DE60006069T2

DE60006069T2 - Topische sprays enthaltend eine filmbildende zusammensetzung

Info

Publication number: DE60006069T2
Application number: DE60006069T
Authority: DE
Inventors: Amar Colaba LULLA; Geena Mazgaon MALHOTRA; Preeti Vile Parle RAUT (East)
Original assignee: Cipla Ltd
Current assignee: Cipla Ltd
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2020-02-08
Also published as: NZ513208A; ZA200005727B; CA2359640C; ES2209812T3; HUP0105336A2; PL196413B1; WO2000045795A3; ATE252380T1; CA2359640A1; DE60006069D1; JP2002536319A; HK1042043B; DK1150661T3; AU2447200A; PL350186A1; NO329474B1; RO121628B1; EP1150661A2; NO20013815L; HK1042043A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf topische medizinische Spray-Zusammensetzungen und ihre Zubereitung, wobei die Zusammensetzungen für die Behandlung einer Reihe verschiedener krankhafter Zustände verwendet werden können.
Zur Zeit stehen viele Spendesysteme für die topische Anwendung pharmazeutischer Verbindungen zur Verfügung und umfassen Lotionen, Cremes, Gele, Salben, transdermale Pflaster und Sprays. Die Wahl des Spendesystems hängt gewöhnlich von dem erwünschten pharmakokinetischen Profil des Arzneimittels ab, beispielsweise ob eine sofortige – oder eine anhaltende – Abgabe erforderlich ist. Viele dieser Systeme sind von Okklusionsproblemen behaftet und können Hautreizungen verursachen. Beispielsweise werden viele Verbindungen, einschließlich der Hormonmedikamente, herkömmlicherweise durch ein transdermales Pflaster abgegeben. Diese Pflaster umfassen eine okklusive Abschlussmembran, die oft zur lokalen Hautreizung führt. Ein weiterer Nachteil transdermaler Pflaster besteht darin, dass die perkutane Penetration des Medikaments oft schlecht ist.
Topische Spray-Rezepturen können dazu beitragen, das mit transdermalen Pflastern verbundene Problem der Hautreizung zu reduzieren. Beispielsweise wird in der Britischen Patentschrift Nr. 1,372,721 ein Behälter von antiseptischem Mittel für die topische Behandlung von Verbrennungen und Verbrühungen offenbart, der ein topisch akzeptables, antiseptisch wirksames Mittel gegen Pseudomonas aeruginosa, ein Treibmittel und mindestens ein mit Wasser gemischtes Tensid enthält. Der Behälter umfasst einen Auslass und eine Ventilvorrichtung, die betätigt werden kann, um das Ausstoßen des Behälterinhalts durch den Auslass in Form eines Schaums zu gestatten, der zur Bekämpfung von Pseudomonas aeruginosa an der Stelle einer Verbrennung oder Verbrühung wirksam ist. In der US-Patentschrift Nr. 4,534,958 wird eine "sprühbare Behandlungszusammensetzung in Form eines Aerosol-Schaums beschrieben und beansprucht, bei welcher Zusammensetzung es sich um eine Flüssigkeit in dem Aerosol-Behälter handelt und die auf die Anwendung auf der Haut hin ein Gel bildet", wobei die Zusammensetzung Wasser, ein Treibmittel, ein flüchtiges Lösungsmittel und ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer umfasst, dessen Funktion nicht beschrieben ist, und sie wahlweise ein Mittel zur Behandlung von Verbrennungen und ein oder mehrere Zusatzmittel enthält. Die Zusammensetzung wird "für das Behandeln der lebenden Haut" verwendet.
In WO 88/09185 wird ein pharmazeutisches Verbandsmaterial offenbart, das ein filmbildendes Polymer und einen Wirkstoff umfasst: die Polymermatrix bildet auf das Erhärten auf der Haut hin einen nachgiebigen Film. EP-A0 055 397 und EP-A-0 055 396 sind weitere Beispiele dieser Art von Zusammensetzung und beschreiben Zusammensetzungen, die ein Medikament in einem flüchtigen Vehikel zusammen mit einem filmbildenden Polymer umfassen.
In EP-A-756 870 wird eine pharmazeutische Spray-Zusammensetzung offenbart, die spezifisch auf Ketoprofen beruht und spezifische Mengen eines Wirkstoffs, von Alkohol, Propylenglykol, Poloxamer, Polyvinylpyrrolidon, Ethanolamin und Wasser umfasst.
In der US-Patentschrift 4,826,677 wird eine Zusammensetzung für die lokale und nichtreizende Behandlung der Schuppenflechte beschrieben. Die Zusammensetzungen sind hauptsächlich auf der Basis von Wasser konzipiert und umfassen filmbildende Polymere und Antipsorika.
In WO 96/30000 wird eine Zusammensetzung für die transdermale Abgabe beschrieben, die wahlweise eine polymere Abgabematrix, die aus Cellulose-Polymeren oder -copolymeren und Vinylpyrrolidon-/Vinylacetat-Copolymeren hergestellt ist, einen Wirkstoff, einen Absorptionsverstärker und ein nichtwässriges Lösungsmittel enthält.
In EP-A-521 455 wird eine Aerosolzusammensetzung für die lokale Behandlung verletzter Haut offenbart, die ein biologisch abbaubares Hydroxycarbonsäurepolymer als filmbildende Komponente enthält. Nach dem Aufsprühen auf die Haut ist das Polymer in der Lage, durch natürliche Effektoren abgebaut oder zersetzt zu werden.
Ein Problem bei herkömmlichen topischen Spray-Rezepturen besteht jedoch darin, dass sie dazu neigen, nur kurze Zeit an der Anwendungsstelle zu verbleiben – beispielsweise werden sie leicht abgewischt. Folglich steht das durch die Haut zu absorbierende Medikament nur vorübergehend zur Verfügung. Im Gegensatz dazu steht das Medikament im transdermalen Pflaster potenziell so lange zur Verfügung, wie das Pflaster an Ort und Stelle verbleibt.
Wir haben nun eine Möglichkeit gefunden, die Vorteile, die transdermale Pflaster und topische Sprays bieten, zu kombinieren und gleichzeitig die mit einem jeden der beiden verbundenen Nachteile zu reduzieren oder zu minimieren. Wir haben eine topische Spray-Zusammensetzung entwickelt, die unter Bildung eines atmungsaktiven Films oder Auftrags auf die Haut aufgespritzt werden kann, welcher Film beständig und über eine Zeitspanne von Tagen an Ort und Stelle verbleibt. Auf diese Weise kann das Medikament beispielsweise transdermal über eine Zeitspanne abgegeben werden. Da der Film nicht okklusiv ist, ist das Problem einer örtlichen, mit transdermalen Pflastern verbundenen Hautreizung dadurch wesentlich reduziert.
Der vorliegenden Erfindung gemäß wird eine topische medizinische Spray-Zusammensetzung geboten, die ein oder mehrere Medikamente in einem flüchtigen Vehikel, ein oder mehrere filmbildende Polymere in dem Vehikel und 1 bis 10 (Gew.-)% Weichmacher umfasst, wobei der Weichmacher Dimethylisosorbid umfasst, wobei die Zusammensetzung auf eine topische Stelle unter Bildung eines beständigen atmungsaktiven Films auf der Stelle aufgesprüht werden kann, von welchem Film aus die Medikamente transdermal zur Verfügung stehen.
Es wird auch ein Spendegerät bereitgestellt, das die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält, welches Spendegerät die Zusammensetzung als Spray spendet.
In EP-A-0 679 390 werden sprühbare Zusammensetzungen für die Behandlung der Haut oder einer Schleimhaut beschrieben, wobei die Zusammensetzungen einen aktiven Bestandteil und ein gelbildendes Cellulosepolymer aufweisen. Bei den beschriebenen aktiven Bestandteilen handelt es sich um antivirale Mittel, Antiseptika und Lokalanästhetika und ihre Verwendung für die Behandlung von Herpes Simplex stellt ein besonderes Beispiel dar. Diese aktiven Wirkstoffe sind hauptsächlich oberflächenwirksam, während in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen der aktive Wirkstoff bevorzugt für den transdermalen Durchgang bestimmt ist und im Allgemeinen systemisch wirken soll.
In EP-A-761 095 werden antimikrobielle filmbildende iodhaltige Zusammensetzungen beschrieben. Im Allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen iodfrei und enthalten gewöhnlich keine oberflächenwirksamen antimikrobiellen Mittel wie Iod. Außerdem enthalten die Zusammensetzungen der EP-A-761 095 mindestens 65% Ethanol, während die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Allgemeinen höchstens ca. 60% und gewöhnlich viel weniger Ethanol enthalten.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch einen Permeationsverbesserer, und eine derartige Zusammensetzung enthält bevorzugt bis zu 30 (Gew.-)% Medikament bzw. Medikamente, bis zu 8 (Gew.-)% Permeationsverbesserer und bis zu 90 (Gew.-)% Vehikel. Bevorzugt liegt die Menge des filmbildenden Polymers bei ca. 15 (Gew.-)%.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen 0,1 bis 25 % eines oder mehrerer Medikamente, 0,1 bis 10 % filmbildendes Polymer und das Vehikel in einer Menge von Q.s. 100%, und umfassen des Weiteren 0,1 bis 10 % Lösungsvermittler, 0,1 bis 8% Permeationsverbesserer und ca. 1 bis 10% Weichmacher.
In den durch die vorliegende Spray-Zusammensetzung erzielten Filmen ist das oder jedes Medikament in der Matrix des filmbildenden Polymers bzw. der filmbildenden Polymere abgesetzt und kann/können in Lösung oder in Form einer Suspension vorliegen. Je nach den gewählten Polymeren kann das Medikament aus dem Film über eine Zeitspanne (d.h. nachhaltig wirkend) oder sofort freigesetzt werden. Das so von dem Film abgegebene Medikament kann zum Behandeln topischer krankhafter Beschwerden und von Beschwerden verwendet werden, die sich in der Nähe der Stelle befinden, an der der Film vorliegt, dient jedoch bevorzugt zur Behandlung systemischer krankhafter Zustände, die die transdermale Abgabe des Medikaments in den Blutstrom erforderlich machen. Die vorliegende topische Spray-Zusammensetzung kann zur Behandlung sowohl von Menschen als auch Tieren verwendet werden.
Bevorzugt umfasst die Zusammensetzung des Weiteren 1 bis 7 (Gew.-)% eines oder mehrerer wasserlöslicher Zusatzmittel. Die Zusammensetzung kann aus irgendeinem Spendegerät gespendet werden, das die Zusammensetzung als Spray liefert.
Dementsprechend bietet die vorliegende Erfindung auch ein Spendegerät, das die erfindungsgemäße Spray-Zusammensetzung enthält, welches Spendegerät die Zusammensetzung als Spray spendet.
Bevorzugt wird die Zusammensetzung aus einem Pumpenspendegerät oder aus einem Aerosolspendegerät gespendet. Im letzteren Falle umfasst die Zusammensetzung zusätzlich 10 bis 90 % Treibmittel, um einen geeigneten Druck innerhalb des Aerosolspendegeräts zu liefern. Im Allgemeinen ist das Treibmittel für Zusammensetzungen, die aus einem Pumpenspendegerät gespendet werden, nicht erforderlich. Falls erwünscht, können derartige Zusammensetzungen jedoch auch 10 bis 90 % eines Treibmittels umfassen, das bei Raumtemperatur flüssig ist, beispielsweise Trichlormonofluormethan (P11).
Einer anderen Ausgestaltung gemäß bietet die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung eines Pumpenspendegeräts, das die erfindungsgemäße Spray-Zusammensetzung enthält, welches Verfahren das Mischen der Bestandteile der Zusammensetzung mit oder ohne flüssigem Treibmittel und das darauffolgende Eingeben der gemischten Bestandteile in ein Pumpenspendegerät umfasst.
Einer weiteren Ausgestaltung gemäß bietet die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung eines Aerosolspendegeräts, das die erfindungsgemäße Spray-Zusammensetzung enthält, welches Verfahren das Mischen der Bestandteile der Zusammensetzung ohne Treibmittel und das darauffolgende Einfüllen der Mischung zusammen mit Treibmittel in ein Aerosolspendegerät umfasst.
Bevorzugt wird die Zusammensetzung aus dem gewählten Spendegerät in einer dosierten Dosis gespendet.
Bei dem Medikament kann es sich um irgendeine medizinische Verbindung, bevorzugt in Form eines Salzes oder einer Base handeln, die nach dem Mischen mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung beständig und auf die topische Verabreichung hin wirksam ist, oder eine Kombination irgendwelcher zwei oder mehrerer derartiger Verbindungen. Bevorzugt ist das Medikament ein Arzneimittel, bei dem es sich um ein Antiemetikum, ein gegen Angina wirksames Mittel, einen Entzündungshemmer, ein Steroid, ein Steroidhormon, einen Bronchodilatator oder ein Medikament zur Behandlung der Osteoporose handelt. Zusätzliche bevorzugte Medikamente umfassen Arzneimittel, die zur Behandlung der Inkontinenz verwendet werden, Antidepressivalangstlösende Mittel, gegen Migräne wirksame Mittel, Mittel, die bei der Therapie zum Aufgeben des Rauchens angewendet werden, Antidiarrhoika, Ulkustherapiemittel, Anticholinergika, Antikonvulsiva, Arzneimittel für Gemütskrankheiten/Zwangsneurosen, ACE-Hemmer, Calciumblocker, blutdrucksenkende Mittel/Diuretika, Mittel gegen Fettleibigkeit, Hormonpeptide und Hormonanaloge, Arzneimittel für benigne Prostatavergrößerung/Harnstauung und Erektionsschwierigkeiten, Antiparkinsonmittel wie Dopaminagonisten und MAO-Hemmer, Mittel gegen Schlafstörungen und Antidiabetika.
Ein bevorzugtes Antiemetikum ist Scopolamin. Bevorzugte gegen Angina wirksame Mittel umfassen Nitroglycerin. Clonidin, Isosorbiddinitrat, Propanololhydrochlorid, Timololmaleat, Clonazepam, Verapamil. Bevorzugte Entzündungshemmer umfassen Diclofenac-Natrium, Abendronat-Natrium, Ibuprofen, Ketoprofen, Indomethacin, Piroxicam, Ketorolac, Tromethamin oder Nimesulid. Bevorzugte Steroide umfassen Hydrocortison oder Ester desselben, Dexamethason, Fluocinolonacetonid, Betamethason und Salze derselben. Bevorzugte Hormonsteroide umfassen Estradiol oder Noethisteron oder eine Kombination derselben, Testosteron oder Progesteron. Bevorzugte Bronchodilatatoren umfassen Salbutamolbase und deren Salze und Bambuterol, Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat, Mometasonufuroat, Budesonid, Beclomethasondipropionat, Natriumcromoglycat oder Isoprenalinsuulfat. Bevorzugte Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose umfassen Alendronsäure, Pamidronsäure, Etidronsäure und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Bevorzugte Arzneimittel, die zur Behandlung der Inkontinenz verwendet werden, umfassen Vasopressin und Oxybutynin. Bevorzugte Antidepressiva/angstlösende Mittel umfassen Imipramin, Mirtazapin und Desipramin. Bevorzugte gegen Migräne wirksame Mittel umfassen Naratriptan, Zolmitriptan und Sumatriptan. Ein bevorzugtes Antidiarrhoikum ist Loperamid. Ein bevorzugtes Ulkustherapiemittel ist Misoprostol. Bevorzugte Anticholinergika umfassen Hyoscyamin, Atropin und Trihexyphenidyl. Bevorzugte Antikonvulsiva umfassen, Lorazepam, Diazepam und Tiagabin. Bevorzugte Arzneimittel für Gemütskrankheiten/Zwangsneurosen umfassen Fluoxetin und Paroxetin. Bevorzugte ACE-Hemmer umfassen Lisinopril, Trandolapril und Captopril. Bevorzugte Calciumblocker umfassen Amlodipin und Felodipin. Bevorzugte blutdrucksenkende Mittel/Diuretika umfassen Prazosin und Amilorid. Bevorzugte Mittel gegen Fettleibigkeit umfassen Methamphetamin und Sibutraminhydrochlorid. Bevorzugte Hormonpeptide und Hormonanaloge umfassen GnRH-Analoge wie Nafarelin, Leuprolidacetat, Insulin und Wachstumshormon und Analoge desselben. Bevorzugte Arzneimittel für benigne Prostatavergrößerung/Harnstauung umfassen Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin und Finasterid. Bevorzugte Arzneimittel für Erektionsschwierigkeiten umfassen Alprostadil und Sildenafilcitrat. Bevorzugte Antiparkinsonmittel umfassen Dopaminagonisten wie Bromocriptin und Cabergolin sowie MAO-Hemmer wie Selegilin-HCl. Ein bevorzugtes Mittel gegen Schlafstörungen ist Melatonin. Bevorzugte Antidiabetika umfassen Sulfonylharnstoffe der 1. und 2. Generation wie Glimepirid, Rosiglitazon, Glyburid und Glipizid. Auch können die chiralen Formen aller oben erwähnten Arzneimittel in der erfindungsgemäßen topischen Spray-Zusammensetung verwendet werden.
Die Filmbildner umfassen bevorzugt irgendein Acrylpolymer oder -copolymer. Bevorzugte Filmbildner umfassen ein nicht-ionisches Copolymer von Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (Plastoid B^®), ein Copolymer von Dimethylaminethylmethacrylat und einem neutralen Methacrylsäureester (Eudragit E100^®), Ammoniummethacrylat-Copolymer vom Typ B (Eudragit RS^®, USP/NF), Ammoniummethacrylat-Copolymer vom Typ A (Eudragit RL^®, USP/NF), Methacrylsäure-Copolymer vom Typ A (Eudragit L100^®, USP/NF), Methacrylsäure-Copolymer vom Typ B (Eudragit S100^®, USP/NF), Polyvinylacetat, Celluloseacetat, Polyvinylalkohol, Povidon, Povidonvinylacetat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Methylcellulose.
Die Atmungsaktivität des Films wird durch Abwesenheit einer okklusiven Abschlussmembran in Verbindung mit den im allgemeinen hydrophilen Eigenschaften des filmbildenden Polymers bzw. der filmbildenden Polymere erzielt.
Diese Polymere können sich beim Aussetzen Feuchtigkeit (aus der Haut oder der Luft) gegenüber teilweise lösen, welches Lösen zur Entwicklung eines porenhaltigen Films führt. Die Porosität kann durch Einarbeiten weiterer wasserlöslicher Zusatzmittel, wie den unten angegebenen, erhöht werden.
Bevorzugte Lösungsvermittler umfassen ein Copolymer von Dimethylaminethylmethacrylat und einem neutralen Methacrylsäureester (Eudragit E100^® USP/NF), Tenside, beispielsweise Natriumlaurylsulfat, mehrwertige Alkohole, beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykole, Vitamin E, Vitamin E TPGS (Tocopherylpolyethylenglykol-1000-Succinat) und Labrasol, oder irgendwelche zwei oder mehrere der obigen in Kombination. Bevorzugt ist der Lösungsvermittler ein Copolymer von Dimethylaminethylmethacrylat und einem neutralen Methacrylsäureester (Eudragit E100^®) in Kombination mit einem nicht-ionischen Copolymer von Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (Plastoid B^®). Die Lösungsvermittler dienen dazu, das Arzneimittel in dem ausgewählten Vehikel zu lösen oder suspendieren. So kann das Medikament in einem topischen, durch Sprühen der vorliegenden Zusammensetzung gebildeten Film in teilweise oder vollständig gelöster Form oder in Form einer Suspension vorliegen. Viele Löslichkeitsvermittler verbessern auch die perkutane Penetration des Medikaments und/oder wirken als Feuchthaltemittel.
Bevorzugte Weichmacher umfassen Triethylcitrat, Dimethylisosorbid, Acetyltributylcitrat, Ricinusöl, Propylenglykol und Polyethylenglykol oder irgendwelche zwei oder mehrere der obigen in Kombination.
Der Permeationsverbesserer besteht bevorzugt aus einem lyophilen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Isopropylmyristat, einem Tensid, beispielsweise Tween 80, Natriumlaurylsulfat oder Menthol, einem Zweikomponentensystem, beispielsweise Ölsäure und Octyldimethylparaaminobenzoesäure (Padimate O) oder einem mehrwertigen Alkohol, beispielsweise Propylenglykol oder Diethylenglykolmonoethylether EP (Transcutol), oder irgendwelchen zwei oder mehreren der obigen in Kombination.
Bei dem Vehikel kann es sich um Wasser oder um ein nichtwässriges Lösungsmittel handeln. Bevorzugte nichtwässrige Vehikel umfassen Aceton, Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Methylethylketon, Absolutalkohol, Ethylacetat und Trichlormonofluormethan (P11) oder irgendwelche zwei oder mehrere der obigen in Kombination.
Das wässrige oder nichtwässrige Vehikel kann außerdem (auf Gewichtsbasis, auf das Vehikel bezogen) 1 bis 20 % eines oder mehrerer Feuchthaltemittel umfassen. Bevorzugte Feuchthaltemittel umfassen mehrwertige Alkohole und Polyvinylpyrrolidon. Bevorzugte mehrwertige Alkohole sind Propylenglykol, Butylenglykol, Polyethylenglykole, Glycerin und Sorbid.
Das wasserlösliche Zusatzmittel besteht bevorzugt aus Propylenglykol, Natriumlaurylsulfat, einem oder mehreren Polaxomeren, Polyoxyl-35-Ricinusöl, gehärtetem Polyoxyl-40-Ricinusöl, Cetomacrogol, Polyethylenglykol oder Transcutol oder irgendwelchen zwei oder mehreren der obigen in Kombination: Wenn die Zusammensetzung als Aerosol gespendet wird, so umfasst das Vehikel teilweise ein Treibmittel in einer Menge, um 10 bis 90 (Gew.-)%, auf die Zusammensetzung bezogen, zu bieten.
Bei dem Treibmittel kann es sich um irgendein pharmazeutisch akzeptables Treibmittel handeln, das einem Druck von 137,9 kPa (20 psi) bis 896,3 kPa (130 psi) innerhalb eines Aerosolspendegeräts liefert. Bevorzugte Treibmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Propan, Butan, Isobutan oder Dimethylether, Fluorkohlenwasserstoffe und chlorierte Fluorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlordifluormethan (P12), Trichlormonofluormethan (P11), Dichlorfluorethan, Monochlordifluormethan (P22), Dichlortetrafluorethan (P114), Difluorethan (P152A), Tetrafluorethan (P134), Heptafluorpropan (P227B) oder Druckgase, beispielsweise Stickstoff oder Kohlendioxid.
Die topischen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind schnell trocknende, nicht okklusive Rezepturen, die zu einer deutlichen Verbesserung der Penetration des Medikaments durch die Haut sowohl in vitro als auch in vivo im Vergleich mit transdermalen Pflastern führen. Sie bieten den Vorteil geringerer Hautreizung, einer leichteren Anwendung, einer erhöhten Dosierflexibilität und einer einfacheren Herstellungsmethode im Vergleich mit den bestehenden transdermalen Pflastern.
Die vorliegenden Zusammensetzungen stellen einen signifikanten Fortschritt im Vergleich mit herkömmlichen medizinischen Aerosolzusammensetzungen dar, denn sie erlauben die Anwendung eines Medikaments durch eine Methode, bei der kein Körperkontakt im Aufbringungsbereich außer dem filmbildenden Spray selbst erforderlich ist. Die durch die vorliegenden Zusammensetzungen gebildeten topischen Filme weisen eine ausgezeichnete Beständigkeit und Abziehbarkeit auf und können von der Anwendungsstelle durch Waschen mit Wasser leicht entfernt werden.
Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch Mischen der Bestandteile ohne verflüssigtes Treibmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C und bei Umgebungsdruck und darauffolgendem Einfüllen der so erhaltenen Mischung zusammen mit dem verflüssigten Treibmittel in ein Aerosolspendegerät zur Erzielung der endgültigen Zusammensetzung zubereitet. Bevorzugt wird das Mischen bei einer Temperatur von 10°C bis 25°C durchgeführt. Als Alternative wird die gemischte Zusammensetzung in ein Pumpenspendegerät, beispielsweise eine Dosierpumpe, eingegeben, die die Zusammensetzung typischerweise ohne verflüssigtes Treibmittel spendet, da eine unter Druck gesetzte Atmosphäre nicht notwendig ist. Bei Raumtemperatur flüssiges Treibmittel kann jedoch als Teil des nichtwässrigen Vehikels in eine Pumpenspendezusammensetzung eingearbeitet werden. Die so zubereitete Zusammensetzung wird aus dem Spendegerät auf eine topische Stelle aufgesprüht, an welcher Stelle sie einen beständigen plastischen Film oder Auftrag bildet.
Das Aerosolspendegerät ist bevorzugt eine herkömmliche Aerosoldose mit einem herkömmlichen Aerosolspray-Dosierventil. Das Pumpenspendegerät ist bevorzugt eine herkömmliche Dose oder Flasche mit einer herkömmlichen Spraydosierpumpe. Bevorzugt ist das Aerosolspendegerät mit einem in jeder Stellung zu betätigenden Ventil ausgestattet, das einen Kontaktschutz aufweist, der das Sprühen erlaubt, wenn das Spendegerät geneigt gehalten wird. Auf diese Weise können horizontale untere Flächen sowie horizontale obere Flächen und senkrechte Flächen besprüht werden.
Bei der Ventilbetätigungsvorrichtung kann es sich um eine Betätigungsvorrichtung handeln, die an der Düse einen Spray anstatt eines Schaums bildet. Eine bevorzugte Ventilbetätigungsvorrichtung ist ein mechanischer Auftrennbetätiger, der durch mechanische Kräfte anstatt durch Ausdehnung und Verdampfung des Treibmittels unter Bildung eines Sprays arbeitet. Ein typischer mechanischer Auftrennbetätiger weist eine konische oder zylindrische Drallkammer mit einem senkrecht zur Achse derselben orientierten Einlasskanal auf. Diese Struktur ruft in der Aerosolmischung auf die Abgabe hin eine Drallbewegung hervor. Die Drallbewegung findet um die Achse der Drallkammer herum unter Bildung eines dünnen konischen Films der abgegebenen Mischung statt, der sich daraufhin in Tröpfchen auflöst, während er die Drallkammer verlässt und sich in Richtung der Achse derselben bewegt. Das führt zur Bildung eines feinen, weichen, dispergierten Sprays, der leicht zur Bildung eines beständigen dünnen Films gleichmäßiger Dicke, der die Auftragsstelle vollständig kontaktiert, eingestellt werden kann. Beim Spenden der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird das Spendegerät typischerweise 2,5 bis 5 cm von der Auftragsstelle weggehalten und bildet einen Film gleichmäßiger Dicke. Bei den erfindungsgemäß verwendeten Spendegeräten handelt es sich bevorzugt um kompakte Einheiten. Sie können bequem für das schnelle und leichte Ausbringen eines Medikaments auf einen großen Oberflächenbereich verwendet werden. Typischerweise ist der Bereich nicht mehr als 50 cm² und noch bevorzugter 10 cm² bis 25 cm² groß.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zubereitung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, damit die Erfindung noch genauer zu verstehen ist.
Im Allgemeinen kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die zur Verwendung in einem Aerosolspendegerät geeignet ist, wie folgt zubereitet werden:

1. Der Filmbildner wird in dem ausgewählten Vehikel unter Rühren zur Bildung einer klaren Lösung gelöst.
2. Der aktive Bestandteil und der bzw. die Löslichkeitsvermittler werden zusammen mit dem Permeationsverbesserer in Verbindung mit irgendwelchen erforderlichen wasserlöslichen Zusatzmitteln in der in Schritt 1 gebildeten Lösung gelöst oder suspendiert.
3. Der Weichmacher wird der Lösung hinzugegeben und eine herkömmliche Aerosoldose mit der Mischung gefüllt.
4. Flüssiges Treibmittel wird in die gefüllte Dose eingegeben.

Beispiele teilweise verallgemeinerter Rezepturen, die zusammen mit irgendeinem geeigneten Medikament zum Zubereiten von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Verwendung in einem Aerosolspendegerät verwendet werden können, umfassen die Folgenden. Bei allen den folgenden verallgemeinerten und spezifischen Beispielen sollte man sich im Klaren darüber sein, dass diejenigen Beispiele, die nicht als Dimethylisosorbid enthaltend angegeben sind, nicht absolut der Erfindung entsprechen, obwohl sie grundlegende Zusammensetzungen veranschaulichen.

Beispiel 1

Bestandteile	Gew.-Prozent
Aktiver Bestandteil	0,5–10,0
Plastoid B	2,25
Eudragit E 100	0,25
Propylenglykol	3,0
Natriumlaurylsulfat	3,5
Aceton	20
Treibmittel	Q.s.
Vitamin E	0,1
Transcutol	1.0

Beispiel 2

Bestandteile Gew.-Prozent

Aktiver Bestandteil 30

PVP K-30 3

Povidon VA-64 2

Vitamin E 0,5

PEG 400 1,0

Propylenglykol 1,5

Ethanol 15

Treibmittel Q.s.

Noch spezifischere Beispiele von Zusammensetzungen für die Verwendung in einem Aerosolspendegerät umfassen: Beispiel 3

Bestandteile Gew.-Prozent

Aktiver Bestandteil 15

Povidon 3

Povidon VA-64 2

Vitamin E 0,5

Polyethylenglykol 400 1,0

Propylenglykol 1,5

Ethanol 15

Aceton 15

Treibmittel Q.s.

Beispiel 4

Bestandteile	Gew.-Prozent
Estradiol	1
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamin E	1
Polyethylenglykol 6000	2
Polyethylenglykol	3
Dichlordifluormethan (P12)	58,1
Trichlormonofluormethan (P11)	24,9

Beispiel 5

Bestandteile Gew.-Prozent

Estradiol 2

PVP K-30 6

PVP VA 4

Vitamin E 1

Polyethylenglykol 6000 2

Polyethylenglykol 3

Dichlordifluormethan (P12) 24,9

Trichlormonofluormethan (P11) 57,1

Beispiel 6

Bestandteile	Gew.-Prozent
Natriumalendronat	1
PVP K-30	6
PVP VA	4
Vitamin E	0,5
Menthol	0,05
Dimethylisosorbid	3,0
Aceton	10
Ethanol	10
Tetrafluorethan (P134)	25,45
Dichlordifluormethan (P12)	40

Um eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die für die Verwendung in einem Pumpenspendegerät geeignet ist, zuzubereiten, kann die gleiche allgemeine Methode des Beispiels 1 verwendet werden, außer dass es ist nicht nötig ist, das Pumpenspendegerät mit verflüssigtem Treibmittel zur Bildung einer unter Druck stehenden Atmosphäre zu befüllen. Die Mischung selbst kann bei Raumtemperatur flüssiges Treibmittel als Teil des Vehikels enthalten.

Beispiele teilweise verallgemeinerter Rezepturen, die zusammen mit irgendeinem geeigneten Medikament für die Zubereitung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Pumpenspendegerät verwendet werden können, umfassen: Beispiel 7

Bestandteile	Gew.-Prozent
Aktiver Bestandteil	bis zu 30%
Plastoid B	5,6
Eudragit E 100	0,6
Propylenglykol	4,0
Natriumlaurylsulfat	3,0
Aceton	20
Isopropylalkohol	Q.s.
Vitamin E	0,2
Transcutol	2,0

Beispiel 8

Bestandteile	Gew.-Prozent
Aktiver Bestandteil	0,5–10
PVP VA	10
Vitamin E	0,5%
Propylenglykol	3
Aceton	15
Ethanol	25
Trichlormonofluormethan (P11)	Q.s.

Noch spezifischere Beispiele von Zusammensetzungen für die Verwendung in einem Pumpenspendegerät umfassen: Beispiel 9

Bestandteile Gew.-Prozent

Aktiver Bestandteil 25

Povidon 6

Povidon VA-64 4

Vitamin E 1,0

Polyethylenglykol 3

Ethanol 27

Aceton Q.s.

Methylenchlorid 27

Beispiel 10

Bestandteile Gew.-Prozent

Aktiver Bestandteil 15

PVP K 30 6

PVP VA 4

Vitamin E TPGS 0,5%

Dimethylisosorbid 5

Ethanol 20

Trichlormonofluormethan (P11) Q.s.

Beispiel 11

Bestandteile Gew.-Prozent

Estradiol 2

PVP K-30 6

PVP VA 4

Vitamin E 1

Polyethylenglykol 6000 2

Polyethylenglykol 3

Aceton 27

Methylenchlorid 27

Ethanol 28

Beispiel 12

Bestandteile Gew.-Prozent

Estradiol 1

PVP K-30 6

PVP VA 4

Vitamin E 1

Polyethylenglykol 6000 2

Polyethylenglykol 3

Aceton 27

Methylenchlorid 28

Ethanol 28
Mit Bezug auf die spezifischen Verbindungen der obigen Beispiele ist die folgende Erklärung zu geben. Eudragit E 100 ist ein selbstklebendes, hydrophiles Matrixsystem. Es wirkt auch als Lösungsvermittler für das Medikament Estradiol.
Plastoid B ist ein Filmbildner. Bei gemeinsamer Verwendung bieten Eudragit E 100 und Plastoid B eine bessere Abziehbarkeit und Wasserwaschbarkeit, als wenn sie einzeln verwendet werden.
Aceton ist ein flüchtiges, schnell trocknendes, nichtokklusives Vehikel, das das Spenden des Sprayinhalts über einen großen Oberflächenbereich erleichtert.
Propylenglykol wirkt als Feuchthaltemittel zur Verhinderung des übermäßigen Austrocknens der Auftragsstelle nach dem Auftragen des Medikaments. Es wirkt auch als Weichmacher für den gebildeten Film nach dem Auftragen. Propylenglykol wirkt außerdem als Lösungsvermittler bei dem Medikament und dem Permeationsverbesserer.
Das Treibmittel ist notwendig, um den richtigen Druck innerhalb des Behälters zu entwickeln und die Zusammensetzung beim Öffnen des Ventils auszustoßen. Es ist auch zusammen mit dem Ventil für das Spenden des Produkts als feinem Spray verantwortlich. Die bevorzugten Treibmittel sind sehr beständige Verbindungen und relativ ungiftig, inert und nicht entzündlich.
Natriumlaurylsulfat wirkt als Löslichkeitsvermittler für das Medikament.
Die Zusammensetzungen in den obigen Beispielen wurden aus dem Spendegerät als feiner, weicher dispergierter Spray abgegeben, der ohne Weiteres zur Bildung eines beständigen, dünnen Films gleichmäßiger Dicke auf einer Zielfläche, beispielsweise einem Labordeckgläschen, eingestellt werden konnte. Es ist festgestellt worden, dass die Filme mindestens 24 Stunden vorhalten. Die Konzentrationen der Filmbildner in der Zusammensetzung können wie erforderlich zur Erzielung eines Auftrags geändert werden, der das Arzneimittel auf nachhaltige Weise über eine Zeitspanne von bis zu 1 bis 5 Tagen abgeben kann. Der Film ist von der Auftragsstelle leicht durch Wasser zu entfernen zur Vorbereitung derselben für das erneute Auftragen des Films oder eine andere Behandlung.

Claims

Topische medizinische Spray-Zusammensetzung, die ein oder mehrere Medikamente in einem flüchtigen Vehikel, ein oder mehrere filmbildende Polymere in dem Vehikel und 1 bis 10 (Gew.-)% Weichmacher umfasst, wobei der Weichmacher Dimethylisosorbid umfasst, wobei die Zusammensetzung auf eine topische Stelle unter Bildung eines beständigen atmungsaktiven Films auf der Stelle aufgesprüht werden kann, von welchem Film aus die Medikamente transdermal zur Verfügung stehen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem einen Permeationsverbesserer enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, die bis zu 30 Gew.-% des bzw. der Medikamente(s), bis zu 8 Gew.-% des Permeationsverbesserers und bis zu 90 Gew.-% des Vehikels enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die bis zu 15 Gew.-% des filmbildenden Polymers enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die (in Gew.-%) 0,1 bis 25 % eines oder mehrerer Medikamentes) , 0,1 bis 10 % filmbildendes Polymer und das Vehikel in einer Menge von q.s. 100% und des Weiteren 0,1 bis 10 % Lösungsvermittler und 0,1 bis 8 % Permeationsverbesserer umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Menge des Medikaments 0,1 bis 10 % beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die des Weiteren 1 bis 7 (Gew.-)% eines oder mehrerer wasserlöslicher Zusatzmittel umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Medikament ein Antiemetikum, ein Mittel gegen Angina, ein Entzündungshemmer, ein Steroid oder ein Steroidhormon ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament aus dem Film entweder sofort oder über eine Zeitspanne freigesetzt wird.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament Scopolamin, Nitroglycerin. Clonidin, Isosorbiddinitrat, Propanololhydrochlorid, Timololmaleat, Clonazepam, Verapamil, Diclofenac-Natrium, Naproxen-Natrium, Ibuprofen, Ketoprofen, Indomethacin, Piroxicam, Ketorolac, Tromethamin, Nimesulid, Hydrocortison oder Ester desselben, Dexamethason, Fluocinolonacetonid, Betamethason, Estradiol, Norethisteron, Testosteron, Progesteron, Salbutamol, Bambuterol, Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat, Mometasonfuroat, Budesonid, Beclomethasondipropionat, Natriumcromoglycat, Isoprenalinsulfat, Alendronsäure, Pamidronsäure, Etidronsäure, Vasopressin, Oxybutynin, Imipramin, Mitrazapin, Desipramin, Naratriptan, Zolmitriptan, Sumatriptan, Nicotin, Loperamid, Misoprostol, Hyoscyamin, Atropin, Trihexyphenidyl, Lorazepam, Diazepam, Tiagabin, Fluoxetin, Paroxetin, Lisinopril, Trandolapril, Captopril, Amlodipin, Felodipin, Prazosin, Amilorid, Methamphetamin, Sibutraminhydrochlorid, Nafarelin, Leuprolidacetat, Insulin, Wachstumshormon und Analoge desselben, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin, Finasterid, Alprostadil, Sildenafil, Bromocriptin, Cabergolin, Selegilin, Melatonin, Glimepirid, Rosiglitazon, Glyburid oder Glipizid, irgendeine der chiralen Formen der obigen Medikamente, pharmazeutisch akzeptable Salze irgend einer der obigen Substanzen oder irgendwelche zwei oder mehrere der obigen Substanzen, einschließlich der chiralen Formen, in Kombination ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das filmbildende Polymer ein Acrylpolymer oder -copolymer, bevorzugt ein nichtionisches Copolymer von Methylmethacrylat und Butylmethacrylat, ein Copolymer von Dimethylaminethylmethacrylat und einem neutralen Methacrylsäureester, Ammoniummethacrylat-Copolymer vom Typ B, Ammoniummethacrylat-Copolymer vom Typ A, Methacrylsäure-Copolymer vom Typ A, Methacrylsäure-Copolymer vom Typ B oder Polyvinylacetat, Celluloseacetat, Polyvinylalkohol, Povidon, Povidonvinylacetat, Copolyvidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose oder Ethylcellulose ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 und einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei der Lösungsvermittler ein Copolymer von Dimethylaminethylmethacrylat und einem neutralen Methacrylsäureester, ein Tensid, bevorzugt Tween, Span oder Natriumlaurylsulfat, ein mehrwertiger Alkohol, bevorzugt Propylenglykol oder ein Polyethylenglykol, Vitamin E, Vitamin E TPGS (Tocopherylpolyethylen 1000-Succinat) oder Labrasol, Propylencarbonat oder irgendwelche zwei oder mehrere der obigen Substanzen in Kombination ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 und einem der Ansprüche 6 bis 12, wobei das filmbildende Polymer ein nichtionisches Copolymer von Methylmethacrylat und Butylmethacrylat und der Lösungsvermittler ein Copolymer von Dimethylaminethylmethacrylat und einem neutralen Methacrylester ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der Weichmacher zusätzlich zum Dimethylisosorbid auch eine oder mehrere unter Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Rizinusöl, Propylenglykol oder Polyethylenglykol umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 und einem der Ansprüche 6 bis 14, wobei der Permeationsverbesserer ein lipophiles Lösungsmittel, ein lyophiles Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Isopropylmyristat, ein Tensid, bevorzugt Tween 80, Menthol oder Natriumlaurylsulfat, ein Zweikomponentensystem, bevorzugt Ölsäure und Octyldimethylparaaminobenzoesäure (Padimate O), Menthol, Mischester von Caprin- und Caprylsäure oder ein mehrwertiger Alkohol, bevorzugt Propylenglykol oder Transcutol oder eine Mischung von zwei oder mehreren derselben ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das lipophile Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Isopropylmyristat und/oder der mehrwertige Alkohol Propylenglykol, Polyethylenglykol oder Transcutol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7 und einem der Ansprüche 8 bis 16, wobei das wasserlösliche Zusatzmittel Propylenglykol, Natriumlaurylsulfat oder ein oder mehrere Polaxomere, Polyoxyl 35-Rizinusöl, gehärtetes Polyoxyl 40-Rizinusöl, Cetomacrogol, Polyethylenglykol- oder Diethylenglykolmonoethylether EP (Transcutol) oder irgend zwei oder mehrere der obigen in Kombination ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vehikel Wasser oder ein nichtwässriges Lösungsmittel umfasst, wobei das Lösungsmittel bevorzugt Aceton, Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Methylethylketon, absoluter Alkohol, Ethylacetat, Trichlormonofluormethan (P11) oder Methylendimethylether ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vehikel 1 bis 20 (Gew.-)% eines oder mehrerer Feuchthaltemittel, bevorzugt mehrwertige(n) Alkohole) oder Polyvinylpyrrolidon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei das oder jedes Feuchthaltemittel ein mehrwertiger Alkohol, bevorzugt Propylenglykol, Butylenglykol, ein Polyethylenglykol, Glycerin oder Sorbit oder Polyvinylpyrrolidon ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vehikel teilweise ein Treibmittel in einer Menge umfasst, die 10 bis 90% der Zusammensetzung bereitstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das Treibmittel ein Kohlenwasserstoff, bevorzugt Propan, Butan, Isobutan oder Dimethylether, ein Fluorkohlenwasserstoff oder ein Chlorfluorkohlenwasserstoff, bevorzugt Dichlordifluormethan (P12), Trichlormonofluormethan (P11), Dichlorfluorethan, Monochlordifluormethan (P22), Dichlortetrafluorethan (P114), Difluorethan (P152 A), Tetrafluorethan (P134 A) oder Heptafluorpropan (P227 B) oder ein Druckgas, bevorzugt Stickstoff oder Kohlendioxid, ist.
Spendegerät, das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 enthält, welches Spendegerät die Zusammensetzung als Spray spendet.
Spendegerät nach Anspruch 23, wobei die Zusammensetzung als dosierte Dosis gespendet wird.
Pumpenspendegerät nach Anspruch 23 oder 24, wenn es von irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 abhängt.
Aerosolspendegerät nach Anspruch 23 oder 24, wenn es von Anspruch 21 oder 22 abhängt.
Aerosolspendegerät nach Anspruch 26, wobei das Treibmittel einen Druck von 137,9 kPa (20 psi) bis 896,3 kPa (130 psi) in dem Spendegerät bietet.
Aerosolspendegerät nach Anspruch 26 oder 27, wobei das Ventil des Spendegeräts ein Universalstellungsventil ist
Aerosolspendegerät nach Anspruch 26 oder 28, wobei das Spendegerät einen mechanischen Auftrennbetätiger aufweist.
Verfahren für die Herstellung eines Aerosolspendegeräts nach einem der Ansprüche 26 bis 29, welches Verfahren das Mischen der Bestandteile der Zusammensetzung ohne Treibmittel und das darauffolgendes Einfüllen der so erhaltenen Mischung mit dem Treibmittel in ein Aerosolspendegerät umfasst.
Verfahren für die Herstellung eines Pumpenspendegeräts nach Anspruch 25, welches Verfahren das Mischen der Bestandteile der Zusammensetzung mit oder ohne flüssigem Treibmittel und das darauffolgende Eingeben der gemischten Bestandteile in ein Pumpenspendegerät umfasst
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 für die Verwendung als Medikament