 8% în greutate din potențatorul de permeație 47 menționat și până la 90% în greutate vehiculul menționat. Cantitatea de polimer peliculogen este, de preferință, de până la aproximativ 15% în greutate. 49

RO 121628 Β1

Compozițiile preferate ale invenției cuprind de la aproximativ 0,1 % la 25% din unul sau mai multe medicamente, de la aproximativ 0,1% la 10% polimer peliculogen și vehiculul menționat până la 100% și mai cuprind în plus de la aproximativ 0,1% la 10% solubilizator, de la aproximativ 0,1% la 8% potențator de permeație, de la aproximativ 1% la 10% plastifiant.

în filmele furnizate de compoziția pulverizabilă, conform prezentei invenții, fiecare medicament este depozitat în matricea pol imeruIu i(ilor) peliculogen(i) și poate fi în soluție sau sub forma unei suspensii. în funcție de polimerii aleși, medicamentul poate fi eliberat după o perioadă de timp (adică eliberare controlată) sau imediat. Medicamentul astfel livrat de către film poate fi folosit pentru tratamentul problemelor medicale locale și problemelor care sunt localizate pe regiunea filmului, dar este preferabil pentru stări medicale sistemice care necesită livrarea transdermică a medicamentului în circuitul sanguin. Compoziția pulverizabilă locală prezentă poate fi folosită atât în tratamentul oamenilor, cât și al animalelor.

Compozițiile pot fi eliberate prin orice dozator care furnizează compoziția prin pulverizare.

De preferință, compoziția este eliberată dintr-un dozator cu pompă sau dintr-un dozator de aerosoli. în ultimul caz, așa cum s-a arătat, compoziția mai cuprinde în plus de la aproximativ 10% la 90% agent propulsor pentru a asigura o presiune adecvată în dozatorul de aerosoli. în general, agentul propulsor nu este cerut pentru compozițiile eliberate dintr-un dozator cu pompă. Totuși, dacă se dorește, astfel de compoziții mai pot cuprinde de la aproximativ 10% la 90% agent propulsor care este lichid la temperatura camerei, de exemplu tricloromonoflorometan (P11).

Medicamentul poate fi orice compus medicinal, de preferință sub formă de sare sau de bază, care este stabilă la amestecarea cu ceilalți ingredienți ai compoziției și eficient la administrarea locală; sau o combinație de oricare doi sau mai mulți astfel de compuși. De preferință medicamentul este un medicament care este anti-emetic, anti-anginal, anti-inflamator, un steroid, un hormon steroidic, un bronhodilatatorsau un medicamentfolosit în tratamentul osteoporozei. Medicamente preferate suplimentare includ medicamente folosite în tratamentul incontinenței, antidepresive/anxiolitice, agenți antimigrenă, agenți folosiți în terapia de renunțare la tutun, antidiareice, antiulcerative, anticolinergice, anticonvulsive, medicamente pentru tulburări de dispoziție/tulburări obsesiv-compulsive, inhibitori de ACE, blocanți ai canalelor de calciu, antihipertensive/diuretice, medicamente împotriva obezității, peptide și analogi hormonali, medicamente pentru hiperplazie de prostată benignă/disfuncții de retenție urinară și de erecție, agenți antiparkinson cum ar fi agoniștii dopaminici și inhibitorii de MAO, medicamente pentru tulburările de somn și agenți antidiabetici.

Un anti-emetic preferat este scopolamina. Agenții anti-anginali preferați includ nitroglicerina, clonidina, izosorbid dinitratul, clorhidratul de propanolol, maleatul de timolol, clonazepamul sau verapamilul. Medicamentele anti-inflamatoare preferate includ sodiu diclofenac, sodiu alendronat, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, indometacin, ketorolac, trometamină sau nimesulid. Steroizii preferați includ hidrocortizon și esteri ai acestuia, dexametazonă, acetonid fluocinolonă sau betametazonă și săruri ale acestora. Steroizii hormonali preferați includ estradiol sau noetisteronă sau o combinație a acestora, testosteron sau progesteron. Bronhodilatatorii preferați includ salbutamol sub formă de bază sau sărurile acestuia și bambuterol, xinafoat de salmeterol, propionat de fluticazonă, furoat de mometazonă, budesonid, dipropionatde beclometazonă, cromoglicatde sodiu sau sulfat de izoprenalină. Medicamentele preferate pentru tratamentul osteoporozei includ acid alendronic, acid pamidromic, acid etidromic și sărurile lor acceptabile farmaceutic. Medicamentele preferate pentru tratarea incontinenței includ vasopresin și oxibutinin. Antidepresivele/anxioliticele preferate

RO 121628 Β1 includ imipramină, Mirtazapin și desipramină. Agenții antimigrenă preferați includ naratriptan, 1 zolmitriptan și sumatriptan. Un antidiareic preferat este loperamidul. Un agent antiulcerativ preferat este misoprostolul. Anticolinergicele preferate includ hiosciamină, atropină și 3 trihexilfenidinul. Anticonvulsivii preferați includ lorazepam, diazepam și tiagabină. Medicamentele preferate împotriva tulburărilor de dispoziție/tulburării obsesiv-compulsive 5 includ fluoxetina și paroxetina. Inhibitorii de ACE preferați includ lizinopril, trandolapril și captopril. Blocanții canalelor de calciu preferați includ amlodipin și felodipin. Antihiperten- 7 sivele/diureticele preferate includ prazozin și amilorid. Medicamentele preferate împotriva obezității includ metamfetamina și clorhidratul de sibutramină. Peptidele și analogii hormonali 9 preferați includ analogi GnRH cum arfi nafarelin; acetat de leuprolid, insulina și hormoni de creștere și analogi ai acestora. Medicamentele preferate pentru hiperplazia de prostată 11 benignă/retenția urinară includ doxazozin, tamsulozin, terazozin și finasterid. Medicamentele preferate pentru disfuncția de erecție includ citrați de alprostadil și sildenafil. Agenții anti- 13 parkinson preferați includ agoniști dopaminici cum arfi bromocriptina și cabergolina și inhibitori de MAO cum arfi seligilin HCI. Un agent pentru tulburările de somn preferat este mela- 15 tonina. Agenții antidiabetici preferați includ sulfonil uree din prima sau a doua generație cum arfi glimepirid, rosiglitazonă, gliburid și glipizid. De asemenea, formele chirale ale tuturor 17 medicamentelor menționate mai sus pot fi folosite în compozițiile pulverizabile topice din prezenta invenție. 19

Polimerii peliculogeni includ, de preferință, orice polimeri sau colpolimeri acrilici.

Peliculogenii preferați includ un copolimer neionic al metacrilatului de metil și metacrilatului 21 de butii (Plastoid B®), un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester neutru al acidului metacrilic (Eudragit E100®), un copolimer de tip B al metacrilatului de amoniu 23 (Eudragit RS®, USP/NF), un copolimer de tip A al metacrilatului de amoniu (Eudragit RL®, USP/NF), un copolimer de tip A al acidului metacrilic (Eudragit L100®, USP/NF), un 25 copolimer de tip B al acidului metacrilic (Eudragit S100®, USP/NF), acetatul de polivinil, acetat de celuloză, alcoolul polivinilic, povidonă, acetat de vinii povidonă, hidroxipropil metil 27 celuloză, hidroxietil celuloză și metil celuloză.

Aerisirea filmului se realizează prin absența oricărei membrane de susținere ocluzive 29 alături de proprietățile în general hidrofile ale polimerului(ilor) peliculogen(i). Acești polimeri se pot dizolva parțial la expunerea la umiditate (din piele sau aer), dizolvare care duce la 31 apariția unui film poros. Această porozitate poate fi accentuată prin includerea în plus de aditivi solubili în apă, cum ar fi cei detailați în cele ce urmează. 33

Solubilizanții preferați includ un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester neutru al acidului metacrilic (Eudragit E100®, USP/NF); surfactanți, de exemplu laurii 35 sulfat de sodiu; alcooli polihidroxilici, de exemplu propilen glicol sau polietilen glicoli; vitamină E, vitamină E TPGS (succinat de tocoferil polietilen glicol 1000) și labrasol; sau oricare doi 37 sau mai mulți dintre cei menționați anterior în combinație. De preferință, solubilatorul este un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester neutru al acidului metacrilic 39 (Eudragit E100®) în combinație cu un copolimer neionic al metacrilatului de metil și metacrilatului de butii (Plastoid B®). Solubilizanții servesc la dizolvarea sau suspendarea 41 medicamentului în vehiculul ales. Astfel, într-un film topic format prin pulverizarea prezentei compoziții, medicamentul poate fi prezent în formă parțial sau complet dizolvată sau sub 43 forma unei suspensii. Mulți dintre solubilizanți potențează de asemenea penetrarea percutanată a medicamentului și/ sau acționează ca umectanți. 45

Plastifianții preferați includ citrat de trietil, dimetil izosorbid, citrat de acetil tributil, ulei de ricin, propilen glicol și polietilen glicol sau oricare doi sau mai mulți dintre cei menționați 47 anterior în combinație.

RO 121628 Β1

Potențatorul de permeație este de preferință un solvent liofilic, de exemplu dimetil sulfoxid, dimetil formamidă sau miristat de izopropil; un surfactant, de exemplu Tween 80, laurii sulfat de sodiu sau metanol; un sistem bicomponent, de exemplu acid oleic și acid octil dimetil paraaminobenzoic (Padimat O); sau un alcool polihidroxilic, de exemplu propilen glicol sau dietilen glicol monoetil eter EP (transcutol); sau oricare doi sau mai mulți, dintre cei menționați anterior, în combinație.

Vehiculul poate fi apă sau un solvent neapos. Vehiculele neapoase preferate includ acetonă, alcool izopropilic, clorură de metilen, metil etil cetonă, alcool absolut, acetat de etil și tricloromonofluorometan (P11); sau oricare doi sau mai mulți dintre cei menționați anterior în combinație.

Vehiculul apos sau neapos poate cuprinde suplimentar (greutate/greutate din vehicul) de la aproximativ 1% la 20% din unul sau mai mulți agenți de umectare. Agenții de umectare preferați includ alcooli polihidroxilici și polivinilpirolidonă. Alcoolii polihidroxilici preferați sunt propilen glicolul, butilen glicolul, polietilen glicolii glicerina și sorbitolul.

Aditivul solubil în apă este de preferință propilen glicolul, laurii sulfatul de sodiu, unul sau mai mulți polaxomeri, ulei de ricin polioxil 35, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40, cetomacrogol, polietilen glicol sau transcutol; sau oricare doi sau mai mulți dintre cei menționați anterior în combinație.

Când compoziția este eliberată sub formă de aerosol, vehiculul cuprinde în parte un agent propulsor într-o cantitate care să furnizeze de la aproximativ 10% la 90% (g/g) din compoziție.

Agentul propulsor poate fi orice agent propulsor acceptabil farmaceutic care asigură o presiune de la aproximativ 20 p.s.i.g. (1,361 atm) la aproximativ 130 p.s.i.g. (8,85 atm)în dozatorul de aerosoli. Agenții propulsori preferați includ hidrocarburi, de exemplu, propan, butan, izobutan sau dimetileter; fluorocarburi și clorofluorocarburi, de exemplu diclorodifluorometan (P12), tricloromonofluorometan (P11), diclorofluoroetan, monoclorodifluorometan (P22), diclorotetrafluoroetan (P114), difluoroetan (P152 A), tetrafluoroetan (P134), heptafluoropropan (P227B); sau gaze comprimate, de exemplu azot sau dioxid de carbon.

Compozițiile de aplicare locală din prezenta invenție sunt formulări neocluzive.care se usucă rapid care determină o accentuare marcată a permeației prin piele a medicamentului atât in vitro cât și in vivo în comparație cu plasturii transdermici. Ele oferă avantajele unei iritări reduse a pielii, ale unei mai mari ușurințe în folosire, ale unei flexibilități crescute a dozajului și o metodă mai simplă de realizare comparativ cu plasturii transdermici existenți.

Compozițiile conform invenției reprezintă un avans semnificativ față de compozițiile medicinale de aerosoli convenționale, deoarece ele permit aplicarea unui medicament printr-o metodă în care nu este necesar contactul fizic cu zona de aplicare, cu excepția pulverizării peliculogene însăși. Filmele topice formate de prezentele compoziții prezintă o stabilitate și o capacitate de descuamare excelente și pot fi ușor îndepărtate de pe locul aplicării prin spălarea cu apă.

Compozițiile sunt în general preparate prin amestecarea ingredienților fără agent propulsor lichefiat la o temperatură de la 0°C la 100°C și la presiunea ambiantă și încărcarea apoi a amestecului rezultat împreună cu agentul propulsor lichefiat într-un dozator de aerosoli, pentru a se obține compoziția finală. Amestecarea se desfășoară, de preferință, la o temperatură de la 10°C la 25’C. Alternativ, compoziția amestecată este introdusă într-un dozator cu pompă, de exemplu o pompă cu dozare măsurată, care eliberează compoziția în mod tipic fără agentul propulsor, deorece nu este necesară o atmosferă presurizată. Agentul propulsor care este lichid la temperatura camerei poate totuși fi inclus într-o compoziție pentru dozator cu pompă, ca făcând parte din vehiculul neapos. Compoziția astfel preparată este pulverizată din dozator pe o regiune topică, regiune pe care acesta formează un film sau un plasture stabil, plastic.

RO 121628 Β1

Dozatorul cu aerosoli este, de preferință, o cutie de aerosoli convențională, cu o 1 supapă convențională pentru pulverizarea măsurată a aerosolilor. Dozatorul cu pompă este, de preferință, o cutie sau o sticlă convențională având o pompă convențională pentru pulve- 3 rizare măsurată. De preferință, dozatorul de aerosoli are supapă pentru orice poziție având carcasă care permite pulverizarea când dozatorul este ținut sub orice unghi. în acest fel, pot 5 fi pulverizate suprafețele orizontale de la partea inferioară, ca și suprafețele orizontale de la partea superioară și suprafețele verticale. Mecanismul de acționare a supapei poate fi orice 7 mecanism de acționare care produce o pulverizare și nu o spumă la duză. Un mecanism de acționare a supapei preferat este un mecanism de acționare cu dispersie mecanică, care 9 implică forțe mecanice mai degrabă decât expansiunea și evaporarea agentului propulsor pentru a se realiza o pulverizare. Un mecanism de acționare cu dispersie mecanică tipic are 11 o cameră turbionară conică sau cilindrică, cu un canal de admisie orientat perpendicular pe axa acesteia. Această structură imprimă o mișcare turbionară amestecului de aerosoli, după 13 evacuare. Mișcarea turbionară se produce în jurul axei camerei turbionare formând un film conic, subțire, din amestecul evacuat, care se sparge în picături mici pe măsură ce se pără- 15 sește camera turbionară și se deplasează în direcția axei acesteia. Rezultatul este o pulverizare dispersată, moale, fină care poate fi ușor controlată pentru a se obține un film subțire 17 stabil de grosime constantă venind în contact complet cu zona de aplicare. în eliberarea unei compoziții din invenție dozatorul este ținut, în mod caracteristic, la aproximativ 1 la 2 inch 19 (2,5 la 5 cm) față de zona de aplicare, și formează un film de grosime constantă. Dozatoarele folosite în prezenta invenție sunt, de preferință, unități compacte. Acestea pot fi folosite în 21 mod convenabil pentru aplicarea rapidă și ușoară a unui medicament pe o zonă de arie extinsă. în mod caracteristic, aria nu este mai mare de 50 cm²; și este de preferință de la 23 10 cm² la 25 cm².

Invenția prezintă următoarele avantaje:25

- reducerea la minimum a riscului de iritare a pielii;

- eliberarea totală a medicamentului în mod controlat și constant;27

- aplicare ușoară.

Se prezintă în continuare exemple de realizare a invenției:29 în general, o compoziție conform prezentei invenții, adecvată pentru folosirea într-un dozator cu aerosoli, poate fi preparată după cum urmează:31

1. Se dizolvă agentul peliculogen în vehiculul ales sub agitare, pentru a forma o soluție clară.33

2. Se dizolvă sau se suspendă ingredientul activ și solubilatorul (ii) alături de potența- torul de permeație împreună cu orice aditivi solubili în apă necesari, în soluția formată în 35 etapa 1.

3. Se adaugă la soluție plastifiantul și se umple cu o cutie convențională de aerosoli 37 cu acest amestec.

4. Se încarcă cutia umplută cu agent propulsor lichefiat. 39

Formulele prezentate în cele ce urmează sunt parțial generalizate și pot fi folosite cu orice medicament adecvat pentru prepararea compozițiilor conform prezentei invenții pentru 41 utilizare într-un dozator de aerosoli care includ:

RO 121628 Β1

Exemplul 1

Ingredienți	Procent g/g
Ingredient activ	0,5-10,0
Plastoid B	2,25
Eudragit E100	0,25
Propilen glicol	3,0
Laurii sulfat de sodiu	3,5
Acetonă	20
Agent propulsor	q.s.
Vitamina E	0,1
Transcutol	1,0

Exemplul 2

Ingredienți	Procent g/g
Ingredient activ	30
PVP K-30	3
Povidonă VA-64	2
Vitamină E	0,5
PEG 400	1,0
Propilen glicol	1,5
Etanol	15
Agent propulsor	q.s.

Exemple mai specifice de compoziții pentru utilizare într-un dozator de aerosoli includ;

Exemplul 3

Ingredienți	Procent g/g
Ingredient activ	15
Povidonă	3
Povidonă VA-64	2
Vitamină E	0,5
Polietilenglicol 400	1,0
Propilen glicol	1,5
Etanol	15
Acetonă	15
Agent propulsor	q.s.

RO 121628 Β1

Exemplul 4

Exemplul 5

Ingredienți	Procent g/g
Estradiol	1
PVP K-30	6
PVPVA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Diclorodifluorometan (P12)	58,1
Tricloromonofluorometan (P11)	24,9

Ingredienți	Procent g/g
Estradiol	2
PVP K-30	6
PVPVA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Diclorodifluorometan (P12)	24,9
Tricloromonofluorometan (P11)	57,1

Exemplul 6

Ingredienți	Procent a/a
Alendronat de sodiu	1
PVP K-30	6
PVPVA	4
Vitamina E	0,5
Mentol	0,05
Dimetil izosorbid	3,0
Acetonă	10
Etanol	10
Tetrafluoroetan (P134)	25,45
Diclordifluorometan (P12)	40

RO 121628 Β1

Pentru a prepara o compoziție conform prezentei invenții, adecvată pentru utilizare într-un dozator cu pompă, poate fi folosită aceeași metodă generală ca în exemplul 1, cu excepția faptului că nu este necesar să se încarce dozatorul cu pompă cu agent propulsor lichefiat pentru a furniza o atmosferă presurizată. Amestecul însuși poate conține agent propulsor care este lichid la temperatura camerei ca făcând parte din vehicul.

Exemplele de formule parțial generalizate, care pot fi folosite cu orice medicament adecvat pentru prepararea compozițiilor conform prezentei invenții pentru utilizare într-un dozator cu pompă, includ:

Exemplul 7

Ingredienți	Procent g/g
Ingredient activ	până la 30%
Plastoid B	5,6
Eudragit E 100	0,6
Propilen glicol	4,0
Laurii sulfat de sodiu	3,0
Acetonă	20
Alcool izopropilic	q.s.
Vitamina E	0,2
Transcutol	2,0

Exemplul 8

Ingredienți	Procent g/g
Ingredient activ	0,5-10
PVPVA	10
Vitamina E	0,5%
Propilen glicol	3
Acetonă	15
Etanol	25
Triclormonofluorometan (P11)	q.s.

Exemple mai specifice de compoziții pentru utilizare într-un dozator cu pompă includ:

Exemplul 9

Ingredienți	Procent g/g
Ingredient activ	25
Povidonă	6
Povidonă VA-64	4
Vitamina E	1,0
Polietilen glicol	3
Etanol	27
Acetonă	q.s.
Clorură de metilen	27

RO 121628 Β1

Exemplul 10

Ingredienți	Procent g/g
Ingredient activ	15
PVP K-30	6
PVPVA	4
Vitamina E TPGS	0,5%
Dimetil izosorbid	5
Etanol	20
Triclormonofluorometan (P11)	q.s.

Exemplul 11

Ingredienți	Procent g/g
Estradiol Vitamina E	2
PVP K-30	6
PVPVA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Acetonă	27
Clorură de metilen	27
Etanol	28

Exemplul 12

Ingredienți	Procent q/q
Estradiol	1
PVP K-30	6
PVPVA	4
Vitamina E	1
Polietilen glicol 6000	2
Polietilen glicol	3
Acetonă	27
Clorură de metilen	28
Etanol	28

RO 121628 Β1

Cu referire la compușii specifici din exemplele de mai sus se dă următoarea explicație. Eudragit E 100 este un sistem matricial hidrofil autoadeziv. Se comportă de asemenea ca un solubilizator pentru medicamentul Estradiol.

Plastoid B este un peliculogen. în cazul în care, Eudragit E 100 și Plastoid B se folosesc împreună dau o mai bună capacitate de descuamare și lavabilitate cu apă decât în cazul în care fiecare ar fi folosit singur.

Acetona este un vehicul volatil, care se usucă rapid, neocluziv, care ajută la eliberarea conținutului din pulverizator pe o suprafață cu arie extinsă.

Propilen glicolul se comportă ca un umectant, pentru a preveni uscarea excesivă a zonei de aplicare după aplicarea medicamentului. El acționează și ca un plastifiant pentru filmul format după aplicare. Propilen glicolul acționează în plus ca un solubilizator pentru medicament și ca un potențator de permeație.

Agentul propulsor este necesar pentru obținerea unei presiuni adecvate în interiorul containerului și pentru expulzarea compoziției când se deschide supapa. El este de asemenea responsabil, împreună cu supapa, și de dispersarea produsului ca o pulverizare fină. Agenții propulsori preferați sunt compușii foarte stabili și relativ netoxici, inerți și neinflamabili.

Laurii sulfatul de sodiu acționează ca un solubilizator pentru medicament.

Compozițiile din exemplele de mai sus au fost eliberate din dozator sub formă de pulverizări dispersate moi, fine care au putut fi ușor controlate pentru a se obține un film subțire, stabil, de grosime constantă pe o suprafață țintă, de exemplu o sticlă de laborator de acoperire. S-a observat că filmele durează cel puțin 24 h. Concentrațiile agenților peliculogeni în compoziție pot fi variate după necesități, pentru a obține un plasture care poate livra medicamentul într-o manieră susținută pentru o perioadă de până la 1 la 5 zile. Filmul este ușorîndepărtabil de pe zona de aplicare prin spălare cu apă în pregătirea pentru reaplicarea filmului sau a altui tratament.

Claims

1. Compoziție pulverizabilă, medicinală, topică, caracterizată prin aceea că cuprinde unul sau mai multe medicamente într-un vehicul volatil, unul sau mai mulți polimeri peliculogeni în vehiculul menționat și de la 1 la 10% (g/g) plastifiant, plastifiantuI menționat conținând dimetil izosorbid, compoziția putând fi pulverizată pe o regiune topica pentru a forma un film cu aerisire, stabil pe respectiva regiune, film din care medicamentele sunt disponibile transdermic.

2. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține și un potențator de permeație.

3. Compoziție conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că conține până la 30% în greutate din medicamentul(le) menționat(te), până la 8% în greutate din potențator de permeație menționat și până la 90% în greutate din vehiculul menționat.

4. Compoziție conform revendicării 1,2 sau 3, caracterizată prin aceea că conține până la 15% în greutate din polimeri peliculogeni menționați.

5. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține (g/g) de la 0,1% la 25% din unul sau mai multe medicamente, de la 0,1% la 10% polimer peliculogen și vehiculul menționat q.s. 100% și, în plus de la 0,1 % la 10% solubilizator, de la 0,1% la 8% potențator de permeație.

6. Compoziție conform oricăreia din revendicările 1 la 5, caracterizată prin aceea că, cantitatea de medicament este de la 0,1% la 10%.

RO 121628 Β1

7. Compoziție conform oricăreia din revendicările 1 la 6, caracterizată prin aceea 1 că cuprinde în plus de la 1% la 7% (g/g) din unul sau mai mulți aditivi solubili în apă.

8. Compoziție conform oricăreia din revendicările 1 la 7, caracterizată prin aceea 3 că medicamentul este anti-emetic, anti-anginal, anti-inflamator, un steroid sau un hormon steroidic. 5

9. Compoziție conform oricăreia din revendicările anterioare, caracterizată prin aceea că respectivul medicament este eliberat din respectivul film fie imediat, fie după o 7 perioadă de timp.

10. Compoziție conform oricăreia din revendicările anterioare, caracterizată prin 9 aceea că medicamentul este scopolamină, nitroglicerină, clonidină, izosorbid dinitrat, clorhidrat de propanolol, maleat de timolol, clonazepam, verapamil, diclofenac sodiu, sodiu 11 naproxen, ibuprofen, ketoprofen, indometacin, piroxicam, ketorolac, trometamină, nimesulidă, hidrocortizon sau esteri ai acestuia, dexametazonă, acetonid fluocinolonă, betameta- 13 zonă, estradiol, noretisteron, testosteron, progesteron, salbutamol, bambuterol, xinafoatde salmeterol, propionat de fluticazonă, furoat de mometazonă, budesonid, dipropionat de 15 beclometazonă, cromiglicat de sodiu, sulfat de izoprenalină; acid alendronic, acid pamidronic, acid etidronic, vasopresin, oxibutinin, imipramină, mitrazapină, dezipramină, nara- 17 triptan, zolmitriptan, sumatriptan, nicotină, loperamidă, misoprostol, hiosciamină, atropină, trihexilfenidil, lorazepam, diazepam, tiagabină, fluoxetină, paroxetină, lizinopril, tra ndolapril, 19 captopril, amlodipin, felodipin, prazozin, amilorid, metamfetamină, clorhidrat de sibutramină, nafarelin, acetat de leuprolid, insulina, hormoni de creștere și analogii acestora, doxazozin, 21 tamsulozin, terazozin, finasterid, alprostadil, sildenafil, bromocriptină, cabergolină, selegi lină, melatonină, glimepirid, rosiglitazonă, gliburid sau glipizid; oricare dintre formele chirale ale 23 medicamentelor menționate anterior; săruri acceptabile farmaceutic ale oricăruia dintre medicamentele menționate anterior; sau oricare doua sau mai multe dintre medicamentele 25 menționate anterior, incluzând formele lor chirale, în combinație.

11. Compoziție conform oricăreia din revendicările precedente, caracterizată prin 27 aceea că polimerul peliculogen este orice polimer sau copolimer acrilic, preferabil un copolimer neionic al metacrilatului de metil și metacrilatului de butii, un copolimer al meta- 29 crilatului de dimetilamino etil și un ester al acidului metacrilic neutru, copolimer de tip B al metacrilatului de amoniu, copolimer de tip A al metacrilatului de amoniu, copolimer de tip A 31 al acidului metacrilic, copolimer de tip B al acidului metacrilic sau este acetat de polivinil, acetat de celuloză, alcool polivinilic, povidonă, acetat de vinii povidonă, copolividonă, hidroxi- 33 propilmetil celuloză, hidroxietil celuloză, metil celuloză sau etil celuloză.

12. Compoziție conform revendicării 5 și oricăreia din revendicările 6 la 11, caracteri- 35 zată prin aceea că solubilizatorul este un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester neutru al acidului metacrilic; un surfactant, de preferință Tween, Spân sau laurii 37 sulfat de sodiu; un alcool polihidroxilic, de preferință un propilen glicol sau un polietilen glicol; vitamină E, vitamină E TPGS sau succinat de tocoferil polietilenă 1000 sau labrasol; 39 carbonat de propilenă; sau oricare doi sau mai mulți dintre cei menționați anterior în combinație. 41

13. Compoziție conform revendicării 5 și oricăreia din revendicările 6 la 12, caracterizată prin aceea că polimerul peliculogen este un copolimer neionic al metacrilatului de metil 43 și metacrilatului de butii, și solubilizatorul este un copolimer al metacrilatului de dimetilamino etil și un ester neutru al acidului metacrilic. 45

14. Compoziție conform oricăreia din revendicările 1 la 13, caracterizată prin aceea că, alături de dimetil izosorbid, plastifiantul mai conține unul sau mai mulți din citrat de trietil, 47 citrat de acetiltributil, ulei de ricin, propilen glicol sau polietilen glicol.

RO 121628 Β1

15. Compoziție conform revendicării 5 și oricăreia din revendicările 6 la 14, caracterizată prin aceea că potențatorul de permeație este un solvent lipofil, un solvent liofil, de preferință dimetil sulfoxid, dimetil formamidă sau miristat de izopropil; un surfactant. de preferință Tween 80, mentol, sau laurii sulfat de sodiu; un sistem bicomponent, de preferință acid oleic și acid octil dimetil paraamino benzoic; mentol; esteri micști ai acizilor capric și caprilic; sau un alcool polihidroxilic, de preferință propilen glicol sau transcutol; sau orice amestec de două sau mai multe din acestea.

16. Compoziție conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că solventul lipofil este dimetil sulfoxid, dimetil formamidă sau miristat de izopropil și/sau alcoolul polihidroxilic este propilen glicol, polietilen glicol sau transcutol.

17. Compoziție conform revendicării 7 și oricăreia din revendicările 8 la 16, caracterizată prin aceea că aditivul solubil în apă este propilen glicol, laurii sulfat de sodiu, unul sau mai mulți polaxomeri, ulei de ricin polioxil 35, ulei de ricin hidrogenat polioxil 40, cetomacrogol, polietilen glicol sau dietilen glicol monoetil eter EP sau transcutol; sau oricare doi sau mai mulți dintre cei menționați anterior în combinație.

18. Compoziție conform oricăreia din revendicările precedente, caracterizată prin aceea că vehiculul conține apa sau un solvent neapos, în care solventul menționat este de preferință acetonă, alcool izopropilic, clorură de metilen, metil etil cetonă, alcool absolut, acetat de etil, tricloromonofluorometan sau metilen dimetil eter.

19. Compoziție conform oricăreia din revendicările precedente, caracterizată prin aceea că vehiculul cuprinde de la aproximativ 1% la aproximativ 20% (g/g) din unul sau mai mulți umectanți, de preferință alcool(i) polihidroxilic(i) sau polivinil pirolidonă.

20. Compoziție conform revendicării 19, caracterizată prin aceea că oricare dintre umectanți este un alcool polihidroxilic, de preferință propilen glicol, butilen glicol, un polietilenglicol, glicerina sau sorbitol; sau este polivinilpirolidonă.

21. Compoziție conform oricăreia dintre revendicările precedente, caracterizată prin aceea că vehiculul conține în parte un agent propulsor într-o cantitate care să furnizeze de la 10 la 90% din compoziție.

22. Compoziție conform revendicării 21, caracterizată prin aceea că agentul propulsor este o hidrocarbură, de preferință propan, butan, izobutan sau dimetileter; o fluorocarbură sau o clorofluorocarbură, de preferință diclorodifluorometan, tricloromonofluorometan, diclorofluoroetan, monoclorodifluorometan, diclorotetrafluoroetan, difluoroetan, tetrafluoroetan sau heptafluoropropan; sau un gaz comprimat, de exemplu azot sau dioxid de carbon.

23. Dozator conținând o compoziție definită în oricare dintre revendicările 1 la 22, caracterizat prin aceea că eliberează compoziția prin pulverizare.

24. Dozator conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că, compoziția este eliberată într-o doză măsurată.

25. Dozator cu pompă conform revendicării 23 sau 24, caracterizat prin aceea că distribuie compoziția definită în oricare dintre revendicările 1 la 17.

26. Dozator de aerosoli conform revendicării 23 sau 24, caracterizat prin aceea că distribuie compoziția definită în oricare dintre 21 sau 22.

27. Dozator de aerosoli conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că agentul propulsor asigură o presiune de la aproximativ 1,361 atm la aproximativ 8,85 atm în interiorul dozatorului.

28. Dozator de aerosoli conform revendicării 26 sau 27, caracterizat prin aceea că supapa dozatorului este o supapă pentru toate pozițiile.

RO 121628 Β1

29. Dozator de aerosoli conform oricăreia dintre revendicările 26 la 28, caracterizat 1 prin aceea că dozatorul are un mecanism de acționare cu dispersie mecanică.

30. Procedeu de obținere a unui dozator de aerosoli, definit în oricare dintre revendi- 3 cările 26 la 29, caracterizat prin aceea că cuprinde amestecarea ingredientelor compoziției fără agent propulsor și apoi încărcarea amestecului rezultat, împreună cu agentul propulsor, 5 într-un dozator de aerosoli.

31. Procedeu de obținere a unui dozator cu pompă definit în revendicarea 25 carac- 7 terizat prin aceea că cuprinde amestecarea ingredientelor compoziției, cu sau fără un agent propulsor lichid, și apoi introducerea ingredientelor amestecate într-un dozator cu pompă. 9

32. Utilizarea unei compoziții definite în oricare dintre revendicările 1 la 22, pentru fabricarea unui medicament pentru tratament medical. 11