SK15602003A3 - Prípravok s regulovaným uvoľňovaním a spôsob jeho výroby - Google Patents

Prípravok s regulovaným uvoľňovaním a spôsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
SK15602003A3
SK15602003A3 SK1560-2003A SK15602003A SK15602003A3 SK 15602003 A3 SK15602003 A3 SK 15602003A3 SK 15602003 A SK15602003 A SK 15602003A SK 15602003 A3 SK15602003 A3 SK 15602003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
salt
controlled release
weight
physiologically active
lactic acid
Prior art date
Application number
SK1560-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287577B6 (sk
Inventor
Kazumichi Yamamoto
Akiko Yamada
Yoshio Hata
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26617910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK15602003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK15602003A3 publication Critical patent/SK15602003A3/sk
Publication of SK287577B6 publication Critical patent/SK287577B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Moulds For Moulding Plastics Or The Like (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka prípravku s regulovaným uvoľňovaním, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku, spôsobu jeho výroby, jeho použitia v lekárstve a podobne.
Doterajší stav techniky
Biodegradovateľné polyméry, ktoré majú vlastnosti regulovať uvoľňovanie, sú užitočné napríklad ako základné materiály mikrotoboliek a podobných materiálov, ktoré obsahujú fyziologicky účinnú látku. Je známe, že ako biodegradovateľné polyméry sú užitočné polyméry, ktoré obsahujú polymliečnu kyselinu, kopolymér mliečnej kyseliny a kyseliny glykolovej, a podobné. (Japonský patentový spis JA-A číslo 11-269094 a podobné.)
Ako tieto samotné biodegradovateľné polyméry sa používajú tie, ktoré sa vyrábajú konvenčným spôsobom syntézy. Zistilo sa však, že tie, ktoré sa vyrábajú samotné, majú špatnú dostupnosť ako základný materiál pre regulované uvoľňovanie, pretože majú nízky obsah koncových karboxylových skupín. Preto sa študovala hydrolýza vyššie opísaného biodegradovateľného polyméru, ktorý má vyššiu molekulovú hmotnosť, na reguláciu váženého priemeru jeho molekulovej hmotnosti na vhodnú úroveň skôr, ako sa použije ako základný materiál pre prípravok s regulovaným uvoľňovaním.
Polyméry, ktoré sa získajú hydrolýzou a premytím vodou, majú však tendenciu k počiatočnému rýchlemu nárastu uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky, čo spôsobuje, že tieto materiály nie sú vhodné ako základný materiál pre regulované uvoľňovanie, i keď majú príslušný vážený priemer molekulových hmotností a príslušný obsah koncových karboxylových skupín. Požaduje sa teda zlepšenie súčasného stavu.
Japonský patentový spis JP-A č. 7-97334 opisuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním z fyziologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli a biologicky degradovateľného polyméru, ktorý má na konci voľnú karboxylovú skupinu, a spôsob ich výroby.
Britské patentové spisy GB 2 209 937, GB 2 234 169, GB 2 234 896 a GB 2 257 909 a európsky patentový spis EP 626 170 A2 opisujú prípravok, ktorý ako základný materiál obsahuje biologicky degradovateľný polymér obsahujúci vo vode nerozpustnú soľ, ako sú pamoáty peptidu a proteínu pripravené oddelene a spôsob výroby tohto prípravku.
Spis WO 95/15767 opisuje embonát (pamoát) cetrorelíxu (LH-RH-antanista) a spôsob jeho výroby. Súčasne opisuje, že dokonca v tom prípade, ak je pamoát zahrnutý v biologicky degradovateľnom polymére, vlastnosti uvoľňovania tohto peptidu sú rovnaké ako u samotného pamoátu.
Predmetom predloženého vynálezu je získať nový prípravok, ktorý obsahuje vysoký obsah fyziologicky aktívnej látky a ktorý je schopný dosiahnuť stabilné rýchlosti uvoľňovania počas dlhej doby potlačením počiatočného nadmerného uvoľňovania farmaceutický aktívnej látky, a spôsob jeho výroby.
Podstata vynálezu
Autori predloženého vynálezu, vzhľadom k vyššie uvedenému stavu, uskutočnili intenzívny výskum a napokon uspeli vo výrobe polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli, ktoré nespôsobujú okamžité počiatočné nadmerné uvoľňovanie, znížením obsahu polyméru kyseliny mliečnej s nižšou molekulovou hmotnosťou, zvlášť takého, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti 5000 alebo nižší, v biologicky degradovateľnom polymére. Zistili, že prípravok s regulovateľným uvoľňovaním, ktorý obsahuje tento polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ, môže obsahovať fyziologicky aktívnu látku s neočakávaným vysokým obsahom a že je možné dosiahnuť stabilnú rýchlosť uvoľňovania počas dlhej doby tým, že sa dosiahne potlačenie počiatočného nadbytočného uvoľňovania.
Ďalej potom autori predloženého vynálezu zistili, že ak je fyziologicky aktívna látka obsiahnutá v prípravku vo vysokom množstve tým, že sa umožní, aby fyziologicky aktívna látka a hydroxynaftoová kyselina koexistovali pri tvorbe prípravku a ďalej, aby sa obidve zahrnuli v polymére kyseliny mliečnej alebo jeho soli, potom sa fyziologicky aktívna látka uvoľňuje v iných rýchlostiach ako sú rýchlosti uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky z prípravku vytvoreného z fyziologicky aktívnej látky a hydroxynaftoovej kyseliny, ktorý sa pripraví v neprítomnosti polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli. Rýchlosť uvoľňovania sa môže regulovať vlastnosťami biologicky degradovateľného polyméru a pridaným množstvom hydroxynaftoovej kyseliny. Dokonca sa môže počiatočné vysoké uvoľňovanie pri vysokom obsahu efektívne potlačiť. Takto je možné dosiahnuť trvalého uvoľňovania počas veľmi dlhej doby.
Autori predloženého vynálezu na základe týchto vedomostí uskutočnili ďalšie štúdie. Výsledkom je dokončenie predloženého vynálezu.
Predložený vynález konkrétne poskytuje:
1) prípravok s regulovaným uvoľňovaním, ktorý obsahuje 1) fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ v množstve asi 14 % hmotnostných až asi 24 % hmotnostných vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, 2) hydroxynaftoovú kyselinu, ktorá sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny, 1-hydroxy-2-naftoovej kyseliny alebo ich soli, a 3) polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných, pričom molámy pomer uvedenej hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli k uvedenej fyziologicky účinnej látke alebo jej soli je od 3:4 do 4:3,
2) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 1, pričom polymér kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej hmotnosti 15 000 až 30 000,
3) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 1, pričom fyziologicky účinná látka znamená LH-RH derivát,
4) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 3, pričom LH-RH derivát znamená peptid všeobecného vzorca
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis (ImBzl) a Z znamená NH-C2H5 alebo Gly-NH2, alebo jeho soľ,
5) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 1, pričom fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ znamená LH-RH derivát vzorca
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 alebo jeho acetátovú soľ a hydroxynaftoová kyselina znamená 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu alebo 1-hydroxy-2-naftoovú kyselinu,
6) liečivo, ktoré obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu
1,
7) liečivo na prevenciu alebo liečenie rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo ako antikoncepčné činidlo, ktoré obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 3,
8) činidlo na prevenciu opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, ktoré obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 3,
9) spôsob prevencie alebo liečenie rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo spôsob antikoncepcie, podľa ktorého sa cicavcom podáva účinné množstvo prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 3,
10) spôsob prevencie opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, podľa ktorého sa cicavcovi podáva účinná dávka prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 3,
11) prípravok s regulovaným uvoľňovaním, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných, *
12) prípravok s regulovaným uvoľňovaním, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných,
13) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 11, ktorý obsahuje
1) fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ v množstve asi 3 % hmotnostné až asi 24 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, a 2) polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných,
14) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z bodov 11 až 13, v ktorom polymér kyseliny mliečnej má obsah polyméru s molekulovými hmotnosťami 3 000 alebo nižšími asi 1,5 alebo menej % hmotnostných,
15) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z bodov 11 až 13, v ktorom polymér kyseliny mliečnej má obsah polyméru s molekulovými hmotnosťami 1 000 alebo nižšími asi 0,1 alebo menej % hmotnostných,
16) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z bodov 11 až 15, v ktorom polymér kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej hmotnosti 15 000 až 40 000,
17) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z bodov 11 až 15, v ktorom polymér kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej hmotnosti 17 000 až 26 000,
18) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 12, v ktorom hydroxynaftoová kyselina znamená 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu alebo 1-hydroxy-2naftoovú kyselinu,
19) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 11 alebo 13, v ktorom fyziologicky aktívna látka znamená fyziologicky aktívny peptid,
20) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 12, v ktorom fyziologicky aktívna látka znamená fyziologicky aktívny peptid,
21) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 19, v ktorom fyziologicky aktívna látka znamená LH-RH derivát,
22) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 20, v ktorom fyziologicky aktívna látka znamená LH-RH derivát,
23) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 21 alebo 22, v ktorom LH-RH derivát znamená peptid všeobecného vzorca
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis (ImBzpa Z znamená NH-C2H5 alebo Gly-NH2, alebo jeho soľ,
24) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 21, v ktorom LH-RH derivát alebo jeho soľ sú v prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsiahnuté v množstve 3% hmotnostné až 24 % hmotnostných,
25) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 22, v ktorom molárny pomer hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli k LH-RH derivátu alebo jeho soli je od 3:4 do 4:3,
26) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 22, v ktorom LH-RH derivát alebo jeho soľ sú v prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsiahnuté v množstve 14 % hmotnostných až 24 % hmotnostných,
27) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, ktorý je určený prepoužitie v injekcii,
28) spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 11, podľa ktorého sa odstráni rozpúšťadlo zo zmesného roztoku fyziologicky účinnej látky alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných,
29) spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 12, podľa ktorého sa odstráni rozpúšťadlo zo zmesného roztoku fyziologicky účinnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných,
30) spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 29, podľa ktorého sa zmieša a disperguje fyziologicky účinná látka alebo jej soľ v roztoku organického rozpúšťadla obsahujúceho hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymére kyseliny mliečnej alebo jeho soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných, potom sa uvedené organické rozpúšťadlo odstráni,
31) spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 30, v ktorom fyziologicky účinná látka alebo jej soľ znamená vodný roztok fyziologicky účinnej látky alebo jej soli,
32) spôsob výroby podľa bodu 30, v ktorom soľ fyziologicky účinnej látky znamená soľ s voľnou zásadou alebo soľ s kyselinou,
33) liečivo, ktoré obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13,
34) liečivo na prevenciu alebo liečenie rakoviny prostaty, hyperplázie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo ako antikoncepčné činidlo, ktoré obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 21 alebo 22,
35) činidlo na prevenciu opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, ktoré obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 21 alebo 22,
36) spôsob prevencie alebo liečenia rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo spôsob antikoncepcie, podľa ktorého sa cicavcom podáva účinné množstvo prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 21 alebo 22, a
37) spôsob prevencie opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, podľa ktorého sa cicavcom podáva účinná látka prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 21 alebo 22.
Ďalej potom predložený vynález poskytuje:
38) prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 12, v ktorom množstvo hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli, ktoré sú v ňom zahrnuté, je asi 1 až asi 7 molov, s výhodou asi 1 až asi 2 móly, vztiahnuté na 1 ml fyziologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli,
39) spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 29, podľa ktorého sa vyrobí emulzia typu voda/olej, v ktorej kvapalina, ktorá obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, je vo vnútornej vodnej fáze a roztok, ktorý obsahuje polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ a hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ, je v olejovej fáze, potom sa rozpúšťadlo odstráni,
40) spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 29, podľa ktorého sa vyrobí emulzia typu voda/olej, v ktorej kvapalina, ktorá obsahuje hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ, je vo vnútornej vodnej fáze a roztok, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ, je v olejovej fáze, potom sa rozpúšťadlo odstráni, a
41) spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa bodu 39 alebo 40, v ktorom spôsob odstránenia rozpúšťadla znamená spôsob sušenia vo vode, a podobné.
Podrobný opis vynálezu
Fyziologicky aktívna látka, ktorá sa použila v predloženom vynáleze, sa nijako zvlášť neobmedzuje za predpokladu, že je farmaceutický užitočná. Môže znamenať nepetidovú zlúčeninu alebo peptidovú zlúčeninu. Ako nepeptidovú zlúčeninu je možné uviesť agonisty, antagonisty, zlúčeniny, ktoré vykazujú aktivitu inhibovať enzýmy, a podobné. Ako peptidová zlúčenina sú výhodné napríklad fyziologicky aktívne peptidy. Vhodné sú fyziologicky aktívne peptidy s molekulovými hmotnosťami asi 300 až asi 40 000, s výhodou asi 400 až asi 30 000, ešte výhodnejšie asi 500 až asi 20 000, a podobné.
Ako fyziologicky aktívny peptid je možné uviesť napríklad hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (LH-RH), inzulín, somatostatín, rastový hormón, hormón uvoľňujúci rastový hormón (GR-RH), prolaktin, erytropoietin, adrenokortikotropný hormón, hormón stimulujúci melanocyty, hormón uvoľňujúci tyroidný hormón, hormón stimulujúci tyroid, luteinizačný hormón, hormón stimulujúci folikuly, vasopresin, oxytocín, kalcitonín, gastrin, sekretin, pankreozymin, cholecystokinín, angiotenzín, ľudský placentový laktogén, ľudský chorionový gonadotropín, enkefalín, endorfín, kyotorfín, tuftsin, tymopoietin, tymozín, tymozymrín, týmusový (brzlíkový) humorálny faktor, krvný týmusový (brzlíkový) faktor, nádorový nekrotický faktor, induktor kolónií, motilin, dynorfin, bombesin, neurotenzín, cerulein, bradykinín, atriálny natriuretický faktor, nervový rastový faktor, bunkový rastový faktor, nervový nutričný faktor, peptidy a podobné látky, ktoré majú endoserínový antagonistický účinok, a ich deriváty, ďalej potom ich fragmenty alebo deriváty fragmentov a podobné.
Fyziologicky aktívnou látkou použitou v predloženom vynáleze môže byť táto látka samotná alebo môže ísť o farmaceutický prijateľnú soľ.
Ako takúto soľ, ak vyššie uvedená fyziologicky aktívna látka má zásaditú skupinu, ako je aminová skupina, je možné uviesť soli s anorganickými kyselinami (nazývané tiež anorganické voľné kyseliny) (napríklad s kyselinou uhličitou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou boritou a podobnými) a organickými kyselinami (nazývané tiež organické voľné kyseliny) (napríklad s kyselinou jantárovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou trifluóroctovovu a podobnými) a podobne.
Ak má fyziologicky aktívna látka kyselinovú skupinu, ako je karboxylová skupina a podobné, potom ide o soli s anorganickými zásadami (nazývané tiež anorganické voľné zásady) (napríklad s alkalickými kovmi, ako je sodík, draslík a podobnými, soli alkalických zemín, ako je vápnik, horčík a podobné) a s organickými zásadami (nazývané tiež organické voľné zásady) (napríklad s organickými amínmi, ako je trietylamín a podobnými, zásaditými aminokyselinami, ako je arginín a podobnými) a podobne. Fyziologicky aktívny peptid môže tvoriť komplexnú zlúčeninu kovu (napríklad komplexnú zlúčeninu s meďou, komplexnú zlúčeninu so zinkom a podobne).
Ako výhodné príklady fyziologicky aktívneho peptidu je možné uviesť LH-RH deriváty alebo ich soli účinné na ochorenia závislé na hormónoch, zvlášť rakovinu závislú na pohlavných hormónoch (napríklad rakovinu prostaty, rakovinu maternice, rakovinu prsníka, nádor podveď ku mozgového a podobné), ochorenia závislé na pohlavných hormónoch, ako je hyperplazia prostaty, endometrióza, myóm maternice, predčasná puberta, dysmenorea, amenorea, premenštruačný syndróm, syndróm mnohomiestneho vaječníka a podobne, antikoncepciu (alebo napríklad spätného väzbového efektu po tom, čo sa skončí podávanie liečiva, neplodnosti), a opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka. Patria sem tiež LH-RH deriváty a ich soli účinné na benigné alebo maligné nádory, ktoré sú citlivé na LH-RH, i keď sú nezávislé na pohlavných hormónoch.
Medzi špecifické príklady LH-RH derivátu a jeho soli patria peptidy, ktoré sa opisujú v Treatment with GnRH Analogs: Controversies and Perspectíves [published by The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996], v národnom spise japonskej patentovej prihlášky (vyložené) č. 3-503 165, a v japonských patentových spisoch č.
3-101 695, 7-97 334 a 8-259 460 a podobné.
Ako LH-RH derivát je možné uviesť LH-RH agonistu a LH-RH antagonistu a ako LH-RH antagonista sa môžu používať napríklad fyziologicky aktívne peptidy všeobecného vzorca:
X-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DALaNH2 (I), v ktorom X znamená N(4H2-furoyl)Gly alebo NAc, A znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) a NMeAph(ATz), B znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(aAzaglyFur), DArg(Et)2, DAph(Atz) a DhCim, a C znamená Lys(Nisp), Arg alebo hArg(Et2), alebo ich soli a podobné.
Ako LH-RH agonista sa používajú napríklad fyziologicky aktívne peptidy všeobecného vzorca II
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (II), v ktorom Y znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal a DHis(lmBzl) a Z znamená NH-C2H5 alebo Gly-NH2, alebo ich soli. Zvlášť vhodným je peptid, v ktorom Y znamená DLeu a Z znamená NH-C2H5 (konkrétne peptid A vzorca 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Dleu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5, leuprolín) alebo jeho soli (napríklad acetát).
Tieto peptidy sa môžu vyrábať spôsobmi, ktoré sa opisujú vo vyššie uvedenej literatúra alebo publikáciách alebo podľa spôsobov, ktoré sa s nimi zhodujú.
Skratky, ktoré sa používajú v tejto prihláške, majú nasledovné významy:
Skratka Názov
N(4H2-Furoyl)Gly: NAc: N-tetrahydrofuroylglycínový zvyšok N-acetylová skupina
D2Nal: D-3-(2-naftyl)alanínový zvyšok
D4CIPhe: D-3-(4-chlór)fenylalanínový zvyšok
D3Pal: D-3-(3-pyridyl)alanínový zvyšok
NMeTyr: Aph(Atz): NMeAph(Atz): N-metyltyrozínový zvyšok N-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)fenylalanínový zvyšok N-metyl-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]fenylalanínový zvyšok
DLys(Nic): DCit: D-(e-N-nikotinoyl)lyzínový zvyšok D-citrulínový zvyšok
DLys(AzaglyNic): DLys(AzaglyFur): DhArg(Et2): DAph(Atz): DhCi: D-azaglycylnikotinoyl)lyzínový zvyšok D-(azaglycylfuranyl)lyzínový zvyšok D-(N,N '-dietyl)homoarginínový zvyšok D-N-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]fenylalanínový zvyšok D-homocitrulínový zvyšok
Lys(Nisp): hArg(Et2): (e-N-izopropyl)lyzínový zvyšok (N.N'-dietyl)homoarginínový zvyšok
Ak sa skratkami reprezentujú iné aminokyseliny, sú tieto skratky založené skratkami podľa IUPAC-IUB komisie biochemickej nomenklatúry (Commission of Biochemical Nomenclature), European Journal of Biochemistry 1984, 138, 9 až 37, a konvenčnými skratkami z oblasti techniky. Ak aminokyseliny majú optické izoméry, sú vo forme L-aminokyselín, pokiaľ sa neuvádza ináč.
Hydroxynaftoová kyselina, ktorá sa použila v predloženom vynáleze, sa pripravuje nadviazaním jednej hydroxylovej skupiny a jednej karboxylovej skupiny na rôzne atómy uhlíka v naftaléne. Prítomných je teda 14 izomérov, v ktorých sú polohy hydroxylovej skupiny rôzne pre karboxylové skupiny nachádzajúce sa v polohe 1 a v polohe 2 naftalénového kruhu. Môže sa z nich použiť akýkoľvek izomér a môže sa tiež použiť akákoľvek ich zmes v akomkoľvek pomere. Ako sa opisuje neskôr, výhodné sú tie, ktoré majú väčšie disociačné konštanty kyselín alebo tie, ktoré majú malé pKa (pKa = -log10Ka, kde Ka znamená disociačnú konštantu kyseliny). Výhodné sú tie, ktoré majú nepatrnú rozpustnosť vo vode.
Ďalej sú výhodné tie, ktoré sú rozpustné v alkoholoch, napríklad v etanole, metanole a podobných. Pojem „rozpustný v alkoholoch znamená, že rozpustnosť v metanole je 10 alebo viacej g/l.
Ako pKa vyššie uvedeného izoméru hydroxynaftoovej kyseliny je známa hodnota iba pre 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu (pKa = 2,708, Chemical Handbook, Basic H, The Chemical Society of Japan, publikované 25. septembra 1969). Užitočné vedomosti sa však získajú porovnaním hodnôt pKa troch druhov izomérov hydroxybenzoovej kyseliny. Konkrétne — pKa 2-hydroxybenzoovej kyseliny a 3-hydroxybenzoovej kyseliny sú 4 alebo viacej, zatiaľ čo pKa 2-hydroxybenzoovej kyseliny (kyselina salicylová) je mimoriadne nízka (= 2,754). Z vyššie uvedených 14 izomérov sú teda výhodnými 3-hydroxy-2-naftoová kyselina, 1 -hydroxy-2-naftoová kyselina a
2- hydroxy-1-naftoová kyselina, v ktorých karboxylová a hydroxylová skupina sú nadviazané na priľahlé atómy uhlíka v naftalénovom kruhu. Ďalej je potom vhodná
3- hydroxy-2-naftoová kyselina, v ktorej je hydroxylová skupina nadviazaná na atóm uhlíka v polohe 3 naftalénového kruhu a karboxylová skupina je nadviazaná na atóm uhlíka v polohe 2.
Hydroxynaftoová kyselina môže znamenať soľ. Ako soli je možné uviesť napríklad soli s anorganickými zásadami (napríklad s alkalickými kovmi, ako je sodík, draslík a podobné, a soli s alkalickými zeminami, ako je vápnik, horčík a podobné) a s organickými zásadami (napríklad organickými amínmi, ako je trietylamín a podobné, zásaditými aminokyselinami, ako je arginín a podobné) a podobne, alebo soli a komplexné soli s prechodnými kovmi (napríklad so zinkom, železom, meďou a podobne) a podobne.
Príklad spôsobu výroby hydroxynaftoátu, ktorý je fyziologicky aktívnou látkou, sa uvádza nižšie.
1) Roztok hydroxynaftoovej kyseliny v organickom rozpúšťadle obsahujúcom vodu sa nechá prejsť ionexovou kolónou so slabo zásaditým ionexom tak, aby sa adsorbovala a nasýtila. Potom sa prebytok hydroxynaftoovej kyseliny odstráni premytím organického rozpúšťadla, ktoré obsahuje vodu. Potom sa uskutoční iónová výmena roztokom fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli v organickom rozpúšťadle obsahujúcom vodu a rozpúšťadlo sa môže z výsledného eluentu s výhodou odstrániť. Ako organické rozpúšťadlo v tomto organickom rozpúšťadle obsahujúcom vodu sa používajú alkoholy (napríklad metanol, etanol a podobné), acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylformamid a podobné. Ako spôsob odstránenia rozpúšťadla na ukladanie soli sa používajú spôsoby známe ako také, alebo spôsoby, ktoré sa s nimi zhodujú. Napríklad je možné uviesť spôsob odparovania rozpúšťadla, pri ktorom sa reguluje stupeň vákua použitím rotačnej odparky a podobne, a podobné spôsoby.
2) Najskôr sa uskutoční iónová výmena na kolóne so silne zásaditým ionexom výmenou na hydroxidový ión. Potom sa nechá prejsť touto kolónou ionexu roztok fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli v organickom rozpúšťadle obsahujúcom vodu, čím sa zásaditá skupina premení na skupinu hydroxidového typu. K izolovanému etuentu sa pridá nie viacej ako ekvivalentné množstvo hydroxynaftoovej kyseliny a rozpustí sa v ňom. Tento roztok sa potom zahustí, aby sa vyzrážala soľ, ktorá sa premyje vodou, ak je to nevyhnutné, a vysuší sa.
Medzi polymér kyseliny mliečnej, ktorý sa používa v predloženom vynáleze (tu sa ďalej v niektorých prípadoch skracuje ako polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu) patrí polymér zložený iba z kyseliny mliečnej alebo kopolyméry kyseliny mliečnej a ďalších monomérov (napríklad kyseliny glykolovej a podobných). Zvyčajne má obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 5000 alebo menej, asi 5 alebo menej % hmotnostných, s výhodou má obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 5000 alebo menej, asi 5 alebo menej % hmotnostných a obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 3000 alebo menej, asi 1,5 alebo menej % hmotnostných. Ďalej má s výhodou obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 5000 alebo menej, asi 5 alebo menej % hmotnostných, obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 3000 alebo menej, asi 1,5 alebo menej % hmotnostných a obsah polymérov, ktoré majú molekulové hmotnosti 1000 alebo menej, asi 0,1 alebo menej % hmotnostných.
Polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu má vážený priemer molekulovej hmotnosti zvyčajne od 15 000 do 50 000, s výhodou od 15 000 do 30 000, výhodnejšie od 17 000 do 26 000, zvlášť výhodne od 17 500 do 25 500.
Ďalej potom, ak sa hydroxynaftoová kyselina nenachádza v prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu, polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu má vážený priemer molekulovej hmotnosti zvyčajne od 15 000 do 50 000, s výhodou od 15 000 do 40 000.
Polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, ktorý je surovinou polyméru kyseliny mlieenej podľa predloženého vynálezu, môže byť komerčne dostupným produktom alebo polymérom polymerizovaným známym spôsobom, a má vážený priemer molekulovej hmotnosti zvyčajne od 15 000 do 500 000, s výhodou od 30 000 do 100 000. Ako známy spôsob polymerizácie je možné uviesť napríklad spôsob, podľa ktorého sa kyselina mliečna, a ak je to nevyhnutné kyselina glykolová, kondenzačne polymerizuje, napríklad spôsob, v ktorom sa laktid, ak je to nevyhnutné, spoločne s glykolidom, polymerizuje s otvorením kruhu za použitia takého katalyzátora, ako sú Lewisove kyseliny alebo soli kovov, ako je napríklad dietylzinok, trietylaluminium, oktylát zinočnatý a podobné, spôsob, podľa ktorého sa laktid polymerizuje s otvorením kruhu za prítomnosti derivátu hydroxykarboxylovej kyseliny, ktorého karboxylová skupina je chránená, podľa vyššie uvedeného spôsobu (napríklad medzinárodného patentového spisu WO 00/35990 a podobne) a ďalej spôsob, podľa ktorého sa katalyzátor pridáva za tepla k laktidu, čo spôsobí polymerizácu s otvorením kruhu (napríklad J. Med. Chem. 1973, 16, 897, a podobné), napríklad spôsob kopolymerizácie laktidu s glykolidom, a ďalšie spôsoby.
Ako spôsob polymerizácie je možné uviesť polymerizáciu vo veľkom, pri ktorej sa laktid a podobné látky roztopia a podrobia sa polymerizačnej reakcii, a polymerizáciu v roztoku, pri ktorej sa laktid a podobné látky rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle a podrobia sa polymerizačnej reakcii. Z hľadiska priemyselnej výroby je výhodné, okrem iného, používať ako surovinu polyméru kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu polymér, ktorý sa získa polymerizáciou v roztoku.
Ako rozpúšťadlo, ktoré rozpúšťa laktid v polymerizačnom roztoku, je možné uviesť napríklad aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén a podobné, dekalín, dimetylformamid a podobné rozpúšťadlá.
Na hydrolýzu polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, ktorý sa získa vyššie opísaným spôsobom, sa používa spôsob hydrolýzy známy sám o sebe. Napríklad je výhodné, aby sa polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou rozpustil vo vhodnom rozpúšťadle, potom sa pridá voda a ak je to nevyhnutné, pridá sa kyselina, aby došlo k reakcii.
Rozpúšťadlom na rozpustenie polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou môže byť s výhodou také rozpúšťadlo, ktoré je schopné rozpustiť tento polymér v desaťnásobnom alebo menšom množstve hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej. Konkrétne je možné uviesť halogénované uhľovodíky, ako je napríklad chloroform, dichlórmetán a podobné, aromatické uhľovodíky, ako je napríklad toluén, o-xylén, m-xylén, p-xylén a podobné, cyklické étery, ako je napríklad tetrahydrofurán a podobné, acetón, N.N-dimetylformamid a podobné. Ak sa to rozpúšťadlo, ktoré sa používa pri hydrolýze polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, používa pri polymerizácii polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, polymerizácia a hydrolýza sa môžu uskutočňovať postupne po sebe bez izolácie spolymerizovaného polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou.
Použité množstvo rozpúšťadla na rozpustenie polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou je zvyčajne od 0,1-násobku do 100-násobku, s výhodou od 1-násobku do 10-násobku, vztiahnuté na polymér kyseliny mliečnej, ktorý sa má rozpustiť.
Množstvo vody, ktorá sa pridáva, je zvyčajne od 0,001-násobku do 1-násobku hmotnosti, s výhodou od 0,01-násobku do 0,1-násobku hmotnosti, vztiahnuté na polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou.
Ako kyselina, ak je to nevyhnutné,sa pridávajú napríklad anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a podobné kyseliny, organické kyseliny, ako je napríklad kyselina mliečna, kyselina octová, kyselina trifluóroctová a podobné kyseliny. Výhodná je kyselina mliečna.
Množstvo kyseliny, ktorá sa pridáva, je zvyčajne od 0-násobku do 10-násobku hmotnosti, s výhodou od 0,1-násobku do 1-násobku hmotnosti, vztiahnuté na polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou.
Reakčná teplota pri hydrolýze je zvyčajne od 0 do 150 °C, s výhodou od 20 do °C.
Reakčná teplota hydrolýzy sa líši tiež podľa váženého priemeru molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou a podľa reakčnej teploty. Zvyčajne je od 10 minút do 100 hodín, s výhodou od 1 do 20 hodín.
Doba skončenia hydrolýzy sa posudzuje na základe váženého priemeru molekulovej hmotnosti hydrolyzovaného produktu. Konkrétne - v priebehu hydrolyzačného spracovania sa uskutočňuje odoberanie vzoriek. Vážený priemer molekulovej hmotnosti hydrolyzovaného produktu vo vzorke sa stanovuje zmeraním gélovou chromatografiou (GPC). Hydrolyzačné spracovaniesa zastaví, ak potvrdená molekulová hmotnosť je asi 15 000 až 50 000, s výhodou asi 15 000 až 30 000, výhodnejšie asi 17 000 až 26 000, zvlášť výhodne 17 500 až 25 500.
Medzi spôsoby zrážania uvažovaného polyméru kyseliny mliečnej nachádzajúceho sa v roztoku, ktorý obsahuje hydrolyzovaný produkt získaný podrobením hydrolýze polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, ako sa opisuje vyššie, spôsob, pri ktorom sa tento roztok obsahujúci hydrolyzovaný produkt uvedie do kontaktu s takým rozpúšťadlom, ktoré je schopné vyzrážať uvažovaný polymér kyseliny mliečnej, ktorý sa v ňom nachádza, a ďalšie spôsoby.
Ako výhodné prevedenie roztoku obsahujúceho hydrolyzovaný produkt je možné uviesť tie spôsoby, ktoré sa získajú rozpustením asi 10 až 50 % hmotnostných polyméru kyseliny mliečnej s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, s výhodou 15 000 až 30 000, výhodnejšie 17 000 až 26 000, zvlášť výhodne 17 500 až 25 500, v takom rozpúšťadle, ktoré je schopné rozpustiť polymér kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, ako je skupina halogenovaných uhľovodíkov, ako je napríklad chloroform, dichlórmetán a podobné, skupina aromatických uhľovodíkov, ako je napríklad toluén, o-xylén, mxylén, p-xylén a podobné, cyklický éter, ako je napríklad tetrahydrofurán a podobné, acetón, Ν,Ν-dimetylformamid, dichlórmetán, xylén a podobné. Ak sa hydroxynaftoová kyselina v prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu nenachádza, potom existujú prípravky obsahujúce asi 10 až 50 % hmotnostných rozpustených polymérov kyseliny mliečnej s váženým priemerom molekulových hmotností 15 000 až 50 000, s výhodou 15 000 až 40 000.
Ako rozpúšťadlo, v ktorom sa môže ukladať uvažovaný polymér kyseliny mliečnej nachádzajúci sa v roztoku obsahujúcom hydrolyzovaný produkt, možno uviesť alkoholy, ako je napríklad metanol, etanol a podobné, étery s reťazcom, ako je napríklad izopropyléter a podobné, alifatické uhľovodíky, ako je napríklad hexán a podobné, vodu a podobné rozpúšťadlá.
Množstvo rozpúšťadla, v ktorom sa môže ukladať uvažovaný polymér kyseliny mliečnej, je zvyčajne od 0,1-násobku do 100-násobku hmotnosti, s výhodou od 120 násobku do 10-násobku hmotnosti, vztiahnuté na rozpúšťadlo roztoku obsahujúceho hydrolyzovaný produkt.
Ako výhodný špecifický príklad kombinácií tohto druhu takýchto rozpúšťadiel a používaného množstva, je možné uviesť napríklad uskutočnenie, v ktorom sa v roztoku obsahujúcom hydrolyzovaný produkt používajúci ako rozpúšťadlo dichlórmetán v množstve 1-násobku až 5-násobku hmotnostného, vztiahnuté na rozpustenú látku, použije izopropyléter ako rozpúšťadlo na zníženie rozpustnosti v množstve 2-násobku až 10-násobku hmotnostného, vztiahnuté na tento dichlórmetán, a iné uskutočnenia.
Teplota rozpúšťadla, ak rozpúšťadlo, v ktorom sa má rozpustiť zamýšlaný rozpustený polymér kyseliny mliečnej, sa uvedie do styku s roztokom obsahujúcim hydrolyzovaný produkt, je zvyčajne od -20 do 60 °C, s výhodou od 0 do 40 °C, a teplota roztoku obsahujúceho hydrolyzovaný produkt je zvyčajne od 0 do 40 °C, s výhodou od 10 do 30 °C.
Ako spôsob uvedenia rozpúšťadla do styku s roztokom obsahujúcim hydrolyzovaný produkt je možné uviesť spôsob, podľa ktorého sa všetok roztok obsahujúcej hydrolyzovaný produkt pridá naraz do rozpúšťadla, spôsob, podľa ktorého sa roztok obsahujúci hydrolyzovaný produkt nakvapká do rozpúšťadla, spôsob, podľa ktorého sa všetko rozpúšťadlo pridá naraz do roztoku obsahujúceho hydrolyzovaný produkt, spôsob, podľa ktorého sa rozpúšťadlo prikvapká do roztoku obsahujúceho hydrolyzovaný produkt, a podobné spôsoby.
Polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu, ktorý sa získa ako sa uvádza vyššie, je vhodný ako základný materiál pre prípravok s regulovaným uvoľňovaním, nakoľko množstvo koncových karboxylových skupín je v rozsahu vhodnom pre základný materiál pre prípravok s regulovaným uvoľňovaním.
Hmotnostný pomer fyziologicky aktívnej látky v prípravku podľa predloženého vynálezu je rôzny a závisí od druhu fyziologicky aktívnej látky, na požadovanom farmaceutickom účinku, na čase trvania účinku a podobne. V prípade fyziologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli je od asi 0,001 do asi 50 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,02 do 40 % hmotnostných, výhodnejšie od asi 0,1 do asi 30 % hmotnostných, ďalej výhodnejšie od asi 0,1 do asi 24 % hmotnostných, najvýhodnejšie od asi 3 do asi 24 % hmotnostných, a v prípade nepeptidovej fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli od asi 0,01 do asi 80 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,1 do asi 50 % hmotnostných, vztiahnuté na celý prípravok.
Hmotnostný pomer fyziologicky aktívnej látky v prípravku podľa predloženého vynálezu obsahujúcom hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ je rôzny a závisí od druhu fyziologicky aktívnej látky, na požadovanom farmaceutickom účinku, na dobe trvania účinku a podobne. V prípade prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcom fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ, je hmotnostný pomer v prípade fyziologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli od asi 0,001 do asi 50 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,02 do asi 40 % hmotnostných, výhodnejšie od asi 0,1 do asi 30 % hmotnostných, najvýhodnejšie od asi 14 do asi 24 % hmotnostných, a v prípade nepeptidovej fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli od asi 0,01 do asi 80 % hmotnostných, s výhodou od asi 0,1 do asi 50 % hmotnostných, vztiahnuté na súčet všetkých troch zložiek.
I keď obsahuje hydroxynaftoát, ktorý je fyziologicky aktívnou látkou, používa sa rovnaký hmotnostný pomer. V prípade prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcim soľ fyziologicky aktívneho peptidu (dočasne nazývaná A) a hydroxynaftoovú kyselinu (dočasne nazývaná B), hmotnostný pomer A je zvyčajne od asi 5 do asi 90 % hmotnostných, s výhodou od asi 10 do asi 85 % hmotnostných, výhodnejšie od asi 15 do asi 80 % hmotnostných, zvlášť výhodne od asi 30 do asi 80 % hmotnostných, vztiahnuté na soľ A a B.
V prípade prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcim fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ, množstvo hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli predstavuje množstvo od asi 1/2 do asi 2 molov, asi 3/4 až asi 4/3 mólu, zvlášť výhodne od asi 4/5 do asi 6/5 mólu, vztiahnuté na mól fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli.
Návrh prípravku podľa predloženého vynálezu sa bude opisovať nižšie pri prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcim fyziologicky aktívnu látku, hydroxynaftoovú kyselinu a polymér kyseliny mliečnej, pričom fyziologicky aktívna látka je zásaditá. V tomto prípade koexistujú v prípravku fyziologicky aktívna látka ako zásada a hydroxynaftoová kyselina ako kyselina. V každom prípade, či už sú prípravky zostavené ako voľné látky alebo v prípade, že sú v prípravku obsiahnuté ako soli, disociačná rovnováha v obidvoch prípadoch vyhovuje vo vodných podmienkach alebo v prítomnosti malého množstva vody v určitom bode pri výrobe prípravku. Pokiaľ ide o soľ, ktorá je tvorená hydroxynaftoovou kyselinou, ktorá je vo vode nepatrne rozpustná, a pretože sa predpokladá, že fyziologicky aktívna látka je nepatrne rozpustná vo vode, i keď jej rozpustnosť sa mení podľa vlastností fyziologicky aktívnej látky, disociačná rovnováha sa posunuje smerom na stranu vytvorenia takejto soli nepatrne rozpustnej vo vode.
Pri výrobe prípravku, obsahujúceho zásaditú fyziologicky aktívnu látku s vysokým obsahom sa požaduje, aby väčšina fyziologicky aktívnych látok sa protónovala a poskytla vyššie uvedenú soľ nepatrne rozpustnú vo vode, z hľadiska vyššie uvedenej disociačnej rovnováhy. Pre tento účel sa požaduje, aby sa prípravok zostavoval z aspoň fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli a približne ekvivalentného množstva hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli.
Ďalej sa bude opisovať mechanizmus regulovaného uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky nachádzajúcej sa v prípravku. Vo vyššie uvedenom zostavovaní prípravku sa väčšina fyziologicky aktívnych látok protónuje a existuje v prítomnosti protiónov. Väčšina z týchto protiónov znamená hydroxynaftoovú kyselinu (s výhodou hydroxynaftoovú kyselinu). Po podaní prípravku do organizmu vďaka rozkladu polyméru kyseliny mliečnej sa vytvoria oligoméry a monoméry. Ak však je polymérom polymér kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou, vyrobený oligomér (oligomér kyseliny mliečnej s kyselinou glykolovou) a monomér (kyselina mliečna alebo kyselina glykolová) má nevyhnutne jednu karboxylovú skupinu, ktorá taktiež môže byť protiónom fyziologicky aktívnej látky. Uvoľnenie fyziologicky aktívnej látky nie je doprevádzané pohybom elektrického náboja, konkrétne — uvoľňuje sa vo forme soli uchovávajúcej si protiión a ako pohybujúce sa protiiónové častice je možné uviesť hydroxynaftoovú kyselinu, oligomér kyselina mliečna — kyselina glykolová (také molekulové hmotnosti, aby to umožnilo pohyb) a monomér (kyselina mliečna alebo kyselina glykolová), ako sa opisuje vyššie.
Ak existuje súčasne viac kyselín, vytvorí sa všeobecne a prevažne soľ silnej kyseliny, i keď to závisí tiež na pomere zloženia. Pokiaľ ide o pKa hydroxynaftoovej kyseliny, napríklad 3-hydroxy-2-naftoová kyselina má pKa 2,708 (Chemical Handbook, Basic Book II, The Chemical Society of Japan, publikované 25. septembra 1969). Naopak, i keď pKa karboxylovej kyseliny oligoméru kyselina mliečna — kyselina glykolová nie je známa, je možné ju vypočítať na základe pKa kyseliny mliečnej alebo kyseliny glykolovej (= 3,86 alebo 3,83) podľa zásady „zmena voľnej energie zavedením substituenta sa môže približne stanoviť podľa aditívneho zákona“. Príspevok substituenta k disociačnej konštante sa našiel a môže sa použiť (Tabuľka 4.1 v „pKa Prediction for Organic Acid and Bases, D. D. Perrin, B. Dempsey a E.P. Serjeant, 1981). Pretože pKa hydroxylovej skupiny a esterovej skupiny sú
Δ pKa (OH) = -0,90 a
Δ pKa (esterová väzba) = -1,7, vypočíta sa pKa karboxylovej skupiny oligoméru kyselina mliečna — kyselina glykolová na základe príspevku esterovej väzby najbližšej disociačnej skupine nasledujúcim spôsobom: pKa + pKa (kyseliny mliečnej alebo kyseliny glykolovej) -Δ pKa (OH) + Δ pKa (esterovej väzby) = 3,06 alebo 3,03. Pretože hydroxynaftoová kyselina je silnejšia kyselina ako kyselina mliečna (pKa = 3,86), kyselina glykolová (pKa = 3,83) a ďalej oligomér kyselina mliečna — kyselina glykolová, výsledkom je, že sa predpokladá, že vo vyššie uvedenom prípravku sa vytvorí prevažne soľ hydroxynaftoovej kyseliny s fyziologicky aktívnou látkou a že vlastnosti tejto soli sú tie hlavné, ktoré určujú vlastnosti regulovať uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky v prípravku. Ako vyššie uvedenú fyziologicky aktívnu látku je možné uviesť vyššie uvedené fyziologicky aktívne látky a podobné zlúčeniny.
Vytvorená soľ hydroxynaftoovej kyseliny s fyziologicky aktívnou látkou, ktorá je nepatrne rozpustná vo vode, ale nie je vo vode rozpustná, s výhodou vykazuje vplyv na mechanizmus regulácie uvoľňovania. To znamená, ako sa objasňuje v úvahách o vyššie uvedených disociačných konštantách kyselín, že soľ hydroxynaftoovej kyseliny, ktorá je silnejšou kyselinou ako vyššie uvedený oligomér kyselina mliečna — kyselina glykolová a monomér, existuje prevažne na začiatku obdobia uvoľňovania ako hydrolyzovateľná soľ fyziologicky aktívnej látky. Výsledkom je, že vlastnosti rozpustnosti a distribúcie tejto soli sa stávajú v telesných tkanivách určujúcimi faktormi rýchlosti uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky. Môže sa teda začiatočný spôsob uvoľňovania liečiva regulovať tým, aké množstvo hydroxynaftoovej kyseliny prípravok obsahuje. Potom teda so znížením obsahu hydroxynaftoovej kyseliny a zvýšením obsahu oligomérov a monomérov generovaných hydrolýzou polyméru kyseliny mliečnej, sa mechanizmus uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky, ktorá má ako protiióny oligomér a monomér, stáva postupne dominantným. A aj ked v podstate z „prípravku“ hydroxynaftoová kyselina zmizne, zachová sa uvoľňovanie stabilnej fyziologicky aktívnej látky. Ďalej je potom taktiež možné vysvetliť zvýšenie účinnosti inkorporácie fyziologicky aktívnej látky pri výrobe prípravku s regulovaným uvoľňovaním a schopnosti potlačovať počiatočné nadmerné uvoľňovanie po podaní fyziologicky aktívnej látky nachádzajúcej sa v prípravku.
Vyššie uvedeným mechanizmom sa môže vysvetliť tiež úloha hydroxynaftoovej kyseliny v prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcim hydroxynaftoát fyziologicky aktívneho peptidu.
Pojem „nerozpustnosť vo vode“ v tomto spise znamená taký prípad, v ktorom hmotnosť látky rozpustenej v 1 litre roztoku je 25 alebo menej miligramov, ak sa vyššie uvedená látka mieša pri teplote 40 alebo menej °C v destilovanej vode počas 4 hodín.
Pojem „nepatrná rozpustnosť vo vode“ v tomto spise znamená taký prípad, v ktorom vyššie uvedená hmotnosť je nad 25 mg a 5 alebo menej gramov. Ak vyššie uvedená látka znamená soľ fyziologicky aktívnej látky, pre aplikáciu vyššie uvedenej definície sa používa hmotnosť fyziologicky aktívnej látky rozpustenej pri vyššie uvedenej operácii.
I keď forma prípravku s regulovaným uvoľňovaním v tomto spise sa nijako zvlášť neobmedzuje, výhodnou je forma jemných častíc, zvlášť výhodná je forma mikroguličiek (nazývaných tiež mikrotobolky v prípade prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcim polymér kyseliny mliečnej). Pojem mikrogulička znamená injektovateľnú jemnú časticu v tvare guličky, ktorá sa môže v roztoku dispergovať. Overenie formy sa môže uskutočňovať napríklad pozorovaním elektrónovým mikroskopom skanovacieho typu.
Príklady spôsobu výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním (napríklad mikrotoboliek) obsahujúceho fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ podľa predloženého vynálezu a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ podľa predloženého vynálezu sa uvádzajú nižšie.
V nasledujúcom spôsobe výroby sa môžu pridať činidlá (napríklad želatína, kyselina salicylová a podobné činidlá) obsahujúce liečivo, ak je to nevyhnutné, spôsobmi známymi per se.
I) Spôsob sušenia vo vode
i) Spôsob oleja vo vode (O/V)
Podľa tohto spôsobu sa najskôr vyrobí roztok polyméru kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu (tu ďalej v niektorých prípadoch sa opisuje ako biolgicky degradovateľný polymér podľa predloženého vynálezu) v organickom rozpúšťadle. Organické rozpúšťadlo, ktoré sa použije na výrobu prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu má s výhodou teplotu varu 120 alebo menej °C.
Ako takéto organické rozpúšťadlo sa môžu používať napríklad halogenované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán, tetrachlórmetán a podobné), étery (napríklad etyléter, izopropyléter a podobné), estery mastných kyselín (napríklad etylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhľovodíky (benzén, toluén, xylén a podobné), alkoholy (napríklad etanol, metanol a podobné), acetonitril a podobné rozpúšťadlá. Z nich sú výhodné halogenované uhľovodíky, zvlášť je vhodný dichlórmetán). Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať v zmesi v príslušných pomeroch. V tomto prípade sú výhodné zmesné roztoky hálogenovaných uhľovodíkov a alkoholov, zvlášť vhodným je zmesný roztok dichlórmetánu a etanolu.
Koncentrácia biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu v roztoku organického rozpúšťadla sa mení v závislosti od molekulovej hmotnosti biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu a podľa druhu organického rozpúšťadla. Ak sa ako organické rozpúšťadlo používa napríklad dichlórmetán, jeho koncentrácia je zvyčajne od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostných, výhodnejšie od asi 1 do asi 60 % hmotnostných, zvlášť výhodne od asi 2 do asi 50 % hmotnostných.
Ak sa ako organické rozpúšťadlo použije etanol zmiešaný s dichlórmetánom, pomer týchto dvoch rozpúšťadiel je všeobecne od asi 0,01 do asi 50 % (objemových), výhodnejšie od asi 0,05 do asi 40 % (objemových), zvlášť výhodne od asi 0,1 do asi 30 % (objemových).
Do takto získaného roztoku biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu v organickom rozpúšťadle sa pridá fyziologicky aktívna látka a rozpustí sa alebo sa disperguje. V tomto postupe sa pridané množstvo fyziologicky aktívnej látky reguluje tak, aby horná medza hmotnostného pomeru fyziologicky aktívnej látky k biologicky degradovateľnému polyméru podľa predloženého vynálezu bola až asi 1:1, s výhodou až asi 1:2.
Potom sa výsledný roztok organického rozpúšťadla obsahujúceho prípravok zložený z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli a biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu pridá do vodnej fázy. Vytvorí sa tak emulzia olejovej fázy (O) vo vodnej fáze (V) (O/V). Potom sa rozpúšťadlo v olejovej fáze odparí. Vyrobí sa tak mikrotobolka. Objem vodnej fázy v tomto prípade je zvyčajne od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodnejšie od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvlášť výhodne od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
K vyššie uvedenej vonkajšej vodnej fáze sa môže pridať emulgačné činidlo. Týmto emulgačným činidlom môže byť akákoľvek zlúčenina za predpokladu, že môže vytvoriť všeobecne stabilnú emulziu O/V. Konkrétne sa môžu používať aniónové povrchovo aktívne činidlá (oleát sodný, stearát sodný, laurylsulfát sodný a podobné), neiónové povrchovo aktívne činidlá (estery mastných kyselín a polyoxyetylénsorbitanu [Tween 80, Tween 60, dostupné od firmy Atlas Powder] a podobné), deriváty polyoxyetylénového oleja [HCO-60, HCO-50, dostupné od firmy NIKKO Chemicals K. K.], polyvinylpyrolidon, polyvinylalkohol, karboxymetylcelulóza, lecitín, želatína, kyselina hyaluronová a podobné. Akékoľvek z vyššie uvedených činidiel sa môže používať samotné alebo vo vzájomnej kombinácii s inými. Koncentrácia pri používaní je s výhodou v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 % hmotnostných, výhodnejšie v rozmedzí od asi 0,05 do asi 5 % hmotnostných.
K vyššie uvedenej vonkajšej fáze sa môže pridať činidlo na reguláciu osmotického tlaku (činidlo regulujúce osmotický tlak, osmotický tlak regulujúci činidlo, osmotické činidlo; čo sú pojmy vzájomne identické). Toto čindlo, ktoré reguluje osmotický tlak s výhodou znamená také činidlo, ktoré po uvedení do vodného roztoku dodáva tomuto vodnému roztoku osmotický tlak.
Takéto činidlo, ktoré reguluje osmotický tlak môže napríklad znamenať polyalkoholy, monoalkoholy, monosacharidy, disacharidy, oligosacharidy, aminokyseliny rovnako ako ich deriváty a podobné látky.
Ako vyššie uvedené polyalkoholy sa môžu používať napríklad trihydroxyalkoholy, ako je glycerín a podobné, pentahydroxyaikoholy, ako je arabitol, xylitol, adonitol a podobné, hexahydroxyalkoholy, ako je manitol, sorbitol, dulcitol a podobné, a ďalšie alkoholy. Z vyššie uvedených sú výhodné hexahydroxyalkoholy s tým, že zvlášť výhodný je manitol.
Vyššie uvedené monohydroxyalkoholy môžu znamenať napríklad metanol, etanol, izopropyialkohol a podobné, pričom je výhodný etanol.
Vyššie uvedené monosacharidy môžu znamenať napríklad pentózy, ako je arabinóza, xylóza, ribóza, 2-deoxyribóza a podobné, hexózy, ako je glukóza, fruktóza, galaktôza, manóza, sorbóza, ramnóza, fukóza a podobné, pričom s výhodou sa používajú hexózy.
Ako vyššie uvedené oligosacharidy sa môžu používať napríklad trisacharidy, ako je maltotrióza, rafinóza a podobné, tetrasacharidy, ako je stachyóza a podobné, pričom výhodnými z nich sú trisacharidy.
Ako deriváty vyššie opísaných monosacharidov, disacharidov a oligosacharidov sa môžu používať napríklad glukózamin, galaktózamin, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová a podobné deriváty sacharidov.
Ako vyššie uvedené aminokyseliny sa môžu používať akékolVek L-aminokyseliny, ako je napríklad glycín, leucín, arginín a podobné aminokyseliny. Z nich je výhodný L-arginín.
Môžu sa používať akékoľvek z týchto osmotický tlak regulujúcich činidiel, a to samotné alebo vo vzájomnej kombinácii.
Akékoľvek z týchto osmotický tlak regulujúcich činidiel sa používa v takých koncentráciách, aby poskytlo taký osmotický tlak vonkajšej vodnej fáze, aby bol od asi 1/50-násobku do asi 5-násobku, s výhodou od asi 1/25-násobku do asi 3násobku osmotického tlaku fyziologického soľného roztoku. Ak sa ako činidlo regulujúce osmotický tlak používa manitol, potom je jeho výhodná koncentrácia 0,5 % až 1,5%.
Spôsob odstránenia organického rozpúšťadla môže znamenať akýkoľvek spôsob, ktorý je známy sám o sebe, alebo spôsob, ktorý je v súlade s ním. Napríklad podľa jedného spôsobu sa organické rozpúšťadlo môže odpariť za atmosférického tlaku alebo za postupne znižovaného tlaku za miešania použitím príslušného miešadla, magnetického miešadla alebo podobného zariadenia, alebo sa podľa iného spôsobu odparí organické rozpúšťadlo regulovaním stupňa vákua pomocou vákuovej rotačnej odparky a podobného zariadenia, alebo sa použijú iné spôsoby.
Takto získané mikrotobolky sa izolujú odstreďovaním alebo filtráciou a potom sa voľné formy fyziologicky aktívnej látky, emulgačného činidla a podobných, uložených na povrchu mikrotobolky niekoľkokrát opakovane opláchnu destilovanou vodou a opäť sa dispergujú v destilovanej vode a podobne a vysušia sa vymrazením.
V priebehu spôsobu výroby sa môže pridať protikoagulačné činidlo, aby sa zabránilo koagulácii častíc. Ako takéto činidlo zabraňujúce koagulácii sa môžu použiť napríklad polysacharidy rozpustné vo vode, ako je manitol, laktóza, glukóza, škroby (napríklad kukuričný škrob a podobné) a podobné látky, aminokyseliny, ako je glycín a podobné, a proteíny, ako je fibrín, kolagén a podobné. Z nich sa výhodne používa manitol.
Množstvo pridávaného činidla zabraňujúceho koagulácii, ako je manitol a podobné činidlá, je zvyčajne od 0 do asi 24 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť mikrotobolky.
Po vysušení vymrazovaním sa voda a organické rozpúšťadlo nachádzajúce sa v mikrotobolke môžu odstrániť, ak je to nevyhnutné, zahrievaním za takých podmienok, ktoré nespôsobujú vzájomné napojenie mikrotoboliek za zníženého tlaku. S výhodou sa zahriatie mikrotobolky uskutočňuje okolo teploty alebo pri teplote, ktorá je o niečo vyššia než prechodný bod skelneného prechodu biologicky degradovateľného polyméru, zmeraného diferenčným skanovacím kalorimetrom pri podmienkach zvyšujúcej sa teploty o 10 až 20 °C za minútu. Výhodnejšie sa zahrievanie uskutočňuje pri teplotách v rozmedzí teploty prechodného bodu skelneného prechodu biologicky degradovateľného polyméru alebo v rozmedzí od teploty jeho prechodného bodu skelneného prechodu na teplotu vyššiu ako je prechodná teplota skelneného prechodu o asi 30 °C. Zvlášť vtedy, ak sa ako biologicky degradovateľný polymér používa polymér kyselina mliečna — kyselina glykolová, sa zahrievanie s výhodou uskutočňuje pri teplotách ležiacich v rozmedzí od teploty prechodného bodu skel^ ného prechodu po teplotu, ktorá je vyššia ako teplota prechodného bodu skelneného prechpdu o 10 °C, ďalej potom s výhodou pri teplotách ležiacich v rozmedzí od asi teploty prechodného bodu skelneného prechodu po teplotu, ktorá je vyššia ako teplota prechodného bodu skelneného prechodu o 5 °C.
I keď čas zahrievania môže byť rôzny, podľa množstva mikrotoboliek a podobne, je asi 12 hodín až asi 168 hodín, s výhodou asi 24 hodín až asi 120 hodín, zvlášť výhodne od asi 48 hodín do asi 96 hodín po tom, čo teplota samotnej mikrotobolky dosiahne danú teplotu.
Spôsob zahrievania sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ umožňuje rovnomerné zahrievania celej sady mikrotoboliek.
Ako spôsob sušenia zahrievaním sa používa napríklad spôsob sušenia zahrievaním v termostatovej komore pri konštantnej teplote, vo fluidnej komore, v mobilnej komore alebo v peci, spôsob sušenia zahrievaním v mikrovlnnej rúre a podobné spôsoby. Z týchto spôsobov je výhodným spôsobom sušenie zahrievaním v termostatovej komore pri konštantnej teplote.
i i) Spôsob V/O/V
Najskôr sa pripraví roztok biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu v organickom rozpúšťadle.
Ako takéto rozpúšťadlo sa môžu používať napríklad halogénované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán, tetrachlórmetán a podobné), étery (napríklad etyléter, izopropyléter a podobné), estery mastných kyselín (napríklad etylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén a podobné), alkoholy (napríklad etanol, metanol a podobné), acetonitril a podobné rozpúšťadlá. Z nich sú výhodné halogénované uhľovodíky, zvlášť výhodný je dichlórmetán. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať v zmesi v príslušných pomeroch. V tomto prípade sú výhodnými zmesné roztoky halogenovaných uhľovodíkov a alkoholov, zvlášť vhodným je zmesný roztok dichlórmetánu a etanolu.
Koncentrácia biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu v roztoku organického rozpúšťadla sa mení v závislosti od molekulovej hmotnosti biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu a podľa druhu organického rozpúšťadla. Ak sa ako organické rozpúšťadlo používa napríklad dichlórmetán, jeho koncentrácia je zvyčajne od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostných, výhodnejšie od asi 1 do asi 60 % hmotnostných, zvlášť výhodne od asi 2 do asi 50 % hmotnostných.
Do takto získaného roztoku biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu v organickom rozpjúšťadle (olejová fáza) sa pridá roztok fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli [ako rozpúšťadlo sa používa voda, zmesný roztok vody a alkoholov (napríklad metanolu, etanolu a podobného)]. Táto zmes sa emulguje známym spôsobom homogenizátorom alebo ultrazvukom a podobne. Vytvorí sa tak emulzia V/O.
Objem olejovej fázy, ktorá sa má zmiešať, je zvyčajne asi 1-násobný až asi 1000-násobný, s výhodou 2-násobný až 100-násobný, výhodnejšie asi 3-násobný až 10-násobný vzhľadom na objem vnútornej vodnej fázy.
Výsledná emulzia V/O má viskozitu zvyčajne v rozsahu asi 0,01 až 10 Pa.s, s výhodou asi 0,1 až 5 Pa.s, zvlášť výhodne asi 0,5 až 2 Pa.s pri asi 12 až 25 °C.
Potom sa výsledná emulzia V/O pozostávajúca z fyziologicky aktívnej látky a biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu pridá k vodnej fáze. Vytvorí sa emulzia V (vnútorná vodná fázgľO (olejová fáza)/V (vonkajšia vodná fáza), potom sa z olejovej fázy odparí rozpúšťadlo. Pripraví ss tak mikrotobolka. Pri tomto postupe je objem vonkajšej vodnej fázy zvyčajne od asi 1 -násobku do asi 10 000-násobku, výhodnejšie od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvlášť výhodne od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Vyššie uvedené emulgačné činidlo a osmotický tlak regulujúce činidlo, ktoré sa môžu pridať k vonkajšej vodnej fáze, a nasledujúci spôsob prípravy sú rovnaké ako tie, ktoré sa opísali vyššie pod ad I) i).
II) Spôsob delenia fáz
Keď sa podľa tohto spôsobu vyrobí mikrotobolka, postupne po častiach sa za miešania pridá koacervačné činidlo k roztoku organického rozpúšťadla obsahujúceho prípravok obsahujúci fyziologicky aktívnu látku, ktorá sa opisuje pri vyššie uvedenom spôsobe sušenia vo vode ad I), a biologicky degradovateľný polymér podľa predloženého vynálezu, takže sa vyzráža mikrotobolka, ktorá stuhne. Množstvo koacervačného činidla predstavuje množstvo od asi 0,01-násobku do 1000-násobku, s výhodou od asi 0,05-násobku do 500-násobku, zvlášť výhodne od asi 0,1-násobku do 200-násobku objemu olejovej fázy.
Koacervačné činidlo sa nijako zvlášť neobmedzuje za predpokladu, že sa vyberie zo zlúčenín na báze polyméru, na báze minerálneho oleja alebo na báze rastlinného oleja, ktoré sú miešateľné s organickým rozpúšťadlom, a pokiaľ nerozpúšťa biologicky degradovateľný polymér podľa predloženého vynálezu. Konkrétne sa používajú napríklad silikónový olej, sézamový olej, sójový olej, kukuričný olej, bavlníkový olej, kokosový olej, ľanový olej, minerálny olej, hexán, heptán a podobné látky. Akýkoľvek z týchto látok sa môže používať samotná alebo vo vzájomnej kombinácii.
Takto získaná mikrotobolka sa izoluje, potom sa opakovane premyje heptánom, aby sa odstránilo koacervačné činidlo a podobné činidlá iné ako prípravok pozostávajúci z fyziologicky aktívnej látky a biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu. Potom sa zvyšok za zníženého tlaku vysuší. Premytie sa alternatívne uskutoční rovnakým spôsobom, ako je spôsob, ktorý sa opisuje vyššie pri spôsobe sušenia vo vode pri vyššie uvedenom odstavci ad I) i). Potom nasleduje vysušenie vymrazovaním s nasledujúcim sušením zahrievaním.
III) Spôsob sušenia rozprašovaním
Ak sa týmto spôsobom vyrába mikrotobolka, roztok alebo disperzia organického rozpúšťadla obsahujúce prípravok pozostávajúci z biologicky degradovateľného polyméru podľa predloženého vynálezu a fyziologicky aktívnej látky, ktoré sa opisujú vo vyššie uvedenom spôsobe sušenia vo vode v časti ad I), sa rozprašuje tryskou do sušiacej komory rozprašujúcej sušiarne (zariadenie na sušenie rozprašovačom), pričom sa v mimoriadne krátkom čase odparí organické rozpúšťadlo v mikrokvapôčkach. Vyrobí sa tak mikrotobolka. Takáto tryská môže znamenať napríklad duálnu fluidnú trysku, tlakovú trysku, trysku s rotujúcim diskom a podpobne. Potom nasleduje premytie, ak je to nevyhnutné, podobným spôsobom, ako je spôsob, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vyššie opísanej časti ad I). Potom nasleduje sušenie vymrazením a následne sa uskutoční sušenie zahrievaním.
Pokiaľ ide o inú formu činidla ako je vyššie uvedená mikrotobolka, môže sa roztok alebo disperzia organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje prípravok pozostávajúci z fyziologicky aktívnej látky, ktorá sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode vyššie uvedeného spôsobu výroby mikrotobolky ad I), a biologicky degradovateľný polymér podľa predloženého vynálezu vysušiť na pevnú látku napríklad na rotačnej odparke, kde sa organické rozpúšťadlo alebo voda odparia za regulácie vákua, nasleduje rozomletie použitím tryskového mlyna a podobne, takže sa získajú jemné častice (mikročastice).
Potom sa jemne rozomleté častice môžu premyť rovnakým spôsobom, ako je spôsob, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode pri vyššie uvedenom spôsobe výroby mikrotobolky ad I). Potom nasleduje sušenie vymrazovaním a následne sušenie zahrievaním.
Spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním (napríklad mikrotobolky), ktorý obsahuje fziologicky aktívnu látku alebo jej soľ podľa predloženého vynálezu, hydroxynaftoovú kyselinou alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ podľa predloženého vynálezu, sa opisujú nižšie. V prípade bez zahrnutia hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli sa však výroba môže uskutočniť rovnakým spôsobom.
I) Spôsob sušenia vo vode
i) Spôsob oleja vo vode (OZV)
Podľa tohto spôsobu sa najskôr pripraví roztok hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle. Organické rozpúšťadlo, ktoré sa použije na výrobu prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu má s výhodou teplotu varu 120 alebo menej °C.
Ako takéto organické rozpúšťadlo sa môžu používať napríklad halogenované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán, tetrachlórmetán a podobné), étery (napríklad etyléter, izopropyléter a podobné), estery mastných kyselín (napríklad etylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén a podobné), alkoholy (napríklad etanol, metanol a podobné), acetonitril a podobné rozpúšťadlá. Ako organické rozpúšťadlo pre polymér kyseliny mliečnej alebo jej soľ je zvlášť výhodný dichlórmetán.
Ako organické rozpúšťadlo pre hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ sú výhodné alkoholy. Tie sa môžu rozpustiť oddelene pred zmiešaním alebo sa tieto dva materiály môžu rozpustiť v organickom rozpúšťadle namiešaním vo vhodnom pomere. Z týchto zmesí roztokov sú výhodné zmesi halogenovaných uhľovodíkov a alkoholov, zvlášť vhodný je zmesný roztok dichlórmetánu a etanolu.
Obsah etanolu v zmesi organických rozpúšťadiel dichlórmetánu a etanolu, ak sa ako organické rozpúšťadlo používa etanol zmiešaný s dichlórmetánom, je zvyčajne od asi 0,01 do asi 50 % objemových, výhodnejšie od asi 0,05 do asi 40 % objemových, zvlášť výhodne od asi 0,1 do asi 30 % objemových.
I keď koncentrácia polyméru kyseliny mliečnej v roztoku organického rozpúšťadla sa môže meniť podľa molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a podľa typu organického rozpúšťadla, jeho koncentrácia je zvyčajne od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostných, výhodnejšie od asi 1 do asi 60 % hmotnostných, zvlášť výhodne od asi 2 do asi 50 % hmotnostných, ak sa ako organické rozpúšťadlo používa napríklad dichlórmetán.
Koncentrácia hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v organickom rozpúšťadle, ak sa ako organické rozpúšťadlo používa zmes dichlórmetánu a etanolu, je zvyčajne asi 0,01 až asi 10 % hmotnostných, výhodnejšie asi 0,1 až asi 5 % hmotnostných, zvlášť výhodne asi 0,5 až asi 3 % hmotnostné.
K roztoku hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a takto získaného polyméru kyseliny mliečnej v organickom rozpúšťadle sa pridá a v ňom sa rozpustí alebo sa v ňom disperguje fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ. Potom sa k vodnej fáze pridá výsledný roztok organického rozpúšťadla obsahujúceho prípravok pozostávajúci z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jej soli. Vytvorí sa tak emulzia O (olejová fáza/V (vodná fáza). Potom sa rozpúšťadlo v olejovej fáze odparí alebo sa disperguje vo vodnej fáze, pričom sa pripravia mikrotobolky. Objem tejto vodnej fázy v tomto prípade je zvyčajne od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodnejšie od asi 5násobku do asi 5000-násobku, zvlášť výhodne od asi 10-násobku do asi 2000násobku objemu olejovej fázy.
K vyššie uvedenej vonkajšej vodnej fáze sa môže pridať emulgačné činidlo. Takéto emulgačné činidlo môže zvyčajne znamenať akúkoľvek zlúčeninu, ktorá je schopná vytvoriť stabilnú emulziu O/V. Konkrétne sa používajú napríklad aniónové povrchovo aktívne činidlá (oleát sodný, stearát sodný, laurylsulfát a podobné činidlá), neiónové povrchovo aktívne činidlá (ester mastnej kyseliny a polyoxyetylénsorbitanu [Tween 80, Tween 60, ktoré vyrába firma Atlas Powder], deriváty polyoxyetylénovaného ricínového oleja [HCO-60, HCO-50, dostupné od firmy Nikko Chemicals] a podobné činidlá), polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, karboxymetylcelulóza, lecitín, želatína, kyselina hyaluronová a podobné látky. Ktorékoľvek z vyššie uvedených činidiel sa môže používať samotné alebo sa môžu používať vo vzájomnej kombinácii. Koncentrácia pri použití je s výhodou v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 % hmotnostných, výhodnejšie v rozmedzí od asi 0,05 do asi 5 % hmotnostných.
K vyššie uvedenej vonkajšej fáze sa môže pridať osmotický tlak regulujúci činidlo. Toto činidlo, ktoré reguluje osmotický tlak, môže byť výhodné, pretože dodáva vodnému roztoku osmotický tlak, ak sa zavedie do tohto vodného roztoku.
Taktiež osmotický tlak regulujúce činidlo môže napríklad znamenať polyalkoholy, monoalkoholy, monosacharidy, disacharidy, oligosacharidy a aminokyseliny rovnako ako ich deriváty a podobné látky.
Ako vyššie uvedené polyalkoholy sa môžu používať napríklad trihydroxyaikoholy, ako je glycerín a podobné, pentahydroxyalkoholy, ako je arabitol, xylitol, adonitol a podobné, hexahydroxyalkoholy, ako je manitol, sorbitol, dulcitol a podobné, a ďalšie alkoholy. Z vyššie uvedených sú výhodné hexahydroxyalkoholy, zvlášť výhodný je manitol.
Vyššie uvedené monohydroxyalkoholy môžu znamenať napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol a podobné, pričom výhodný z nich je etanol.
Ako vyššie uvedené monosacharidy sa môžu používať napríklad pentózy, ako je arabinóza, xylóza, ribóza, 2-deoxyribóza a podobné, hexózy, ako je glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza, sorbóza, ramnóza, fruktóza a podobné, pričom výhodnými z nich sú hexózy.
Ako vyššie uvedené oligosacharidy sa môžu používať napríklad trisacharidy, ako je maltotrióza, rafinóza a podobné, tetrasacharidy, ako je stachyóza a podobné, pričom výhodnými z nich sú trisacharidy.
Ako deriváty vyššie opísaných monosacharidov, disacharidov a oligosacharidov sa môžu používať napríklad glukózamín, galaktózamín, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová a podobné.
Akákoľvek vyššie uvedená aminokyselina sa môže používať za predpokladu, že znamená L-aminokyseliny, a napríklad glycín, leucín, arginín a podobné. Výhodnou z nich je L-arginín.
Tieto osmotický tlak regulujúce činidlá sa môžu používať samotné alebo vo vzájomnej kombinácii.
Tieto osmotický tlak regulujúce činidlá sa používajú v takých koncentráciách, aby poskytli taký osmotický tlak vonkajšej vodnej fáze, aby znamenal asi 1/50násobok až asi 5-násobok, s výhodou asi 1/25-násobok až asi 3-násobok osmotického tlaku fyziologického soľného roztoku. Ak sa ako činidlo regulujúce osmotický tlak používa manitol, jeho koncentrácia je s výhodou 0,5 % až 1,5 %.
Spôsob odstránenia organického rozpúšťadla môže znamenať akýkoľvek spôsob, ktorý je známy sám o sebe, alebo spôsob, ktorý je v súlade s ním. Napríklad spôsob, podľa ktorého sa organické rozpúšťadlo môže odpariť za atmosférického tlaku alebo za postupne znižovaného tlaku za miešania použitím príslušného miešadla, magnetického miešadla alebo ultrazvukového zariadenia, alebo spôsob, podľa ktorého sa organické rozpúšťadlo odparí regulovaním stupňa vákua pomocou rotačnej vákuovej odparky a podobne, alebo spôsob, podľa ktorého sa organické rozpúšťadlo odparí postupne použitím dialyzačného filmu a ďalšie spôsoby.
Takto získané mikrotobolky sa izolujú odstreďovaním alebo filtráciou. Akékoľvek voľné formy fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli, liečiv nesúcich látky, emulgačného činidla a podobných, ktoré sú uložené na povrchu mikrotobolky, sa niekoľkokrát opakovane opláchnu destilovanou vodou a potom sa opäť dispergujú v destilovanej vode a podobne a vysušia sa vymrazením.
V priebehu spôsobu výroby sa môže pridať činidlo zabraňujúce koagulácii, aby sa zamedzilo vzájomnej koagulácii častíc. Ako takéto činidlo zabraňujúce koagulácii sa používajú napríklad polysacharidy, rozpustné vo vode, ako je manitol, laktóza, glukóza, škroby (napríklad kukuričný škrob a podobné), aminokyseliny, ako je glycín a podobné, proteíny, ako je fibrín, kolagén a podobné. Z nich sa s výhodou používa manitol.
Množstvo pridávaného činidla zabraňujúceho koagulácii, ako je manitol a podobné, je zvyčajne od 0 do asi 24 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť mikrotobolky.
Po vysušení vymrazením sa voda a organické rozpúšťadlo nachádzajúce sa v mikrotobolkách môžu odstrániť, ak je to nevyhnutné, zahriatím za zníženého tlaku za takých podmienok, pri ktorých nedochádza ku vzájomnému spojeniu medzi mikrotobolkami. S výhodou sa mikrotobolky zahrievajú na teplotu, ktorá je okolo teploty prechodného bodu skel .ného prechodu alebo nepatrne vyššia ako teplota prechodného bodu skel jného prechodu polyméru kyseliny mliečnej stanoveného diferenčným skanovacím kalorimetrom za podmienok zvyšujúcej sa teploty o 10 až 20 °C za minútu. Zahrievanie sa uskutočňuje výhodnejšie pri teplote okolo teploty prechodného bodu skel_ného prechodu polyméru kyseliny mliečnej alebo v rozmedzí od teploty prechodného bodu skeľ^ného prechodu polyméru kyseliny mliečnej do teploty vyššej asi o 30 °C ako je teplota prechodného bodu skeľ_/iého prechodu polyméru kyseliny mliečnej. Konkrétne — ak sa ako polymér kyseliny mliečnej používa polymér kyselina mliečna — kyselina glykolová, zahrievanie sa s výhodou uskutočňuje pri teplotách ležiacich v rozmedzí od teploty prechodného bodu skel_riého prechodu do teploty o 10 °C vyššej ako je teplota prechodného bodu skel__.-ného prechodu, ďalej s výhodou pri teplotách ležiacich v rozmedzí od teploty okolo prechodného bodu skel_jného prechodu do teploty o 5 °C vyššej ako je teplota prechodného bodu skel: iného prechodu.
I keď doba zahrievania môže byť rôzna, podľa množstva mikrotobolky a podobne, zvyčajne je od asi 12 hodín do asi 168 hodín, s výhodou od asi 24 hodín do asi 120 hodín, zvlášť výhodne od asi 48 hodín do asi 96 hodín po tom, čo teplota samotnej mikrotobolky dosiahne danú teplotu.
Spôsob zahrievania sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ umožňuje rovnomerné zahrievanie celej sady mikrotoboliek.
Takýmto spôsobom zahrievania môže byť napríklad spôsob sušenia zahrievaním v termostatovej komore, t. j. komore so stabilnou teplotou, vo fluidnej komore, v mobilnej komore alebo v peci, alebo spôsob sušenia zahrievaním v mikrovlnnej rúre a podobné spôsoby. Z týchto spôsobov je výhodný spôsob sušenia zahrievaním v termostatovej komore, t. j. komore so stabilnou teplotou.
ii) Spôsob V/O/V (1)
Najskôr sa vyrobí roztok polyméru kyseliny mliečnej alebo jej soli v organickom rozpúšťadle.
Organické rozpúšťadlo a koncentrácia polyméru kyseliny mliečnej alebo jej soli v roztoku organického rozpúšťadla sú rovnaké ako sa opísalo vyššie pod ad I) i). Ak sa používa zmesné organické rozpúšťadlo, pomer dvoch materiálov je rovnaký s tými, ktoré sa opísali vyššie pod ad I) i).
K takto získanému roztoku polyméru kyseliny mliečnej alebo jej soli v organickom rozpúšťadle sa pridá fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ a tá sa v ňom rozpustí alebo sa v ňom disperguje. Potom sa roztok organického rozpúšťadla (olejová fáza) obsahujúci prípravok pozostávajúci z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jej soli pridá k roztoku hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli [v takom rozpúšťadle, ako je voda, vodný roztok alkoholov (napríklad metanol, etanol a podobné), vodný roztok pyridínu, vodný roztok dimetylacetamidu a podobné]. Táto zmes sa emulguje známym spôsobom homogenizátorom alebo ultrazvukom a podobne. Vytvorí sa tak emulzia V/O.
Potom sa výsledná V/O emulzia pozostávajúca z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli pridá k vodnej fáze, takže sa vytvorí emulzia V (vnútorná vodná fáza)/O (olejová fáza)/V (vonkajšia vodná fáza), potom sa z olejovej fázy odparí rozpúšťadlo. Pripraví sa tak mikrotobolka. Pri tejto operácii je objem tejto vonkajšej vodnej fázy zvyčajne od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodnejšie od asi 5násobku do asi 5000-násobku, zvlášť od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Vyššie uvedené emulgačné činidlo a osmotický tlak regulujúce činidlo, ktoré sa môžu pridať k vonkajšej vodnej fáze, a nasledujúci spôsob prípravy sú rovnaké ako tie, ktoré sa opisovali vyššie pod ad I) i).
iii) Spôsob V/O/V (2)
Najskôr sa pripraví roztok hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jej soli v organickom rozpúšťadle. Takto získaný roztok organického rozpúšťadla sa nazýva olejová fáza. Tento spôsob výroby je rovnaký ako je spôsob opísaný vyššie v časti ad I) i). Alebo sa tiež môže hydroxynaftoová kyselina alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej pripraviť oddelene v roztokoch organického rozpúšťadla skôr, ako sa obidva roztoky zmiešajú. I keď koncentrácia polyméru kyseliny mliečnej v roztoku organického rozpúšťadla môže byť rôzna, podľa molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej a podľa typu organického rozpúšťadla, a ak sa ako organické rozpúšťadlo používa napríklad dichlórmetán, koncentrácia je zvyčajne od asi 0,5 do asi 70 % hmotnostných, výhodnejšie od asi 1 do asi 60 % hmotnostných, zvlášť výhodne od asi 2 do asi 50 % hmotnostných.
Potom sa pripraví roztok alebo disperzia fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli [v takom rozpúšťadle, ako je voda, zmes vody s alkoholmi (napríklad s metanolom, etanolom a podobnými) a podobných].
Koncentrácia, na ktorú sa pridá fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ, je zvyčajne od 0,001 mg/ml do 10 mg/ml, výhodnejšie od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml, zvlášť výhodne od 10 mg/ml do 3 mg/ml.
Ak vyššie opísaná fyziologicky aktívna látka má zásaditú skupinu, ako je aminová skupina, medzi soli tejto fyziologicky aktívnej látky patria soli s anorganickými kyselinami (nazývanými tiež voľné anorganické kyseliny) (ako je napríklad kyselina uhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá atď.), s organickými kyselinami (nazývanými tiež voľné organické kyseliny) (ako je napríklad kyselina jantárová, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová atď.).
Ak fyziologicky aktívna látka má kyslú skupinu, ako je karboxylová skupina, medzi soli fyziologicky aktívnej látky patria soli s anorganickými zásadami (nazývanými tiež anorganické voľné zásady) (napríklad alkalickými kovmi, ako je sodík a draslík, soli alkalických zemín, ako je vápnik, horčík atď.) a s organickými zásadami (nazývanými tiež organické voľné zásady) (napríklad organickými amínmi, ako je trietylamín, zásaditými aminokyselinami, ako je arginín atď.). Fyziologicky aktívne peptidy môžu tvoriť komplexnú zlúčeninu kovu (napríklad komplexnú zlúčeninu s meďou, komplexnú zlúčeninu so zinkom atď.). Ak fyziologicky aktívna látka znamená LH-RH derivát, zvlášť výhodne sa pridáva kyselina octová.
Ako pomocné činidlo napomáhajúce rozpúšťaniu a ako stabilizačné činidlo sa môžu použiť známe materiály. Na rozpustenie a dispergovanie fyziologicky aktívnej látky a prísad, sa môže použiť zahrievanie, trepanie, miešanie a podobné operácie, ale v takom rozsahu, aby sa nezhoršila aktivita. Takto získaný vodný roztok sa označuje ako vnútorná vodná fáza.
Táto vnútorná vodná fáza a olejová fáza, ktoré sa získali tak, ako sa vyššie opísalo, sa emulgujú známym spôsobom, napríklad použitím homogenizátora alebo ultrazvukom a podobne. Vznikne tak emulzia V/O.
Objem olejovej fázy, ktorá sa má zmiešať, je od asi 1-násobku do asi 1000násobku, výhodnejšie od 2-násobku do 100-násobku, výhodnejšie od asi 3-násobku do 10-násobku objemu vnútornej vodnej fázy.
Výsledná emulzia V/O má viskozitu zvyčajne od asi 0,01 do 10 Pa.s, s výhodou od asi 0,1 do 5 Pa.s, výhodnejšie od asi 0,5 do 2 Pa.s pri asi 12 až 25 °C.
Potom sa výsledná emulzia V/O pozostávajúca z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli pridá k vodnej fáze. Vytvorí sa emulzia V (vnútorná vodná fáza)/O (olejová fáza)/V (vonkajšia vodná fáza), potom sa z olejovej fázy odparí alebo vypudí rozpúšťadlo do vonkajšej vodnej fázy. Pripraví sa tak mikrotobolka. Pri tejto operácii je objem tejto vonkajšej vodnej fázy zvyčajne od asi 1-násobku do asi 10 000násobku, výhodnejšie od asi 5-násobku do asi 5 000-násobku, zvlášť výhodne od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Vyššie uvedené emulgačné činidlo a osmotický tlak regulujúci činidlo, ktoré sa môžu pridať k vyššie uvedenej vonkajšej fáze a nasledujúci spôsob prípravy sú rovnaké ako tie, ktoré sa opísali vyššie v časti ad I) i).
II) Spôsob delenia fáz
Keď sa týmto spôsobom vyrobí mikrotobolka, koacervačné činidlo sa po častiach za miešania pridá k roztoku organického rozpúšťadla obsahujúceho prípravok, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, ktoré sa opisujú pri vyššie uvedenom spôsobe sušenia vo vode ad I), hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ, takže sa vyzráža mikrotobolka, ktorá stuhne. Množstvo tohto koacervačného činidla predstavuje asi 0,01-násobok až 1000-násobok, s výhodou asi 0,05-násobok až 500-násobok, zvlášť výhodne asi 0,1-násobok až 200-násobok objemu olejovej fázy.
Koacervačné činidlo sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ sa vyberie zo zlúčeniny na báze polyméru, zlúčeniny na báze minerálneho oleja alebo zlúčeniny na báze rastlinného oleja, ktoré sú miešateľné s organickým rozpúšťadlom, ale nerozpúšťajú fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ. Ich konkrétnymi príkladmi sú silikónový olej, sezamový olej, sójový olej, kukuričný olej, bavlníkový olej, kokosový olej, ľanový olej, minerálny olej, hexán, heptán a podobné. Akákoľvek z týchto látok sa môže používať vo vzájomnej kombinácii dvoch alebo viacerých týchto činidiel.
Takto získaná mikrotobolka sa izoluje, premyje sa opakovane heptánom, aby sa odstránilo koacervačné činidlo a podobné látky iné ako prípravok pozostávajúci z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli. Zvyšok sa vysuší za zníženého tlaku. Premytie sa alternatívne uskutoční tiež rovnakým spôsobom, ako je vyššie uvedený spôsob sušenia vo vode v odstavci ad I) i). Potom nasleduje sušenie vymrazovaním s nasledujúcim sušením zahrievaním.
III) Spôsob sušenia rozprašovaním
Na výrobu mikrotobolky podľa tohto spôsobu sa roztok obsahujúci fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ v organickom rozpúšťadle, opísaný vyššie uvedeným spôsobom sušenia vo vode ad I), rozprašuje tryskou do sušiacej komory rozprašovacej sušiarne (zariadenie pre sušenie rozprašovaním), pričom sa v mimoriadne krátkom čase odparí organické rozpúšťadlo v mikronizovaných kvapôčkach. Vyrobí sa tak mikrotobolka. Takáto tryská môže znamenať napríklad duálnu fluidnú trysku, tlakovú trysku, trysku s rotujúcim diskom a podobné. Potom nasleduje premytie, ak je to nevyhnutné, rovnakým spôsobom, ako je vyššie uvedený spôsob, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode v ad I). Potom nasleduje sušenie vymrazovanám a následne sa uskutoční sušenie zahrievaním.
Pokiaľ ide o inú formu ako je vyššie opísaná mikrotobolka, môže sa pripraviť roztok, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ v organickom rozpúšťadle, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode vyššie uvedeného spôsobu výroby mikrotobolky ad I). Tento roztok sa vysuší na pevnú látku odparením organického rozpúšťadla alebo vody pri regulovaní stupňa vákua na rotačnej odparke a podobne, nasleduje rozpráškovanie použitím tryskového mlyna a podobne, pričom sa získajú jemné častice (tiež označované ako mikročastice).
Potom sa tieto jemne rozpráškované častice môžu premyť rovnakým spôsobom, ako je spôsob opísaný pri spôsobe sušenia vo vode vyššie uvedeného spôsobu výroby mikrotobolky ad I). Potom nasleduje sušenie vymrazením a dalej potom sa uskutoční sušenie zahrievaním.
Mikrotobolka alebo takto získaný jemný prášok umožňuje také uvoľňovanie liečiva, ktoré zodpovedá rýchlosti rozkladu použitého polyméru kyseliny mliečnej alebo polyméru kyselina mliečna — kyselina glykolová.
Uvedú sa príklady spôsobu výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním, ktorý obsahuje hydroxynaftoát, ktorý je fyziologicky aktívna látka podľa predloženého vynálezu. Pri tomto spôsobe výroby sa ako fyziologicky aktívna látka s výhodou používa fyziologicky aktívny peptid.
IV) Dvojstupňový spôsob
Fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ sa pridá k roztoku hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v organickom rozpúšťadle tak, aby sa vyhovelo hmotnostnému pomeru uvedenému vo vyššie zmienenej definícii množstva fyziologicky aktívnej látky, z ktorej sa prípravok zostavuje. Vyrobí sa tak roztok hydroxynaftoátu fyziologicky aktívnej látky v organickom rozpúšťadle.
Toto organické rozpúšťadlo je to isté, ako rozpúšťadlo opísané v časti ad I) i). Ak sa používa zmesné organické rozpúšťadlo, pomer týchto dvoch rozpúšťadiel je rovnaký, ako sa opisuje vo vyššie uvedenej časti ad I) i).
Ako spôsob odstránenia organického rozpúšťadla na vyzrážanie prípravku obsahujúceho hydroxynaftoát, ktorým je fyziologicky aktívna látka, sa môže použiť akýkoľvek spôsob, ktorý je známy sám o sebe, alebo spôsob, ktorý sa s ním zhoduje. Napríklad spôsob, podľa ktorého sa organické rozpúšťadlo odparí za regulovaného vákua použitím rotačnej vákuovej odparky a podobne, a ďalšie spôsoby.
Opäť sa teda získa roztok prípravku obsahujúceho hydroxynaftoát, ktorý znamená fyziologicky aktívnu látku v organickom rozpúšťadle. Môže sa tak vyrobiť prípravok s regulovaným uvoľňovaním (mikrogulička jemnej častice).
Ako organické rozpúšťadlo sa používajú napríklad halogenované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, trichlóretán, tetrachlórmetán a podobné), étery (napríklad etyléter, izopropyléter a podobné), estery mastných kyselín (napríklad etylacetát, butylacetát a podobné), aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén a podobné) a podobne. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať ako zmes v príslušných pomeroch. Výhodnými z nich sú halogenované uhľovodíky, zvlášť vhodným je potom dichlórmetán.
Výsledný roztok obsahujúci prípravok obsahujúci hydroxynaftoát fyziologicky aktívnej látky v organickom rozpúšťadle sa pridá do vodnej fázy. Vytvorí sa emulzia O (olejová fáza)/V (vodná fáza). Potom sa rozpúšťadlo v olejovej fáze odparí. Vyrobí sa tak mikrotobolka. Objem vodnej fázy v tomto prípade je všeobecne od asi 1násobku do asi 10 000-násobku, výhodnejšie od asi 5-násobku do asi 5000násobku, zvlášť výhodne od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Vyššie uvedené emulgačné činidlo a osmotický tlak regulujúci činidlo, ktoré sa môžu pridať k vonkajšej vodnej fáze a nasledujúci spôsob prípravy sú rovnaké ako tie, ktoré sa opísali vyššie pod ad I) i).
Ako spôsob odstránenia organického rozpúšťadla sa používa akýkoľvek spôsob, ktorý je známy sám o sebe, alebo spôsob, ktorý sa s ním zhoduje. Napríklad spôsob, podľa ktorého sa organické rozpúšťadlo môže odpariť za atmosférického tlaku alebo za postupne znižovaného tlaku za miešania použitím príslušného miešadla, magnetického miešadla alebo ultrazvukvého zariadenia, alebo spôsob, podľa ktorého sa organické rozpúšťadlo odparí reguláciou stupňa vákua pomocou rotačnej vákuovej odparky a podobne, a ďalšie spôsoby.
Takto získané mikrotobolky sa oddelia odstreďovaním alebo filtráciou. Potom sa voľné fyziologicky aktívne látky, hydroxynaftoová kyselina, emulgačné činidlo a podobné látky uložené na povrchu mikrotobolky niekoľkokrát opakovane opláchnu destilovanou vodou, potom sa mikrotobolky opäť dispergujú v destilovanej vode a podobne a vysušia sa vymrazením.
V priebehu tohto spôsobu výroby sa môže pridať činidlo zabraňujúce koagulácii, aby sa zamedzilo vzájomnej koagulácii častíc. Ako činidlo zabraňujúce koagulácii sa používajú napríklad polysacharidy rozpustné vo vode, ako je manitol, laktóza, glukóza, škroby (napríklad kukuričný škrob a podobné) a podobné, aminokyseliny, ako je glycín a podobné, a proteíny, ako je fibrín, kolagén a podobné. Z nich sa s výhodou používa manitol.
Po vysušení vymrazením, ak je to nevyhnutné, sa voda a organické rozpúšťadlá v mikrotobolkách môžu odstrániť zahrievaním za takých podmienok, ktoré nespôsobujú vzájomné spojenie mikroguličiek za zníženého tlaku.
I keď doba zahrievania môže byť rôzna, podľa množstva mikrotoboliek a podobne, zvyčajne je od asi 12 hodín do asi 168 hodín, s výhodou od asi 24 hodín do asi 120 hodín, zvlášť výhodne od asi 48 hodín do asi 96 hodín po tom, čo teplota samotnej mikrotobolky dosiahne požadovanú teplotu.
Spôsob zahrievania sa nijako zvlášť neobmedzuje, pokiaľ umožňuje rovnomerné zahrievanie celej sady mikrotoboliek.
Ako takýto spôsob zahrievania sa môže používať napríklad spôsob sušenia zahrievaním v termostatovej komore pri stálej teplote, vo fluidnej komore, v mobilnej komore alebo v peci, spôsob sušenia zahrievaním v mikrovlnnej rúre a podobne. Z týchto spôsobov je výhodný spôsob sušenia zahrievaním v termostatovej komore pri stálej teplote. Výsledné mikroguličky sú vo forme relatívne rovnomerných guličiek, spôsobujú malú rezistenciu pri injekčnom podávaní a nespôsobujú ľahké upchávanie ihly. Vzhľadom ktomu, že je možné používať tenkú injekčnú ihlu, injekcia je pre pacienta menej bolestivá.
V) Jednostuňový spôsob
Fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ sa pridá k roztoku hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v organickom rozpúšťadle tak, aby sa vyhovelo hmotnostnému pomeru uvedenému vo vyššie zmienenej definícii množstva fyziologicky aktívnej látky, ktorá sa v prípravku nachádza. Vyrobí sa tak roztok obsahujúci hydroxynaftoát fyziologicky aktívnej látky v organickom rozpúšťadle. Vyrobí sa prípravok (mikrogulička jemnej častice) s regulovaným uvoľňovaním.
Toto organické rozpúšťadlo je to isté, ako rozpúšťadlo opísané v časti ad I) i). Ak sa používa zmesné organické rozpúšťadlo, pomer týchto dvoch rozpúšťadiel je rovnaký, ako sa opisuje vo vyššie uvedenej časti ad I) i).
Roztok obsahujúci hydroxynaftoát fyziologicky aktívnej látky v organickom rozpúšťadle sa potom pridá do vodnej fázy. Vytvorí sa emulzia O (olejová fáza)/V (vodná fáza). Potom sa rozpúšťadlo v olejovej fáze odparí. Vyrobia sa tak mikrotobolky. Objem vodnej fázy v tomto prípade je všeobecne od asi 1-násobku do asi 10 000-násobku, výhodnejšie od asi 5-násobku do asi 5000-násobku, zvlášť výhodne od asi 10-násobku do asi 2000-násobku objemu olejovej fázy.
Vyššie uvedené emulgačné činidlo a osmotický tlak regulujúci činidlo, ktoré sa môžu pridať k vyššie uvedenej vonkajšej vodnej fáze, a nasledujúci spôsob prípravy sú rovnaké ako tie, ktoré sa opísali v časti ad IV).
Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu môže znamenať akúkoľvek formu, ako je mikrogulička, mikrotobolka, jemné častice (mikročastice) a podobne. Výhodnými sú mikrotobolky.
Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže podávať samostatne alebo sa môže používať ako východiskový materiál na výrobu rozmanitých dávkových foriem pred podávaním, ako je injekčné alebo implantovateľné činidlo do svalu, subkutánne injekcie do orgánov a podobné, permukózne činidlá do nosa, konečníka, maternice a podobne, orálne činidlá (napríklad tobolky (tvrdé tobolky, mäkké tobolky a podobné), pevné liečivá, ako sú granule, prášok a podobné, kvapalné liečivá, ako je sirup, emulzia, suspenzia a podobne a podobne.
Napríklad, pre použitie prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu ako injekcie, sa vyrobí vodná suspenzia spoločne s dispergačným činidlom (napríklad povrchovo aktívnym činidlom, ako je Tween 80, HCO-60 a podobné, polysacharidmi, ako je hyaluronát sodný, karboxymetylcelulózou, alginátom sodným a podobnými), ochranným činidlom (napríklad metylparabénom, propylparabénom a podobným), izotonickým činidlom (napríklad chloridom sodným, manitolom, sorbitolom, glukózou, prolínom a podobným), alebo sa disperguje spoločne s rastlinným olejom, ako je sezamový olej, kukuričný olej a podobný. Pripraví sa tak olejová suspenzia, ktorá sa môže použiť ako injekcia s regulovaným uvoľňovaním.
Veľkosť častice prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu ak sa používa ako suspenzný injekčný prípravok, je s výhodou taká, aby umožňovala uspokojivý stupeň dispergovania a uspokojivé prejdenie ihlou injekčnej striekačky. Stredná veľkosť častíc môže byť napríklad od asi 0,1 do asi 300 pm, s výhodou od asi 0,5 do asi 150 pm, výhodnejšie od asi 1 do 100 pm.
Na sterilizáciu prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže použiť napríklad spôsob sterilizácie celého výrobného spôsobu, spôsob používajúci sterilizáciu gama-lúčmi, spôsob, podľa ktorého sa pridá ochranné činidlo, a podobné spôsoby, ale spôsob sterilizácie sa na ne neobmedzuje.
Pretože prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu má nízku toxicitu, môže sa používať ako bezpečné liečivo a podobne pre cicavcov (napríklad pre človeka, dobytok, ošípané, psov, mačky, myši, krysy, králiky a podobných).
I keď sa dávka prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu môže meniť podľa druhu a obsahu fyziologicky aktívnej látky, ktorá je hlavným liečivom, podľa dávkovej formy, podľa doby trvania uvoľňovania fyziologicky účinnej látky, podľa ochorenia, podľa cicavca a podobne, môže byť výhodné efektívne množstvo fyziologicky aktívnej látky. Dávka pri podávaní fyziologicky aktívnej látky, ktorou je hlavné liečivo, ak prípravok s regulovaným uvoľňovaním znamená šesťmesačný prípravok, s výhodou sa vyberie v rozmedzí od asi 0,01 mg do 10 mg/kg, výhodnejšie v rozmedzí od asi 0,05 mg do 5 mg/kg pri dospelej osobe.
Dávka prípravku s regulovaným uvoľňovaním pri podávaní sa s výhodou vyberie z rozmedzia od asi 0,05 mg do 50 mg/kg, výhodnejšie od asi 0,1 mg do 30 mg/kg jednej dospelej osoby.
Frekvencia podávania dávky sa môže vhodne vybrať podľa druhu a podľa obsahu fyziologicky aktívnej látky ako hlavnej zložky, podľa dávkovej formy, podľa doby trvania oneskorenia fyziologicky aktívnej látky, podľa typu ochorenia, podľa typu živočícha a podobne, ako je napríklad raz za niekoľko týždňov, raz za mesiac, raz za niekoľko mesiacov (napríklad 3, 4 alebo 6 mesiacov a podobne) a podobne.
Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže používať ako preventívne alebo terapeutické činidlo proti rôznym ochoreniam v závislosti na druhu fyziologicky aktívnej látky, ktorá sa v ňom nachádza. Ak napríklad obsahuje ako fyziologicky aktívnu látku LH-RH derivát, môže sa používať ako profylaktické alebo terapeutické činidlo proti ochoreniam závislých na hormónoch, zvlášť ochoreniam závislých na pohlavných hormónoch, ako sú rakoviny závislé na pohlavných hormónoch (napr. rakovine prostaty, rakovine maternice, rakovine prsníka, rakovine podvesku mozgového a podobným), hyperplazii prostaty, endometrióze, myómu maternice, predčasnej puberty, dysmenoree, amenoree, premenštruačnému syndrómu, syndrómu viacmiestneho vaječníka a podobným, ako preventívne liečivo pri opätovnom výskyte rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka, ako preventívne alebo terapeutické činidlo Alzheimerovej choroby a imunitnej nedostatočnosti a podobných, ako antikoncepčné činidlo (alebo prevencia a liečenie neplodnosti, ak sa využike spätnoväzbový efekt po prerušení antikoncepcie) a podobne. Ďalej sa potom prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu môže používať tiež ako preventívne alebo terapeutické činidlo pri benígnom alebo malígnom nádore, ktorý nie je závislý na pohlavných hormónoch, aleje citlivý na LH-RH.
To znamená, že je možné predchádzať alebo liečiť ochorenia závislé na hormónoch, zvlášť rakovinu závislú na pohlavných hormónoch (napríklad rakovinu prostaty, rakovinu maternice, rakovinu prsníka, nádor podve&ku mozgového a podobné), ochorenia závislé na pohlavných hormónoch, ako je zväčšenie predstojnej žľazy, endometrióza, hysteromyóm, predčasná puberta, dysmenorea, amenorea, premenštruačný syndróm, syndróm mnohomiestneho vaječníka a podobné, podávaním účinnej dávky činidla na liečenie alebo predchádzanie podľa tohto vynálezu cicavcovi, je možné zabrániť tehotenstvu a je možné zabrániť tiež opätovnému výskytu rakoviny prsníka po operácii premenopauzálnej rakoviny prsníka.
Nasledujúce príklady a príklady odkazov budú predložený vynález ilustrovať podrobne, ale neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vážený priemer molekulovej hmotnosti a obsah každého polyméru v nasledujúcich príkladoch a referenčných príkladoch znamená vážený priemer molekulovej hmotnosti v pojmoch polystyrénu, merané gélovou chromatografiou (GPC) použitím monodispergovaného polystyrénu ako štandardnej látky a obsahu každého polyméru, ktorý sa z neho vypočíta. Všetky merania sa uskutočňovali na zariadení pre vysokoúčinnú GPC (vyrába firma Tosoh Corp.; HLC-8120 GPC). Ako kolóny sa použili Super H 4000x2 a Super H 2000 (obidve vyrobené firmou Tosoh Corp.). Ako mobilná fáza sa použil tetrahydrofurán pri prietoku 0,6 ml/minútu. Spôsob detekcie je založený na diferenčnom indexe lomu.
Referenčný príklad A1
Syntéza polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou
K 230 ml dehydratovaného xylénu sa pridá 4,1 ml roztoku dietylzinku v hexáne (1,0 mólu/l), 1,35 g ŕerc-butylesteru kyseliny mliečnej a 230 g DL-laktidu. Táto zmes sa polymerizovala počas asi 2 hodín pri teplote 120 až 130 °C. Po skončení reakcie sa do reakčného roztoku naleje 120 ml dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa pridá 230 ml kyseliny trifluóroctovej, aby sa zastavila deprotekčná reakcia. Po skončení reakcie sa k reakčnému roztoku pridá 300 ml dichlórmetánu. Potom sa reakčný roztok naleje do 2800 ml izopropyléteru. Vyzráža sa požadovaná látka. Potom sa prezrážanie zopakuje s dichlórmetánom a izopropyléterom. Získa sa tak polymér kyseliny mliečnej, ktorý má vážený priemer mo:ekulovej hmotnosti asi 40 000.
Referenčný príklad B1
Polymér, ktorý sa získa v referenčnom príklade A1 sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu a premýva sa vodou tak dlho, kým roztok nie je neutrálny. Potom sa pridá 70 g 90% vodného roztoku kyseliny mliečnej a zmes sa nechá reagovať pri 40 °C. Keď vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru rozpusteného v reakčnom roztoku dosiahol asi 20 000, roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do neho 600 ml dichlórmetánu, aby sa reakcia skončila. Tento roztok sa premýva vodou tak dlho, pokiaľ reakčný roztok nie je neutrálny. Po premytí vodou sa reakčný roztok zahustí a vysuší. Získa sa tak polymér kyseliny mliečnej. Množstvo koncových karboylových skupín výsledného polyméru kyseliny mliečnej bolo asi 80 pmólov na 1 g polyméru a obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menej bol 7,29 % hmotnostných.
Referenčný príklad C1
Polymér, ktorý sa získal v referenčnom príklade A1 sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu a premýva sa vodou tak dlho, kým roztok nie je neutrálny. Potom sa pridá 70 g 90% vodného roztoku kyseliny mliečnej a zmes sa nechá reagovať pri 40 °C. Keď vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru rozpusteného v reakčnom roztoku dosiahol asi 20 000, roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do neho 600 ml dichlórmetánu, aby sa reakcia skončila. Tento roztok sa premýva vodou tak dlho, kým reakčný roztok nie je neutrálny. Reakčný roztok sa potom nakvapká do 2800 ml izopropyléteru, čo spôsobí vyzrážanie požadovaného polyméru kyseliny mliečnej. Zrazenia získaná dekantáciou sa rozpustí v 600 ml dichlórmetánu. Potom sa roztok zahustí a vysuší sa. Získa sa tak 160 g polyméru kyseliny mliečnej. Množstvo koncových karboxylových skupín výsledného polyméru kyseliny mliečnej bolo asi 70 pmólov na 1 g polyméru. V tabuľke sa uvádzajú vážený priemer molekulovej hmotnosti použitého polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej po hydrolytickom spracovaní, vážený priemer molekulovej hmotnosti výsledného požadovaného polyméru kyseliny mliečnej a molekulárnej frakcie.
Poforanrnó nríHorlw OO q-ť A
I KVIWI Wl IWI IW 1^1 IIMWWJ WAm W
Polyméry kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu sa získali tým istým spôsobom ako v referenčnom príklade C1. V tabuľke sa uvádzajú vážený priemer molekulovej hmotnosti použitého polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou, vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru kyseliny mliečnej po hydrolytickom spracovaní, vážený priemer molekulovej hmotnosti výsledného požadovaného polyméru kyseliny mliečnej a molekulárna frakcia.
Tabuľka 1
Referenčný príklad C
1 2 3 4 5 6
Molekulová hmotnosť polyméru kyseliny mliečnej s vyššou molekulovou hmotnosťou 40500 43600 40400 43300 38600 55000
Molekulová hmotnosť po hydrolýze 22200 22200 22700 22200 18600 27200
Molekulová hmotnosť výsledného polyméru kyseliny mliečnej 22900 22200 21900 22300 19400 28200
Molekulová hmotnosť frakcií (%): 1 až 1000 0,03 0,07 0,00 0,01 0,08 0,04
1 až 3000 0,95 1,12 0,87 0,09 1,45 0,62
1 až 5000 3,86 4,17 3,89 3,92 4,89 2,50
Ako je zrejmé z tabuľky 1, je známe, že polymér kyseliny mliečnej podľa predloženého vynálezu, ktorý sa získa spôsobom podľa predloženého vbynálezu, obsahuje frakciu polyméru s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími v množstve asi 5 alebo menej % hmotnostných, frakciu polyméru s molekulovými hmotnosťami 3000 alebo menšími asi 1,5 alebo menej % hmotnostných a frakciu polyméru s molekulovými hmotnosťami 1000 alebo menšími asi 0,1 alebo menej % hmotnostných.
Príklad A
Prípravok obsahujúci hydroxynaftoovú kyselinu
Roztok pripravený rozpustením 144,4 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 22 500; množstvo koncových karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 66.7 .umólov/g) v 111,7 g dichlórmetánu a 147.2 g roztoku pripraveného rozpustením 7,5 g 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v 175.1 g dichlórmetánu a 13.5 g etanolu sa zmiešajú a teplota sa udržuje na 28.7 °C. 274,4 g tohto roztoku v organických rozpúšťadlách sa odváži a zmieša sa s vodným roztokom získaným rozpustením 24,89 g acetátu peptidu A v 23,47 g destilovanej vody a zohreje sa na teplotu 54,5 °C. Táto zmes sa mieša 5 minút, aby sa zväčša emulaovala, potom sa emulguje použitím homogenizátora pri 10 046 otáčkach za minútu počas 5 minút za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia ochladí na 15,0 °C, načo sa v priebehu 3 minút a 26 sekúnd naleje do 25 litrov 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinvlalkoholu (EG-40, vyrába firma Nippon Svnthetic Chemical Industrv Co.. Ltd.). ktorého teDlota sa voDred UDraví na 15.0 °C.
* rf · / « a ia ♦ · a mieša sa pomocou zariadenia Homomic Line Fiow (vyrába firma Tokushu Kika K.
K.) rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Vytvorí sa tak emulzia V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa na dobu 30 minút upraví tak, aby teplota počas tejto doby sa udržovala na 15 °C a ootom sa mieša 2 hodinv a 30 minút bez uoravovania teDlotv. takže sa * » » * · dichlórmetán a etanol nechali odpariť alebo sa vypudili do vonkajšej vodnej fázy. Olejová fáza týmto spôsobom stuhne, potom sa preoseje sitom s veľkosťou otvorov 75 um. mikrotobolkv sa kontinuálne wzrážaiú ori 2000 otáčkach za minútu oomocou
I « * rf rf I I odstredivého separátora (H-600S. vyrába firma Kokusanenshinki). Vyzrážané mikrotobolky sa izolujú. Izolované mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, preosejú sa sitom s veľkosťou otvorov 90 pm a k tejto zmesi sa potom pridá 15,4 g manitolu, ktorý sa v nei rozpusti. Roztok sa vysuší vvmrazenim. Získa sa tak orášok. Vvťažok ako hmotnosť izolovaného prášku mikrotoboliek boí 101,6 g, čo zodpovedá izolovaným 72,7 %. Obsah peptidu A bol 15,88 %, obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,82 %.
Pokusný príklad A1
Okolo 45 mg mikrotoboliek, ktoré sa opisujú v príklade A1, sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (destilovaná voda, ktorá obsahuje rozpustených 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa subkutánne podá injekčnou ihlou 22G do zadnej časti SD krysieho cicavca vo veku 7 týždňov. Po vopred určenom čase sa krysa usmrtí, nadbytočné mikrotobolky zostávajúce v mieste podania sa odoberú a kvantitatívne sa vyhodnotí obsah peptidu A, ktorý sa v nich nachádza. Ten sa vydelí počiatočným obsahom. Získa sa tak zostatkový pomer, ako sa uvádza v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Čas po podaní Zostatkový pomer: peptid A
1 deň 92,1 %
1 týždeň 87,4 %
2 týždne 78,1 %
4 týždne 64,8 %
8 týždňov 51,5%
12 týždňov 38,7 %
16 týždňov 25,6 %
20 týždňov 11,8 %
26 týždňov 2,0 %
Ako je zrejmé z tabuľky 2, je známe, že mikrotobolky z príkladu A1 vyrobené pridaním 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny môžu obsahovať vysoký obsah fyziologicky aktívnej látky, i keď sa vyrobili v množstve asi 125 g, a súčasne vykazujú mimoriadne vysoký účinok na potlačovanie počiatočného nadmerného uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky. Ďalej potom tieto mikrotobolky umožňovali konštantnou rýchlosťou uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky počas dlhej doby.
Príklad B
Prípravok neobsahujúci žiadnu hydroxynaftoovú kyselinu
Príklad B1
Pripraví sa roztok rozpustením 4,00 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 18 300; množstvo karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 86 pmólov/g) v 6,77 g dichlórmetánu. Celé toto množstvo roztoku v organických rozpúšťadlách sa odváži a zmieša sa s vodným roztokom získaným rozpustením 1,04 g acetátu peptidu A v 0,92 g destilovanej vody a zohreje sa na teplotu 60 °C. Táto zmes sa emulguje 20 sekúnd pomocou homogenizátora pri 25 000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia naleje v priebehu 20 sekúnd do 1 litra 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrába firma Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorého teplota sa vopred upraví na 18,0 °C, a mieša sa homomixérom rýchlosťou 7000 otáčiek za minútu. Vytvorí sa tak emulzia V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, takže sa dichlórmetán a etanol odparia alebo sa vypudia do vonkajšej vodnej fázy. Olejová fáza týmto odparením stuhne, potom sa preoseje sitom s veľkosťou otvorov 75 pm, premyje sa vyčistenou vodou, mikrotobolky sa vyzrážajú pri 2500 otáčkach za minútu počas 5 minút pomocou odstredivkového separátora (05PR-22, vyrába firma Hitachi). Vyzrážané mikrotobolky sa izolujú. Izolované mkrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, k tejto disperzii sa potom pridá 0,50 g manitolu, čo spôsobí rozpustenie. Roztok sa vysuší vymrazením. Získa sa tak prášok. Izolovaná hmotnosť prášku mikrotoboliek bola 2,12 g, čo zodpovedá izolovaným 38,2 %. Obsah peptidu A bol 12,98 %.
Pokusný príklad B2
Pripraví sa roztok rozpustením 4,40 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 18 300; množstvo karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 86 pmólov/g) v 7,40 g dichlórmetánu. Celé toto množstvo roztoku v organických rozpúšťadlách sa odváži a zmieša sa s vodným roztokom získaným rozpustením 0,60 g acetátu peptidu A v 0,552 g destilovanej vody a zohreje sa na teplotu 60 °C. Táto zmes sa emulguje 20 sekúnd pomocou homogenizátora pri 25 000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia naleje v priebehu 20 sekúnd do 1 litra 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrába firma Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorého teplota sa vopred upraví na 18,0 °C, a mieša sa homomixérom rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Vytvorí sa tak emulzia V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, takže sa dichlórmetán a etanol odparia alebo sa vypudia do vonkajšej vodnej fázy. Olejová fáza týmto odparením stuhne, potom sa preoseje sitom s veľkosťou otvorov 75 pm, premyje sa vyčistenou vodou, mikrotobolky sa vyzrážajú pri 2500 otáčkach za minútu počas 5 minút pomocou odstredivkového separátora (05PR-22, vyrába firma Hitachi). Vyzrážané mikrotobolky sa izolujú. Izolované mkrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, k tejto disperzii sa potom pridá 0,50 g manitolu, čo spôsobí rozpustenie. Roztok sa vysuší vymrazením. Potom sa suší 40 hodín vo vákuu pri 50 °C. Získa sa tak prášok. Izolovaná hmotnosť prášku mikrotoboliek bola 3,04 g, čo zodpovedá izolovaným 55,3 %. Obsah peptidu A bol 9,21 %.
Pokusný príklad B3
Pripraví sa roztok rozpustením 8,10 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 21 900; množstvo karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 75,8 pmólov/g) v 14,15 g dichlórmetánu. Celé toto množstvo roztoku v organických rozpúšťadlách sa odváži a zmieša sa s vodným roztokom získaným rozpustením 0,93 g acetátu peptidu A v 0,95 g destilovanej vody a zohreje sa na teplotu 60 °C. Táto zmes sa 20 sekúnd emulguje pomocou homogenizátora pri 25 000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia naleje v priebehu 20 sekúnd do 1 litra 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrába firma Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorého teplota sa vopred upraví na 18,0 °C, a mieša sa homomixérom rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Vytvorí sa tak emulzia V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa mieša hodiny pri teplote miestnosti, takže sa dichlórmetán a etanol odparia alebo sa vypudia do vonkajšej fázy. Olejová fáza týmto odparením stuhne, potom sa preoseje sitom s veľkosťou otvorov 75 pm, premyje sa vyčistenou vodou, mikrotobolky sa vyzrážajú pri 2500 otáčkach za minútu počas 5 minút pomocou odstredivkového separátora (05PR-22, vyrába firma Hitachi). Vyzrážané mikrotobolky sa izolujú. Izolované mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, k tejto disperzii sa potom pridá 1,00 g manitolu, čo spôsobí rozpustenie. Roztok sa vysuší vymrazením. Potom sa suší 30 hodín vo vákuu pri 50 °C. Získa sa tak prášok. Izolovaná hmotnosť prášku mikrotoboliek bola 5,44 g, Čo zodpovedá izolovaným 54,17 %. Obsah peptidu A bol 8,03 %.
Pokusný príklad B4
Pripraví sa roztok rozpustením 205,5 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 21 400; množstvo karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 76,1 μΐτιόΐον/g) v 354,3 g dichlórmetánu. Získa sa tak roztok, ktorý sa prefiltruje za tlaku 0,2μΓη filtrom (Emflow, DFA4201FRP). Teplota sa upraví na 28,8 °C. Odváži sa 380,4 g tohto roztoku v organických rozpúšťadlách a zmieša sa s vodným roztokom získaným rozpustením 16,11 g acetátu peptidu A v 16,22 g destilovanej vody a zahreje sa na teplotu 55,4 °C. Táto zmes sa nahrubo zemulguje 1-minútovým miešaním, potom sa 2 minúty emulguje pomocou minimixéru pri 10 150 otáčkach za minútu za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia ochladí na 18 °C, naleje v priebehu 3 minút a 10 sekúnd do 25 litrov 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrába firma Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorého teplota sa vopred upraví na 18,7 °C, a mieša sa rýchlosťou 7001 otáčiek za minútu zariadením Homomic Line Flow (vyrába firma Tokushu Kika K.K.). Vytvorí sa tak emulzia V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa udržuje 30 minút pri asi 18,5 °C, potom sa mieša 2 hodiny a 30 minút bez regulovania teploty, takže sa dichlórmetán a etanol odparia alebo sa dichlórmetán a etanol vypudia do vonkajšej vodnej fázy. Olejová fáza tým stuhne, potom sa preoseje sitom s veľkosťou otvorov 75 μιτι, mikrotobolky sa kontinuálne vyzrážajú pri 2000 otáčkach za minútu pomocou odstredivkového separátora (H600S, domáci odstredivkový separátor). Vyzrážané mikrotobolky sa izolujú. Izolované mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, preosejú sa sitom s veľkosťou otvorov 90 pm, k tejto disperzii sa potom pridá 18,85 g manitolu, čo spôsobí rozpustenie. Roztok sa vysuší vymrazením. Získa sa tak prášok. Izolovaná hmotnosť prášku mikrotoboliek bola 117,6 g, čo zodpovedá izolovaným 68,54 %. Obsah peptidu A bol 7,76 %.
Pokusný príklad B5
Pripraví sa roztok rozpustením 4,80 g polyméru DL-m!iečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 28 800; množstvo karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 78,1 pmólov/g) v 7,8 g dichlórmetánu. Celé toto množstvo roztoku v organickom rozpúšťadle sa odváži a zmieša sa s vodným roztokom získaným rozpustením 1,20 g acetátu peptidu A v 1,2 g destilovanej vody. Táto zmes sa emulguje 20 sekúnd pomocou homogenizátora pri 25 000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie V/O. Potom sa táto V/O emulzia naleje v priebehu 20 sekúnd do 1,2 litra 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrába firma Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorého teplota sa vopred upraví na 15,0 °C, a mieša sa homomixérom rýchlosťou 7000 otáčiek za minútu. Vytvorí sa tak emulzia V/O/V. Táto V/O/V emulzia sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, takže sa dichlórmetán a etanol odparia alebo dichlórmetán a etanol sa vypudia do vonkajšej vodnej fázy. Olejová fáza týmto stuhne, potom sa preoseje sitom s veľkosťou otvorov 75 μητι, premyje sa vyčistenou vodou, mikrotobolky sa vyzrážajú pri 2200 otáčkach za minútu počas 5 minút pomocou odstredivkového separátora (05PR-22, vyrába firma Hitachi). Vyzrážané mikrotobolky sa izolujú. Izolované mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, k tejto disperzii sa potom pridá 0,30 g manitolu, čo spôsobí rozpustenie. Roztok sa vysuší vymrazením. Získa sa tak prášok. Izolovaná hmotnosť prášku mikrotoboliek bola 3,42 g, čo zodpovedá izolovaným 53,56 %. Obsah peptidu A bol 11,08 %.
Pokusný príklad B1
Asi 69 mg mikrotoboliek, ktoré sa opisujú v príklade B1, sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (destilovaná voda obsahujúca rozpustených 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa subkutánne podá injekčnou ihlou 22G do zadnej časti SD krysieho cicavca vo veku 7 týždňov. Po danej dobe po podaní sa krysa usmrtí, zostatkové mikrotobolky nachádzajúce sa v mieste podania sa odoberú a kvantitatívne sa vyhodnotí obsah peptidu A, ktorý sa v nich nachádza, ten sa vydelí počiatočným obsahom. Získa sa tak zostávajúci pomer, ako sa uvádza v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Čas po podaní Zostávajúci pomer: peptid A
1 deň 89,7 %
Ako je zrejmé z tabuľky 3, mikrotobolky z príkladu B1 vyrobené s nadbytkom peptidu A môžu obsahovať fyziologicky aktívnu látku s vysokým obsahom a súčasne vykazujú účinok na efektívne potlačovanie počiatočného nadbytočného uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky. Ďalej potom z inej dávky toho istého prípravku vyplýva, že tieto mikrotobolky umožňovali konštantnou rýchlosťou uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky za veľmi dlhý čas.
Pokusný príklad B2
Asi 73 mg mikrotoboliek, ktoré sa opisujú v príklade B2 sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (destilovaná voda obsahujúca rozpustených 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa subkutánne podá injekčnou ihlou 22G do zadnej časti SD krysieho cicavca vo veku 7 týždňov. Po danej dobe po podaní sa krysa usmrtí, zostatkové mikrotobolky nachádzajúce sa v mieste podania sa odoberú a kvantitatívne sa vyhodnotí obsah peptidu A, ktorý sa v nich nachádza, ten sa vydelí počiatočným obsahom. Získa sa tak zostatkový pomer, ako sa uvádza v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Čas po podaní Zostávajúci pomer: peptid A
1 deň 95,2 %
2 týždne 86,2 %
Ako je zrejmé z tabuľky 4, mikrotobolky z príkladu B2 vyrobené iba s peptidom A môžu obsahovať fyziologicky aktívnu látku, dostatočne potlačujú počiatočné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky a približne konštantnou rýchlosťou uvoľňujú liečivo počas dlhej doby.
Pokusný príklad B3
Asi 112 mg mikrotoboliek, ktoré sa opisujú v príklade B3 sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (destilovaná voda obsahujúca rozpustených 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa subkutánne podá injekčnou ihlou 22G do zadnej časti SD krysieho cicavca vo veku 7 týždňov. Po danej dobe po podaní sa krysa usmrtí, zostatkové mikrotobolky nachádzajúce sa v mieste podania sa odoberú a kvantitatívne sa vyhodnotí obsah peptidu A, ktorý sa v nich nachádza, ten sa vydelí počiatočným obsahom. Získa sa tak zostávajúci pomer, ako sa uvádza v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Čas po podaní Zostávajúci pomer: peptid A
1 deň 87,7 %
Ako je zrejmé z tabuľky 5, mikrotobolky z príkladu B3 vyrobené iba s peptidom A môžu obsahovať fyziologicky aktívnu látku, dostatočne potlačujú počiatočné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky a približne konštantnou rýchlosťou uvoľňujú liečivo počas dlhej doby.
Pokusný príklad B4
Asi 116 mg mikrotoboliek, ktoré sa opisujú v príklade B4 sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (destilovaná voda obsahujúca rozpustených 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa subkutánne podá injekčnou ihlou 22G do zadnej časti SD krysieho cicavca vo veku 7 týždňov. Po požadovanej dobe podania sa krysa usmrtí, zostatkové mikrotobolky nachádzajúce sa v mieste podania sa odoberú a kvantitatívne sa vyhodnotí obsah peptidu A, ktorý sa v nich nachádza, ten sa vydelí počiatočným obsahom. Získa sa tak zostávajúci pomer, ako sa uvádza v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Čas po podaní Zostávajúci pomer: peptid A
deň 84.7 %
Ako je zrejmé z tabuľky 6, mikrotobolky z príkladu B4 vyrobené iba s peptidom A môžu obsahovať fyziologicky aktívnu látku, dostatočne potlačujú počiatočné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky a približne konštantnou rýchlosťou uvoľňujú liečivo počas dlhej doby.
Pokusný príklad B5
Asi 48,7 mg mikrotoboliek, ktoré sa opisujú v príklade B5 sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (destilovaná voda obsahujúca rozpustených 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa subkutánne podá injekčnou ihlou 22G do zadnej časti SD krysieho cicavca vo veku 7 týždňov. Po danej dobe po podaní sa krysa usmrtí, zostatkové mikrotobolky nachádzajúce sa v mieste podania sa odoberú a kvantitatívne sa v nich vyhodnotí obsah peptidu A, ten sa vydelí počiatočným obsahom. Získa sa tak zostatkový pomer, ako sa uvádza v tabuľke 7.
Tabuľka 7
Čas po podaní Zostatkový pomer; peptid A
1 deň 83,1 %
2 týždne 73,0 %
4 týždne 65,3 %
8 týždňov 49,1 %
12 týždňov 37,5 %
16 týždňov 25,7 %
20 týždňov 13,6%
26 týždňov 2,4 %
28 týždňov 1,4 %
Ako je zrejmé z tabuľky 7, mikrotobolky z príkladu B5 vyrobené iba s peptidom A môžu obsahovať fyziologicky aktívnu látku a vhodne potlačujú počiatočné nadmerné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky. Ďalej potom tieto mikrotobolky poskytujú konštantnou rýchlosťou uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky za veľmi dlhý čas.
Referenčný príklad C1
Pripraví sa roztok rozpustením 206,6 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 21 900) v 354,8 g dichlórmetánu. Tento roztok sa zohreje a udržuje sa približne na 30 °C. 381,5 g tohto roztoku sa odváži a zmieša sa s vodným roztokom získaným rozpustením 15,8 g acetátu leuprorelínu v 16,6 g roztoku vodnej ľadovej kyseliny octovej (0,6 g ľadovej kyseliny octovej sa rozpustí v 31,75 g destilovanej vody) a zohriatím na teplotu asi 55 °C. Potom sa táto zmes emulguje pomocou minimixéru (vyrába firma Tokushu KikaK. K.) za vzniku emulzie V/O (rýchlosť otáčania: približne 10 000 otáčokza minútu). Potom sa táto V/O emulzia ochladí na 18 °C a naleje sa do 25 litrov 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, vyrába firma Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) a 1% manitolu, ktorého teplota sa vopred upraví na 18,0 °C, a ďalej sa emulguje zariadením Homomic Line Flow (vyrába firma Tokushu Kika K. K.) za vzniku emulzie \f!Q>N (rýchlosť rotácie turbíny: asi 7000 otáčok za minútu, rýchlosť rotácie cirkulačného čerpadla: asi 2000 otáčok za minútu). Táto V/O/V emulzia sa suší vo vode asi 3 hodiny, preoseje sa štandardným sitom s veľkosťou otvorov 75 pm, potom sa mikrotobolky kontinuálne vyzrážajú pomocou odstredivkového separátora (H-600S, domáci odstredivkový separátor) (rýchlosť rotácie: asi 2000 otáčok za minútu; prietok: 600 ml/minútu). Vyzrážané mikrotobolky sa izolujú. Izolované mikrotobolky sa opäť dispergujú v malom množstve destilovanej vody, preosejú sa štandardným sitom s veľkosťou otvorov 90 pm, k tejto disperzii sa potom pridá 18,9 g mantolu a zmes sa lyofilizuje použitím lyofilizátora (Triomaster, vyrába firma Kyouwa Sinkuu K. K.). Získa sa tak prášok (prášok mikroguličiek). Obsah acetátu leuprorelínu v mikroguličkách bol 8,2 %, izolovalo sa asi 75 %. V/O emulzia sa môže s úspechom získať pridaním kyseliny octovej a dispergovateľnosť získaných mikrotoboliek je možné zlepšiť pridaním manitolu do vonkajšej vodnej fázy.
Pokusný príklad C1
Asi 110 mg mikrotoboliek, ktoré sa opisujú v príklade C7 sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (destilovaná voda obsahujúca rozpustených 0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80 a 15 mg manitolu) a táto disperzia sa subkutánne podá injekčnou ihlou 22G do zadnej časti SD krysieho cicavca vo veku 7 týždňov. Po danej dobe po podaní sa krysa usmrtí, zostatkové mikrotobolky nachádzajúce sa v mieste podania sa odoberú a kvantitatívne sa v nich vyhodnotí nachádzajúci sa obsah peptidu A, ten sa vydelí počiatočným obsahom. Získa sa tak zostávajúci pomer, ako sa uvádza v tabuľke 8.
Tabuľka 8
Čas po podaní Zostávajúci pomer: peptid A deň týždne 4 týždne
96,6 % 89,8 % 84,1%
Ako je zrejmé z tabuľky 8, mikrotobolky z referenčného príkladu C7 vyrobené iba pridaním peptidu A môžu obsahovať fyziologicky aktívnu látku s vysokou účinnosťou zachytávania, majú dobrú dispergovateľnosť a tiež potlačujú počiatočné nadmerné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky. Ďalej potom tieto mikrotobolky konštantnou rýchlosťou uvoľňujú fyziologicky aktívnu látku za veľmi dlhý čas.
Priemyslová aplikovateľnosť
Prípravok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu môže obsahovať fyziologicky aktívnu látku s vysokým obsahom, potlačuje nadmerné počiatočné uvoľňovanie a udržuje si stabilnú rýchlosť uvoľňovania za dlhý čas.

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1) fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ v množstve asi 14 % hmotnostných až asi 24 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, 2) hydroxynaftoovú kyselinu, ktorá sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny a 1-hydroxy-2-naftoovej kyseliny alebo ich soli, a 3) polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných, pričom molárny pomer uvedenej hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli k uvedenej fyziologicky účinnej látke alebo jej soli je od 3:4 do 4:3.
  2. 2. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že polymér kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej hmotnosti 15 000 až 30 000.
  3. 3. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky účinná látka znamená LH-RH derivát.
  4. 4. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že LH-RH derivát znamená peptid všeobecného vzorca
  5. 5-oxo-Pro-H is-T rp-Ser-T yr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis (ImBzl) a Z znamená NH-C2H5 alebo Gly-NH2, alebo jeho soľ
    5. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ znamená LH-RH derivát vzorca
    5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 alebo jeho acetátovú soľ a hydroxynaftoová kyselina znamená 3-hydroxy-2naftoovú kyselinu alebo 1 -hydroxy-2-naftoovú kyselinu.
  6. 6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 1.
  7. 7. Liečivo na prevenciu alebo liečenie rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo ako antikoncepčné činidlo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 3.
  8. 8. Činidlo na prevenciu opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 3.
  9. 9. Spôsob prevencie alebo liečenie rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo spôsob antikoncepcie, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 3.
  10. 10. Spôsob prevencie opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinná dávka prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 3.
  11. 11. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných.
  12. 12 Prípravok s regulovaným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných.
  13. 13. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1) fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ v množstve asi 3 % hmotnostné až asi 24 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku, a 2) polymér kysleliny mliečnej alebo jeho soľ s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných.
  14. 14. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že obsah polyméru kyseliny mliečnej s molekulovými hmotnosťami 3 000 alebo nižšími je asi 1,5 alebo menej % hmotnostných.
  15. 15. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že obsah polyméru kyseliny mliečnej s molekulovými hmotnosťami 1 000 alebo nižšími je asi 0,1 alebo menej % hmotnostných.
  16. 16. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 15, vyznačujúci sa tým, že polymér kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej hmotnosti 15 000 až 40 000.
  17. 17. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 15, vyznačujúci sa tým, že polymér kyseliny mliečnej má vážený priemer molekulovej hmotnosti 17 000 až 26 000.
  18. 18. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že hydroxynaftoová kyselina znamená 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu alebo1-hydroxy-2-naftoovú kyselinu.
  19. 19. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 11 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívna látka znamená fyziologicky aktívny peptid.
  20. 20. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívna látka znamená fyziologicky aktívny peptid,
  21. 21. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívna látka znamená LH-RH derivát.
  22. 22. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívna látka znamená LH-RH derivát.
  23. 23. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že LH-RH derivát znamená peptid všeobecného vzorca
    5-oxo-Pro-His-T rp-Ser-T yr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis (ImBzi^ a Z znamená NH-C2H5 alebo Gly-NH2, alebo jeho soľ.
  24. 24. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že LH-RH derivát alebo jeho soľ sú v prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsiahnuté v množstve 3% hmotnostné až 24 % hmotnostných.
  25. 25. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli k LH-RH derivátu alebo jeho soli jejod 3:4 do 4:3.
  26. 26. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že LH-RH derivát alebo jeho soľ sú v prípravku s regulovaným uvoľňovaním obsiahnuté v množstve 14 % hmotnostných až 24 % hmotnostných.
  27. 27. Prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že je určený pre použitie v injekcii.
  28. 28. Spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 11, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa odstráni rozpúšťadlo zo zmesného roztoku fyziologicky účinnej látky alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov ^molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných.
  29. 29. Spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa odstráni rozpúšťadlo zo zmesného roztoku fyziologicky účinnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyseliny mliečnej alebo jeho soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných.
  30. 30. Spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša a disperguje fyziologicky účinná látka alebo jej soľ v roztoku organického rozpúšťadla obsahujúceho hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyseliny mliečnej alebo jeho soli s váženým priemerom molekulovej hmotnosti 15 000 až 50 000, v ktorom obsah polymérov s molekulovými hmotnosťami 5000 alebo menšími je asi 5 alebo menej % hmotnostných, potom sa uvedené organické rozpúšťadlo odstráni.
  31. 31. Spôsob výroby prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky účinná látka alebo jej soľ znamená vodný roztok fyziologicky účinnej látky alebo jej soli.
  32. 32. Spôsob výroby podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že soľ fyziologicky účinnej látky znamená soľ s voľnou zásadou alebo soľ s kyselinou.
  33. 33. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13
  34. 34. Liečivo na prevenciu alebo liečenie rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo ako antikoncepčné činidlo, v y značujúce sa tým, že obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 21 alebo 22.
  35. 35. Činidlo na prevenciu opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prípravok s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 21 alebo 22.
  36. 36. Spôsob prevencie alebo liečenia rakoviny prostaty, hyperplazie prostaty, endometriózy, myómu maternice, fibrómu maternice, predčasnej puberty, dysmenorey alebo rakoviny prsníka alebo spôsob antikoncepcie, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 21 alebo 22.
  37. 37. Spôsob prevencie opätovného výskytu rakoviny prsníka po operácii predmenopauzálnej rakoviny prsníka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinná dávka prípravku s regulovaným uvoľňovaním podľa nároku 21 alebo 22.
SK1560-2003A 2001-06-29 2002-06-28 Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním, spôsob jej výroby a farmaceutický prípravok obsahujúci kompozíciu SK287577B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001199484 2001-06-29
JP2001340993 2001-11-06
PCT/JP2002/006527 WO2003002092A2 (en) 2001-06-29 2002-06-28 Controlled release composition comprising lactic acid polymer and hydroxynaphthoic acid, and method of producing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15602003A3 true SK15602003A3 (sk) 2004-06-08
SK287577B6 SK287577B6 (sk) 2011-03-04

Family

ID=26617910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1560-2003A SK287577B6 (sk) 2001-06-29 2002-06-28 Kompozícia s regulovaným uvoľňovaním, spôsob jej výroby a farmaceutický prípravok obsahujúci kompozíciu

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7429559B2 (sk)
EP (3) EP1330293B2 (sk)
JP (5) JP2003206240A (sk)
KR (2) KR100916173B1 (sk)
CN (3) CN100348265C (sk)
AR (2) AR034641A1 (sk)
AT (3) ATE326264T1 (sk)
AU (2) AU2002311631B2 (sk)
BR (1) BRPI0210561B8 (sk)
CA (1) CA2455392C (sk)
CO (1) CO5540367A2 (sk)
CR (1) CR11283A (sk)
CY (2) CY1105071T1 (sk)
CZ (1) CZ306327B6 (sk)
DE (2) DE60225481T2 (sk)
DK (2) DK1949936T3 (sk)
ES (2) ES2366677T3 (sk)
HK (1) HK1056332A1 (sk)
HU (1) HU230351B1 (sk)
IL (3) IL159059A0 (sk)
MX (1) MXPA03011456A (sk)
MY (1) MY142066A (sk)
NO (1) NO331883B1 (sk)
NZ (2) NZ529969A (sk)
PE (1) PE20030066A1 (sk)
PL (1) PL204903B1 (sk)
PT (2) PT1330293E (sk)
RU (1) RU2301661C2 (sk)
SG (1) SG180015A1 (sk)
SI (1) SI1949936T1 (sk)
SK (1) SK287577B6 (sk)
TW (2) TW200526267A (sk)
WO (1) WO2003002092A2 (sk)
ZA (1) ZA200309152B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ505651A (en) 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
TWI225416B (en) * 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
DK1532985T3 (en) * 2002-06-25 2016-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE
US20070207211A1 (en) * 2003-04-10 2007-09-06 Pr Pharmaceuticals, Inc. Emulsion-based microparticles and methods for the production thereof
PT1615959E (pt) * 2003-04-10 2013-08-29 Evonik Corp Um método para a produção de micropartículas à base de emulsão
US8871269B2 (en) * 2003-07-15 2014-10-28 Evonik Corporation Method for the preparation of controlled release formulations
CA2533592C (en) * 2003-07-23 2015-11-10 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
TW200613012A (en) * 2004-07-02 2006-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release composition, process for producing the same and use of the same
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US20070149457A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-28 Byron Rubin Stable solid forms of enterostatin
ES2397712T3 (es) 2006-01-18 2013-03-08 Qps, Llc Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
US7858663B1 (en) * 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
WO2008075762A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release composition and method for producing the same
US20110319987A1 (en) * 2009-05-20 2011-12-29 Arsenal Medical Medical implant
KR101811797B1 (ko) * 2013-04-03 2017-12-22 동국제약 주식회사 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
WO2015088990A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
CN103751851A (zh) * 2014-01-17 2014-04-30 东华大学 一种无机/有机多药物控释复合纳米纤维支架的制备方法
KR101558083B1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-07 에스케이케미칼주식회사 약물함유 고분자미립구 제조방법
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
US10787920B2 (en) 2016-10-12 2020-09-29 General Electric Company Turbine engine inducer assembly
KR102089737B1 (ko) * 2017-11-01 2020-03-16 한국화학연구원 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3565869A (en) 1968-12-23 1971-02-23 American Cyanamid Co Extrudable and stretchable polyglycolic acid and process for preparing same
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3755558A (en) 1971-02-23 1973-08-28 Du Pont Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation
US3839297A (en) 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US3912692A (en) 1973-05-03 1975-10-14 American Cyanamid Co Process for polymerizing a substantially pure glycolide composition
US3890283A (en) 1973-06-04 1975-06-17 American Cyanamid Co Process for post-polymerizing polyglycolic acid
US4258063A (en) 1978-06-23 1981-03-24 Henkel Corporation Self-emulsifying cosmetic base
US4249531A (en) 1979-07-05 1981-02-10 Alza Corporation Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid)
US4273920A (en) 1979-09-12 1981-06-16 Eli Lilly And Company Polymerization process and product
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4479911A (en) 1982-01-28 1984-10-30 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material
US4605730A (en) 1982-10-01 1986-08-12 Ethicon, Inc. Surgical articles of copolymers of glycolide and ε-caprolactone and methods of producing the same
US4539981A (en) 1982-11-08 1985-09-10 Johnson & Johnson Products, Inc. Absorbable bone fixation device
FR2537980B1 (fr) 1982-12-17 1986-12-19 Sandoz Sa Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
CA1256638A (en) 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
DE3678308D1 (de) 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
EP0452111B1 (en) * 1990-04-13 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
US5353086A (en) * 1993-05-03 1994-10-04 Eastman Kodak Company Textured surface with canted channels for an automatic tray processor
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
JP3490171B2 (ja) 1994-02-21 2004-01-26 武田薬品工業株式会社 生体内分解性ポリマーの末端カルボキシル基におけるエステル
US5594091A (en) 1994-02-21 1997-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrix for sustained-release preparation
US5763513A (en) 1994-05-19 1998-06-09 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. L-lactic acid polymer composition, molded product and film
JPH08259460A (ja) * 1995-01-23 1996-10-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤の製造法
JP3902272B2 (ja) * 1995-09-04 2007-04-04 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤の製造法
US5922662A (en) * 1996-08-07 1999-07-13 Colgate Palmolive Company High foaming nonionic surfactant based liquid detergent
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
JPH10273447A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性マイクロスフィア、その製造法および用途
AU5678398A (en) 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
NZ505651A (en) 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
JPH11269094A (ja) 1998-01-16 1999-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
US6114495A (en) 1998-04-01 2000-09-05 Cargill Incorporated Lactic acid residue containing polymer composition and product having improved stability, and method for preparation and use thereof
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
DE69923795T2 (de) * 1998-12-15 2006-03-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur Herstellung biologisch-abbaubarer Polyester
JP2000238051A (ja) † 1999-02-23 2000-09-05 Kansei Corp 表皮シートの発泡成形型へのセッティング方法
NZ516466A (en) * 1999-07-15 2003-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
JP2001081043A (ja) * 1999-07-15 2001-03-27 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物、その製造法および用途
JP3837607B2 (ja) † 2000-05-29 2006-10-25 Ｔｃｍ株式会社 マスト用溶接位置決め治具
ATE322513T1 (de) 2000-08-07 2006-04-15 Wako Pure Chem Ind Ltd Milchsäurepolymer und verfahren zu dessen herstellung
AU2002218494A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions and process for producing the same
WO2002047722A1 (fr) * 2000-12-15 2002-06-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions medicinales agoniste ou antagoniste de la gonadoliberine non peptidyl, methode de production et utilisation desdites compositions
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US7429559B2 (en) 2008-09-30
HUP0400378A2 (hu) 2004-12-28
IL159059A0 (en) 2004-05-12
US8246987B2 (en) 2012-08-21
CO5540367A2 (es) 2005-07-29
JP2010189428A (ja) 2010-09-02
EP1949936A3 (en) 2008-10-08
EP1491236B1 (en) 2008-03-05
DE60211464D1 (de) 2006-06-22
HUP0400378A3 (en) 2010-01-28
HU230351B1 (hu) 2016-02-29
NO20035738L (no) 2004-02-27
ES2263788T3 (es) 2006-12-16
WO2003002092A2 (en) 2003-01-09
IL186782A0 (en) 2008-02-09
DK1330293T4 (da) 2011-01-10
EP1491236A1 (en) 2004-12-29
PL204903B1 (pl) 2010-02-26
EP1949936B1 (en) 2011-05-18
PT1949936E (pt) 2011-07-12
EP1330293B2 (en) 2010-10-27
KR100916173B1 (ko) 2009-09-08
JP2009167203A (ja) 2009-07-30
DK1949936T3 (da) 2011-08-15
EP1330293B1 (en) 2006-05-17
DK1330293T3 (da) 2006-09-11
KR20040018402A (ko) 2004-03-03
CY1111708T1 (el) 2015-10-07
US20110166084A1 (en) 2011-07-07
AU2002311631B2 (en) 2007-02-08
SI1949936T1 (sl) 2011-08-31
KR20090020708A (ko) 2009-02-26
ES2366677T3 (es) 2011-10-24
AR098261A2 (es) 2016-05-18
PE20030066A1 (es) 2003-03-20
CN1535168A (zh) 2004-10-06
AU2006246508A1 (en) 2006-12-21
NO331883B1 (no) 2012-04-23
NZ541884A (en) 2007-01-26
HK1056332A1 (en) 2004-02-13
CZ20033493A3 (cs) 2004-08-18
JP2003206240A (ja) 2003-07-22
AR034641A1 (es) 2004-03-03
ATE387937T1 (de) 2008-03-15
US8815801B2 (en) 2014-08-26
CR11283A (es) 2010-05-31
SG180015A1 (en) 2012-05-30
CY1105071T1 (el) 2010-03-03
IL159059A (en) 2011-06-30
BRPI0210561B8 (pt) 2021-05-25
ES2263788T5 (es) 2011-02-22
BRPI0210561B1 (pt) 2018-08-14
ATE509668T1 (de) 2011-06-15
JP4819173B2 (ja) 2011-11-24
AU2006246508B2 (en) 2008-09-04
EP1330293A2 (en) 2003-07-30
CA2455392A1 (en) 2003-01-09
JP2010189427A (ja) 2010-09-02
BR0210561A (pt) 2004-06-22
CN1868458A (zh) 2006-11-29
CN100348265C (zh) 2007-11-14
CZ306327B6 (cs) 2016-12-07
MY142066A (en) 2010-08-30
CA2455392C (en) 2011-11-22
US8067030B2 (en) 2011-11-29
ZA200309152B (en) 2005-01-26
RU2301661C2 (ru) 2007-06-27
MXPA03011456A (es) 2004-07-01
EP1949936A2 (en) 2008-07-30
TW200526267A (en) 2005-08-16
NZ529969A (en) 2005-10-28
JP4819172B2 (ja) 2011-11-24
DE60211464T2 (de) 2006-09-07
PL367518A1 (en) 2005-02-21
US20030134800A1 (en) 2003-07-17
CN1724066A (zh) 2006-01-25
DE60225481D1 (de) 2008-04-17
DE60211464T3 (de) 2011-03-17
PT1330293E (pt) 2006-08-31
US20090005318A1 (en) 2009-01-01
CN1292796C (zh) 2007-01-03
DE60225481T2 (de) 2009-02-26
US20120283187A1 (en) 2012-11-08
SK287577B6 (sk) 2011-03-04
ATE326264T1 (de) 2006-06-15
TWI332407B (en) 2010-11-01
JP2004238400A (ja) 2004-08-26
RU2004102507A (ru) 2005-03-10
WO2003002092A3 (en) 2003-04-10
CN100577206C (zh) 2010-01-06
NO20035738D0 (no) 2003-12-19
KR100961413B1 (ko) 2010-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4819172B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP5931147B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法
JP5622760B2 (ja) 乳酸重合体及びその製造方法
TWI481424B (zh) 緩釋性組成物及其製法
AU2002311631A1 (en) Controlled release composition comprising lactic acid polymer and hydroxynaphthoic acid, and method of producing the same
JP3902518B2 (ja) 徐放性組成物用乳酸−グリコール酸重合体の製造法
JP5188670B2 (ja) 徐放性組成物およびその製造法