KR20110003534A - 항진균제 및 항바이러스제를 포함하는 국소 조합물 - Google Patents

항진균제 및 항바이러스제를 포함하는 국소 조합물 Download PDF

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KR20110003534A
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Abstract

항진균제 및 항바이러스제를 포함하고 관련된 감염 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 유용한 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법을 제공한다.

Description

항진균제 및 항바이러스제를 포함하는 국소 조합물{Topical combinations comprising an antimycotic agent and an antiviral agent}
본 발명은 항진균제 및 항바이러스제를 포함하는, 특히 관련한 감염 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
직접적인 성적 접촉에 의해 가장 흔히 전염되는 감염을 가리키는 성 매개 감염(sexually transmitted infection:STI)은 점점 더 심각한 전 세계적인 공중 건강 문제로 남아있다. 이 STI, 특히 바이러스 감염은 공중 건강 위기를 나타낸다.
여성들은 그들이 더 감염에 감수성이 있기 때문에 특히 위험에 처해 있다. 많은 STI는 증상이 없고 치료되지 않은 감염과 관련한 높은 이환율(morbidity)이 존재한다.
1981년의 그의 인식 이후, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)은 큰 재앙의 전 세계적인 유행병이 되었다. AIDS 범유행병은 주요한 공중 건강의 관심사이다. HIV/AIDS 감염의 높은 위험에 있는 개인들은 다른 성 매개 병원체에 의한 감염에도 위험에 처해있다. 유사하게, HIV/AIDS가 아닌 성 매개 병원체의 위험에 처해 있는 개인들은 또한 HIV/AIDS 감염의 높은 위험에 처해있다.
또한, 여성이 가장 빠르게 증가하는 AIDS 범유행병의 집단을 이룬다는 것을 중요하게 언급할 수 있다. 여성에서 HIV/AIDS의 성적 전염은 감염된 정액이 질, 직장, 또는 다른 입구(orifice) 내에 위치하여 일어난다. 최근, HIV/AIDS 예방을 위해 이용할 수 있는 유일한 예방 전략은 콘돔을 사용하거나 또는 성교를 삼가는 것에 의한 것이다.
STI에서 기인한 임상 병리학은 난해하다. STI는 급성 및 만성 감염, 불임증 및 어떤 경우에는 암을 유발한다. 개발하는데 비용이 많이 들고 시간이 걸리는 백신은 HIV/AIDS 예방과 같은 특정 STI에는 이용할 수 없다. HIV/AIDS 치료는 바이러스의 존재량을 낮추기 위해 레트로바이러스 트리플 요법(retrovirus triple therapy) (예, AZT, DDI 등)과 같은 치료 전략을 사용한다. 그러나, 치료의 높은 비용은 HIV/AIDS가 가장 유행하고 있는 개발도상국의 인구에 이 치료요법 옵션(option)을 실질적으로 이용할 수 없게 만든다. 사실, 모든 이용 가능한 STI/AIDS 치료 요법은 제한된 수의 감수성 있는 병원체에만 효과적이다. 또한, 이 제한된 치료 요법 무기고(arsenal)는 고통받는 사람들을 위해 조달하기에 값비싼 독점적 제제로 크게 제한된다.
또한 일반적인 질 감염은 점점 더 심각해지는 전 세계적 공중 건강 문제를 내포하고 있고 HIV/AIDS 및 다른 STI에 걸릴 위험을 증가시킬 수 있다. 질 칸디다증은 질염의 가장 흔한 형태로 트리코피톤(trichophyton), 클라미디아(chlamydia), 임질 또는 다른 박테리아 감염보다 더 자주 일어난다. 75%의 여성이 그들의 일생 중 외음질 칸디다증의 적어도 한 에피소드는 경험할 것이라고 추정된다. 40 내지 50%는 그들의 일생 중 두 번째 에피소드를 경험할 것이다. 훨씬 적은(아마 5%보다 적은), 그러나 여전히 중요한, 수의 여성이 반복되고, 종종 고치기 어려운 공격으로 고통을 받을 것이다. 칸디다증은 HIV/AIDS 획득의 위험을 증가시키는 것으로 알려졌다. 비특이적 질염 또는 가드네렐라 질염(Gardnerella vaginitis)으로 이전에 알려진, 박테리아 질증(bacterial vaginosis: BV)은 질 분비물의 가장 흔한 원인이다. 이는 임신한 여성에서 10-30%부터 모든 여성에서 질염 케이스의 50%까지의 원인일 수 있다. BV는 성 매개 질환은 아니지만 이는 가끔 하나로서 나열된다. 그러나, 상기 질환에 걸리는 위험은 다수의 성관계 파트너로 증가한다. 비록 이 질환들을 위한 이용 가능한 치료가 있지만, 그들을 예방하는 방법 및 치료의 향상된 방법이 여전히 필요하다.
종종 노녹시놀-9(nonoxynol-9)을 유효 성분으로서 포함하는 현재 시판되는 질 피임 조성물은 본 기술분야에 일반적으로 알려져 있다. 현재 시판되는 질 피임 제제는 임신을 방지하는데 도움이 되지만 그들의 STI, 특히 HIV/AIDS 및 경구, 직장 및 질 감염을 효과적으로 예방하는 능력은 매우 제한적이다. 노녹시놀-9 및 다른 계면활성제 및 그들의 조성물은 락토바실러스 박테리아를 비활성화시키는 것에 의한 것과 같이 질의 천연적이고 안전한 생태 환경을 파괴할 수 있다. 또한, 살정제는, 특히 자주 노출되거나 높은 투여량일 때, 질 자극(irritation)을 유발할 수 있다. 최근 분석은 노녹시놀-9이 높은 위험에 있는 여성에 의해 자주 사용되었을 때 HIV 감염의 위험을 증가시킬 수 있다는 것을 보여준다(WHO 2002, WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9, Geneva).
많은 항바이러스제가 인간 면역결핍성 바이러스(HIV)로 감염된 환자들의 치료를 위해 개발되어 왔다. 그러나, 현재의 항-레트로바이러스 또는 그들의 조합으로 치료된 HIV-감염된 환자들에서 단지 일시적이고 제한적인 이점만이 관찰되었다. 바이러스 존재량을 감소시키는 이들 약제의 제한된 능력, 내성의 빠른 발달 및 대부분 약물의 독성이 있는 부작용은 그들의 긴 기간의 효능을 제한한다. 항바이러스제를 환자에게 투여하는데 관련한 하나의 주요한 문제는 그들의 불충분한, 투과능력 및 감염된 세포를 표적으로 삼는 능력이다. 또한 빠른 약물 제거(clearance) 및 모 화합물 또는 대사물의 독성도 많은 항바이러스제의 개발 및 사용을 둔화시킬 수 있는 주요한 단점의 일부를 구성한다. AIDS 및 다른 바이러스 질환을 치료하는데 실제로 사용할 수 있는 항바이러스제의 극심한 독성 및 그들의 제한된 감염된 세포를 표적으로 하는 능력을 고려할 때, 감염된 세포로의 약물의 치료적 수준의 도달 및 독성을 감소시키는데 목표를 둔 전략이 연구되어야 한다.
US20050037033은 시클로피록스 올라민을 포함하는, 성 매개 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 전염을 예방 또는 치료하기 위한 살균 조성물을 개시한다.
WO9602226은 항진균제 활성 증진제로서 시클로피록스 또는 옥토피록스 및 크로타미톤과 같은 1-히드록시-2-피리돈의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
WO9717075는 난형 피티로스포룸(oval Pityrosporum)에 의해 유발된 피부 질환을 치료하기 위한, 시클로피록스 또는 시클로피록스 올라민 및 계면활성제의 국소 거품형성 가능한(foamable) 약제학적 조성물을 개시한다.
US20050196418은 알칼리성 약제학적 약물 및 히드록시산, 폴리히드록시산, 관련된 산, 락톤 또는 그들의 조합으로부터 선택된 하나 이상 간에 형성된 분자 복합체를 포함하는 조성물을 개시한다.
US20050276836은 치료적 및/또는 건강 증진 약제를 전달하기 위한, 질 탐폰, 질 탐폰-유사 기구, 질 고리 및 다른 것인 질 기구를 개시한다.
미국특허 4,108,309; 4,360,013; 및 4,589,880은 질에 조성물을 적용시키기 위한 적절한 기구를 개시한다.
US 5,292,516은 의학 기기를 사용하여 투여되는, 폴록사머를 포함하는 인-시츄 겔 제제를 사용하여 상태를 치료하는 방법을 개시한다.
그러나 조성물을 질에 적용시키기 위한 상기 전달 기구의 사용은 예를 들면 발진 또는 출혈과 같은 내부적 손상을 유발할 수 있다.
질 생태환경 및 상피의 파괴를 최소화하면서 효소 분해에 약물을 보호하고 그들의 약물동태학(pharmacokinetics) 및 조직 분포를 증진시킬 수 있는 수많은 내성 균주에 대해 유효성 있는 약제 및/또는 제제 개발의 필요가 아직 존재한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 내성 균주에 대해 유효성 있는, 특히 HIV/AIDS를 포함하는 성 매개 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제제의 안정성 및 효능을 잃지 않으면서 질 생태환경 및 상피의 파괴를 최소화하면서 특히 HIV/AIDS을 포함하는 성 매개 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 신규한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HIV를 포함하는 성 매개 감염 및/또는 관련 질 감염으로 고통받는 사람들에서 항바이러스제의 증가된 효과와 감소된 독성의 결과를 가져오는 HIV/AIDS을 포함하는 성 매개 감염 및/또는 관련 질 감염의 치료를 위해 약물의 국소 리포솜(topical liposomal) 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조가 용이한 신규한 약제학적 조성물 및/또는 약제를 제공하는 것이다.
발명의 요약
일 양태에 따르면, 하나 이상의 항진균제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물(solvate), 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체(polymorph) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 전구약물 및 하나 이상의 항-바이러스제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물이 제공된다.
제2 양태에 따르면, 시클로피록스(Ciclopirox) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 테노포비르(Tenofovir) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물이 제공된다.
제3 양태에 따르면, 리포솜 피막화된 테노포비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물을 포함하는 국소 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물이 제공되고 상기 리포솜은 높은 세포 투과, HIV에 대한 좋은 인 비트로 항바이러스 활성을 허용하여 약물의 약물동태학의 두드러진 향상을 제공한다.
제4 양태에 따르면, 시클로피록스 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물; 하나 이상의 항-바이러스제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소 투여를 위한 상기 신규한 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
제5 양태에 따르면, 리포솜 피막화된 테노포비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물을 포함하는 국소 투여를 위한 상기 신규한 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 의하면, HIV/AIDS을 포함하는 성 매개 감염 및/또는 관련 질 관련 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 국소 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기술되고 청구된 임의의 활성 물질은 유리(free) 물질 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
상세한 설명:
본 발명자들은 적절한 국소 제제(예, 겔 조성물 또는 스프레이 발포제) 중에리포솜 피막화된(en-capsulated) 테노포비르의 통합에 의해 물리적 및 약리학적 장벽을 사용하여 점막을 통한 감염성 병원체의 전염 및 그의 침투를 막아 숙주 세포의 감염을 예방한다는 것을 놀랍게도 발견했다.
또한 시클로피록스 및/또는 테노포비르와 같은 항-감염제 조합물의 국소 적용에 의해 진균 및 질 감염에 더 잘 침투되어 원형질막을 파괴하여 진균 및/또는 바이러스 또는 그의 운반체(carrier) 세포와 상피와의 접촉을 방지하거나 제한하고 또는 물리적 및 약리학적 장벽을 형성하여 입구로의 그의 침투를 방지하거나 방해하여 상당한 시간 동안 감염의 재발을 막는다는 것을 발견했다.
리포솜(liposome)은 다양한 약물이 포함될 수 있는 미세한 베지클(microscopic vesicle)로, 리포솜의 1차 구성요소와 천연 막과의 유사성으로 인해 무독성 및 생물분해성 제제를 형성한다. 이는 높은 세포 투과, 대식세포-풍부 조직의 효율적인 표적화 및 약물동태학에서의 두드러진 향상을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 리포좀 국소 제제는 감염된 세포로의 활성 성분의 향상된 전달을 제공하고 또한 그들의 투여와 관련한 독성 효과를 감소시켜 HIV/AIDS 및/또는 관련된 질 감염을 포함하는 성 매개 감염의 치료에 사용되는 약물의 향상된 효능 및 안전성을 가져온다.
점막 또는 피부에 국소적으로 적용한 경우, 리포솜은 보통 단핵구 및 대식세포에 의해, 또한 HIV를 포획하여 품고 있을 수 있는 랑게르한스 세포에 의해 섭취된다. 결과적으로, 점막을 통해 빠르게 확산되고 순환에 이르는 유리 약물(free drug)과는 상반적으로, 리포솜 내의 약물 및 국소 제제에 통합된 약물(예, 겔 제제 또는 스프레이 발포제)의 사용은 감염된 세포 및 HIV 감염에 감수성 있는 세포 내 활성 성분을 농축시킨다.
항-진균제(예, 시클로피록스)와 리포솜 피막화된 테노포비르의 조합이 국소적으로 적용되었을 때 상기 기술된 것과 동일한 이익을 얻을 수 있다는 것은 당업자에게 잘 인정될 것이다.
바람직한 구체예에 따르면, 시클로피록스 및 테노포비르 (또는 리포솜 피막화된 테노포비르)를 포함하는 국소적 조합은 STI 및/또는 AIDS에서 마주치는 질 감염과 같은 기회감염(opportunistic infection)에 대해 제제의 안정성에 대한 타협 없이 뛰어난 항-감염 활성을 나타냈다.
본 발명에 따르면, HIV/AIDS와 같은 성 매개 감염 및 박테리아 질증(bacterial vaginosis) 및 질 칸디다증과 같은 일반적인 질 감염으로부터의 보호는 신규한 약제학적 조성물의 질, 직장 또는 다른 입구에의 적용에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 단독으로 또는 기계적인 장벽-타입 기구와 같은 출산 및/또는 피임용 기구 또는 방법과 결합되어 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 염기(base) 또는 담체를 포함한 다양한 투여 형태, 예를 들면 발포제(foam), 크림, 세척제(wash), 겔, 좌약, 질 내 좌약(ovule), 로션, 연고, 필름, 발포 정제(foaming tablet), 탐폰, 질 스프레이 또는 에어로졸로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따르면 국소 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물은, 이에 제한되지 않으나 항진균제, 항미코박테리아제, 항박테리아제, 항 바이러스제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물의 클래스로부터 선택된 하나 이상의 항감염제를 포함할 수 있다.
따라서, 바람직한 일 구체예로서, 국소 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물은 항진균제(예, 시클로피록스) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 테노포비르 (또는 리포솜 피막화된 테노포비르) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 HIV/AIDS 및 관련한 질 감염을 포함하는 STI의 예방 및/또는 치료를 위해 포함할 수 있다.
대안적으로, 상기 국소 투여를 위한 신규한 약제학적 조성물은 이에 제한되지는 않으나, 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리크나졸, 카스포푼긴(caspofungin), 시클로피록스, 미모신, 데페리폰과 같은 히드록시피리돈 유도체의 클래스로부터 선택된 하나 이상의 항진균제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물을, 이에 제한되지는 않으나 테노포비르, 아시클로비르 및 간시클로비르의 클래스로부터 선택된 하나 이상의 항 바이러스제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함할 수 있다.
바람직한 구체예로서, 상기 국소 투여를 위한 약제학적 조성물은 리포솜 피막화된 테노포비르와 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 시클로피록스 [또는 리포솜 피막화된 시클로피록스] 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물과 테노포비르 (또는 리포솜 피막화된 테노포비르) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약제학적 제제는 질 및 직장과 같은 신체 공동(body cavity)에 적용할 수 있다. 상기 제제가 피부 및 다른 점막에도 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 쉽게 동의될 것이다. 바람직하게는 상기 신규한 약제학적 제제는 박테리아, 진균 및/또는 바이러스를 비활성화시키고 실온에서 안정하고, 화장품으로(cosmetically) 허용가능한 제제와의 혼합 후 양립할 수 있고 활성이 있고, 외음부(vulvar), 질, 자궁경부, 음경(penile) 또는 다른 상피에 독성이 없고 무해하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 성 매개 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 전염을 예방하거나 치료한다. 성 매개 감염은 이에 제한되지 않으나 HIV/AIDS, 헤르페스 (단순 헤르페스 바이러스 1형(herpes simplex virus type 1 (HSV-1)) 또는 단순 헤르페스 바이러스 2형(HSV-2)에 의한), 임질, 클라미디아, 매독, 및 트리코모나스증을 포함한다. 일반적인 질 감염은 이에 제한되지 않으나, 박테리아 질증(BV) 및 질 칸디다증을 포함한다. 본 명세서에 기술된 것과 같은, 유사한 조성물 및 그와 같은 조성물의 적용 방법은 성 매개 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 치료 및 성 매개 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 전염을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 상기 제제의 국소적인 적용을 포함한다. 본 발명의 맥락 안에서, 용어 국소 적용은 신체 공동 및 피부에의 적용을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 그러므로, 바람직한 일 구체예에서, 상기 제제제는, 질, 항문, 직장 또는 입과 같은 신체 공동에 적용된다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 질에 적용된다.
바람직한 일 구체예에서, 상기 국소 적용은 질 성교(vaginal intercourse)의 시작 전, 바람직하게는 0 내지 8 시간 전, 더 바람직하게는 0 내지 60분 전에 수행된다. 상기 조합을 포함하는 조성물은 성교와 무관하게 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이에 제한되지 않으나 하나 이상의 계면 활성제, 피부 연화제 또는 보습제, pH 조정제, 지방 알코올, 보존제, 지질 코어 성분(lipid core components) (예, 인지질), 유기 용매, 겔화제, 킬레이트제, 필름(film) 형성 폴리머, 항산화제, 분사제(propellant) 또는 제제 투여 타입/경로에 기초한 그들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 계면활성제는 이에 제한되지는 않으나 폴리옥시에틸렌 알코올, 알킬페놀 에톡실레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리메틸실옥산, 알킬페놀 에톡실레이트, 폴리옥소머 407, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 스테아르 산 에스테르 (예, 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트)로부터 선택될 수 있다.
적절한 보습제 및/또는 피부연화제는 부드러움(smoothness) 및 매끄러움(lubricity)을 제공하여 상기 제제의 로딩(loading) 및 투여를 용이하게 한다. 상기 피부연화제 및/또는 보습제는 이에 제한되지 않으나 글리콜과 같은 다수산기 알콜(polyhydric alcohol), 및 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세린, 디글리세린, 소르비톨, 말비톨, 트리할로스(trehalose), 라피노스(raffinose), 자일리톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리글리세린 콜레스테롤, 스쿠알린(squaline), 지방산, 옥틸도데카놀, 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 요소, 라놀린, 락트산과 같은 폴리사카라이드, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 라우레이트와 같은 에스테르 등으로부터 선택될 수 있다.
상기 pH 조정제는 이에 제한되지 않으나 락트산, 소듐 히드록시드, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 프로피온산, 소듐 포스페이트, 암모니아 용액, 트리에탄올아민, 소듐 보레이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 히드록시드 등으로부터 선택될 수 있다.
상기 지방 알코올은 이에 제한되지 않으나 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 카프릴 알코올, 미리스틸 알코올, 1-도데카놀, 팔리토레일(palitoleyl) 알코올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 이소스테아릴 알코올 등으로부터 선택될 수 있고 바람직하게는 스테아릴 알코올 및 세틸 알코올로부터 선택될 수 있다.
상기 보존제는 이에 제한되지 않으나, 벤질 알코올, 히드록시벤조에이트 (파라벤), 벤조산, 클로르페네신(chlorphenesin), 소르브산, 페녹시에탄올 등으로부터 선택될 수 있다.
지질 코어 성분은 이에 제한되지 않으나, 난황 레시틴(포스파티딜콜린), 대두 레시틴(soybean lecithin), 리소레시틴(lysolecithin), 스핀고미엘린, 포스파티드 산, 포스파티딜세린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 디포스파티딜글리세롤, 카르디올리핀, 플라스마로겐 등과 같은 천연 인지질 또는 통상적인 기술에 의해 상기 인지질로부터 얻을 수 있는 수소화(hydrogenation) 생산물(수소화된 콩 포스파티딜콜린), 및 디세틸 포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜 글리세롤, 디스테아로일포스파티딜 글리세롤, 디라우릴포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜세린, 엘레오스테아로일포스파티딜콜린, 엘레오스테아로일포스파티딜에탄올아민, 엘레오스테아로일포스파티딜세린, 디팔미토일포스파티딜 산, 디팔미토일포스파티딜 에탄올아민과 같은 합성 인지질, 그의 염 및 상응하는 디스테아로일- 및 디미리스틸-대응물 및/또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또한 이러한 지질 또는 그의 혼합물은 디세틸포스페이트, 콜레스테롤, 코프로스탄올, 콜레스탄올, 콜레스탄, 에르고스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, 지질을 강하게 하는 단백질 (예, 알부민, 이뮤노글로불린, 카세인, 인슐린, 헤모글로빈, 리소자임, 이뮤노글로불린, [알파]-2-마크로글로불린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 리파제, 또는 효소)로부터 선택된 물질 및 α-토코페롤, 스테아르산, 항산화제, BHT (부틸히드록시톨루엔), 아스코르브산, 데페록심 메실레이트, 스테아릴 아민 및/또는 그의 혼합물과 같은 다른 첨가제를 더 포함할 수 있다.
대안적으로, 알긴산, 소듐 알기네이트, 포타슘 알기네이트, 아가, 카라지난, 펙틴, 젤라틴, 칼슘 알기네이트, 카르보머, 메틸 셀룰로즈, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로즈 및 다른 셀룰로즈 유도체, 카르보폴, 벤토나이트 (바람직하게는 카르보머)와 같은 겔화제를 젤라틴, 카르보폴 934, 폴리카르보필, 교차결합된 폴리메타크릴산, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 바람직하게는 카르보폴 및 메틸 셀룰로즈,에 제한되지는 않으나 이를 포함하는 생체결합제(bioadhesive)와 함께 조합하여 사용할 수 있다.
상기 킬레이트제는 이에 제한되지 않으나, 디소듐 에데테이트, 소듐 시트레이트, 농축된(condensed) 소듐 포스페이트, 디에틸렌트리아민 펜타-아세트산 등으로부터 선택될 수 있다.
필름 형성 폴리머는 이에 제한되지 않으나, 아크릴산 폴리머 및 아크릴산 코폴리머, 아크릴산 알킬 에스테르 모노머, 말산 알킬 에스테르, 크로톤산 알킬 에스테르 모노머, 비닐 에스테르 모노머, 셀룰로즈 유도체, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리우레탄, 바람직하게는 카르보폴, 히드록시에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 포함하는 카르복시메틸렌 폴리머와 같은 카르보머로부터 선택될 수 있다.
항산화제는 이에 제한되지 않으나, 아스코르베이트, BHT, BHA, 소듐 메타비술파이트, 알파-토코페롤 또는 그의 합성 유도체, EDTA 등으로부터 선택될 수 있다.
분사제는 부탄, 프로판, 이소부탄 및 플루오로카본 가스 또는 그의 혼합물과 같은 휘발성 탄화수소, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1-디플루오로 에탄 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판, 바람직하게는 HFC 134a 또는 HFA 227와 같은 플루오로 탄화수소(HFC) 분사제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제1 바람직한 구체예에 따르면, 상기 국소 약제학적 겔 제제는 시클로피록스 (또는 리포솜 피막화된 시클로피록스) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 테노포비르 (또는 리포솜 피막화된 테노포비르) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 겔화제, 바람직하게는 카르보폴 및/또는 셀룰로즈 유도체; 지질 코어(lipid core), 바람직하게는 난황 레시틴 또는 대두 레시틴; 유기 용매, 바람직하게는 에탄올; 보존제 및 pH 조정제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 제2 바람직한 구체예에 따르면, 분사-발포제(spay-foam)의 형태인 상기 국소 약제학적 제제는 시클로피록스 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 테노포비르 (또는 리포솜 피막화된 테노포비르) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 지방 알코올, 바람직하게는 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올; 보습제, 바람직하게는 글리세린; 계면 활성제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜과 같은 피부 연화제 및 분사제, 바람직하게는 히드로플루오로카본[HFC- 134]과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 제3 바람직한 구체예에 따르면, 상기 국소 약제학적 겔 제제는 리포솜 피막화된 테노포비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 겔화제, 바람직하게는 카르보폴 또는 셀룰로즈 유도체; 지질 코어, 바람직하게는 난황 레시틴 또는 대두 레시틴; 유기 용매, 바람직하게는 에탄올; 보존제 및 pH 조정제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 제4 바람직한 구체예에 따르면, 분사-발포제 형태인 상기 국소 약제학적 제제는 리포솜 피질화된 테노포비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 시클로피록스 [또는 리포솜 피막화된 시클로피록스] 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 지질 코어, 바람직하게는 난황 레시틴 또는 대두 레시틴; 필름 형성 폴리머, 바람직하게는 Kollidon VA64; 및 에탄올과 같은 용매와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 약제학적 조성물을 제조하는 과정/방법도 또한 제공한다.
상기 언급된 구체예에 따르면, 다음을 포함하는 상기 국소 약제학적 리포솜 겔을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 적절한 유기 용매로 지질 코어 성분 중에 항바이러스제를 용해시켜 용액을 얻는 단계;
(b) 단계 (a) 용액을 물로 균질화시키는 단계;
(c) 물 중에 항진균제, 필름 형성 폴리머 및 보존제를 도입한 후 pH 조정제를 도입하여 슬러리(slurry)를 형성하는 단계; 및
(d) 상기 슬러리에 상기 균질화된 용액을 첨가하고 교반시켜 리포솜 겔을 형성하는 단계
제2 구체예에 따르면, 다음을 포함하는 상기 국소 약제학적 발포제를 제조하는 방법을 제공한다:
a. 지방성 알코올 및 계면 활성제를 적절한 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b. 항진균제, 항바이러스제 및 피부연화제/보습제를 상기 용액에 첨가하는 단계;
c. 에어로졸 발포제를 알루미늄 캐니스터(canister)에 채우고 분사제로 압력을 가하는 단계.
제3 구체예에 따르면, 다음을 포함하는 상기 국소 리포솜 스프레이를 제조하는 방법이 제공된다:
(a) 활성 성분(actives)을 적절한 유기 용매로 대두 레시틴 및 Kollidon VA64와 함께 지질 성분 중에 용해시키는 단계;
(b) 상기 용액을 알루미늄 캐니스터에 채우고 분사제로 압력을 가하는 단계.
제4 구체예에 따르면, 활성 성분 및 지질 성분을 적절한 유기 용매 중에 다른 부형제와 함께 용해시키는 것인 상기 국소 리포솜 발포제를 제조하는 방법이 제공된다.
의도하는 치료 목적에 따라, 본 발명에 따른 상기 조성물은 약제학 분야에서 일반적인 약제학적 제제로 제제화될 수 있고 이는 겔; 스프레이; 발포제(foam); 크림; 세척제; 페서리; 질 내 좌약(ovule); 로션; 연고; 필름; 발포 정제; 탐폰; 질 스프레이; 용액; 목욕제(bath); 리니멘트(liniment); 패치(patch); 패드(pad); 붕대를 포함한다.
본 발명에 따라 상기 언급된 투여 형태의 제제에 필요한 적절한 부형제가 사용될 수 있다.
대안적으로, 연고 제제를 위해, 피부 표면의 온도, 피부의 pH, 경피 수분 손실 수준 및 표피의 전체 액체 수준을 포함하는 다양한 요인을 고려하여 상기 조성물은 바세린, 액체파라핀, 파라핀, 플라스티베이스, 실리콘, 돼지기름(lard), 식물성 오일(vegetable oil), 왁스 및 정제된 라놀린으로 예시되는 유성(oleaginous) 베이스(base), 수-용해성 베이스, 에멀젼 베이스, 현탁 베이스 등과 혼합될 수 있다. 상기 연고는 항산화제 (예, 토코페롤, BHA, BHT, NDGA, 등), 방부제 (예, 페놀 화합물, 클로로부탄올, 벤질알코올, 파라벤, 벤조산 등), 보습제 (예, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 등), 용액 보강제(adjuvant) (예, 에탄올, 프로필렌 글리콜 등), 연화 보강제(softening adjuvant) (예, 액체 파라핀, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 계면 활성화제 등), 및 다른 첨가제로 보충될 수 있다.
대안적으로, 스프레이 제제를 위하여, 상기 첨가제는 물-분산된 농축액 또는 습도 제공된(humidified) 분말을 분산시키기 위해 첨가제와 분사제를 혼합할 수 있다. 패치 제제를 위해, 투과 자극제를 피부를 통한 화합물의 투과를 증가시키기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 pH는 생리학적으로 적합하고 및/또는 조성물의 안정성을 유지시키기에 충분할 수 있다. 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 4.0 내지 6.0의 pH 범위를 갖는다.
또한 본 발명은 본 발명의 적절한 약제학적 조성물 조합의 치료학적 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 적용 및/또는 사용하는 것에 의해 HIV/AIDS를 포함하는 성 매개 감염 및/또는 일반적인 질 감염의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 하기의 실시예는 오로지 본 발명의 예시를 위한 목적이며 본 발명의 범위를 제한하는 어떤 방법으로도 의도되지 않는다.
시클로피록스 및 테노포비르 질 리포솜( liposomal ) 겔:
처방( Formula ):
일련번호(Sr.No.) 성분 양(%w/w)
1 시클로피록스 올라민 1.00
2 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 1.00
3 레시틴(난황/대두) 1.0-30.0
4 에탄올 1.0-50.0
5 히드록시에틸셀룰로즈/메틸 셀룰로즈 0.1-4.0
6 메틸 파라벤 0.05-0.3
7 프로필 파라벤 0.005-0.05
8 트리에탄올아민 pH를 조정하기에 충분한 양
9 물 100%까지 충분한 양(q.s. to 100%)
방법( Process ):
(a) 상기 항바이러스제를 적절한 유기 용매로 지질 성분 중에 용해시키고 균질화시켰다;
(b) 상기 항진균제를 적절한 유기 용매로 지질 성분 중에 용해시키고 균질화시켰다;
(b) 물 중에 필름 형성 폴리머 및 보존제의 슬러리를 만든 후 pH를 조정하였다.
(c) 최종적으로, 슬러리에 단계 [a] 및 [b]의 상기 균질화된 용액을 첨가하고 교반시켜 리포솜 겔을 형성시켰다.
시클로피록스 및 테노포비르 질 리포솜 겔:
처방:
일련번호(Sr.No.) 성분 양(%w/w)
1 시클로피록스 올라민 1.00
2 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 1.00
3 레시틴(난황/대두) 1.0-30.0
4 에탄올 1.0-50.0
5 히드록시에틸셀룰로즈/메틸 셀룰로즈 0.1-4.0
6 메틸 파라벤 0.05-0.3
7 프로필 파라벤 0.005-0.05
8 트리에탄올아민 pH를 조정하기에 충분한 양
9 물 100%까지 충분한 양
방법:
(c) 상기 항바이러스제를 적절한 유기 용매로 지질 성분 중에 용해시켰다.
(d) 상기 용액을 물 중에 균질화시켰다.
(e) 물 중에 항진균제, 필름 형성 폴리머 및 보존제의 슬러리를 만들고 pH를 조정하였다.
(f) 최종적으로, 상기 슬러리에 상기 균질화된 용액을 첨가하고 교반시켜 리포솜 겔을 형성시켰다.
시클로피록스 및 테노포비르 질 발포제:
일련번호(Sr.No.) 성분 양(%w/w)
1 시클로피록스 올라민 1.00
2 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 1.00
3 세틸 알코올 2.00
4 스테아릴 알코올 1.00
5 글리세린 35.00
6 폴리에틸렌 글리콜-100 스테아레이트 1.00
7 에탄올 25.00
8 프로필렌 글리콜 33.88
9 분사제: 히드로플루오로카본 (HFC-134a) INH 10.00-25.0
방법:
(1) 에탄올 중에 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜-100 스테아레이트를 용해시켰다.
(2) 상기 용액에 시클로피록스 및 테노포비르를 첨가하였다.
(3) 단계 (2)에서 얻은 용액에 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 첨가하고 혼합시켰다.
(4) 최종적으로, 상기 용액을 알루미늄 캐니스터에 채우고 분사제로 압력을 가하였다.
테노포비르 리포솜 겔:
일련번호(Sr.No.) 성분 양(%w/w)
1 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 1.00
2 시클로피록스 올라민 1.00
3 레시틴(난황/대두) 10.00
4 에탄올 20.00
5 카르보폴/메틸 셀룰로즈 1.00
6 메틸 파라벤 0.50
7 프로필 파라벤 0.05
8 트리에탄올아민 pH를 조정하기에 충분한 양
9 물 100%까지 충분한 양
방법:
(1) 에탄올 중에 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 레시틴을 용해시켰다.
(2) 상기 용액을 ultraturrax 하에서 물에 첨가하고 20분 동안 균질화시켰다.
(3) 물 중에 카르보폴 또는 메틸 셀룰로즈의, 용해된 메틸 파라벤 및 프로필 파레벤을 포함하는 슬러리를 만들었다.
(4) 필요한 경우, 트리에탄올 아민으로 pH를 조정하였다.
(5) 상기 균질화된 혼합물을 카르보폴 또는 메틸 셀룰로즈 슬러리에 첨가하였다. 최종적으로 30분 동안 교반시켜 리포솜 겔을 형성시켰다.
테노포비르 리포솜 스프레이:
일련번호(Sr.No.) 성분 양(%w/w)
1 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 1.00
2 시클로피록스 올라민 1.00
3 레시틴(난황/대두) 10.00
4 Kollidon VA64 2.50
5 에탄올 100%까지 충분한 양
방법:
(1) 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, N-비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 에탄올에 용해시켰다.
(2) 시클로피록스 올라민, N-비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 에탄올에 용해시켰다.
(3) 상기 용액들을 혼합하여 알루미늄 캐니스터에 채우고 분사제로 압력을 가하였다.
테노포비르 리포솜 스프레이:
일련번호(Sr.No.) 성분 양(%w/w)
1 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 1.00
2 시클로피록스 올라민 1.00
3 레시틴(난황/대두) 10.00
4 Kollidon VA64 2.50
5 에탄올 100%까지 충분한 양
방법:
(1) 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, N-비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머를 에탄올에 용해시키고 그 후 시클로피록스 올라민을 첨가하였다.
(3) 상기 용액을 알루미늄 캐니스터에 채우고 분사제로 압력을 가하였다.
본 발명의 정신으로부터 벗어남이 없이 본 명세서에 개시된 본 발명에 다양한 치환 및 수정이 만들어질 수 있음이 본 기술분야의 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 그러므로, 비록 본 발명이 바람직한 구체예 및 선택적인 특성에 의해 구체적으로 개시되지만 당업자가 개시된 본 명세서에 개념의 수정 및 변형에 의지할 수 있고 이러한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 안에 속하는 것으로 인식될 것이다.
본 명세서에 사용된 어법 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이고 제한으로서 여겨져서는 안된다는 것이 이해될 것이다. 본 명세서의 "포함하는(including)", "포함하는(comprising)", 또는 "갖는(having)" 및 그의 변형의 사용은 그 후에 나열된 항목 및 그의 등가물 및 추가적인 항목을 아우르는 것을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용될 때, 문맥에 명백하게 다른 지시가 없는 한, 단수형 "a","an" 및 "the"는 복수형 언급을 포함한다는 것을 주의해야 한다. 그러므로, 예를 들면 "희석제(a diluent)"에 대한 언급은 단일 희석제 및 2개 이상의 상이한 희석제를 포함하고 "붕괴제(a disintegrant)"에 대한 언급은 단일 붕괴제 또는 2개 이상의 붕괴제 등의 조합을 나타낸다.

Claims (21)

  1. 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 항진균제 및 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항진균제는 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리크나졸, 카스포푼긴 또는 시클로피록스, 미모신 또는 데페리폰과 같은 히드록시피리돈 유도체이고 및 상기 항바이러스제는 테노포비르, 아시클로비르 및/또는 간시클로비르인 것인 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바람직한 항진균제는 시클로피록스이고 및 바람직한 항바이러스제는 테노포비르인 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 겔; 스프레이; 발포제; 크림; 세척제; 페서리; 질 내 좌약(ovule); 로션; 연고; 필름; 발포 정제; 탐폰; 질 스프레이; 용액; 목욕제; 리니멘트; 패치; 패드; 붕대의 형태인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 겔 또는 스프레이의 형태인 것인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 리포솜을 포함하고, 상기 항바이러스제 및/또는 상기 항진균제가 상기 리포솜 내에 피막화된 것인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 리포솜은, 난황 레시틴(포스파티딜콜린), 대두 레시틴, 리소레시틴, 스핀고미엘린, 포스파티드 산, 포스파티딜세린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 디포스파티딜글리세롤, 카르디올리핀, 플라스마로겐 등과 같은 천연 인지질; 수소화된 콩 포스파티딜콜린과 같은 천연 인지질로부터 얻을 수 있는 수소화 생산물; 디세틸 포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜 글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, 디라우릴포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜세린, 엘레오스테아로일포스파티딜콜린, 엘레오스테아로일포스파티딜에탄올아민, 엘레오스테아로일포스파티딜세린, 디팔미토일포스파티딜 산, 디팔미토일포스파티딜 에탄올아민과 같은 합성 인지질; 그의 염 및/또는 상응하는 디스테아로일- 및 디미리스틸-대응물; 및 그의 조합물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 리포솜은, 디세틸포스페이트; 콜레스테롤; 코프로스탄올; 콜레스탄올; 콜레스탄; 에르고스테롤; 피토스테롤; 시토스테롤; 라노스테롤; 알부민, 이뮤노글로불린, 카세인, 인슐린, 헤모글로빈, 리소자임, 이뮤노글로불린, [알파]-2-마크로글로불린, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 리파제, 또는 효소와 같은 단백질; α-토코페롤; 스테아르산; BHT (부틸히드록시톨루엔); 아스코르브산; 데페록심 메실레이트; 스테아릴 아민; 및 그의 임의의 조합물을 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리머 메트릭스를 포함하고, 상기 항진균제가 상기 폴리머 메트릭스 중에 분산된 것인 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 메트릭스는 겔화제를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 메트릭스는 필름 형성 폴리머를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 4.0 내지 6.0의 범위의 pH를 갖는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 및 폴리머 메트릭스를 포함하는 겔 제제의 형태이고, 테노포비르는 상기 리포솜 내에 피막화되고 시클로피록스는 상기 폴리머 메트릭스 중에 분산된 것인 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 및 폴리머 메트릭스를 포함하는 스프레이 제제의 형태이고, 테노포비르는 상기 리포솜 내에 피막화되고 및 시클로피록스는 상기 폴리머 메트릭스 중에 분산된 것인 약제학적 조성물.
  15. 제9항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 테노포비르 및/또는 시클로피록스는 상기 리포솜 내에 피막화된 것인 약제학적 조성물.
  16. 제4항에 있어서, 부탄, 프로판, 이소부텐과 같은 휘발성 탄화수소; 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판 및 HFC 134a와 같은 플루오로탄화수소(HFC) 분사제; 그의 임의의 조합으로부터 선택된 분사제를 선택적으로 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  17. (a) 적절한 유기 용매로 지질 코어 성분 중에 항바이러스제를 용해시켜 용액을 얻는 단계;
    (b) 단계 (a) 용액을 물로 균질화시키는 단계;
    (c) 물 중에 항진균제, 필름 형성 폴리머 및 보존제를 도입한 후 pH를 조정하여 슬러리를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 슬러리에 상기 균질화된 용액을 첨가하고 교반시켜 겔를 형성하는 단계를 포함하는 국소(topical) 약제학적 겔 조성물을 제조하는 방법.
  18. (a) 적절한 유기용매로 지질 코어 성분 중에 항바이러스제를 용해시켜 용액을 얻고 상기 용액을 물로 균질화시키는 단계;
    (b) 적절한 유기 용매로 지질 코어 성분 중에 항진균제를 용해시켜 용액을 얻고 상기 용액을 물로 균질화시키는 단계;
    (c) 필름 형성 폴리머 및 보존제를 물 중에 도입한 후 pH를 조정하여 슬러리를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 슬러리에 단계 [a] 및 [b]의 상기 균질화된 용액을 첨가하고 교반시켜 겔을 형성하는 단계를 포함하는 국소 약제학적 겔 조성물을 제조하는 방법.
  19. (a) 적절한 유기 용매 중에 지방 알코올 및 계면활성제를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (b) 상기 용액에 항진균제, 항바이러스제 및 피부연화제/보습제를 첨가하는 단계;
    (c) 상기 용액을 캐니스터에 채우고 상기 캐니스터에 분사제로 압력을 가하는 단계를 포함하는 국소 약제학적 발포제 조성물을 제조하는 방법.
  20. (a) 에탄올 중에 항바이러스제, 대두 레시틴 및 N-비닐피롤리돈-비닐 아세테이트의 코폴리머를 용해시킨 후 그것에 시클로피록스를 첨가하는 단계;
    (b) 상기 용액을 알루미늄 캐니스터에 채우고 분사제로 압력을 가하는 단계를 포함하는 국소 약제학적 스프레이 조성물을 제조하는 방법.
  21. (a) 에탄올 중에 항바이러스제, 대두 레시틴 및 N-비닐피롤리돈-비닐 아세테이트의 코폴리머를 용해시키는 단계;
    (b) 에탄올 중에 항진균제, 대두 레시틴 및 N-비닐피롤리돈-비닐 아세테이트의 코폴리머를 용해시키는 단계;
    (c) 단계 [a] 및 [b]의 상기 용액을 혼합하여 알루미늄 캐니스터 안에 채우고 분사제로 압력을 가하는 단계를 포함하는 국소 약제학적 스프레이 조성물을 제조하는 방법.
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