BRPI0309765B1 - composições em gel antifúngicas lubrificantes não-irritantes e aquecedoras - Google Patents

composições em gel antifúngicas lubrificantes não-irritantes e aquecedoras Download PDF

Info

Publication number
BRPI0309765B1
BRPI0309765B1 BRPI0309765A BR0309765A BRPI0309765B1 BR PI0309765 B1 BRPI0309765 B1 BR PI0309765B1 BR PI0309765 A BRPI0309765 A BR PI0309765A BR 0309765 A BR0309765 A BR 0309765A BR PI0309765 B1 BRPI0309765 B1 BR PI0309765B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compositions
composition
compositions according
antifungal
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
BRPI0309765A
Other languages
English (en)
Other versions
BR0309765A (pt
BRPI0309765B8 (pt
Inventor
Christopher Scott Lamb
Emilia Casilio Lonardo
Nawaz Ahmad
Original Assignee
Mcneil Ppc Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/137,509 external-priority patent/US7005408B2/en
Application filed by Mcneil Ppc Inc filed Critical Mcneil Ppc Inc
Publication of BR0309765A publication Critical patent/BR0309765A/pt
Publication of BRPI0309765B1 publication Critical patent/BRPI0309765B1/pt
Publication of BRPI0309765B8 publication Critical patent/BRPI0309765B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

"composições lubrificantes tépidas e não-irritantes e método para comparar irritação". a presente invenção refere-se a composições lubrificantes tépidas, não-tóxicas e não-irritantes essencialmente anídricas contendo álcoois poliídricos, um agente de gelação e alternativamente um agente de ajuste do ph para tratar infecções fúngicas e bacterianas. a invenção também se refere a métodos para usar semelhantes composições para aquecimento, lubrificação, administração de ingredientes ativos e para prevenir ou tratar a dismenorréia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES EM GEL ANTIFÚNGICAS LUBRIFICANTES NÃO-IRRITANTES E AQUECEDORAS".
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições em gel claro, es- sencialmente anídricas, que são capazes de dissolver determinados com- postos antifúngicos azólicos e liberar os mesmos em uma forma solúvel.
Atualmente, em todas as formulações antifúngicas e antibacterianas conten- do azol comercialmente disponíveis, agentes antifúngicos tais como micona- zol, terconazol, itraconazol, clotrimazol e outros azóis existem em forma in- solúvel, dispersos em bases para cremes, supositórios ou pomadas como cristais micronizados. Em geral, agentes de drogas são muito mais eficazes quando liberados em uma forma de solução. Os compostos azólicos têm quase nenhuma solubilidade, se houver, em solventes clássicos usados nas formas de dosagens sólidas ou semi-sólidas usadas atualmente para liberar estes compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A maioria das mulheres, no mínimo uma vez em suas vidas, so- frem de infecção vaginal por fungos. Há uma variedade de razões para ocor- rerem estas infecções. O uso disseminado de antibióticos estimula o cresci- mento excessivo de Candida albicans. Esta condição, conhecida como vul- vovaginite (Candidíase vulvovaginal ou WC) é geralmente tratada por agentes azólicos antifúngicos aplicados ou por via intravaginal ou por via oral. No entanto, as pacientes freqüentemente acreditam erroneamente que sua infecção vaginal é uma infecção fúngica que pode ser tratada com pro- dutos antifúngicos vendidos sem prescrição (OTC). Tais pacientes podem na verdade ter uma infecção bacteriana, ao invés de uma infecção fúngica. Os produtos antifúngicos OTC não são eficazes contra infecções bacterianas (também conhecida como “vaginose bacteriana”), uma condição crônica que é muito mais comum do que WC. Clinicamente, vaginose bacteriana é uma infecção vaginal polimicrobiana causada por um aumento do número de or- ganismos anaeróbicos com uma redução concomitante dos Lactobacillus na vagina. 0 uso indiscriminado de produtos antifúngicos OTC pode levar a um aumento do risco de mascarar as infecções bacterianas.
Sob condições estáveis, os Lactobacillus, o organismo predomi- nante na vagina normal, controlam o crescimento de anaeróbios e outras bactérias produzindo peróxido de hidrogênio e ácido láctico a partir do glico- gênio vaginal para manter a acidez vaginal. Portanto, é de suma importância que os produtos e composições pretendidos para aplicação vaginal para tratamento de infecções fúngicas ou bacterianas não afetem adversamente a população de Lactobacillus e que permitam que seja mantido um pH vaginal ácido saudável.
Embora a incidência de vaginite e vaginose bacteriana seja sur- preendente, há somente um pequeno número de produtos disponíveis atu- almente para tratar infecções bacterianas. Por exemplo, MetroGel-Vaginal® (metronidazol) e Cleosin® (clindamicina) estão disponíveis por prescrição para tratar vaginose bacteriana. No entanto, foi visto que cerca de 15-30% das pacientes que contraem vaginose bacteriana desenvolvem uma infecção por WC depois do tratamento.
Portanto, há uma necessidade premente de um produto que ve- nha a tratar tanto WC quanto vaginose bacteriana destruindo os organismos causadores, e deste modo tratar infecções vaginais tanto causadas por fun- gos quanto por bactérias.
Os tratamentos conhecidos para WC e vaginose bacteriana se referem de modo geral a novas entidades químicas antifúngicas e antibacte- rianas e formulações de reforço da penetração que aumentem a disponibili- dade dos compostos existentes.
Por exemplo, WO 99/63968A1 se refere ao aumento da solubili- dade de agentes antifúngicos e antibacterianos insuficientemente solúveis através de preparações aquosas e preparações aquosas reversível mente termogelificantes usando polissorbato e/ou óleo de mamona endurecido com polioxietileno. W099/43343A1 e a Patente dos Estados Unidos N° 6.093.391 descrevem aumento da atividade de agentes à base de peptídeos e outros agentes de tratamento, inclusive antifúngicos azólicos, utilizando Pluronic Ρ85 como um agente de gelação. GB 2.327.344 discute derivados azólicos antifúngicos/antibacterianos em formulações em combinação com sais de prata para tratamento de ferimentos, úlceras e queimaduras. GB 2.187.956 e a Patente dos Estados Unidos N° 4.803.066 descrevem uma composição farmacêutica tópica usando uma mistura de um composto antimicrobiano de prata em combinação com um composto azólico para tratar queimaduras, úlceras, lesões e infecções da pele e da membrana mucosa. FR 2.805.745 descreve composições antifúngicas e antissépticas de esmalte para as unhas contendo um agente formador de película celulósica em solução com um solvente orgânico e formalina. W099/18791 descreve a aplicação de um derivado de aminoácidos sob a forma de sal ou ácido livre, no qual os áto- mos de nitrogênio de duas ou mais moléculas de aminoácidos são encadea- das por um grupo hidrocarbila substituído por hidrocarbila como um com- posto antifúngico e/ou um composto antibacteriano.
Esforços anteriores para solubilizar produtos azólicos antifúngi- cos tais como miconazol, terconazol, itraconazol, clotrimazol e outros envol- veram o uso de solventes orgânicos tais como álcool etílico em combinação com outros solventes orgânicos. No entanto, composições à base de álcoois são irritantes para as membranas mucosas e não podem ser usadas em preparações pretendidas para aplicação vaginal ou oral.
Portanto, existe a necessidade de um produto eficiente e eficaz que seja capaz de tratar tanto WC quanto vaginose bacteriana ao mesmo tempo que permitindo seletivamente a sobrevivência e a manutenção da po- pulação vaginal de Lactobacillus.
Um objetivo desta invenção é proporcionar um meio para solubi- lizar compostos azólicos insolúveis ou fracamente solúveis de modo a au- mentar sua eficácia e espectro de sua atividade. Também é um objetivo desta invenção desenvolver novas composições que serão eficazes para tratar tanto infecções fúngicas quanto bacterianas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
As composições e métodos desta invenção se referem a compo- sições de gel claro nas quais compostos azólicos são incorporados em um estado completamente solúvel. As composições e métodos desta invenção contêm álcoois poliídricos como solventes para derivados azólicos, mais particularmente, derivados imidazólicos e triazólicos antifúngicos. As compo- sições desta invenção também contêm preferencialmente um agente de ge- lação, mais preferencialmente um derivado celulósico gelificante. Preferenci- almente, os derivados celulósicos gelificantes úteis nas composições desta invenção são hidrocolóides. Agentes de gelação clássicos à base de celulo- se são somente hidrossolúveis e não formam géis quando usados em com- binação com solventes orgânicos. Há vantagens adicionais para o uso das composições desta in- venção na liberação de agentes antimicrobianos para pacientes pelo fato de que as composições desta invenção podem ter efeito de calor sobre o tecido no qual são aplicadas bem como servindo para lubrificar o tecido referido. As composições desta invenção também podem ser usadas como composições lubrificantes tépidas que são não-tóxicas e não-irritantes e que podem ser usadas como lubrificantes pessoais projetados para entrarem em contato com a pele ou a mucosa. Quando misturadas com água, as composições em gel e geléia desta invenção aumentam a temperatura ou produzem calor.
Isto tem um efeito calmante sobre os tecidos nos quais são aplicadas estas composições. Isto substancialmente elimina a sensação ou percepção de frio que os lubrificantes pessoais convencionais transmitem na aplicação.
As composições desta invenção têm excelentes características de lubrificação. As composições em géis e geléias desta invenção são mais lubrificantes do que mesmo os produtos lubrificantes aquosos atualmente disponíveis no mercado. As composições desta invenção, em particular, as composições de geléias desta invenção, são novas pelo fato de que seu po- der lubrificante aumenta na diluição com água. As composições aquosas conhecidas, disponíveis comercialmente diminuem o poder lubrificante na diluição com água. Esta é uma vantagem particular pelo fato de que as com- posições desta invenção podem ser usadas em conexão com a mucosa va- ginal ou oral úmida e se tornarão cada vez mais escorregadias com exposi- ção à umidade das mesmas.
Embora composições anídricas sejam ordinariamente percebi- das como irritantes para a pele e as membranas mucosas, as composições em gel e geléia desta invenção são surpreendentemente não-irritantes.
As composições desta invenção podem ser aplicadas na pele ou nas membranas mucosas, preferencialmente na mucosa vaginal ou oral. As composições desta invenção são preferencialmente essencialmente anídri- cas e preferencialmente contêm no mínimo um álcool poliídrico.
Teorizou-se que, quando os álcoois poliídricos contidos nas composições desta invenção entram em contato com água ou umidade cor- poral nos seres humanos, reagem com as moléculas de água do ambiente provocando um aumento da temperatura ou produzem calor, tendo deste modo um efeito calmante sobre os tecidos aos quais são aplicadas estas composições.
Surpreendentemente, e contrário à convicção geral de que álco- ois poliídricos em composições são irritantes para a mucosa, foi visto que as composições desta invenção contendo os álcoois poliídricos referidos são não-irritantes. Teorizou-se que os hidrocolóides úteis nas composições e nos métodos desta invenção incharão quando entrarem em contato com água, produzindo uma camada de gel de lubrificação. Esta camada bloqueia fisi- camente a ação irritante de outros elementos anídricos das composições desta invenção. Além disso, como os álcoois poliídricos úteis nas composi- ções desta invenção são umectantes e umidificantes, quando os hidrocolói- des incham e formam películas delgadas sobre os tecidos da mucosa, as películas retêm os umidificantes sobre a superfície dos tecidos. Deste modo, as composições desta invenção superam condições de secura tais como a secura vaginal e a secura da boca provocadas por vários fatores inclusive a menopausa e o envelhecimento, bem como várias condições de doenças.
Portanto, as composições desta invenção são muito suaves para as membranas da pele e das mucosas. As composições desta invenção são calmantes quando aplicadas às membranas mucosas orais e podem funcio- nar aliviando irritação secundária da boca e da garganta. A combinação de álcoois poliídricos nas composições desta in- venção também pode ser usada como um veículo para solubilizar drogas insolúveis de outro modo, inclusive, mas não limitadas a, antifúngicos, anti- bacterianos, antivirais, analgésicos, esteróides antiinflamatórios, contracepti- vos, anestésicos locais, hormônios e semelhantes.
Preferencialmente, as composições desta invenção são manti- das em um pH ácido. Um pH ácido é muito útil para a manutenção da flora vaginal e oral saudável, particularmente para a manutenção de Lactobacilos na área vaginal. Sabe-se que tampões ou ácidos convencionais são insolú- veis em composições anídricas. Preferencialmente, as composições desta invenção contêm um ácido orgânico que é solúvel na mesma para manter um pH ácido. Ainda mais preferencialmente, o ácido orgânico é ácido láctico. O ácido láctico é não somente solúvel nas composições anídricas desta in- venção, é um ácido natural produzido no tecido humano e é muito seguro para uso nas composições desta invenção. Um ácido orgânico semelhante é particularmente útil como um agente acidificante que pode ajudar na redução do pH dos tecidos onde as composições desta invenção são aplicadas. Isto ajudará a manter o ambiente ácido natural da mucosa e estimulará o cresci- mento da flora apropriada.
As composições desta invenção também podem conter prefe- rencialmente um agente isolante o qual funciona preservando o aumento da temperatura mantendo o calor dentro da composição depois desta ser apli- cada na pele ou na mucosa. Mais preferencialmente, pode ser utilizado mel como um agente isolante.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico representando a percentagem de células viáveis da Epiderme versus o Tempo de Exposição usando a composição do Exemplo 1. A Figura 2 é um gráfico representando a percentagem de células viáveis da Epiderme versus o Tempo de Exposição usando a composição do Exemplo 2. A Figura 3 é um gráfico representando a percentagem de células viáveis da Epiderme versus o Tempo de Exposição usando um Produto não- irritante no Estado da Técnica (K-Y Liquid®). A Figura 4 é um gráfico representando a percentagem de células viáveis da Epiderme versus o Tempo de Exposição usando um Produto tépi- do no Estado da Técnica (Prosensual®). A Figura 5 é um gráfico comparando o Poder Lubrificante versus o Tempo (em Segundos) da composição do Exemplo 1 e três Lubrificantes Pessoais líderes no mercado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS
MODALIDADES PREFERENCIAIS
As composições desta invenção são essencialmente anídricas, preferencialmente contendo menos de cerca de 20% de água, mais prefe- rencialmente contendo menos de cerca de 5% de água e, ainda mais prefe- rencialmente, contendo menos de cerca de 3% de água.
Preferencialmente, as composições desta invenção contêm no mínimo um álcool poliídrico, e mais preferencialmente, dois álcoois poliídri- cos. Preferencialmente, no mínimo um dos álcoois poliídricos das composi- ções desta invenção é um polialquileno glicol ou outros selecionados entre o seguinte grupo: glicerina, propileno glicol, butileno glicol, hexaleno glicol ou polietileno glicol de vários pesos moleculares e semelhantes e/ou combina- ção destes. Mais preferencialmente, as composições desta invenção contêm um polietileno glicol; ainda mais preferencialmente, o polietileno glicol pode ser selecionado entre o seguinte grupo: polietileno glicol 400 ou polietileno glicol 300. As composições desta invenção devem conter álcoois poliídricos em uma quantidade de a partir de cerca de 80% até cerca de 98% em peso da composição.
As composições desta invenção também devem conter prefe- rencialmente um ou mais polímeros formadores de película derivados de celulose e hidrossolúveis, gomas, quitosanos ou semelhantes. Preferencial- mente, tais polímeros derivados de celulose são polímeros de hidroxial- quilcelulose. Mais preferencialmente, o polímero de hidroxialquilcelulose é selecionado entre o seguinte grupo: hidroxietilcelulose, carboxiboximetilce- lulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes. Ain- da mais preferencialmente, o polímero de hidroxialquilcelulose é hidroxipro- pilcelulose, tal como Klucel® o qual está disponível comercialmente na Her- cules Incorporated de Wilmington, Delaware. A maioria dos polímeros deri- vados de celulose são solúveis em água e insolúveis em solventes anídricos exceto pela hidroxipropilcelulose, que é completamente solúvel na porção poliídrica anídrica das composições desta invenção. Preferencialmente, as composições desta invenção contêm a partir de cerca de 0,15% até cerca de 0,6% em peso de hidroxipropilcelulose para produzirem géis fluíveis e a par- tir de cerca de 1% até cerca de 4% de hidroxipropilcelulose para produzirem geléias tixotrópicas.
As composições de gel desta invenção ainda mais preferencial- mente contêm hidroxipropilcelulose em combinação com álcoois poliídricos tais como propileno glicol, polietileno glicol 300 ou 400 ou glicerina para dis- solverem completamente compostos antifúngicos de imidazóis e triazóis e formarem géis tixotrópicos claros. A solubilização destes compostos não somente aumenta sua eficácia, aumenta também seu espectro de atividade. Surpreendentemente, foi visto que estes compostos antifúngicos em forma solúvel exercem ativi- dade antibacteriana além de sua atividade antifúngica. Os agentes de trata- mento de um estado insolúvel não podem permear prontamente e direta- mente as paredes das células fúngicas ou bacterianas, deste modo limitando sua disponibilidade e restringindo seu modo de ação. Uma vez que os com- postos sejam tornados solúveis, tornam-se capazes de permear para dentro das paredes das células fúngicas e bacterianas. Como isto aumenta sua efi- cácia contra organismos, é necessária uma concentração ou dose de com- posto muito menor para tratar uma infecção. Além disso, não são capazes de tratar infecções provocadas por mais de um tipo de organismo simultane- amente. Isto tornará o tratamento das infecções vaginais mais simples e mais prático, uma vez que as mulheres serão capazes de usar uma prepara- ção para tratar infecções qualquer que seja o organismo causador.
Outra vantagem inesperada das composições desta invenção é que a presença de ácido láctico nas composições desta invenção serve para manter um pH vaginal ácido saudável e, portanto, uma população saudável de Lactobacillus. As composições desta invenção são surpreendentemente seletivas pelo fato de que combatem células fúngicas e bacterianas indese- jadas ao mesmo tempo que mantendo a população de flora vaginal apro- priada.
As composições desta invenção preferencialmente também contêm um agente isolante. Mais preferencialmente, o agente isolante deve ser mel ou ésteres de álcool isopropílico e ácidos graxos de alto peso mole- cular saturados tais como ácido mirístico ou palmítico, por exemplo, miristato de isopropila e palmitato de isopropila. O agente isolante deve estar pre- sente nas composições desta invenção em uma quantidade de a partir de cerca de 1% até cerca de 5% em peso da composição.
As composições desta invenção são inesperadamente auto- conservantes e podem não necessitar de um conservante. No entanto, pode ser acrescentado um conservante para conferir uma garantia adicional con- tra crescimento microbiano. Pode ser selecionado um conservante entre conservantes conhecidos das pessoas versadas na técnica, inclusive, mas não limitados a, um ou mais dos seguintes: metilparabeno, ácido benzóico, ácido sórbico, ácido gálico, propilparabeno ou semelhantes. O conservante pode estar presente nas composições desta invenção em uma quantidade de a partir de cerca de 0,01 % até cerca de 0,75% em peso da composição.
As composições desta invenção também podem conter prefe- rencialmente um éster. Mais preferencialmente, o éster é um éster de ácido graxo. Ainda mais preferencialmente, o éster pode incluir, mas não está li- mitado a: estearato de isopropila, miristato de isopropila, palmitato de iso- propila, laurato de isopropila e semelhantes. Ainda mais preferencialmente, o éster é miristato de isopropila.
As composições desta invenção podem conter um ou mais polí- meros derivados de celulose hidrossolúveis, gomas, quitosanos ou seme- lhantes. Os polímeros referidos contribuem para a viscosidade e bioadesivi- dade das composições desta invenção. Preferencialmente, os polímeros de- rivados de celulose referidos são polímeros de hidroxialquilcelulose. Mais preferencialmente, o polímero de hidroxialquilcelulose é hidroxipropilcelulose ou Klucel®, disponível comercialmente na Hercules Incorporated, Wilmin- gton, Delaware.
Os álcoois poliídricos usados nas composições desta invenção são considerados teoricamente úteis como agentes tépidos e produtores de calor. O mel funciona como um agente isolante, protegendo as composições de se tornarem frias demais. O éster, preferencialmente um éster de ácido graxo, funciona como um emoliente e lubrificante. O polímero celulósico é útil como um agente de constituição da viscosidade. As composições desta invenção são únicas pelo fato de que lubrificam, esquentam e suavizam os tecidos do usuário, especialmente as membranas da mucosa oral e vaginal, sem transmitir uma sensação de frio. Além disso, são suavizantes e lubrifi- cantes.
As composições desta invenção podem ser um líquido, um semi- sólido, ou um sólido dependendo da aplicação particular pretendida das mesmas. As composições desta invenção podem ser formuladas como líqui- do-géis xaroposos, gel fluíveis ou geléias densas. Preferencialmente, suas viscosidades devem variar a partir de cerca de 1.000 cps até cerca de 7.000 cps para os géis e a partir de cerca de 60.000 cps até cerca de 500.000 cps para as geléias. As composições desta invenção também podem ser formu- ladas em cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios e impregnadas em tecidos ou polímeros.
As composições desta invenção podem ser usadas como lubrifi- cantes pessoais os quais transmitem uma sensação de calor. A sensação de calor produzida pelas composições desta invenção é calmante para a pele ou membranas mucosas onde são aplicadas. As composições da invenção também possuem um sabor doce e agradável, o qual é de particular vanta- gem quando estas composições são usadas por via oral.
As composições desta invenção também podem ser usadas como umectantes pessoais, os quais transmitem uma sensação de calor quando aplicados à mucosa vaginal ou oral. Podem ser usadas como umectantes os quais transmitem uma sensação de calor e aliviam a secura vaginal ou boca seca.
As composições desta invenção também podem ser usadas como um veículo para liberar medicação ou outros agentes de tratamento a biomembranas inclusive, mas não limitados a, hormônios, antimicrobianos, antibacterianos, antibióticos, agentes antiinflamatórios não-esteróides, es- permicidas, imunodilatadores, anestésicos, extratos vegetais, vitaminas, cor- ticosteróides ou agentes antifúngicos e semelhantes.
Os agentes antifúngicos são preferencialmente azóis ou imida- zóis, inclusive mas não limitados a, miconazol, econazol, terconazol, saper- conazol, itraconazol, butaconazol, clotrimazol, tioconazol, fluconazol e ceto- conazol, vericonazol, fenticonazol, sertaconazol, posaconazol, bifonazol, oxi- conazol, sulconazol, elubiol, vorconazol, isoconazol, flutrimazol, tioconazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes. Outros agentes an- tifúngicos podem incluir uma alilamina ou uma de outras famílias químicas, inclusive mas não limitadas a, ternafina, naftifina, amorolfina, butenafina, ciclopirox, griseofulvina, ácido undeciclênico, haloprogina, tolnaftato, nistati- na, iodo, rilopirox, BAY 108888, purpuromicina e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis. Particularmente adequados para aplicação nas composi- ções desta invenção são compostos azólicos insolúveis ou fracamente solú- veis que são capazes de apresentar tanto atividade antifúngica quanto anti- bacteriana na administração em associação com os métodos desta inven- ção.
Outra modalidade da invenção são composições para aplicação vulvovaginal ou outra aplicação mucosa contendo um ou mais antibióticos. O antibiótico pode ser escolhido entre o grupo incluindo, mas não limitado a, metronidazol, clindamicina, tinidazol, ornidazol, secnidazol, refaximina, tros- pectomicina, purpuromicina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e se- melhantes.
Outra modalidade das composições desta invenção inclui com- posições para aplicação vulvovaginal ou outra aplicação mucosa contendo um ou mais agentes antivirais. Agentes antivirais podem incluir preferencial- mente, mas não estão limitados a, imunomoduladores, mais preferencial- mente imiquimod, seus derivados, podofilox, podofilina, alfa interferon, reti- colos, cidofovir, nonoxinol-9 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e se- melhantes.
Ainda outras modalidades das composições desta invenção são composições que incluem um ou mais espermicidas. Os espermicidas po- dem incluir preferencialmente, mas não estão limitados a, nonoxinol-9, octo- xinol-9, monolaurato de dodecaetilenoglicol, Laureth 10S, e Metoxipolioxieti- leno glicol 550 Laurato e semelhantes.
Ainda outras modalidades das composições desta invenção são composições contendo agentes antimicrobianos. Os agentes antimicrobia- nos podem incluir preferencialmente, mas não estão limitados a, gluconato de clorohexidina, poliestireno sulfonato de sódio, celulose sulfato de sódio, partículas de prata de tamanhos micro- e submicrometro, sais de prata e ou- tros agentes antibacterianos conhecidos na técnica.
Ainda outras modalidades das composições desta invenção são composições que podem incluir anestésicos locais. Os anestésicos locais podem incluir preferencialmente, mas não estão limitados a, benzocaína, lidocaína, dibucaína, álcool benzílico, cânfora, resorcinol, mentol e cloridrato de difenilidramina e semelhantes.
As composições da invenção também podem incluir extratos de plantas tais como babosa, hamamélis, camomila, óleo de soja hidrogenado e farinha de aveia coloidal, vitaminas tais como vitamina A, D ou E e corticos- teróides tais como acetato de hidrocortisona.
Outra modalidade das composições e métodos desta invenção incluem composições para aplicação vulvovaginal contendo um ou mais hormônios para tratar uma redução da secreção de estrógeno na mulher que necessita de reposição de estrógeno tal como mulheres com atrofia vaginal.
Os hormônios podem incluir preferencialmente, mas não estão limitados a, estrógeno selecionado entre o grupo consistindo em estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, dipropionato de estradiol, enantato de estra- diol, estrógenos conjugados, estriol, estrona, sulfato de estrona, etinil estra- diol, estrofurato, quinestrol e mestranol.
Em outra modalidade das composições e métodos desta inven- ção, as composições podem ser úteis para tratar a disfunção sexual feminina sozinhas uma vez que podem servir para aumentar o fluxo sangüíneo para áreas nas quais são aplicados aumentando a temperatura das mesmas. Al- ternativamente, podem conter agentes conhecidos dos versados na técnica para tratar a disfunção sexual feminina (inclusive diferentes aspectos da disfunção sexual tais como distúrbio da excitação sexual feminina, distúrbio do desejo sexual hipoativo, distúrbio orgásmico e semelhantes) bem como os para tratar dispareunia e/ou vaginismo, ou vulvodinia e para aliviar a dor durante o intercurso. Tais agentes incluem hormônios tais como estrogênio, prostaglandina, testosterona; bloqueadores de canais de cálcio, modulado- res colinérgicos, antagonista de receptores alfa-adrenérgicos, agonistas de receptores beta-adrenérgicos, ativadores da proteína cinase camp- dependente, seqüestrantes de superóxido, ativadores dos canais de potás- sio, compostos semelhantes a estrógenos, compostos semelhantes à tes- tosterona, benzodiazepinas, inibidores do nervo adrenérgico, inibidores da HMG-CoA redutase, relaxantes dos músculos lisos, moduladores de recep- tores da adenosina e ativadores da adenilil ciclase. Tais agentes incluem inibidores da fosfodiesterase-5 e semelhantes.
Outra modalidade das composições e métodos desta invenção incluem composições para aplicação vulvovaginal contendo um ou mais agentes analgésicos e/ou antiinflamatórios não-esteróides para tratar disme- norréia ou cólica menstruai. Os agentes analgésicos e antiinflamatórios não- esteróides podem incluir preferencialmente, mas não estão limitados a, aspi- rina, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona, bromfenac, fenamato, sulin- dac, nabumetona, cetorolac, e naproxen e semelhantes.
Ainda outra modalidade das composições e métodos desta in- venção inclui composições para aplicação oral e vulvovaginal ou outra apli- cação mucosa se refere a um método para reforçar a absorção de agentes ativos das composições aplicadas para dentro da membrana mucosa au- mentando a temperatura da composição e do tecido da mucosa através de interação dos álcoois poliídricos nas composições e umidade sobre a muco- sa e calor liberado subseqüentemente.
Ainda outra modalidade das composições desta invenção inclui composições para aplicação vulvovaginal referente a composições e méto- dos para prevenir e/ou tratar dismenorréia por meio de calor ou aquecimento intravaginal. Preferencialmente, a composição aquece a área intravaginal até uma temperatura preferencialmente entre cerca de 37°C e cerca de 42°C, mais preferencialmente entre cerca de 38°C e cerca de 41 °C. As composi- ções da invenção para aplicação em tal método podem conter opcional- mente agentes ativos tais como agentes analgésicos e antiinflamatórios não- esteróides para tratamento da dismenorréia. As composição da invenção podem ser administradas diretamente dentro da vagina por meio de um apli- cador, ou podem ser impregnadas em dispositivos vaginais tais como tam- pão de algodão para aplicações intravaginais.
As composições desta invenção podem ser fabricadas como um revestimento de um tampão de algodão, ou distribuindo através de todo o material do tampão de algodão absorvente, ou incluídas internamente como um núcleo de um tampão de algodão. As composições desta invenção para o tampão de algodão tépido para prevenir e/ou tratar dismenorréia preferen- cialmente incluem uma mistura de polietileno glicóis de vários pesos mole- culares produzidos pela The Dow Chemical Company (Midland, Ml) sob os nomes de CARBOWAX SENTRY PEG 300 NF, CARBOWAX SENTRY PEG
400 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 600 NF, CARBOWAX SENTRY PEG
900 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 1000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG
1450 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 3500 NF, CARBOWAX SENTRY PEG
4000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 4600 NF, e CARBOWAX SENTRY PEG 8000 NF. As composições desta invenção para profilaxia e tratamento da dismenorréia podem conter um ou mais polímeros derivados de celulose hidrossolúveis e gomas que formam géis em torno dos álcoois poliídricos tais como glicerina, propileno glicol e polietileno glicóis deste modo reduzin- do a dissolução dos álcoois poliídricos, prolongando a liberação do calor da dissolução, e regulando a temperatura elevada dentro do alcance da tempe- ratura preferencial.
As composições desta invenção podem ser aplicadas nos teci- dos da mucosa oral ou vaginal manualmente ou através de um esfregaço ou aplicador vaginal ou em qualquer modo sabido por aqueles com conheci- mento regular da técnica.
Esta invenção também se refere a um método para determinar e comparar quantidades relativas de irritação provocada por fontes particula- res usando a Prova do Modelo de Pele EpiDerm® conforme descrito no Exemplo 1, tal como composições aplicadas nas células da pele ou da mu- cosa. O Exemplo 1 seguinte exemplifica a aplicação do método desta inven- ção.
Exemplo 1: Prova do Modelo de Pele EpiDerm® para Testar a Irritação de Lubrificantes são menos tóxicos ou menos irritantes ao passo que os com menores taxas de sobrevida são mais tóxicos O método designado como prova do Modelo de Pele EpiDerm® usa as células epiteliais derivadas da pele humana como células alvo e está disponível comercialmente na MatTek Corporation. Esta prova é descrita em Berridge, M.V., et al. (1996) The Biochemical and Cellular Basis of Cell Pro- liferation Assays That Use Tetrazolium Salts. Biochemica 4: 14-19. Os mate- riais de teste são aplicados diretamente na superfície da cultura das células epiteliais. Este teste não foi usado previamente para determinar a toxicidade de materiais de teste. A toxicidade do material de teste é avaliada com base na viabilidade relativa do tecido versus o tempo. A Viabilidade do Tecido real é determinada pela redução de enzimas microssômicas NAD(P)H-depen- dentes de MTT em culturas tratadas com os artigos de teste e de controle. O controle negativo usado nesta prova foi água deionizada e o controle positivo foi Triton X-100. As culturas celulares expostas foram incubadas por 4, 8, 16 e 24 horas e testadas para redução de MTT. Os dados são apresentados abaixo nas Figuras 1 a 4 sob a forma de Sobrevida Relativa (redução de MTT relativa) versus Tempo de Exposição. A irritação relativa nesta prova é expressa pela percentagem do índice de sobrevida de células da epiderme durante um período de 24 horas. Produtos com índices de sobrevida relati- vos maiores são menos tóxicos ou menos irritantes. O índice de sobrevida de quatro composições desta invenção variou entre 81,3% e 90,3%, indican- do que as composições desta invenção são essencialmente não-irritantes.
As Figuras 1 a 4 resumem os resultados do Bioensaio do Mo- delo de Pele de Epiderme. Os dados são plotados como % de Células Viá- veis versus o Tempo de Exposição variando a partir de 4 até 24 horas. As Figuras 1 e 2 representam os resultados para duas composições desta in- venção, a Composição 1 e a Composição 2 respectivamente. A Figura 3 re- presenta os resultados de K-Y® Liquid, um lubrificante pessoal existente no mercado. K-Y® Liquid é comprovadamente seguro e não-irritante em experi- mentação animal e humana e história de aplicação humana de longa dura- ção. Os resultados para K-Y® Liquid apresentaram 100,3% de células viáveis depois de 24 horas de exposição (Figura 3). O Exemplo 1 da invenção (Figura 1) e o Exemplo 2 da invenção (Figura 2) apresentaram 91,1% e 96,9% de células viáveis respectivamente. A Figura 4 mostra os resultados de uma composição tépida conhecida no comércio. Este produto usa materiais vegetais como canela, cravo-da-índia, cravos de gengibre e laranja e outros para uma sensação tépida. Os resulta- dos mostram somente 37,6% de células viáveis depois de 24 horas de expo- sição a este produto. Isto indica que semelhantes composições serão irri- tantes para a pele e membranas mucosas. As Composições 1 e 2 desta in- venção, com 91,1% e 96,9% de células viáveis respectivamente, serão prati- camente não-irritantes. O controle positivo (Triton X-100) tem somente 22,4% de células viáveis no intervalo de 8 horas.
Exemplo 2: Produção de Calor As composições desta invenção são anídricas e contêm um ou mais álcoois poliídricos. Quando combinadas com água, os álcoois poliídri- cos usados nas composições desta invenção produzem um aumento da temperatura que tem um efeito calmante sobre os tecidos em que estas composições são aplicadas. Na aplicação real as composições da invenção interagem com a umidade da mucosa vaginal ou oral, deste modo aumen- tando a temperatura ou produzindo sensação de calor.
Os dados da “Produção de calor” resumidos na Tabela 1 abaixo, foram gerados misturando 20 ml de cada um dos ingredientes na Composi- ção 1 e a Composição 1 desta invenção com 20 ml de água. A temperatura do produto e a da água foram registradas antes da água ser acrescentada ao produto. Depois do acréscimo da água a mistura foi misturada durante dois minutos e foi registrada a temperatura real. Glicerina, Propileno Glicol e Mel são os ingredientes na Composição 1. Está claro a partir da Tabela 1 que quando misturada com água a temperatura da mistura aumenta em 5°C
(9,0°F) para a Glicerina, 7,5°C (13,5°F) para o Propileno Glicol, 9,44°C (17,0°F) para o Polietileno Glicol 400 e 6,94°C (12,5°F) para a composição do Exemplo 1 desta invenção. O aumento calculado da temperatura para a Composição 1, com base no aumento da temperatura e na % da quantidade em peso/peso de cada ingrediente individual na composição foi de 6,0415°C (10,875°F). O aumento real da temperatura registrado para a Composição 1 foi de 6,94°C (12,5°F) que é 0,8985°C (1,625°F) maior do que esperado o que indica que há um aumento inesperado na temperatura resultante da combinação de ingredientes.
DADOS DA PRODUÇÃO DE CALOR (AUMENTO DA TEMPERATURA EM
°F) MISTURANDO QUANTIDADE IGUAL DE CADA PRODUTO COM ÁGUA
Aumento da Temperatura Calculado: De modo a determinar o aumento esperado da temperatura de cada composição, a percentagem de cada componente em semelhante composição foi multiplicada pelo aumento da temperatura produzido por semelhante componente sozinho para obter sua contribuição esperada para o aumento da temperatura. Este valores fo- ram adicionados juntos para calcular o aumento total esperado da tempera- tura. Estes valores foram então comparados com o aumento real da tempe- ratura produzido por cada composição. Por exemplo, foi encontrado o au- mento calculado da temperatura produzido pela composição “K-Y Warm®” na tabela acima conforme se segue e foi comparado com o aumento real da temperatura para determinar a produção de calor inesperadamente maior da composição: Propileno Glicol (50% de 7,5 (13,5)) = 3,75(6,75 ) Glicerina (45% de 5 (9,0)) = 2,25 (4,05) Mel (5% de 0,83 (1,5)) = 0,0415 (0,075) Total 6,0415(10,875) Diferença: 6,94-6,0415= 0,8985 (12,5 - 10,875 = 1,625) Exemplo 3: Efeito do Teor de Água sobre a Produção de Calor Em contato com umidade ou água o calor da solução é respon- sável pela ação de aquecimento das composições desta invenção. Há uma preocupação de que com contaminação acidental com água ou exposição prolongada à umidade excessiva, a capacidade de aquecimento do produto possa ser afetada adversamente. De acordo com este exemplo, foi acres- centada água às composições desta invenção variando a partir de cerca de 1% a cerca de 10% conforme delineado na Tabela 2 abaixo. O conteúdo foi misturado completamente e as amostras foram deixadas em repouso à tem- peratura ambiente durante 24 horas depois do que foi determinada a produ- ção de calor conforme resumido no parágrafo seguinte. Os resultados mos- tram que o aumento da temperatura é proporcionalmente reduzido depen- dendo da quantidade de água acrescentada mas ainda há um aumento de 4,86°C (8,5°F) na temperatura a cerca de 10% de adição de água.
Os resultados deste exemplo são determinados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Efeito do Teor de Água sobre a Produção de Calor Para K-Y
Warm®.
Exemplo 4: Percepção do Calor Na Aplicação Humana Foi conduzido um Estudo da Aplicação Humana com 246 paci- entes. Os dados produzidos por este estudo estão resumidos abaixo na Ta- bela 2. Foi solicitado aos pacientes que usassem as composições desta in- venção. Foram feitas três perguntas referentes à percepção de calor durante o uso do produto, conforme se segue: 1. Esquenta ao contato? 2. Tem sensação de calor? 3. Não tem sensação de frio?
Foi solicitado aos pacientes que registrassem suas respostas como Excelente, Muito Boa, Boa, Regular e Ruim. As respostas positivas estão resumidas na Tabela 2.
Tabela 3: PERCEPÇÃO DE CALOR NO ESTUDO DA APLICAÇÃO HUMA- NA COM 246 PACIENTES HUMANAS USANDO A COMPOSIÇÃO DO
EXEMPLO 1 DA INVENÇÃO
Conforme determinado na Tabela 3 acima, 81,64% dos pacien- tes registraram uma resposta positiva de que o produto “esquenta ao conta- to”, 85,78% dos pacientes sentiram que o produto “parece quente” ao passo que 94,53% dos pacientes registraram que o produto “não parece frio”.
Exemplo 5: Comparação do Poder Lubrificante Ahmad et al. na Patente dos Estados Unidos N° 6.139.848, a qual é por meio deste incorporada a este relatório por meio de referência, descrevem um método para testar o poder lubrificante de vários lubrificantes pessoais conhecidos no comércio. No método de teste descrito, foi determi- nada o poder lubrificante de vários lubrificantes pessoais comercializados durante um período de 300 segundos (5 minutos). Os dados do poder lubrifi- cante descritos nesta patente indicam que o lubrificante K-Y Liquid®teve um maior poder lubrificante e teve maior duração durante o período de teste de 300 segundos do que os produtos competitivos. Os dados do poder lubrifi- cante determinados na Patente dos Estados Unidos N° 6.139.848 tiveram um sinal negativo (-) durante a fase de “estimulo” e um sinal positivo (+) du- rante a fase de "influência” do experimento. As composições desta invenção foram testadas usando o teste do poder lubrificante determinado na Patente dos Estados Unidos N° 6.129.848. No entanto, a duração do teste foi prolon- gada com êxito para 16 minutos (960 segundos) e os dados foram tratados para “ajuste da curva” para eliminar o sinal negativo (-). Os dados do poder lubrificante para a composição 1 desta invenção são comparados com os dados para K-Y Liquíd®na Figura 5. Os dados indicam que a Composição 1 desta invenção tem um maior poder lubrificante comparado com K-Y Liquid® e que a Composição 1 mantém o poder lubrificante elevado durante um pe- ríodo prolongado de 16 minutos (960 segundos) e portanto tem maior dura- ção.
Exemplo 6: Calor da Solução Acredita-se que o efeito de aquecimento das composições desta invenção seja causado pela produção de calor da solução, ao invés de criar as condições para reações exotérmicas. As reações exotérmicas resultam em emissão de calor devido a uma reação química entre dois produtos quí- micos e são incontroláveis. Uma reação química exotérmica semelhante pode produzir novos produtos ou entidades químicas, alguns dos quais po- dem não ser adequados para os tecidos humanos. Em contraste, quando se forma uma solução há uma troca de energia devido à diferença entre as for- ças de atração de moléculas semelhantes e diferentes. Especificamente, quebram-se ligações entre moléculas de cada componente que está sendo misturado e se formam novas ligações entre moléculas vizinhas da solução ou mistura de produtos. Este mecanismo é diferente de um Calor de Reação porque não há recombinação química dos átomos constituintes para formar produtos a partir dos reagentes. Conforme pode ser visto a partir do experi- mento seguinte, o máximo calor produzido ou o máximo aumento da tempe- ratura é de não mais de 18,8°F, o que torna estas composições muito sua- ves e seguras. O processo de solução para as composições desta invenção (COMPOSIÇÃO A), por exemplo, no fluidos vaginais (“X H20”) pode ser re- presentado pela equação física seguinte: COMPOSIÇÃO A (1) + X H20 (1) COMPOSIÇÃO A (X H20) A designação “COMPOSIÇÃO 15 (X H20)” representa que o produto é uma solução de 1 (mol) da COMPOSIÇÃO 15 em X (mol) de H20.
Portanto, usando uma COMPOSIÇÃO 15, uma composição de acordo com esta invenção, como um lubrificante pessoal não altera a quantidade exis- tente de fluidos vaginais que ocorrem naturalmente. Simplesmente forma uma solução com os mesmos. O aumento máximo de temperatura possível a partir da produ- ção de calor por meio da aplicação das composições desta invenção pode ser medido usando princípios de termodinâmica. Por exemplo, Foi emprega- da Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) para caracterizar o calor libe- rado pelas composições desta invenção quando elas entram em contato com água para formarem uma solução. Neste experimento, foi medida a energia liberada quando uma película delgada de uma composição em parti- cular foi aplicada a uma película delgada de água. Os resultados de um teste típico são apresentados na Figura 6. A área do pico exotérmico (isto é, ne- gativo) representa a energia total liberada durante a formação de uma solu- ção da composição desta invenção e água. A Tabela 1 resume a energia liberada para esta série de experimentos.
Tabela 1: Sumário das Medições por DSC do Calor Liberado pela COMPO- SIÇÃO 15 / Água_____________________________________________ A liberação de energia medida pela DSC é representativa da energia máxima que seria vista sobre a superfície do tecido vaginal. Isto porque o fluxo de calor (fluxo de energia) para dentro da película delgada de água durante a formação da solução medido pela Calorimetria de Varredura Diferencial é equivalente ao fluxo de calor (fluxo de energia) que haveria no fluido sobre a superfície do tecido vaginal. Portanto, pode-se usar termodi- nâmica para calcular o máximo aumento de temperatura possível conforme se segue: onde, Qmax representa a Energia Máxima Liberada durante contato (forma- ção de solução) da Composição 15 e água; Cpm representa Capacidade Térmica da Solução da Composição 15 e Água; e ATmax representa Máximo Aumento da Temperatura. Deste modo, reajustando a Equação 1, foi possí- vel calcular ATmax, o Máximo Aumento da Temperatura, com base nos valo- res conhecidos ou medidos da Energia Máxima Liberada e a Capacidade Térmica da Solução da Composição 15, conforme se segue: Presumindo uma distribuição normal, os resultados experimen- tais na Tabela 1 podem ser usados para chegar a uma estimativa do pior caso para o valor máximo de Qmax conforme se segue: Qmax= {Liberação de Energia Experimental Média + 3 x (Desvio Padrão da Liberação de Energia Experimental)} /(Quantidade Média da Composição 15) = {(340,405 mJ) + (3) ( 67,045 mJ)} / (22,89 mg) = (541,539 mJ / 22,89mg) (Equação 3) (Usando isto como o limite superior representa 99,73% do limite de confian- ça superior para a distribuição normal.) No caso de Cpm, pode ser usado a menor da Cp para a Compo- sição 15 e a Cp para Água para chegar a uma estimativa do pior caso por seu valor mínimo. Como, Cp (Composição 15) = 0,54 cal / (g - °C) Cp (Composição 15)= 1,00 cal / (g - °C) então, CPm (mínimo do pior caso)= 0,54 cal / (g - °C) (Equação 4) Portanto, pode-se chegar a uma estimativa do pior caso do má- ximo aumento da temperatura possível a partir da produção de calor pela Composição 15 usando a combinação das Equações 2, 3, e 4 conforme se segue: Deste modo, o calor máximo liberado na aplicação da Composi- ção 15 é, no máximo, cerca de 10,5°C ou 18,8°F, um aumento relativamente pequeno no calor, indicando que os aumentos da temperatura realizados pelas composições desta invenção são seguros e confortáveis para o usuá- rio.
Exemplo 7: Produção de Calor As Composições 10, 11 e 12 foram testadas de acordo com o se- guinte procedimento para determinar a extensão na qual as referidas com- posições produzem calor na mistura com água. Foram produzidos os dados misturando 20 ml de cada composição com 20 ml de água. A temperatura da composição e a da água foram registradas antes da água ser acrescentada à composição. Depois do acréscimo da água o conteúdo foi misturado du- rante dois minutos e foi registrada a temperatura real. Os resultados estão determinados na Tabela que se segue: DADOS DA PRODUÇÃO DE CALOR (AUMENTO DA TEMPERATURA EM
°F) MISTURANDO IGUAL QUANTIDADE DE CADA COMPOSIÇÃO COM ÁGUA.
Calculou-se o aumento da temperatura Para as Composições 10, 11 e 12: Composição 10 Propileno Glicol (38% de 7,5 (13,5)) = 2,85 (5,13) Polietileno Glicol 400 (61,5% de 9,44 (17,0)) = 5,80 (10,45) Total: 8,65°C (15,58°F) Composição 11 Para a Composição 11 o Aumento da Temperatura calculado é de 8,65°C (15,58°F).
Composição 12 Para a Composição 12 o Aumento da Temperatura calculado é de 8,41°C (15,15°F). A Temperatura Calculada para todas as três composições é muito próxima do Aumento Real da Temperatura.
Exemplo 8: Comparação do Poder Lubrificante Usando o método para testar e comparar o poder lubrificante de vários lubrificantes pessoais estabelecidos no Exemplo 3 acima, foi determi- nado o poder lubrificante das composições desta invenção. O seguinte é o sumário dos resultados: As composições de Gel desta invenção são tão lubrificantes quanto as composições de gel aquosas descritas na Patente dos Estados Unidos N° 6.139.848 por Ahmad et al. Na Figura 7, o poder lubrificante da geléia KY® Jelly disponível comercialmente foi medida tanto em sua forma disponível comercialmente quanto em uma diluição a 1:1 com água. Na di- luição, o poder lubrificante não aumentou essencialmente.
As composições de Geléia desta invenção são mais lubrificantes comparadas com as geléias aquosas do estado da técnica conhecidas no mercado. A Composição 14 desta invenção foi medida com respeito ao po- der lubrificante conforme inicialmente preparada e em uma diluição a 1:1 com água. Surpreendentemente, seu poder lubrificante aumenta substanci- almente (cerca de quatro vezes) na diluição. Estes dados são representados na Figura 8. Portanto, as composições de geléia desta invenção se tornam mais escorregadias ou seu poder lubrificante é aumentado quando estas composições são diluídas com água em uma proporção de 1:1. A Figura 9 demonstra uma comparação dos poderes lubrificantes da geléia KY® Jelly e da Composição 14 em suas formas iniciais. A Figura 10 ilustra os poderes lubrificantes de duas composições de gel tépido desta invenção, as Compo- sições 13 e 14, mostrando seus elevados poderes lubrificantes. A Figura 11 mostra KY* Ultragel e a Composição 14 diluída.
Exemplo 9: Composições Da Invenção As seguintes composições desta invenção foram preparadas confor- me se segue: primeiro, foram misturados propileno glicol e glicerina. Um conservante e o agente isolante foram em seguida acrescentados à mistura dentro do mesmo recipiente. A mistura foi em seguida aquecida até a partir de cerca de 35°C a cerca de 45°C para dissolver completamente o conser- vante. Em seguida a mistura foi resfriada. As composições de gel e geléia foram preparadas misturando propileno glicol, polietileno glicol e hidroxipro- pilcelulose dentro de um misturador de alta velocidade em uma temperatura dentre cerca de 60°C a cerca de 70°C até ser obtido um gel ou geléia macia. O gel ou geléia resultante foi resfriado a uma temperatura dentre cerca de 45°C e cerca de 55°C e foi acrescentado ácido láctico. A massa foi conti- nuamente misturada por cerca de 15 minutos ou até o ácido láctico ser dis- solvido. Em seguida a massa foi resfriada até a temperatura ambiente.
Composição 1: Propileno Glicol 50,00% Glicerina 45,00% Mel 5,00% Composição 2: Propileno Glicol 50,00% Glicerina 20,00% Miristato de Isopropila 27,00% Polissorbato 60 3,00% Composição 3: Propileno Glicol 95,00% Mel 5,00% Composição 4: Propileno Glicol 50,00% Glicerina 20,00% Miristato de Isopropila 29,50% Klucel HF 0,50% Composição 5: Propileno Glicol 99,50% Klucel HF 0,50% Composição 6: Propileno Glicol 49,80% Glicerina 45,00% Mel 5,00% Conservante 0,20% Composição 7: Nitrato de Miconazol 2,00% Propileno Glicol 49,80% Glicerina 43,00% Mel 5,00% Conservante 0,20% Composição 8: Fluconazol 2,00% Propileno Glicol 49,80% Glicerina 43,00% Mel 5,00% Conservante 0,20% Composição 9: Metronidazol 3,00% Propileno Glicol 49,80% Glicerina 42,00% Mel 5,00% Conservante 0,20% Composição 10 (Gel): Propileno Glicol 38,00 Polietileno Glicol 400 61,05 Ácido Láctico 00,20 Hidroxipropilcelulose 0,75 Composição 11 (Geléia): Propileno Glicol 37,00 Polietileno Glicol 400 61,05 Ácido Láctico 00,20 Hidroxipropilcelulose 1,75 Composição 12 (Gel): Propileno Glicol 48,00 Polietileno Glicol 400 51,30 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 0,50 Composição 13 (Geiéia): Propileno Glicol 48,55 Polietileno Glicol 400 50,00 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 1,25 Composição 14 (Geiéia): Propileno Glicol 98,55 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 1,25 Composição 15 (Geiéia): Polietileno Glicol 400 98,55 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 1,25 Composição 16 (Gel): Polietileno Glicol 400 99,50 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 0,30 Composição 17 (Gel): Propileno Glicol 74,50 Glicerina 25,00 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 0,30 Composição 18 (Gel): Propileno Glicol 74,50 Polietileno Glicol 400 25,00 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 0,30 Composição 19 (Gel): Propileno Glicol 69,50 Polietileno Glicol 400 15,00 Glicerina 15,00 Ácido Láctico 2,00 Hidroxipropilcelulose 0,30 Composição 20 (Geléia): Propileno Glicol 73,55 Polietileno Glicol 400 25,00 Ácido Láctico 0,20 Hidroxipropilcelulose 1,25 Composição 21: Propileno Glicol 47,80 Polietileno Glicol 400 48,00 Hidroxipropilcelulose (Klucel HF) 2,00 Ácido láctico 0,20 Nitrato de Miconazol 2,00 Composição 22: Propileno Glicol 35,00 Polietileno Glicol 400 60,80 Hidroxipropilcelulose (Klucel HF) 2,00 Ácido láctico 0,20 Nitrato de Miconazol 2,00 Composição 23: Propileno Glicol 48,80 Polietileno Glicol 400 48,00 Hidroxipropilcelulose (Klucel HF) 2,00 Nitrato de Miconazol 2,00 Composição 24: Propileno Glicol 47,80 Polietileno Glicol 400 46,00 Hidroxipropilcelulose (Klucel HF) 1,00 Polivinilpirilidona (K29-32) 3,00 Ácido láctico 0,20 Nitrato de Miconazol 2,00 Composição 25: Propileno Glicol 48,80 Polietileno Glicol 400 48,00 Hidroxipropilcelulose (Klucel HF) 2,00 Itraconazol 2,00 Exemplo 10: Prova In Vitro para Atividade Antibacteriana e Antifúngica Foram usados Estudos de Tempo-Destruição In Vitro para testar a atividade antibacteriana e antifúngica das composições desta invenção.
Foi usada uma bateria de organismos anaeróbicos vaginais que se sabe que causam infecções vaginais bacterianas (BV), Candida albicans que é res- ponsável pela candidíase vulvovaginal (WC) e cepas de lactobacilos para determinar a duração do tempo de contato necessário para inibir e destruir estes organismos de teste. Os resultados deste teste estão resumidos na Tabela 3. Os resultados mostram que as Composições 1, 2 e 3 da invenção matam as bactérias que causam infecções vaginais bacterianas e Candida albicans em 0 hora ou quase instantaneamente.
Surpreendentemente as composições da invenção não tiveram qual- quer efeito adverso sobre lactobacilos que continuaram a crescer mesmo depois de 24 horas. Estes resultados mostram que os géis desta composi- ção serão eficazes para tratar tanto as infecções vaginais fúngicas quanto bacterianas.

Claims (10)

1. Composições em gel anídricas antifúngicas, caracterizadas pelo fato de que compreendem de 80% em peso a 98% em peso de pelo menos dois álcoois poliídricos, um agente gelificante, um antifúngico imi- dazol e um ácido orgânico como um agente de ajuste do pH.
2. Composições de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o referido composto antifúngico é selecionado do grupo con- sistindo em econazol, terconazol, saperconazol, itraconazol, butaconazol, clo- trimazol, tioconazol, fluconazol e cetoconazol, vericonazol, fenticonazol, serta- conazol, posaconazol, bifonazol, oxiconazol, sulconazol, elubiol, vorconazol, isoconazol, flutrimazol, tioconazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composições de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o referido álcool poliídrico é selecionado do grupo consistindo em: glicerina, alquileno glicol, polietileno glicol e uma mistura dos mesmos.
4. Composições de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o referido agente gelificante é hidroxipropilcelulose.
5. Composições de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o referido ácido orgânico é um alfahidróxi ácido.
6. Composições de acordo com a reivindicação 5, caracterizadas pelo fato de que o referido alfahidróxi ácido é Ácido Láctico.
7. Composições de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato de que o referido polietileno glicol é selecionado do grupo consistin- do em: polietileno glicol 300, polietileno glicol 400 e uma mistura dos mesmos.
8. Composições de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que a referida composição compreende de 75% a 99% em peso de álcool poliídrico, de 0,1% a 1% em peso de ácido láctico, e a partir de 0,25% a 20% em peso de um agente antifúngico.
9. Composições de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que a composição é um gel claro transparente.
10. Composições de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- das pelo fato de que a composição ajusta o pH da vagina para um pH ácido entre 2 e 5.
BRPI0309765A 2002-05-01 2003-05-01 composições em gel antifúngicas lubrificantes não-irritantes e aquecedoras BRPI0309765B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/137,509 US7005408B2 (en) 2002-05-01 2002-05-01 Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
US10/389,871 US7285517B2 (en) 2002-05-01 2003-03-17 Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
PCT/US2003/013475 WO2003092650A1 (en) 2002-05-01 2003-05-01 Warming and nonirritating lubricant antifungal gel compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0309765A BR0309765A (pt) 2007-04-10
BRPI0309765B1 true BRPI0309765B1 (pt) 2015-09-15
BRPI0309765B8 BRPI0309765B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=29406251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0309765A BRPI0309765B8 (pt) 2002-05-01 2003-05-01 composições em gel antifúngicas lubrificantes não-irritantes e aquecedoras

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20070287714A1 (pt)
EP (1) EP1620069B1 (pt)
JP (1) JP2005529901A (pt)
KR (1) KR20050025166A (pt)
AT (1) ATE396705T1 (pt)
AU (1) AU2003234311A1 (pt)
BR (1) BRPI0309765B8 (pt)
CA (1) CA2484318C (pt)
DE (1) DE60321400D1 (pt)
MX (1) MXPA04010889A (pt)
RU (1) RU2306133C2 (pt)
WO (1) WO2003092650A1 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1590009B1 (en) 2002-10-22 2012-06-06 Allegiance Corporation Coating composition for skin-contacting surface of elastomeric articles and articles containing the same
US20060188528A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-24 Ansell Healthcare Products Llc Spreadable warming lubricant
US7709428B2 (en) 2005-02-23 2010-05-04 Ansell Healthcare Products Llc Thickened spreadable warming lubricant
JP5290582B2 (ja) * 2005-12-28 2013-09-18 帝國製薬株式会社 爪用医薬組成物
US20080020023A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Shiping Wang Nonaqueous coating composition for elastomeric articles and articles containing the same
US9211286B2 (en) * 2006-09-12 2015-12-15 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Terconazole composition and method
ITMI20061912A1 (it) * 2006-10-04 2008-04-05 S I I T Srl Composizioni farmaceutiche topiche vaginali
US20100098645A1 (en) * 2006-10-06 2010-04-22 Institute Of Technology Sligo Formulation and method for the treatment of fungal nail infections
KR100866979B1 (ko) * 2007-03-23 2008-11-05 재단법인서울대학교산학협력재단 이트라코나졸을 함유한 마이크로이멀젼계 하이드로겔 및이의 제조방법
US8770201B2 (en) 2007-10-26 2014-07-08 Glycobiosciences Inc. Condom with multifunctional coating
GB2459732B (en) * 2008-01-29 2012-02-22 Lrc Products Freezable lubricant
US20120213717A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Mcneil-Ppc, Inc. Soothing Agents
JP6341200B2 (ja) * 2013-05-30 2018-06-13 大正製薬株式会社 坐剤
KR101593208B1 (ko) * 2014-05-13 2016-02-12 주식회사 티앤엘 에어로졸 스프레이형 하이드로겔 화상치료제
KR20190026962A (ko) 2014-09-05 2019-03-13 심바이오믹스 세러퓨틱스 엘엘씨 세균질증 치료에 사용하기 위한 세크니다졸
CA2988082C (en) 2015-06-01 2020-09-29 Symbiomix Therapeutics, Llc Novel nitroimidazole formulations and uses thereof
CN109745299A (zh) * 2017-11-07 2019-05-14 郑州泰丰制药有限公司 一种泊沙康唑水凝胶贴剂及其制备方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110426A (en) * 1973-07-24 1978-08-29 Colgate-Palmolive Company Method of treating skin and hair with a self-heated cosmetic
US4233876A (en) * 1978-07-27 1980-11-18 Thomas Leahy Method for preventing freeze-up of musical instrument valves and other movable elements
US4347237A (en) * 1981-03-02 1982-08-31 Evenstad Kenneth L Lower fatty acid glyceride high-HLB lubricating suppository and method for making and using the same
IE53610B1 (en) * 1981-12-14 1988-12-21 Merck & Co Inc Waterless thixotropic composition
US4638520A (en) * 1982-09-22 1987-01-27 Karl Eickmann Toothbrush capable of multidirectional brushing
US4863725A (en) * 1982-10-27 1989-09-05 Deckner George E Novel clear oil-free moisturizer composition
US4720507A (en) * 1984-03-05 1988-01-19 University Of Western Ontario Biological contraceptive and contraceptive technique for males
US4636520A (en) * 1984-07-16 1987-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal composition employing pyrrolnitrin in combination with an imidazole compound
JPS63130541A (ja) * 1986-11-18 1988-06-02 Sunstar Inc 抗菌性組成物
US5536743A (en) * 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5002938A (en) * 1988-03-21 1991-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Antifungal gel formulations
US4950475A (en) * 1988-07-19 1990-08-21 Imaginative Research Associates, Inc. Novel film-forming gels with high concentrations of humectants and emollients
US5599551A (en) * 1989-06-06 1997-02-04 Kelly; Patrick D. Genital lubricants containing zinc as an anti-viral agent
US5208031A (en) * 1989-06-06 1993-05-04 Kelly Patrick D Sexual lubricants containing zinc as an anti-viral agent
CA1337279C (en) * 1989-06-06 1995-10-10 Robert J. Borgman Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
JP2866114B2 (ja) * 1989-09-20 1999-03-08 株式会社資生堂 化粧料
AU6422190A (en) * 1989-10-04 1991-04-28 Johnson Co., Ltd. Working fluid usable for both of cutting and electric discharge machining
US5270032A (en) * 1990-10-04 1993-12-14 The Research Foundation Of State University Of New York Composition and method for the prevention and treatment of candidiasis
US5393528A (en) * 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
GR1002418B (el) * 1992-07-29 1996-08-21 Johnson & Johnson Consumer Products Inc. Βιοεπισυναπτομενες συνθεσεις θεραπειας και μεθοδοι χρησης.
JPH06287133A (ja) * 1993-03-31 1994-10-11 Sunstar Inc 口腔用非水系ペースト状組成物
GR940100370A (el) * 1993-07-28 1994-07-26 Johnson & Johnson Consumer Products Inc. Μια σπερμοκτονος λιπαντικη αντι-ιου συνθεση και μεθοδος χρησης της.
ZA947572B (en) * 1993-09-29 1995-09-28 Hampton Roads Medical College Contraceptive compositions
US5696164A (en) * 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US5513629A (en) * 1995-01-20 1996-05-07 Dura Therm Inc. Microwavable heat releasing and absorbing composition and container
US5658583A (en) * 1995-07-28 1997-08-19 Zhang; Jie Apparatus and methods for improved noninvasive dermal administration of pharmaceuticals
FR2739558B1 (fr) * 1995-10-05 1997-11-28 Innothera Lab Sa Forme galenique unitaire pour hormonotherapie locale de la secheresse vaginale
US5900226A (en) * 1997-04-09 1999-05-04 Uop Llc Drying agents for non-foamed polyurethanes
US5980875A (en) * 1996-04-12 1999-11-09 Mousa; Mahmoud A. Honey preparations
US5885591A (en) * 1996-07-02 1999-03-23 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Personal lubricant compositions
US5993787A (en) * 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
US6019782A (en) * 1996-12-31 2000-02-01 The Procter & Gamble Company Disposable thermal body pad
TW552140B (en) * 1997-04-09 2003-09-11 Kao Corp Skin cleansing sheet
US6007846A (en) * 1997-05-16 1999-12-28 Townley Jewelry, Inc. Scented body gel having particulate matter in the form of glitter with predetermined shapes
US5895658A (en) * 1997-09-17 1999-04-20 Fossel; Eric T. Topical delivery of L-arginine to cause tissue warming
US5902593A (en) * 1997-10-01 1999-05-11 Kent; Frances B. Topically applied personal lubricant containing benzalkonium chloride as the active ingredient
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
EP1027057A4 (en) * 1997-10-28 2003-01-02 Vivus Inc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS
US6013270A (en) * 1998-04-20 2000-01-11 The Procter & Gamble Company Skin care kit
JP3296781B2 (ja) * 1998-04-21 2002-07-02 信越半導体株式会社 水性切削液、その製造方法、ならびにこの水性切削液を用いた切削方法
US6238683B1 (en) * 1998-12-04 2001-05-29 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Anhydrous topical skin preparations
US6139848A (en) * 1999-02-12 2000-10-31 Mcneil-Ppc, Inc. Personal lubricant compositions
EP1206937B1 (en) * 1999-07-16 2008-01-23 Shoei Co., Ltd. Nitroimidazole external preparations for the treatment of atopic dermatitis
US7086403B2 (en) * 2000-12-05 2006-08-08 Church & Dwight Co., Inc. Condom with male genital desensitizer lubricant
US20030017207A1 (en) * 2001-05-01 2003-01-23 Lin Shun Y. Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis

Also Published As

Publication number Publication date
US20070287714A1 (en) 2007-12-13
BR0309765A (pt) 2007-04-10
EP1620069B1 (en) 2008-05-28
EP1620069A2 (en) 2006-02-01
JP2005529901A (ja) 2005-10-06
RU2004131859A (ru) 2005-06-10
KR20050025166A (ko) 2005-03-11
ATE396705T1 (de) 2008-06-15
RU2306133C2 (ru) 2007-09-20
MXPA04010889A (es) 2005-07-14
BRPI0309765B8 (pt) 2021-05-25
CA2484318C (en) 2014-01-28
WO2003092650A1 (en) 2003-11-13
DE60321400D1 (de) 2008-07-10
AU2003234311A1 (en) 2003-11-17
CA2484318A1 (en) 2003-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7285517B2 (en) Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
US20070287714A1 (en) Warming and Nonirritating Lubricant Compositions and Method of Comparing Irritation
US7658941B2 (en) Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
US20040167039A1 (en) Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
US20040185065A1 (en) Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
RU2288700C2 (ru) Согревающие и нераздражающие безводные смазывающие композиции

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: "PARA: INT. CL. A61K 9/00, 31/4174, 31/415, 31/496

Ipc: A61K 9/00 (2011.01), A61K 31/4174 (2011.01), A61K

Free format text: PARA: INT. CL. A61K 9/00, 31/4174, 31/415, 31/496; A61P 31/00

Ipc: A61K 9/00 (2011.01), A61K 31/4174 (2011.01), A61K

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/09/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B25A Requested transfer of rights approved
B25A Requested transfer of rights approved
B25K Entry of change of name and/or headquarter and transfer of application, patent and certificate of addition of invention: republication

Free format text: RETIFICADO O DESPACHO 25.1 PUBLICADO NA RPI 2543 DE 01/10/2019. ONDE SE LE: ?(?), SENDO ESTA PUBLICADA NA RPI NO 2542, DE 24/09/2019? LEIA-SE: ?(?), SENDO ESTA PUBLICADA NA RPI NO 2543, DE 01/10/2019?

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/05/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 01/05/2023