WO2004071533A1

WO2004071533A1 - 局所投与用製剤

Info

Publication number: WO2004071533A1
Application number: PCT/JP2003/001519
Authority: WO
Inventors: Yasutaka Igari; Shigeo Yanai; Nobuyuki Goya
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2003-02-14
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2004-08-26
Also published as: AU2003207089A1

Abstract

　効率的で、かつ副作用が軽減されている前立腺疾患または／および排尿障害の治療剤として、非ペプチド性の前立腺または／および下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬を含有してなる前立腺または尿道局所投与用製剤を提供する。

Description

明細書局所投与用製剤技術分野

本発明は前立腺または尿道局所投与用製剤に関する。背景技術

前立腺、下部尿路に作用する薬物としては種々のものが知られており、その投与経路としては経口が主である。また、注射剤も用いられているがいずれも、投与部位から血液に移行し、血流を介して標的部位である前立腺、下部尿路に薬物を到達させる投与法である。

非経口投与経^としては、 WO 9 0 / 0 8 5 5 5には前立腺内に注射により直接投与して、肥大した前立腺組織の溶解および退行を誘発するのに適した加水分解酵素（例、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ等）の治療有効濃度を含む、生体哺乳類における前立腺肥大の処置用組成物が開示されている。また WO O 1 / 1 0 4 1 6には、生分解性ポリマーとそれに分散させた少なくとも 1つの化学療法剤からなる徐放性製剤の有効量を癌組織の近傍（peritumoral tissue) に投与する固形癌（例、前立腺癌、膀胱癌等）患者の治療方法が開示されており、化学療法として代謝拮抗剤、 cytotoxic agents, 免疫調節剤、抗生物質、ナイトロジェンマスタード誘導体、血管新生阻害剤、レセプターアンタゴニスト、レセプターリガンド、刺激薬、ウィルスベクターなどが記載されている。また、 W0 9 8 / 4 3 5 5 5には、医薬活性成分及び生分解性の医薬的に許容される担体を含有する、尿道を通して膀胱に設置するための生分解性持続性放出製剤であって、該担体が膀胱内に該活性成分を持続的に放出でき、力つ生分解後に尿管を通って排出できるものである生分解性持続性製剤が記載されている。発明の概要

上記薬物投与法が従来行われてきたが、該方法では薬物が全身に循環してしまい、場合によっては好ましくない作用を引き起こす。また、投与に必要な薬物量も多くなり経済学的にも高コストとなる、等の問題を持っていた。

上記の課題を解決するために、薬物を前立腺または尿道に直接投与すると意外にも少量の薬物で他臓器への副作用を低減できる可能性が見いだされた。特に薬物を徐放剤として調製し前立腺または下部尿路に直接投与すると、長期間薬物を持続放出し治療効果が増強されることを見い出し、更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、

( 1 ) 非ペプチド性の前立腺または Zおよび下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬を含有してなる前立腺または尿道局所投与用製剤（但し、抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモン剤を含有する前立腺局所投与用製剤を除く）、

( 2 ) 徐放性製剤である上記（1 ) 記載の製剤、

( 3 ) -尿道設蘆型の尿道局所投与用製剤である上記（1 ) 記載の製剤、

( 4 ) 前立腺または Zおよび下部尿路疾患が前立腺肥大症、前立腺炎、排尿障害および下部尿路感染症から選ばれる 1種または 2種以上である上記 ( 1 ) 記載の製剤、

( 5 ) 予防治療薬が、黄体ホルモン薬、 5 ひ一リダクターゼ阻害薬、抗アンド口ゲン薬、抗エストロゲン薬、 α遮断薬、 1 7 αヒドロキシラーゼ阻害薬、ムス力リン拮抗薬、平滑筋弛緩薬、筋弛緩薬、）3 2ァゴニスト、カリウムチャンネノレ開口薬、 PGE2 アンタゴニスト、バニロイド受容体ァゴ-スト、タキキニン受容体拮抗薬、デノレタォピオイドァゴニスト、抗コリン作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、一酸化窒素供給薬および抗生物質から選ばれる 1種または 2種以上である上記 ( 1 ) 記載の製剤、

( 6 ) 前立腺または/およぴ下部尿路疾患予防治療薬を含有してなる尿道設置型の尿道局所投与用製剤、

( 7 ) 非ペプチド性の前立腺またはノおよび下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬を前立腺または尿道に局所投与する前立腺または/および下部尿路疾患

(固形癌を除く）の予防治療方法（但し、抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモン剤を前立腺に局所投与する前立腺肥大症またはこれに伴う排尿障害の予防治療方法を除く）、

( 8 ) 尿道から投与する上記（7 ) 記載の予防治療方法、および

( 9 ) 前立腺または尿道局所投与用製剤を製造するための非ぺプチド性の前立腺または/および下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬の使用、

等に関する。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 2で調製したォキセンドロン含有マイクロ力プセルを前立腺内局所投与した場合の効果を示す図である。発明の詳細な説明

本宪明に用いる非ぺプチド性の前立腺または/および下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬としては、前立腺疾惠の予防治療薬（例えば、前立腺肥大症の予防治療薬、前立腺炎の予防治療薬など）、下部尿路疾患の予防治療薬（例えば、排尿障害（例えば、頻尿 '尿失禁などの蓄尿障害、尿排出障害など）の予防治療薬、下部尿路感染症（膀胱炎、尿道炎）の予防治療薬など）などの前立腺または下部尿路に作用する薬物であって、ぺプチド性の薬物が用いられる。

前立腺肥大症の予防治療薬としては、例えば、抗アンドロゲン薬〔例えば、ォキセンドロン（Oxendolon) 、 Nomegestrolなど〕、黄体ホノレモン薬〔例えば、ァリルエストレノール (Allylestrenol) 、酢酸クロルマジノン（Chlormadinone acetate) 、カプロン酸ゲストノロン (Gestonorone caproate) 、酢酸ォサプロン (Osaprone acetate) など〕、抗エストロゲン薬〔例えば、 Mepartricinなど〕、 5 α—リダクターゼ阻害薬〔例えば、フエナステリド（Finasteride) 、デュタステリド（Dutasteride) など〕、 PA- 109、 THE- 320、 YM- 31758、 YM-32906, KF - 20405、 MK-0434, CS- 891などが挙げられる。

前立腺炎の予防治療薬としては、例えば、ニューキノロン系抗生物質（例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシンなど）、マクロライド系抗生物質（例えば、クラリスロマイシンなど）などが挙げられる。

尿排出障害の予防治療薬としては、例えば、 α 1遮断薬などの α遮断薬などが挙げられる。 α遮断薬としては、例えば、タムスロシン（Tamsulosin)、プラゾシン (Prazosin)、テラゾシン (Terazosin) 、ドキサゾシン (Doxazosin; 、ゥラピジノレ (Urapidil) 、インドラミン（Indoramin) 、ァノレフゾシン

(Alfuzosin) 、ダピプラゾーノレ（Dapiprazole) 、ナフトピジノレ（Naftopidil) 、 Ro 70— 0004、 KMD— 3 2 1 3、 GYK I— 1 6084、 J TH- 60

1、 Z— 3 50、 R e e— 1 5— 2 7 39、 S K&F— 86466、ブナゾシン (Bunazosin) 、 BMY— 1 5037、ブブロメジノレ（Buflotnedil) 、ネルダゾシン（Neldazosin) 、モキシシリト（Moxisylyte) 、 S L— 8 905 9 1、 LY — 233 5 2、 ABT— 9 80， A I O— 8 507— L, L一 783308， L一 78094 5, S L— 9 108 9 3, G I— 23 1 8 1 8, SK&F— 10

6686、 RWJ-38063, セロドシン（Selodosin) 、フィドキソシン（Fiduxosin)、 UK - 338003、 Ro- 115- 1240, R- 450、 SNAP— 6991などが挙げられる。

頻尿 '尿失禁などの蓄尿障害の予防治療案としては、例えば、ムスカリン拮抗薬〔例えば、塩酸ォキシプチニン、塩酸プロピベリン、トルテロジン、ダリフエナシン、ソリフエナシン（Solifenacin) 、テミベリン (NS- 21)、 KRP_197、トロスピウムなど〕、平滑筋弛緩薬（例えば、塩酸フラボキサートなど）、筋弛緩薬

(例えば、 NC- 1800など）、 ]3 2ァゴニスト（例えば、クレンブトールなど）、カリウムチャンネル開口薬（例えば、 ZD- 0947、 NS- 8、 KW- 7158、 WAY- 151616、 ABT- 598など）、 PGE2 アンタゴニスト（例えば、 0N0- 8711など）、バニロイド受容体ァゴニスト（例えば、レジ-フェラトキシン、カプサイシンなど）、タキキ二ン受容体拮抗薬（特にサブスタンス P受容体拮抗薬および-ユーロキニン A受容体拮抗薬）〔例えば、 SR-48968 (saredutant)、 SB- 223412 (talnerant) など〕、デルタオビオイドアゴニスト、抗コリン作動薬〔例えば、テミベリン (Temiverine) など〕、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬〔例えば、ドネぺジノレ（Donepezil) 、タクリン（Tacrine) 、ガランタミン（Galantamine) 、フぺノレジン A (Huperzine A) 、フィゾスチグミン（Physostigmine) 、リバスチグミン（Rivastigmine) など〕、一酸化窒素 (N0)供給薬〔例えば、

Nitrof lurbiprofenなど〕などが挙げられる。

下部尿路感染症の予防治療薬としては、各種の抗生物質、例えば、ニューキノロン系抗生物質（例えば、レポフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシンなど）、セフエム系抗生物質（例えば、セフジ-ル、塩酸セフォチアムなど）、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、ミノマイシンなど）、ぺニシリン系抗生物質（例えば、アンピシリンなど）、 /3ラクタマーゼ阻害剤（例えば、スルバクタムナトリウムなど）、トリァゾール系抗真菌薬（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾールなど）、イミダゾール系抗真菌薬（例えば、ケトコナゾールなど）、ポリエンマクロライド系抗真菌薬（例えば、アンフォテリン一 Bなど）などが挙げられる。

本発明の「前立腺または/および下部尿路疾患予防治療薬を含有してなる尿道設置型の尿道局所投与用製剤」における「前立腺または Zおよび下部尿路疾患予防治療薬」としては、上記の前立腺疾患の予防治療薬および下部尿路疾患の予防治療薬の他に、前立腺癌の予防治療薬、膀胱癌 '尿道癌の予防治療薬などが用いられる。これらの薬物は、ペプチド性であっても、非ペプチド性であってもよ V、 ί 好ましくは、非ペプチド性である。

前立腺癌の予防治療薬としては、例えば、抗アンドロゲン薬〔例えば、フルタミド（Flutaraide) 、ビカルタミド（Bicalutamide) 、ニルタミド

(Nilutaraide) 、シプロテロン（Cyproterone) 、酢酸クロノレマジノン

(Chlormadinone acetate) など〕、 1 7 αヒドロキシラーゼ阻害薬（例えば、 C B— 7 5 9 8、 ΥΜ— 1 1 6など）、アルキノレイ匕薬〔例えば、ィホスフアミド (Ifosf amide) 、ジン酸エス卜ラムスチンナ卜ジゥム (Estramustine phosphate sodium) 、シスプラチン（Cisplatin) 、サトラプラチン（Satraplatin) など〕、抗癌効果増強薬〔例えば、口ニダミン（Lonidamine) など〕、 D NA合成阻害薬〔例えば、ぺプロマイシン（Peplomycin) など〕、 L HR Hァゴニスト〔例えば、リユープロレリン（Leuprorelin) 、ブセレリン（Buserelin) 、トリプトレリン - D D S (Triptorelin-DDS) 、ゴセレリン（Goserelin-DDS) 、リュープロレリンー D D S (Leuprorelin- DDS) 、デスロレリン（Deslorelin) 、リュープロリドー D D S (Leuprolide-DDS) 、ブセレリン一 D D S (Buserelin- DDS) 、アベァリクスー D D S (Abarelix-DDS) 、セトロレリックス（Cetrorelix) 、セトロレリックス一 D D S (Cetrorelix- DDS) など〕、アポトーシス誘導薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬〔例えば、エタシスリンド（Exisulind) など〕、微小管重合阻害薬〔例えば、ビノレルビン（Vinorelbine) など〕、分化誘導薬、免疫賦活薬〔例えば、フェンレチニド（Fenretinide) など〕、 5 α—リダクターゼ阻害薬〔例えば、フエナステリド（Finasteride) など〕、マトリックスメタロプ口テアーゼ阻害薬〔例えば、プリノマスタット（Prinomastat) など〕、蛋白質合成阻害薬〔例えば、ランピナーゼ（Ranpirnase) など〕などが挙げられる。膀胱癌 ·尿道癌の予防治療薬としては、例えば、メトトレキセ一ト、ビンブラスチン、アドリアマイシン、シスブラチンなどの抗癌薬が挙げられる。

本発明の製剤中の薬物含有量は、製剤の形態、薬物の種類、所望の薬理効果および効果の持続時間などによって相違するが、通常、製剤全体に対して約 0 . 1 〜9 9重量％、好ましくは約 0 . 5〜8 0重量。 /₀、さらに好ましくは約 1〜5 0 重量％程度である。

本発明の製剤の剤型としては、埋め込み用ペレット剤、マイクロカプセル剤、乳剤、注射剤、懸濁剤、経尿道投与型製剤（例えば、筒状、シート状、コイル状、ステント型）などがある。それら製剤は徐放性製剤であってよく、好ましくは徐放性マイクロカプセル剤や尿道設置型製剤（ステント型製剤）である。

本発明の治療剤を徐放性製剤として製造する場合、基剤としてポリマーを用いることができる。該ポリマーとしては生体内非分解性と生体内分解性のものがあるが、生体内分解性ポリマーを用いる方が投与後に摘出する必要が無く、かつ生体内に蓄積しないために好ましい。生体内分解性ポリマーとしては、例えば、 α ーヒドロキシカルボン酸類（例、グリコーノレ酸、乳酸等）、ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等）、ヒドロキシトリカノレポン酸（例、クェン酸等）等の 1種以上から合成され、遊離のカルボキシル基を有する重合体、共重合体またはこれらの混合物；ポリ一a—シァノアクリル酸エステル；ポリアミノ酸（例、ポリー g—ベンジノレ一 L一グルタミン酸等）；無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン一マレイン酸共重合体等）などが用いられる。

重合の形式は、ランダム、プロック、グラフトの 1/、ずれでもよい。また、上記 a—ヒドロキシ酸類、ヒドロキシジ力ルボン酸類、ヒドロキシトリ力ルポン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、 D—、 L一、 D L—体のいずれも用いることができる。これらの中でも、ひ一ヒドロキシカルボン酸重合体（好ましくは乳酸ーグリコール酸重合体）、そのエステル体、ポリ __α—シァノアクリル酸ェステルなどが好ましい。さらに好ましくは、乳酸一ダリコール酸重合体である。生体内分解性ポリマーとして乳酸一グリコール酸重合体を用いる場合、その組成比（モル⁰ /₀) は 100Ζ0〜40/60が好ましく、 100/0〜50/50 が特に好ましい。

上記の乳酸一グリコール酸重合体の重量平均分子量は、通常、約 3， 000〜約 50, 0ひ 0、好ましくは約 4， 000〜約 40， 000、さらに好ましくは約 5, 000〜約 30， 000である。また、分散度（重量平均分子量 Ζ数平均分子量）は、通常約 1. 2〜約 4. 0が好ましく、さらに約 1. 5〜3. 5が好ましい。

本明細書における重量平均分子量、数平均分子量および分散度とは、重量平均分子量が 1， 1 10， 000、 707, 000、 354， 000、 189， 00 0、 156， 000、 98， 900、 66， 437、 37， 200、 17, 10 0、 9, 830、 5, 870、 2, 500、 1, 303、 500の 14種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GP C) で測定したポリスチレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定には、 GPCカラム KF 804 LX 2 (昭和電工製）を使用し、移動相としてクロロホルムを用いた。また、生体内分解性ポリマーをアセトン一メタノール混合溶媒に溶解し、フエノールフタレインを指示薬としてこの溶液をアルコール性水酸ィ匕カリゥム溶液でカルボキシル基を滴定して末端基定量による数平均分子量を算出した。以下これを末端基定量による数平均分子量と表記する。末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対して G P C測定による数平均分子量は、分析または解析条件（例えば、移動相の種類、カラムの種類、基準物質、スライス幅の選択、ベースラインの選択等）によって変動する相対値であるため、一義的な数値化は困難であるが、例えば、乳酸とグリコール酸から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルポキシノレ基を有する重合体では、 G PC測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する。この乳酸ーグリコール酸重合体の場合にほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量が G P C測定による数平均分子量の約 0 . 2〜約 1 . 5倍の範囲内であることをいい、好ましくは約 0 . 3〜約 1 . 2倍の範囲内であることをいう。

乳酸一グリコール酸重合体は、例えば、乳酸とグリコ一ル酸からの無触媒脱水重縮合（特開昭 6 1— 2 8 5 2 1号）あるいはラクタイドとグリコライド等の環状体からの触媒を用いた開環重合 (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengmeering Part A ： Materials, Volume 2 , Marcel Dekker, Inc. , 1 9 9 5年）で製造できる。

開環重合で合成される重合体はカルボキシル基を有さない重合体であるが、該重合体を化学的に処理して末端を遊離のカルボキシル基にした重合体（ジャーナノレ 'ォブ■コントローノレド■ リリーズ（J. Controlled Release) 、 4 1卷、 2

4 9— 2 5 7頁、 1 9 9 6年）を用いることもできる。

上記の末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸一グリコール酸重合体は公知の製造法（例えば、無触媒水重縮合法、特昭 6 1 - 2 8 5 2 1号公報参照) で問題なく製造でき、さらには末端に特定されない遊離のカルボキシノレ基を有する重合体は公知の製造法（例えば、 WO 9 4 / 1 5 5 8 7号公報参照）で製造でさる。

また、開環重合後の化学的処理によって末端を遊離の力ルポキシル基にした乳酸ーグリコール酸重合体は、例えばべ一リンガー ·インゲルハイム（Boehringer

Ingelheira KG) から市販されているものを用いてもよい。

これらの生体内分解性ポリマーは単独で使用しても、 2種類以上を混合して使用してもよ、。

生体内分解性ポリマーに多価金属を含有させてもよい。該多価金属としては、生体に悪影響を及ぼさない化合物であれば特に限定されず、金属種としては例えば 2価（例、鉄、亜鉛、銅、カルシウム、マグネシウム、ァノレミ-ゥム、スズ、マンガン等）、 3価（例、鉄、ァノレミニゥム、マンガン等）、 4価（例、スズ等）などの多価金属（好ましくは、亜鉛など）力いられる。

多価金属の好ましい具体例としては、例えば鉄、アルミニウム、亜鉛、カルシゥム、マグネシウム等が挙げられる。多価金属の特に好ましい具体例としては、亜鉛が挙げられる。本発明の製剤における生体内分解性ポリマーの配合量は、通常約 5〜約 9 9 . 9重量％、より好ましくは約 2 0〜約 9 9 . 5重量％、特に好ましくは約 5 0 ~ 約 9 9重量 °/₀である。

本発明の徐放性製剤の形態は特に限定されないが、埋め込み剤、マイクロカブセル注射剤などが考えられる力徐放期間が長く、また、患者への負担が少ないマイクロカプセルを用いた注射投与製剤が好ましい。また、尿道に設置できるように、マイクロカプセルないしシート状、リング状、円筒状、コィノレ状などの形態にしてもよく、通常使用される尿道ステント（例えば、溶解性セルフエクスパンダブルステント、 B I O N I X：アンジオメッドメモサーム、メデイコン (株）：メモカス、アブコ（株）など）に付着させたり、コートしたり、巻くなどして同時に使用してもよい。好ましくは、生分解性の尿道ステント（例えば、溶解性セルフエタスパンダプルステント、 B I O N I Xなど）に薬物を含有させて、薬物を徐放することができる尿道ステント M製剤、薬剤を含有ざせこ多孔質セラミクスやポリマーで被覆した、薬物を徐放することができる尿道ステント型製剤である。

本発明の製剤を生体内分解性ポリマーを含有する徐放性製剤、例えば、マイク口カプセル剤（以下マイクロスフィァ剤と称することもある）として製造する方法について例示する。

( I ) 水中乾燥法

生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に、上記の配合量に示した重量比率になるように薬物を溶解した有機溶媒溶液あるいは分散させた有機溶媒懸濁液を作る。該有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホノレム、ジクロロェタン、トリクロロェタン、四塩化炭素等）、エーテノレ類 (例、ェチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、脂肪酸エステル (例、酢酸ェチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アルコール類（例、エタノール、メタノール等）、ァセトニトリルなどが用いられる。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ハロゲン化炭化水素としてはジクロロメタンが、アルコールとしてはエタノール、メタノールが好適である。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。上記の有機溶媒溶液には添加剤を加えてもよい。該添加剤としては、例えば、薬物の安定†生、溶解性を保っための可溶化剤として、炭酸、シユウ酸、クェン酸、リン酸、塩酸等、水酸ィ匕ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの塩等を添加してもよい。また、さらに薬物の安定ィ匕剤として、アルブミン、ゼラチン、クェン酸、エチレンジァミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコール等のポリオール化合物等を、あるいは保存剤として、一般に用いられるパラォキシ安息香酸エステル類（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、ベンジノレアルコール、クロロプタノール、チメロサール等を添カ卩してもよい。

生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性ポリマーの分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的には約 0 . 5〜約 7 0重量％、より好ましくは約 1〜約 6 0重量⁰ /₀、特に好ましくは約 2〜 5 0董量％から選ばれる。一

次いで、薬物を含んだ生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液あるいは懸濁液を水相中に加え、 O (油相） /W (水相）エマルシヨンを形成させた後、油相中の水および溶媒を蒸発させ、マイクロ力プセルを調製する。この際の水相体積は、一般的には油相体積の約 1倍〜約 1 0， 0 0 0倍、より好ましくは約 5倍〜約 5， 0 0 0倍、特に好ましくは約 1 0倍〜約 2， 0 0 0倍から選ばれる。

上記の外水相中には乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般に安定な〇ZW エマルシヨンを形成できるものであればいずれでもよい。具体的には、例えば、ァニオン性界面活性剤（ォレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリノレ硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイーン（Tween) 80、ツイーン（Tween) 60、アトラスパウダ一社〕、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔HC0- 60、 HC0-50、日光ケミカルズ〕など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチノレセノレロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸などが用いられる。これらの中の 1種類か、または 2種類以上を組み合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は、好ましくは約 0 . 0 1〜1◦重量⁰ /₀の範囲で、さらに好ましくは約 0 . 0 5 〜約 5重量 °/₀の範囲で用いられる。上記の外水相中には浸透圧調節剤を加えてもよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とした場合に浸透圧を示すものであればよい。

該浸透圧調節剤としては、例えば、多価アルコール類、一価アルコール類、単糖類、二糖類、ォリゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体などが挙げられる。

上記の多価アルコール類としては、例えば、グリセリン等の二価アルコール類、ァラビトール，キシリトール，アド二トール等の五価アルコーノレ類、マンニトーノレ，ソルビトール，ズノレシトール等の六価アルコール類などが用いられる。なかでも、六価アルコール類が好ましく、特にマンニトールが好適である。

上記の一価アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプ口ピルアルコールなどが挙げられ、このうちメタノールが好ましい。

上記の単糖類としては、例えば、ァラビノース，キシロース，リポース， 2— デォキシリポース等の五炭糖類、ブドウ糖 Γ杲糖，ガラクトース，マンオース，ソルボース，ラムノース，フコース等の六炭糖類が用いられ、このうち六炭糖類が好ましい。

上記のオリゴ糖としては、例えば、マルトトリオース，ラフイノース糖等の三糖類、スタキオース等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好ましい。上記の単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘導体としては、例えば、ダルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラタツロン酸などが用いられる。

上記のアミノ酸類としては、 L—体のものであればいずれも用いることができ、例えば、グリシン、ロイシン、アルギニンなどが挙げられる。このうち Lーァノレギニンが好ましい。

これらの浸透圧調節剤は単独で使用しても、混合して使用してもよい。

これらの浸透圧調節剤は、外水相の浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約 1ノ 5 0 〜約 5倍、好ましくは約 1 / 2 5〜約 3倍となる濃度で用いられる。

水および有機溶媒を除去する方法としては、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例えば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラ一などで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして水および有機溶媒を蒸発させる方法、ロータリーェヴアポレーターなどを用いて真空度を調節しながら水および有機溶媒を蒸発させる方法などが挙げられる。

このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離または濾過して分取した後、マイクロカプセルの表面に付着している薬物、薬物保持物質、乳化剤などを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分散して凍結乾燥する。

製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えば、マンニトール、ラタトース、ブドウ糖、デンプン類 (例、コーンスターチ等）などの水溶性多糖、グリシンなどのアミノ酸、フイブリン、コラーゲンなどのタンパク質などが用いられる。なかでも、マンニトーノレが好適である。

また、凍結乾燥後、必要であれば、減圧下マイクロカプセル同士が融着しない条件内で加温してマイクロ力プセル中の水分および有機溶媒の除去を行つてもよい。好ましくは、毎分 1 0〜2 0 °Cの昇温速度の条件下で、示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの中間点ガラス移温度よりも若干高い温度で加温する。より好ましくは、生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転移温度からこれより約 3 0 °C高い温度範囲内で加温する。とりわけ、生体内分解性ポリマーとして乳酸一ダリコール酸重合体を用いる場合には好ましくはその中間点ガラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より 1 0 °C高い温度範囲，さらに好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より 5 °C高い温度範囲で加温する。加温時間はマイクロカプセルの量などによって異なるものの、一般的にはマイクロ力プセノレ自体が所定の温度に達した後、約 1 2時間〜約 1 6 8時間、好ましくは約 2 4時間〜約 1 2 0時間、特に好ましくは約 4 8時間〜約 9 6時間である。加温方法は、マイクロ力プセルの集合が均一に加温できる方法であれば特に限定されない。

該加温乾燥方法としては、例えば、恒温槽、流動槽、移動槽またはキルン中で加温乾燥する方法、マイクロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。このなかで恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。

また、マイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去は、超臨界流体（C O ₂など）を用いる方法で行うこともできる。

( I I ) 相分離法本法によってマイクロカプセル剤を製造する場合には、前記（I ) の水中乾燥法に記載した水、薬剤を含んだ生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液あるいは懸濁液に、コアセルべーション剤を撹拌下徐々に加えてマイクロカプセルを析出，固化させる。該コアセルべーシヨン剤は油相体積の約 0 . 0 1〜1 , 0 0 0倍、好ましくは約 0 . 0 5〜5 0 0倍、特に好ましくは約 0 . 1〜2 0 0倍から選ばれる。

コアセルべーシヨン剤としては、有機溶媒と混和する高分子系，鉱物油系または植物油系の化合物等で生理活性ィヒ合物と生体内分解性ポリマー両者を溶解しないものであれば特に限定はされない。具体的には、例えば、シリコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナッツ油，アマ二油，鉱物油， n-へキサン， n- ヘプタンなどが用いられる。これらは 2種類以上混合して使用してもよい。

このようにして得られたマイクロカプセルを分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄して薬物および生体内分解性ポリマー以外のコァセルべーション剤等を除去し、減圧乾燥する。もしくは、前記 ( I ) の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥、超臨界流体などによる脱溶媒を行ってもよい。

( I I I ) 噴霧乾燥法

本法によってマイクロカプセル剤を製造する場合には、前記（I ) の水中乾燥法に記載した薬物を含んだ生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液あるレヽは懸濁液をノズルを用いてスプレードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液滴内の水および有機溶媒を揮発させ、マイクロ力プセルを調製する。該ノズルとしては、例えば、二流体ノズル型，四流体ノズル型、圧力ノズル型，回転ディスク型等がある。この後、必要であれば、前記 ( I ) の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥、超臨界流体などによる脱溶媒を行ってもよい。

上述のマイクロ力プセル剤以外の剤形としてマイクロ力プセノレ剤の製造法 ( I ) の水中乾燥法に記載した薬物を含んだ生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液あるいは懸濁液を、例えば、ロータリーェヴアポレーターなどを用いて真空度を調節しながら有機溶媒およぴ水を蒸発させて乾固した後、ジェットミルなどで粉砕して微粉末としてもよレ、。

さらには、粉砕した微粉末をマイクロカプセル剤の製造法（I ) の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥、超臨界流体などによる脱溶媒を行ってもよレ、。

ここで得られるマイクロカプセル剤または微粉末では、使用する生体内分解性ポリマーの分解速度、添加物の種類や量に対応して薬物放出が制御できる。

該徐放性製剤は、そのまま、またはこれらを原料物質として種々の剤形に製剤化し、前立腺または尿道へ投与することができる。

例えば、該徐放性製剤を注射剤とするには、これらを分散剤（例、ツイーン (Tween) 80， HC0- 60等の界面活性剤、ヒアルロン酸ナトリウム，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム等の多糖類など）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピノレパラベンなど）、等張化剤（例、塩ィヒナトリウム，マンニトール，ソルビトール，プドウ糖，プロリンな—ど）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コーン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤とすることができる。

該徐放性製剤の粒子径は、懸濁注射剤として使用する場合には、その分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば、平均粒子径として約 0 . 1〜 3 0 0 μ m、好ましくは約 0 . 5〜 1 5 0 μ mの範囲、さらに好ましくは約 1から 1 0 0 μ ιηの範囲である。

該徐放性製剤を無菌製剤にするには、製造工程を無菌にする方法、ガンマ泉で滅菌する方法、およびこれらを組み合わせた方法あるヽは防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。

また、本発明の製剤を生体内分解性ポリマーを含有する徐放性製剤、例えば、筒状、シート状、コイル状、ステント型として製造する方法について例示する。生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に、上記の配合量に示した重量比率になるように薬物を溶解した有機溶媒溶液あるいは分散させた有機溶媒懸濁液を作る _c 該有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホノレム、ジクロロェタン、トリクロロェタン、四塩化炭素等）、エーテノレ類 (例、ェチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、脂肪酸エステル (例、酢酸ェチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノール等）、ァセトニトリルなどが用いられる。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ハロゲン化炭化水素としてはジクロロメタンが、アルコールとしてはエタノール、メタノールが好適である。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。

上記の有機溶媒溶液にはフィルム物性や成形性を変えるために添加剤を加えてもよい。該添加剤としては、例えばポリエチレングリコーノレ類、 2—メタクリロィルォキシェチルホスホリルコリン（M P C ) 重合体、 n—ブチルメタクリレート（B MA) 重合体、 M P Cと BMAの共重合体、セグメント化ポリゥレタン、ポリスルフォン類、ポリフッ化ビニリデン類、ポリアミド類、セルロースァセテート類、ポリイミド類、クェン酸誘導体（例えば、トリェチルクェン酸、ァセチノレトリェチルクェン酸、トリブチルクェン酸など）、フタール酸誘導体（例えば、ジェチルフタ一ノレ酸、ジブチルフタール酸など）、 yァセチン、ボリノレべ一ト 8 0などが挙げられる。

上記の有機溶媒溶液には添加剤を加えてもよい。該添加剤としては、例えば、薬物の安定性、溶解性を保っための可溶化剤として、炭酸、シユウ酸、クェン酸、リン酸、塩酸等、水酸化ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの塩等を添加してもよい。また、さらに薬物の安定化剤として、ァノレブミン、ゼラチン、クェン酸、エチレンジァミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコール等のポリオール化合物等を、あるいは保存剤として、一般に用いられるパラォキシ安息香酸エステノレ類（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサーノレ等を添カ卩してもよい。

生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性ポリマーの分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的には約 0 . 5〜約 7 0重量％、より好ましくは約 1〜約 6 0重量％、特に好ましくは約 2〜約 5 0重量％から選ばれる。

上記の薬物とポリマーの有機溶媒溶液は公知の製造法（例えば、キャスト法、延伸法、エッチング法、燒結法など）で筒状、シート状、コイル状、ステント型に形成することができる。

該徐放性製剤を無菌製剤としてもよく、その場合には、製造工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、およびこれらを組み合わせた方法あるいは防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。

本発明の製剤は、低毒性であるので、哺乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、ゥサギ等）に対して安全な医薬などとして用いることができる。本発明の製剤は、前立腺疾患（例えば、前立腺肥大症、前立腺癌、前立腺炎など）、下部尿路疾患（膀胱および Zまたは尿道における疾患、例えば、排尿障害 (例えば、頻尿 '尿失禁、過活動膀胱による切迫尿意、過活動膀胱に伴う低緊張性膀胱などの蓄尿障害、尿排出障害、膀胱機能不全、排尿困難、排尿痛、尿路閉塞など）、下部尿路感染症、膀胱癌、尿道癌など）の予防治療剤として用いることができる。かかる排尿障害としては、前立腺肥大症、膀胱頸部閉鎖症、神経因性膀胱、糖尿病、手術、低緊張性膀胱などに起因する排尿障害、より具体的には、前立腺肥大症による低緊張膀胱、糖尿病による低緊張膀胱、糖尿病性神経障害による低緊張膀胱、特発性低緊張膀胱（加齢によるものを含む）、多発性硬化症による低緊張膀胱、パーキンソン病による低緊張膀胱、脊髄損傷による低緊張膀胱、手術後の低緊張膀胱、脳梗塞による低緊張膀胱、糖尿病による神経因性膀胱、糖尿病性神経障害による神経因性膀胱、多発性硬ィヒ症による神経因性膀胱、パーキンソン病による神経因性膀胱、脊髄損傷による神経因性膀胱、脳梗塞による神経因性膀胱などによる排尿障害が挙げられる。本発明の製剤は、とりわけ前立腺月巴大症またはそれに伴う排尿障害の予防治療剤として有用である。

本発明の製剤の投与量は、主薬である薬物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異なるが、薬物の有効量であればよい。主薬の 1回当たりの投与量としては、例えば、徐放性製剤が 1力月製剤である場合、好ましくは、成人 1人当たり約 0 . 0 0 1 m g〜l gの範囲，さらに好ましくは約 0 . ◦ l m g〜5 0 O m gの範囲から適宜選ぶことができる。

1回当たりの本発明の製剤の投与量は、成人 1人当たり好ましくは、約 0 . 5 m g〜 1 0 gの範囲、さらに好ましくは約 5 m g ~ 5 gの範囲から適宜選ぶことができる。投与回数は、数週間に 1回、 1か月に 1回、または数か月（例、 3か月、 4か月、 6か月など）に 1回等、薬物の種類と含量、剤形、薬物の放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。本発明の製剤の投与法は経尿道的あるいは会陰部からの経皮的に投与することが行われるが、これに限定されるものではない。なお、極少量で効果が得られる薬物（例えば、タムスロシンなど）の場合には、全身投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与など）も可能である。また、 17 αヒドロキシラーゼ阻害薬（例えば、 CB— 7598、 ΥΜ —1 16など）の場合には、精巣や副腎への局所投与や全身投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与など）も有効である。

また、本発明の製剤は、寝たきり、痴呆症、咽喉 ·食道疾患、消化器疾患、摂食 ·嚥下障害患者、手術時などの内服薬での治療が困難または不可能な患者にも有利に用いることができる。

また、—本発日月の製剤は、エストロゲン剤（例えば、ジェチルスチイルべスドロ一^/等）、 LH— RHァゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン等） LH—RHアンタゴニスト（例えば、 Ab a r e l i x、 Ce t r o r e 1 i x等）、 17 aヒドロキシラーゼ阻害薬（例えば、 CB— 7598、 YM -1 16等）等と併用してもよく、治療効果の向上が期待できる。実施例

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例 1

塩酸タムスロシンを 2m g含有する粉末（山之内製薬製製剤を原末とする） 1. 6 gを乳酸—グリコ一ル酸共重合体（乳酸グリコール酸、 75/25 (モル％) ：重量平均分子量、 12, 000 ：数平均分子量、 3, 500 :和光純薬ェ業） 0. 4 gをジクロロメタン 5mLに溶角？した溶液に添カ卩し分散液とした。この分散液を予め 15 °C に調節しておいた 0 · 1重量⁰/。ポリビュルアルコール水溶液 40 OmL中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、 7, 000 r pm で s ZoZwエマルシヨンとした。この s Ζθ/Wエマルションを室温で 3時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機を用いて

3， 000 r pmで補集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量のマンニトールを溶解した蒸留水を加えて再分散後凍結乾燥し、マンニトール含量 12 %の粉末として 1. 6 g得られた。回収率は 70. 8°/。であった。実施例 2

ォキセンドロン (武田薬品工業） 0. 2 gを、乳酸ーグリコール酸共重合体（乳酸 Zグリコール酸、 75Z25 (モル％) ：重量平均分子量、約 10, 500 ：数平均分子量、約 5 , 000 ：和光純薬工業） 1. 8 gをジクロロメタン 2mLに溶解した溶液に添カ卩し溶液とした。この溶液を 0 · 1重量％ポリビュルアルコーノレ水溶液 500 mL中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、 7, 000 r mで O/Wエマルシヨンとした。この OZWエマルションを室温で 3時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機を用いて 3, 000 r pmで補集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量のマン-トールを溶解した蒸留水を加えて再分散後凍結乾燥し、マンニトーノ量 21 %の粉末として 1. 4 g得られた。回収率は 55. 3%であった実施例 3

ォキセンドロン (武田薬品工業） 50 m gを、乳酸一グリコ一ル酸共重合体（乳酸ダリコール酸、 75 25 (モル％) ：重量平均分子量、約 10， 500 ：数平均分子量、約 5 , 000 ：和光純薬工業） 500mgをジクロロメタン 0. 5 mLに溶解した溶液に添加し溶液とした。この溶液を、平らなキャスティング台に設置した剥離ライナー上に置き、厚みが約 0. 9mmとなるように引き伸ばした。次に、ライナーとともに円筒状にした状態で室温で静置してジクロロメタンを揮散させ、円筒シート状の製剤を得た。このォキセンドロン含有シートは、例えば、尿道ステントに卷いて前立腺近傍の尿道に設置することができる。試験例 1

実施例 2で調製したォキセンド口ン含有マイク口カプセルを生理食塩水に分散し、ォキセンドロンとして l m gとなるマイクロカプセルを、雄性ラット（1 0 週齢、 C D ( S D) I G S、チャールズリバ一）の前立腺内あるいは大腿筋肉内に注射投与した。投与 1週間後に左右の前立腺を摘出し、体重補正をして左右の前立腺の全重量を比較した。

結果を図 1に示す。図 1より、前立腺内局所投与群では明らかに前立腺重量の減少が認められ、本発明の局所投与用製剤は、前立腺肥大症等の治療に優れた製剤であることが分かった。産業上の利用の可能个生

本発明の製斉 ίは前立腺または尿道に直接投与きれるため、従来の経口剤、注射剤に比べ少ない薬物量で効果を発揮できるため、薬物が全身に循環したときの副作用を低減することが可能となる。また、徐放剤として調製したときは 1回の投与で長期の治療効果維持が期待される。すなわち、本発明の治療剤を 1回前立腺または尿道に直接投与することで、前立腺肥大症、前立腺癌、前立腺炎、排尿障害、膀胱癌、尿道癌、下部尿路感染症といった疾患の改善が長期にわたり達成される。

Claims

請求の範囲

1 . 非ペプチド性の前立腺またはノおよび下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬を含有してなる前立腺または尿道局所投与用製剤（但し、抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモン剤を含有する前立腺局所投与用製剤を除く）。

2 . 徐放性製剤である請求項 1記載の製剤。

3 . 尿道設置型の尿道局所投与用製剤である請求項 1記載の製剤。

4 . 前立腺または/および下部尿路疾患が前立腺肥大症、前立腺炎、尿障害および下部尿路感染症から選ばれる 1種または 2種以上である請求項 1記載の製剤。 5 . 予防治療薬が、黄体ホルモン薬、

5 ひ一リダクターゼ阻害薬、抗アンドログン薬、抗エストロゲン薬、ひ遮断薬、 1 7 αヒドロキシラーゼ阻害薬、ムスカリン拮抗薬、平滑筋弛緩薬、筋弛緩薬、 2ァゴニスト、カリウムチャンネノレ開口、 PGE2 ァンタゴニスト、バニロイド受容体ァゴニスト、タキキニン受容体拮— 抗薬、デルタオビオイドアゴニスト、抗コリン作動薬、アセチルコリンエステラ —ゼ阻害薬、一酸化窒素供給薬および抗生物質から選ばれる 1種または 2種以上である請求項 1記載の製剤。

6 . 前立腺または/および下部尿路疾患予防治療薬を含有してなる尿道設置型の尿道局所投与用製剤。

7 . 非ペプチド性の前立腺またはおよび下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬を前立腺または尿道に局所投与する前立腺または/および下部尿路疾患

(固形癌を除く）の予防治療方法（伹し、抗アンドロゲン作用を有する黄体ホルモン剤を前立腺に局所投与する前立腺肥大症またはこれに伴う排尿障害の予防治療方法を除く）。

8 . 尿道から投与する請求項 7記載の予防治療方法。

9 . 前立腺または尿道局所投与用製剤を製造するための非ペプチド性の前立腺または Ζおよび下部尿路疾患（固形癌を除く）の予防治療薬の使用。