NO329474B1

NO329474B1 - Topisk, medisinsk spraypreparat, avleveringsinnretning samt fremgangsmater for fremstilling av avleveringsinnretninger.

Info

Publication number: NO329474B1
Application number: NO20013815A
Authority: NO
Inventors: Amar Lulla; Geena Malhotra; Preeti Raut
Original assignee: Cipla Ltd
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2010-10-25
Also published as: CA2359640A1; AU759515B2; WO2000045795A3; IL144729A; ES2209812T3; IS6035A; DK1150661T3; DE60006069D1; NO20013815D0; ATE252380T1; EP1150661A2; DE60006069T2; IS2073B; RO121628B1; PT1150661E; NZ513208A; EP1150661B1; AU2447200A; HK1042043B; ID30353A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører topiske, medisinske spraypreparater, hvilke preparater kan anvendes for å behandle en rekke lidelser. Oppfinnelsen vedrører videre en avleveringsinnretning i form av en pumpeavleveringsinnretning eller en aerosolavleveringsinnretning og fremgangsmåter for fremstilling av disse. Endelig vedrører oppfinnelsen sammensetningen for anvendelse som et medikament.

Mange avleveringssystemer for topisk tilførsel av farmasøytiske forbindelser er i dag tilgjengelige og omfatter lotions, kremer, geler, salver, transdermale plastere og sprayer. Valget av avleveringssystemer avhenger vanligvis av den ønskede farmakokinetiske profilen av legemidlet, for eksempel om øyeblikkelig - eller vedvarende - frigivelse er påkrevet. Mange av disse systemene lider av okklusjonsproblemer og kan forårsake hudirritasjon. For eksempel avleveres mange forbindelser, innbefattende hormonale legemidler, hensiktsmessig ved anvendelse av et transdermalt plaster. Disse plastrene omfatter en okkulsiv baksidemembran som ofte resulterer i lokal hudirritasjon. En ytterligere ulempe ved transdermale plastere er at perkutan penetrering av legemidlet ofte er dårlig.

Topiske spraypreparater kan virke til å redusere problemet med hudirritasjon forbundet med transdermale plastere. For eksempel beskriver britisk patent nr. 1.372.721 en beholder av antiseptikum for topisk behandling av forbrenninger og skoldsår, inneholdende et topisk akseptabelt antiseptisk aktivt middel mot Pseudomonas aeruginosa, et pressgivende middel og minst et overflateaktivt middel blandet med vann. Beholderen omfatter et utløp, og ventilinnretninger som kan opereres for å tillate tømming av innholdet av beholderen gjennom utløpet i form av skum som er effektivt ved kontroll av Pseudomonas aeruginosa ved stedet for en forbrenning eller et skoldsår. US-patent nr. 4.534.958 beskriver og krever vernet "en spraybar aerosol skumbehandlings-sammensetning som er en væske i aerosolbeholderen og som danner en gel ved påføring av huden", hvilken sammensetning omfatter vann, drivmiddel, flyktig oppløsningsmiddel, og en polyoksyetylen-polyoksypropylenkopolymer hvis funksjon ikke er beskrevet og som eventuelt omfatter et forbrenningsbehandlingsmiddel og ett eller flere hjelpestoffer. Sammensetningen anvendes "for behandling av levende hud".

WO 88/09185 beskriver en farmasøytisk bandasje omfattende en film-dannende polymer og en aktiv bestanddel, hvor polymermatriksen danner en fleksibel film når den herder på huden. EP-A-0055397 og EP-A-005396 er ytterligere eksempler på denne typen sammensetninger, og beskriver sammensetninger omfattende medikament i en flyktig bærer sammen med en film-dannende polymer.

EP-A-756870 beskriver en farmasøytisk spraysammensetning basert spesifikt på ketoprofen, og som omfatter spesifikke mengder aktiv bestanddel, alkohol, propylenglykol, poloksamer, polyvinylpyrrolidon, etanolamin og vann.

US 4826677 beskriver en sammensetning for lokal og ikke-irriterende behandling av psoriasis. Sammensetningene er primært vannbaserte og omfatter filmdannende polymerer og anti-psoriasismidler.

WO 96/30000 beskriver en sammensetning for transdermal avlevering inneholdende en eventuell polymer slipp-matriks dannet av cellulosepolymerer eller kopolymerer og vinylpyrrolidon/vinylacetatkopolymerer, aktiv bestaddel, en absorpsjonspromotor og et ikke-vandig oppløsningsmiddel.

EP-A-521455 beskriver en aerosolsammensetning for lokal behandling av skadet hud, og som inneholder en bionedbrytbar hydroksykarboksylsyrepolymer som en filmdannende komponent. Etter spraying på huden er polymeren i stand til å nedbrytes eller dekomponeres ved hjelp av naturlige effektorer.

Et problem med konvensjonelle topiske spraypreparater er imidlertid at de viser tendens til å forbli i bare kort tid på påføringsstedet - for eksempel gnis de lett av. Som en følge av dette er medikamentet som skal absorberes gjennom huden bare tilgjengelig i en overgangsfase. Derimot er medikament i et transdermalt plaster potensielt tilgjengelig like lenge som plasteret forblir på stedet.

Der et er nå funnet en fremgangsmåte for å kombinere fordelene som oppnås ved transdermale plastere og topiske sprayer, samtidig som man reduserer eller minimerer ulempene forbundet med hver av disse. Det er utviklet en topisk spraysammensetning som kan sprayes på huden for å danne en pustende film eller et plaster, hvilken film forblir stabil og på stedet over en periode av dager. På denne måten kan medikamentet for eksempel avleveres transdermalt over et tidsrom. Siden filmen er ikke-okklusiv, blir derved problemet med lokal hudirritasjon forbundet med transdermale plastere vesentlig redusert.

Ifølge dens videste trekk, tilveiebringer oppfinnelsen et topisk, medisinsk spraypreparat omfattende et eller flere medikamenter i en flyktig bærer, en eller flere filmdannende polymerer i nevnte bærer, og fra 1 til 10 % (vekt/vekt) mykner, kjennetegnet ved at nevnte mykner omfatter dimetylisosorbid, hvor preparatet kan sprayes et topisk sted for å danne en stabil, pustedyktig film på stedet, fra hvilken film medikamentene er tilgjengelige transdermalt.

EP-A-0679390 beskriver spraybare preparater for behandling av hud eller en slimhinne, hvor preparatene har en aktiv bestanddel og en geldannende cellulosepolymer. De omtalte aktive bestanddelene er antivirale, antiseptiske midler og lokalanaestetiske midler, og deres anvendelse for behandling av kuldesår er spesielt eksemplifisert. Disse aktive forbindelsene er hovedsakelig overflatevirkende, mens i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er den aktive forbindelsen fortrinnsvis for transdermal passasje slik at den generelt virker systemisk.

EP-A-761095 beskriver antimikrobielle filmdannende preparater inneholdende jod. Generelt vil preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse være jodfrie, og vil vanligvis ikke inneholde noe overflatevirkende antimikrobielt middel, så som jod. Videre inneholder preparatene ifølge EP-A-761095 minst 65% etanol, mens preparatene ifølge foreliggende oppfinnelsen generelt vil inneholde høyst 60% etanol og vanligvis langt mindre.

Fortrinnsvis inneholder preparatene ifølge oppfinnelsen også et permeasjonsfremmende middel, og et slikt preparat inneholder fortrinnsvis opptil 30 vekt-% av nevnte medikamenter), opptil 8 vekt-% av det permeasjonsfremmende midlet og opptil 90 vekt-% av nevnte bærer. Mengden av filmdannende polymer er fortrinnsvis opptil 15 vekt-%.

Foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen omfatter fra 0,1 % til 25% av et eller flere medikamenter, fra 0,1% til 10% filmdannende polymer og nevnte bærer q.s. 100%, og omfatter videre fra 0,1% til 10% oppløseliggjørende middel, fra 0,1% til 8% permeasjonsfremmende middel, fra 1% til 10% mykner.

I filmene tilveiebrakt ved foreliggende spraypreparat avsettes det enkelte eller hvert medikament i matriksen av den (de) filmdannende polymeren(e) og kan være i oppløsning eller i form av en suspensjon. Avhengig av de valgte polymerene kan medikamentet frigis fra filmen over et tidsrom (dvs. langvarig frigjørelse) eller øyeblikkelig. Medikamentene avlevert fra filmen på denne måten kan anvendes for å behandle topiske medisinske plager og plager som er lokalisert til stedet for filmen, men er fortrinnsvis for systemiske medisinske lidelser som krever transdermal avlevering av medikamentet i blodstrømmen. Foreliggende topiske spraypreparater kan anvendes i behandling av både mennesker og dyr.

Fortrinnsvis omfatter preparatet videre fra 1% til 7% (vekt/vekt) av ett eller flere vannoppløselige additiver. Preparatet kan frigis fra en hvilken som helst avleveringsinnretning som tilveiebringer preparatet som en spray.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en avleveringsinnretning inneholdende spraypreparatet ifølge oppfinnelsen, hvilken avleveringsinnretning avgir preparatet som en spray.

Fortrinnsvis avgis preparatet fra en pumpedispenser eller fra en aerosoldispenser. I sistnevnte tilfelle omfatter preparatet i tillegg fra 10% til 90% drivmiddel for å tilveiebringe et egnet trykk i aerosoldispenseren. Generelt er drivmiddel ikke påkrevet for preparater som avgis fra en pumpedispenser. Om ønsket kan imidlertid slike preparater også omfatte fra 10% til 90% av et drivmiddel som er flytende ved romtemperatur, for eksempel triklormonofluormetan (Pl 1).

Ifølge et annet trekk tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en pumpedispenser inneholdende spraypreparatet ifølge oppfinnelsen, hvilken fremgangsmåte omfatter blanding av bestanddelene av preparatet med eller uten flytende drivmiddel, og deretter plassering av de blandede bestanddelene i en pumpedispenser.

Ifølge et ytterligere trekk tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en aerosoldispenser inneholdende spraypreparatet ifølge oppfinnelsen, hvilken fremgangsmåte omfatter blanding av bestanddelene av preparatet uten drivmiddel, og deretter fylling av blandingen sammen med drivmiddel i en aerosol dispenser.

Preparatet avgis fortrinnsvis fra den valgte dispenseren i en utmålt dose.

Medikamentet kan være en hvilken som helst medisinsk forbindelse, fortrinnsvis i salt eller baseform, som er stabil ved blanding med de andre bestanddelene av preparatet og effektivt ved topisk administrering; eller en kombinasjon av hvilke som helst to eller flere slike forbindelser. Fortrinnsvis er medikamentet et legemiddel som anti-emetisk, anti-anginalt, anti-inflammatorisk, et stereoid eller et steroidhormon. Oppfinnelsen kan også anvendes i forbindelse med en bronkodilator eller et legemiddel anvendt for å behandle osteoporose. Ytterligere mulige medikamenter omfatter legemidler anvendt for å behandle inkontinens, antidepresjonsmidler/-anxiolyttiske midler, antimigrenemidler, midler anvendt i røkavvenningsbehandling, antidiaremidler, antisårdannelsesmidler, antikolinergiske midler, antikonvulsjonsmidler, legemidler for humørforstyrrelser/obsessiv kompulsive lidelser, ACE-inhibitorer, kalsiumkanalblokkeringsmidler, antihypertensiva/diuretiske midler, antifedmelegemidler, hormonale peptider og analoger, legemidler for godartet prostatisk hyperplasi/urinretensjon og erektil dysfunksjon, antiparkinson midler så som dopaminagonister og MAO inhibitorer, legemidler for søvnforstyrrelse og antidiabetiske legemidler.

Et foretrukket anti-emetisk er skopolamin. Foretrukne anti-anginale midler omfatter nitroglyserin, klonidin, isosorbiddinitrat, propanololhydroklorid, timololmaleat, klonazepam eller verapamil. Foretrukne antiinfiammatoriske legemidler omfatter diklofenaknatrium, naproksennatrium, alendronatnatrium, ibuprofen, ketoprofen, indometacinpyroksikam, ketorolak, trometamin eller nimesulid. Foretrukne steroider omfatter hydrokortison og estere derav, deksametason, fluocinolonacetonid eller betametason og salter derav. Foretrukne hormonale steroider omfatter estradiol eller noetisteron eller en kombinasjon derav, testosteron eller progesteron. Foretrukne bronkodilatorer omfatter salbutamolbase og dens salter og bambuterol, salmeterol xinafoat, flutikasonpropionat, mometasonfuroat, budesonid, beklometasondipropionat, natriumkromoglykat eller isoprenalinsulfat. Foretrukne legemidler for behandling av osteoporose omfatter alendronsyre, pamidronsyre, etidronsyre og deres farmasøytiske akseptable salter. Foretrukne legemidler anvendt for å behandle inkontinens omfatter vasopressin og oksybutynin. Foretrukne antidepresjons/anxiolyttiske midler omfatter imipramin, mirtazapin og desipramin. Foretrukne antimigrenemidler omfatter naratriptan, zolmitriptan og sumatriptan. Et foretrukket antidiaremiddel er loperamid. Et foretrukket anti-ulcermiddel er misoprostol. Foretrukne antikolinergiske midler omfatter hyoscyamin, atropin og triheksylfenidyl. Foretrukne antikonvulsjonsmidler omfatter lorazepam, diazepam og tiagabin. Foretrukne legemidler for humørforstyrrelser/obsessiv kompulsive lidelser omfatter fluoksetin og paroksetin. Foretrukne ACE inhibitorer omfatter lisinopril, trandolapril og kaptopril. Foretrukne kalsiumkanalblokkeringsmidler omfatter amlodipin og felodipin. Foretrukne antihypertensive/diuretiske midler omfatter prazosin og amilorid. Foretrukne antifedmelegemidler omfatter metamfetamin og sibutraminhydroklorid. Foretrukne hormonelle peptider og analoger omfatter GnRH analoger så som nafarelin; leuprolidacetat, insulin og veksthormon og analoger derav. Foretrukne legemidler for godartet prostatisk hyperplasi/urinretensjon omfatter doksazosin, tamulosin, terazosin og finasterid. Foretrukne legemidler for erektil dysfunksjon omfatter alprostadil og sildenafilcitrat. Foretrukne antiparkinson midler omfatter dopaminagonister, så som bromokriptin og kabergolin og MAO inhibitorer så som selegilin HC1. Et foretrukket middel for søvnforstyrrelser er melatonin. Foretrukne antidiabetiske midler omfatter 1. og 2. generasjon sulfonylureaer, så som glimepirid, rosiglitazon, glyburid og glipizid. Videre kan de kirale formene av alle legemidlene omtalt ovenfor anvendes i det topiske spraypreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse.

Filmdannerne omfatter fortrinnsvis hvilke som helst akryliske polymerer eller kopolymerer. Foretrukne filmdannere omfatter en ikke-ionisk kopolymer av metylmetakrylat og butylmetakrylat (Plastoid B), en kopolymer av dimetylaminetylmetakrylat og en nøytral metakrylsyreester (Eudragit E100), ammoniummetakrylatkopolymer type B (Eudragit RS, USP/NF), arnmoniummetakrylatkopolymer type A (Eudragit RL, USP/NF), metakrylsyrekopolymer type A (Eudragit LI 00, USP/NF), metakrylsyrekopolymer type B (Eudragit Sl00, USP/NF), polyvinylacetat, celluloseacetat, polyvinylalkohol, povidon, povidonvinylacetat, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose og metylcellulose.

Pusteevnen av filmen oppnås ved fraværet av noen okklusiv baksidemembran sammen med de generelt hydrofile egenskapene av de(n) filmdannende polymeren(e). Disse polymerene kan delvis oppløses ved eksponering mot fuktighet (fra huden eller luften), hvilken oppløsning resulterer i utviklingen av en porøs film. Porøsiteten kan fremmes ved å innbefatte ytterligere vannoppløselige additiver, slik som de som er angitt i detalj nedenfor.

Foretrukne oppløseliggjørende midler omfatter en kopolymer av dimetylaminetylmetakrylat og en nøytral metakrylsyreester (Eudragit El00, USP/NF); overflateaktive midler, for eksempel natriumlaurylsulfat; flerverdige alkoholer, for eksempel propylenglykol eller polyetylenglykoler, vitamin E, vitamin E TPGS (tokoferylpolyetylenglykol 1000 suksinat) og labrasol; eller hvilke som helst to eller flere av ovennevnte i kombinasjon. Fortrinnsvis er det oppløseliggjørende midlet en kopolymer av dimetylaminetylmetakrylat og en nøytral metakrylsyreester (Eudragit El00) i kombinasjon med en ikke-ionisk kopolymer av metylmetakrylat og butylmetakrylat (Plastoid B). De oppløseliggjørende midlene tjener til å oppløse eller suspendere legemidlet i den valgte bæreren. I en topisk film dannet ved spraying ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig medikamentet være tilstede i en delvis eller fullstendig oppløst form eller i form av en suspensjon. Mange av de oppløseliggjørende midlene fremmer også perkutan penetrering av legemidlet og/eller virker som fuktighetsbevarende midler.

Foretrukne myknere omfatter trietylcitrat, dimetylisosorbid, acetyltributylcitrat, risinusolje, propylenglykol og polyetylenglykol, eller hvilke som helst to eller flere av ovennevnte i kombinasjon.

Det permeasjonsfremmende midlet er fortrinnsvis et lyofilt oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksid, dimetylformamid eller isopropylmyristat; et overflateaktivt middel, for eksempel Tween 80, natriumlaurylsulfat eller mentol; et to-komponent system, for eksempel oljesyre og oktyldimetylparaaminobenzosyre (Padimate O); eller en flerverdig alkohol, for eksempel propylenglykol eller dietylenglykol-monoetyleter EP (transcutol); eller hvilke som helst to eller flere av ovennevnte i kombinasjon.

Bæreren kan være vann eller ikke-vandig oppløsningsmiddel. Foretrukne ikke-vandige bærere omfatter aceton, isopropylalkohol, metylenklorid, metyl-etyl-keton, absolutt alkohol, etylacetat og triklormonofluormetan (Pil); eller hvilke som helst to eller flere av ovennevnte i kombinasjon.

Den vandige eller ikke-vandige bæreren kan i tillegg omfatte (vekt/vekt av bærer) fra ca. 1% til 20% av ett eller flere fuktighetsbevarende midler. Foretrukne fuktighetsbevarende midler omfatter flerverdige alkoholer og polyvinylpyrrolidon. Foretrukne flerverdige alkoholer er propylenglykol, butylenglykol, polyetylenglykoler, glyserol og sorbitol.

Det vannoppløselige additivet er fortrinnsvis propylenglykol, natriumlaurylsulfat, en eller flere polaksomerer, polyoksyl 35 risinusolje, polyoksyl 40 hydrogenerte risinusolje, cetomakrogol, polyetylenglykol eller transkutol; eller hvilke som helst to eller flere av ovennevnte i kombinasjon.

Når preparatet avleveres som en aerosol, kan bæreren delvis omfatte et drivmiddel i en mengde for å tilveiebringe fra 10% til 90% (vekt/vekt) av preparatet.

Drivmidlet kan være et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt drivmiddel som tilveiebringer et trykk på fra 234,4 kPa (20 p.s.i.g.) til 992,85 kPa (130 p.s.i.g.) innenfor en aerosoldispenser. Foretrukne drivmidler omfatter hydrokarbon, for eksempel propan, butan, isobutan eller dimetyleter; hydrofluorkarboner og hydroklorfluorkarboner, for eksempeldiklordifluormetan (P12), triklormonofluormetan (Pil), diklorfluormetan, monoklordifluormetan (P22), diklortetrafluoretan (Pl 14), difluoretan (P152 A), tetrafluoretan (P134), heptafluorpropan (P227B); eller komprimerte gasser, for eksempel nitrogen eller karbondioksid.

De topiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er raskt tørkende, ikke-okklusive preparater som forårsaker en markert forbedring av hudpermeasjonen av legemidlet både in vitro og in vivo sammenlignet med transdermale plastere. De gir fordelene med mindre hudirritasjon, enklere anvendelse, forøket doseringsfleksibilitet og en enklere fremstillingsfremgangsmåte sammenlignet med eksisterende transdermale plastere.

Foreliggende preparater er en signifikant forbedring sammenlignet med konvensjonelle medisinske aerosolpreparater, siden de tillater tilførselen av et medikament ved en fremgangsmåte hvorved ingen fysisk kontakt på påføringsstedet er påkrevet, bortsett fra ved den filmdannende sprayen selv. De topiske filmene dannet ved hjelp av foreliggende preparater viser utmerket stabilitet og avtrekkbarhet og kan fjernes fra påføringsstedet ved vasking med vann.

Preparatene fremstilles generelt ved blanding av bestanddelene med flytendegjort drivmiddel ved en temperatur fra 0°C til 100°C og ved omgivelsestrykk og deretter fylling av den resulterende blandingen sammen med det flytendegjorte drivmidlet i en aerosoldispenser for å oppnå den endelige sammensetningen. Blandingen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra 10°C til 25°C. Alternativt plasseres det blandede preparatet i en pumpedispenser, for eksempel en pumpe med utvalgt dose, som typisk avgir sammensetningen uten flytendegjort drivmiddel siden en trykksatt atmosfære ikke er påkrevet. Drivmiddel som er flytende ved romtemperatur kan imidlertid være innbefattet i en pumpedispensersammensetning som del av den ikke-vandige bæreren. Det derved fremstilte preparatet sprayes fra dispenseren på en topisk lokalitet, ved hvilken lokalitet det danner en stabil, plastisk film eller et plaster.

Aerosoldispenseren er fortrinnsvis en konvensjonell aerosolbeholder som har en konvensjonell aerosolventil for utmåling av spray. Pumpedispenseren er fortrinnsvis en konvensjonell beholder eller flaske som har en konvensjonell pumpe for utmåling av spray. Fortrinnsvis har aerosoldispenseren en "alle posisjons" ventil som har en skjerm som tillater spraying når dispenseren holdes i en hvilken som helst vinkel. På denne måten kan horisontale bunnoverflater så vel som horisontale toppoverflater og vertikale overflater sprayes. Ventilaktuatoren kan være en hvilken som helst aktuator som produserer en spray, og ikke et skum, ved dysen. En foretrukket ventilaktuator er en mekanisk oppbrytningsaktuator, som anvender mekaniske krefter fremfor utvidelse og fordampning av drivmidlet for å frembringe en spray. En typisk mekanisk oppbruddsaktuator har et konisk eller sylindrisk virvelkammer med en innløpskanal orientert perpendikulært på aksen. Denne strukturen gir en virvlende bevegelse til aerosolblandingen ved avlevering. Den virvlende bevegelsen finner sted rundt aksen av virvelkammeret idet det dannes en tynn konisk film av avgitt blanding, som brytes i dråper når den forlater virvelkammeret og beveger seg i retningen av aksen derav. Dette resulterer i en fin, myk, avgitt spray som lett kan kontrolleres for å gi en stabil tynn film av jevn tykkelse fullstendig i kontakt med påføringsstedet. Ved avgivelse av en sammensetning ifølge oppfinnelsen holdes dispenseren typisk 2,5 til 5 cm (1 til 2 tommer) fra påføringsstedet og gir en film av jevn tykkelse. Avleveringsinnretningene anvendt i foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis kompakte enheter. De kan hensiktsmessig anvendes for rask og enkel påføring av et medikament over et stort overflateareal. Typisk er arealet ikke mer enn 50 cm<2>; og er fortrinnsvis fra 10 cm<2> til 25 cm2.

De følgende eksemplene illustrerer fremstillingen av preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, for at oppfinnelsen lettere skal kunne forstås.

Generelt kan et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for anvendelse i en aerosolavleveirngsinnretning fremstilles som følger: 1. Løse opp filmdanneren i den valgte bæreren under omrøring for å danne en klar oppløsning. 2. Løse opp eller suspendere den aktive bestanddelen og oppløseliggjørende middel(r) sammen med det permeasjonsfremmende midlet, sammen med eventuelle vannoppløselige additiver som er påkrevet, i oppløsningen dannet i trinn 1. 3. Tilsett mykneren til oppløsningen og fyll en konvensjonell aerosolbeholder med blandingen.

4. Fyll den fylte beholderen med flytendegjort drivmiddel.

Eksempler på delvis generaliserte sammensetninger som kan anvendes med ethvert egnet medikament for å fremstille preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse i en aerosolavleveringsinnretning omfatter de følgende. I alle generaliserte og spesifikke eksempler som følger nedenfor vil det være åpenbart at de eksemplene som ikke er angitt å inneholde dimetylisosorbid strengt tatt ikke er omfattet av oppfinnelsen, selv om de er illustrerende for grunnleggende sammensetninger.

Eksempel 1

Eksempel 2

Mer spesifikke eksempler på preparater for anvendelse i en aerosolavleveringsinnretning omfatter:

Eksempel 3

Eksempel 4

Eksempel 5

Eksempel 6

For å fremstille et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse egnet for anvendelse i en pumpedispenser kan den samme generelle fremgangsmåten som i eksempel 1 anvendes, bortsett fra at det ikke er nødvendig å fylle pumpedispenseren med flytendegjort drivmiddel for å tilveiebringe en trykksatt atmosfære. Blandingen selv kan inneholde drivmiddel som er flytende ved romtemperatur som del av bæreren.

Eksempler på delvis generaliserte formuleringer som kan anvendes med et hvilket som helst egnet medikament for å fremstille preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse i en pumpedispenser omfatter:

Eksempel 7

Eksempel 8

Mer spesifikke eksempler på preparater for anvendelse i en pumpedispenser omfatter:

Eksempel 9

Eksempel 10

Eksempel 11 Eksempel 12

Med hensyn til de spesifikke forbindelsene av eksemplene ovenfor gis følgende forklaring. Eudragit E 100 er et selv-adhesivt, hydrofilt matrikssystem. Det virker også som et oppløseliggjørende middel for legemidlet Estradiol.

Plastoid B er en filmdanner. Når de anvendes sammen gir Eudragit E 100 og Plastoid B bedre avtagbarhet og vannvaskbarhet enn en hvilken som helst anvendt alene.

Aceton er en flyktig, hurtigtørkende, ikke-okklusiv bærer som virker til å avlevere innholdet av sprayen over et stort overflateareal.

Propylenglykol virker som et fuktighetsbevarende middel for å forhindre for sterk uttørking på påføringsstedet etter tilførsel av medikamentet. Det virker også som en mykner for filmen dannet etter påføring. Propylenglykol virker i tillegg som et oppløseliggjørende middel for legemidlet og et permeasjonsfremmende middel.

Drivmiddel er nødvendig for å utvikle en trykk inne i beholderen og for utstøtning av preparatet når ventilen er åpen. Det er også, sammen med ventilen, ansvarlig for å avlevere produktet som en fin spray. De foretrukne drivmidlene er meget stabile forbindelser og relativt ikke-toksiske, inerte og ikke-brennbare.

Natriumlaurylsulfat virker som et oppløseliggjørende middel for legemidlet.

Sammensetningene i eksemplene ovenfor ble tømt fra beholderen som en fin, myk avlevert spray som lett kunne kontrolleres for å gi en stabil tynn film av jevn tykkelse på en måloverflate, for eksempel et laboratoriedekkglass. Filmene er observert å vare i minst 24 timer. Konsentrasjonene av filmdannerne i sammensetningen kan varieres etter behov for å oppnå et plaster som kan avlevere legemidlet på en vedvarende måte over et tidsrom på opptil 1 til 5 dager. Filmen er lett fjernbar fra påføringsstedet ved hjelp av vann ved preparering for fornyet påføring av filmen eller annen behandling.

Claims

1. Topisk, medisinsk spraypreparat omfattende ett eller flere medikamenter i en flyktig bærer, en eller flere filmdannende polymerer i nevnte bærer, og fra 1 til 10% (vekt/vekt) mykner, karakterisert ved at nevnte mykner omfatter dimetylisosorbid, hvor preparatet kan sprayes på et topisk sted for å danne en stabil, pustdyktig film på stedet, fra hvilken film medikamentene er tilgjengelige transdermalt.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det også inneholder et permeasjonsfremmende middel.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det inneholder opptil 30 vekt-% av nevnte medikament(er), opptil 8 vekt-% av nevnte permeasjonsfremmende middel og opptil 90 vekt-% av nevnte bærer.

4. Preparat ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert ved at det inneholder opptil 15 vekt-% av nevnte filmdannende polymerer.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter (vekt/vekt) fra 0,1% til 25% av ett eller flere medikamenter, fra 0,1% til 10% filmdannende polymer og nevnte bærer q.s. 100%, og videre innbefatter fra 0,1% til 10% oppløseliggjørende middel og fra 0,1% til 8% permeasjonsfremmende middel.

6. Preparat ifølge hvilke som helst av krav 1 til 5, karakterisert ved at mengden medikament er fra 0,1% til 10%.

7. Preparat ifølge hvilke som helst av krav 1 til 6, karakterisert v e d at det videre omfatter fra 1% til 7% (vekt/vekt) av ett eller flere vannoppløselige additiver.

8. Preparat ifølge hvilke som helst av krav 1 til 7, karakterisert v e d at medikamentet er anti-emetisk, anti-anginalt, anti-inflammatorisk, et steroid eller et steroidhormon.

9. Preparat ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at medikamentet frigis fra filmen enten umiddelbart eller over et tidsrom.

10. Preparat ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at medikamentet er skopolamin, nitroglyserin, klonidin, isosorbiddinitrat, propanololhydroklorid, timololmaleat, klonazepam, verapamil, diklofenaknatrium, napreoksennatrium, alendronatnatrium, ibuprofen, ketoprofen, indometacin, pyroxikam, ketorolak, trometamin, nimesulid, hydrokortison og estere derav, deksametason, fluocinolonacetonid, betametason, estradiol, noetisteron, testosteron, progesteron, salbutamol, bambuterol, salmeterol xinafoat, flutikasonpropionat, mometasonfuroat, budesonid, beklometasondipropionat, natriumkromoglykat, isoprenalinsulfat; alendronsyre, pamidronsyre, etidronsyre, vasopressin, oksybutynin, imipramin, mirtazapin, desipramin, naratriptan, zolmitriptan, sumatriptan, nikotin, loperamid, misoprostol, hyoscyamin, atropin, triheksylfenidyl, lorazepam, diazepam, tiagabin, fluoksetin, paroksetin, lisinopril, trandolapril, kaptopril, amlodipin, felodipin, prazosin, amilorid, metamfetamin, sibutraminhydroklorid, nafarelin, leuoprolidacetat, insulin, veksthormon og analoger derav, doksazosin, tamsulosin, terazosin, finasterid, alprostadil, sildenafil, bromokriptin, cabergolin, selegilin, melatonin, glimepirid, rosiglitazon, glyburid eller glipizid; hvilke som helst av de kirale formene av de ovenfornevnte medikamentene; farmasøytisk akseptable salter av hvilke som helst av ovennevnte; eller hvilke som helst to eller flere av ovennevnte, innbefattende deres kirale former i kombinasjon.

11. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den filmdannende polymeren er en hvilken som helst av akrylisk polymer eller kopolymer, fortrinnsvis en ikke-ionisk kopolymer av metylmetakrylat og butylmetakrylat, en kopolymer av dimetylaminetylmetakrylat og en nøytral metakrylsyreester, ammoniummetakrylat kopolymer type B, arnmoniummetakrylatkopolymer kopolymer type A, metakrylsyrekopolymer type A, metakrylsyrekopolymer type B, eller er polyvinylactat, celluloseacetat, polyvinylalkohol, povidon, povidonvinylacetat, kopolyvidon, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose eller etylcellulose.

12. Preparat ifølge krav 5 og hvilke som helst av krav 6 til 11, karakterisert ved at det oppløseliggjørende midlet er en kopolymer av dimetylaminetylmetakrylat og en nøytral metakrylsyreester; et overflateaktivt middel, fortrinnsvis Tween, Span eller natriumlaurylsulfat; en flerverdig alkohol, fortrinnsvis propylenglykol eller en polyetylenglykol; vitamin E, vitamin E TPGS (tocoferylpolyetylen 1000 suksinat) eller labrasol; propylenkarbonat; eller hvilke som helst to eller flere av ovennevnte i kombinasjon.

13. Preparat ifølge krav 5 og hvilke som helst av krav 6 til 12, karakterisert ved at den filmdannende polymeren er en ikke-ionisk kopolymer av metylmetakrylat og butylmetakrylat og det oppløseliggjørende midlet er en kopolymer av dimetylaminetylmetakrylat og en nøytral metakrylsyreester.

14. Preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at i tillegg til dimetylisosorbidet omfatter mykneren også en eller flere av trietylcitrat, acetyltributylcitrat, risinusolje, propylenglykol eller polyetylenglykol.

15. Preparat ifølge krav 5 og hvilke som helst av krav 6 til 14, karakterisert ved at det permeasjonsfremmende midlet er et lipofilt oppløsningsmiddel, lyofilt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylsulfoksid, dimetylformamid eller isopropylmyristat; et overflateaktivt middel, fortrinnsvis Tween 80, mentol eller natriumlaurylsulfat; et to-komponent system, fortrinnsvis oleinsyre og oktyldimetylparaaminobenzosyre (Padimat O); mentol; blandede estere av kaprin- og kaprylsyrer; eller en flerverdig alkohol, fortrinnsvis propylenglykol eller transcutol; eller en hvilken som helst blanding av to eller flere derav.

16. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det lipofile oppløsningsmidlet er dimetylsulfoksid, dimetylformamid eller isopropylmyristat; og/eller den flerverdige alkoholen er propylenglykol, polyetylenglykol eller transkutol.

17. Preparat ifølge krav 7 og hvilke som helst av krav 8 til 16, karakterisert ved at det vannoppløselige additivet er propylenglykol, natriumlaurylsulfat, en eller flere polaksomerer, polyoksyl 35 risinusolje, polyoksyl 40 hydrogenert risinusolje, cetomakrogol, polyetylenglykol eller dietylenglykol-monoetyleter EP (transcutol); eller to eller flere av ovennevnte i kombinasjon.

18. Preparat ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bæreren omfatter vann eller et ikke-vandig oppløsningsmiddel, hvor nevnte oppløsningsmiddel fortrinnsvis er aceton, isopropylalkohol, metylenklorid, metyletylketon, absolutt alkohol, etylacetat, triklormonofluormetan (Pil) ellermetylendimetyleter.

19. Preparat ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bæreren omfatter fra ca. 1% til ca. 20% (vekt/vekt) av ett eller flere fuktighetsbevarende midler, fortrinnsvis flerverdig(e) alkohol(er) eller polyvinylpyrrolidon.

20. Preparat ifølge hvilke krav 19, karakterisert ved at det eller hvert fuktighetsbevarende middel er en flerverdig alkohol, fortrinnsvis propylenglykol, butylenglykol, en polyetylenglykol, glyserol eller sorbitol; eller er polyvinylpyrrolidon.

21. Preparat ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bæreren delvis omfatter et drivmiddel i en mengde for å tilveiebringe fra 10 til 90% av preparatet.

22. Preparat ifølge hvilke krav 21, karakterisert ved at drivmidlet er et hydrokarbon, fortrinnsvis propan, butan, isobutan eller dimetyleter; et hydrofluorkarbon eller et hydroklorfluorkarbon, fortrinnsvis diklordifluormetan (P12), triklormonofluormetan (Pl 1), diklorfluoretan, monoklordifluormetan (P22), diklortetrafluoretan (Pl 14), difluoretan (P152 A), tetrafluoretan (P134 A) eller heptafluorpropan (P227 B); eller en komprimert gass, fortrinnsvis nitrogen eller karbondioksid.

23. Avleveringsinnretning, karakterisert ved at den inneholder et preparat ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 22, hvilken avleveringsinnretning avleverer preparatet som en spray.

24. Avleveringsinnretning ifølge krav 23, karakterisert v e d at preparatet avleveres som en utmålt dose.

25. Pumpeavleveringsinnretning ifølge krav 23 eller 24, avhengig av hvilket som helst av krav 1-17.

26. Aerosolavleveringsinnretning ifølge krav 23 eller 24, avhengig av krav 21 eller 22.

27. Aerosolavleveringsinnretning ifølge krav 26, karakterisert v e d at drivmidlet tilveiebringer et trykk på fra 234,4 kPa (20 p.s.i.g.) til 992,85 kPa (130 p.s.i.g.) inne i avleveringsinnretningen.

28. Aerosolavleveringsinnretning ifølge krav 26 eller 27, karakterisert ved at ventilen av avleveringsinnretningen er en "alle posisjons"ventil.

29. Aerosolavleveirngsinnretning ifølge hvilke som helst av krav 26 til 28, karakterisert ved at avleveringsinnretningen har en mekanisk oppbrudds aktuator.

30. Fremgangsmåte for fremstilling av en aerosoldispenser ifølge et hvilket som helst av krav 26 til 29, karakterisert ved at den omfatter blanding av bestanddelene av preparatet uten drivmiddel, og deretter fylling av den resulterende blandingen sammen med drivmidlet i en aerosolavleveirngsinnretning.

31. Fremgangsmåte for fremstilling av en pumpeavleveringsinnretning ifølge krav 25, karakterisert ved at den omfatter blanding av bestanddelene av preparatet med eller uten flytende drivmiddel, og deretter plassering av de blandede bestanddelene i en pumpeavleveringsinnretning.

32. Sammensetning ifølge hvilket som helst av krav 1 til 22, for anvendelse som et medikament.