NO331883B1

NO331883B1 - Blanding med kontrollert frigivning samt fremgangsmate for fremstilling derav.

Info

Publication number: NO331883B1
Application number: NO20035738A
Authority: NO
Inventors: Yoshio Hata; Kazumichi Yamamoto; Akiko Yamada
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2012-04-23
Also published as: US7429559B2; HUP0400378A2; IL159059A0; US8246987B2; CO5540367A2; JP2010189428A; EP1949936A3; EP1491236B1; DE60211464D1; HUP0400378A3; HU230351B1; NO20035738L; ES2263788T3; WO2003002092A2; IL186782A0; DK1330293T4; EP1491236A1; PL204903B1; EP1949936B1; PT1949936E

Abstract

Det beskrives en blanding for kontrollert frigivning av inneholdende en fysiologisk aktiv substans i høyt innhold, i stand til å undertrykke den første eksessive frigivning, og samtidig oppnå en stabil frigivningshastighet over et langt tidsrom. En blanding med kontrollert frigivning som antydet ovenfor omfatter (1) en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav i en mengde på rundt 14 vekt-% til 24 vekt-%, beregnet på den totale blandingens vekt, (2) hydroksynaftosyre valgt fra gruppen bestående av 3-hydroksy-2-naftosyre og 1-hydroksy-2-naftosyre eller et salt derav og (3) en melkesyrepolymer eller et salt derav med en vektmidlere molekylvekt på 15000 til 50000 der innholdet av polymerer med molekylvekter på 5000 eller mindre er rundt 5 vekt-% eller mindre, og der molforholdet mellom hydroksynaftosyren eller saltet derav og den fysiologiske aktive substans eller saltet derav, er fra 3:4 til 4:3.

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse angår et preparat med kontrollert frigivning av en fysiologisk aktiv substans, en fremgangsmåte for fremstilling derav, samt medisin som omfatter nevnte preparat med kontrollert frigivning.

Kjent teknikk

Bionedbrytbare polymerer med egenskaper for kontrollert frigivning er anvendbare, for eksempel som basismaterialer for mikrokapsler og lignende, for å innkapsle en fysiologisk aktiv substans. Det er kjent at polymerer inneholdende polymelkesyre, en kopolymer av melkesyre og glykolsyre, og lignende, er brukbare (JP-A nr. 11 -269094 og lignende) som slike bionedbrytbare polymerer.

Som slike bionedbrytbare polymerer har de som er fremstilt ved konvensjonelle syntesemetoder vært anvendt i seg selv, imidlertid er der funnet at de som er fremstilt slik har dårlig ytelse som et basismateriale for kontrollert frigivning fordi de har et lavt innhold av endekarboksylgrupper. Det har derfor vært foreslått å hydrolysere en bionedbrytbar polymer, som beskrevet ovenfor, med høyere molekylvekt for å kontrollere den vektmidlere molekylvekt derav til et egnet nivå før anvendelse som et basismateriale for preparater med kontrollert frigivning.

Imidlertid har de polymerer som er oppnådd ved hydrolyse og vannvasking en tendens til å forårsake et initialbrudd ved frigivning av fysiologisk aktiv substans, noe som gjør at forbindelsene er uegnet som basismateriale for kontrollert frigivning, selv om de har en egnet vektmidlere molekylvekt og et endekarboksylgruppeinnhold. Derfor er en forbedring på dette området ønsket i dag.

JP-A nr. 7-97334 beskriver et preparat med kontrollert frigivning bestående av et fysiologisk aktivt peptid eller et salt derav, og en bionedbrytbar polymer med en fri karboksylgruppe på enden, samt en fremgangsmåte for fremstilling derav.

GB2209937, B2234169, GB2234896, GB2257909 og EP626170A2 beskriver et preparat, sånn som basismateriale inneholder en bionedbrytbar polymer inneholdende et vannuoppløselig salt som pamoater av peptid og protein fremstilt separat, og en fremgangsmåte for fremstilling av dette preparat.

W095/15767 beskriver et embonat (pamoat) av cetroreliks (LH-RH-antagonist), og en fremgangsmåte for fremstilling derav, og beskriver samtidig at selv om dette pamoat er innesluttet i et bionedbrytbar polymer er den peptidfrigivende egenskap derav den samme som for pamoatet alene.

EP 1158014 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en ny bionedbrytbar polymer hvori det oppnås kontroll over molekyl vekten og innholdet av fri karboksyl. Den fremstilte polymeren har en høy renhet og inneholder lite katalytisk forurensning og kan anvendes i et preparat med vedvarende frigivelse hvori innholdet av polymerer som har molekylvekt 5000 eller mindre er mer enn 5%.

EP 1048301 beskriver preparater med vedvarende frigivelse egnede for LH-RH-derivater, omfattende DL-melkesyrepolymer.med vektsmidlere molekylvekter innenfor området 15000 til 50000. Det finnes ingen beskrivelse av melkesyrepolymerer hvori innholdet av polymerer som har molekylvekter på 5000 eller mindre, er 5 vekt-% eller mindre.

EP 1197208 beskriver en vedvarende frigivelsessammensetning inneholdende en farmasøytisk aktiv substans, hydroksynaftoinsyre og en melkesyre-glykolsyrepolymer; hvori produktet av vektmidlere molekylvekt av nevnte melkesyre-glykolsyrepolymer og mengde (umol) terminale karboksyl grupper per enhetsmasse (g) av nevnte melkesyre-glykolsyrepolymer er 1200000 til 3000000.

Gjenstand for oppfinnelsen

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et nytt preparat inneholdende en fysiologisk aktiv substans i et høyt innhold, og i stand til å gi en stabil frigivningshastighet over et langt tidsrom ved å undertrykke den første eksessive frigivning av farmasøytisk aktiv substans, og en fremgangsmåte for fremstilling derav.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnere har intenst studert de ovenfor nevnte tilstander, og til slutt kommet frem til en melkesyrepolymer eller et salt derav som ikke lett forårsaker noen initiell eksessiv frigivning, ved å redusere innholdet av melkesyrepolymer med lavere molekylvekt, og særlig det som har en vektmidlere molekylvekt på 5 000 eller mindre, i en bionedbrytbar polymer, og funnet at et preparat med kontrollert frigivning innehold ende denne melkesyrepolymer, eller saltet derav, kan innarbeide en fysiologisk aktiv substans i uventet høyt innhold og at en stabil frigivningshastighet kan oppnås over et langt tidsrom ved å undertrykke den første eksessive frigivning.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor

(1) . En blanding med kontrollert frigivning, omfattende (1) et LH-RH-derivat eller et salt derav i en mengde på 3% (w/w) til 24% (w/w) basert på totalvekten av sammensetningen og (2) en polymer kun sammensatt av melkesyre, eller et salt derav, som har en vektmidlere molekylvekt på fra 15000 til 50000, hvorav innholdet av polymerer med molekylvekt på 5000 eller mindre er 5 vekt-% eller mindre. (2) . Blandingen med kontrollert frigivning i henhold til krav 1, hvor polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har et innhold av polymerer med molekylvekt på 3000 eller mindre på 1,5 vekt-% eller mindre. (3) . Blandingen med kontrollert frigivning ifølge krav 1 eller 2, hvor polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har et innhold av polymerer med molekylvekt på 1000 eller mindre på 0,1 vekt-% eller mindre. (4) . Blandingen med kontrollert frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -3, hvor polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har en vektmidlere molekylvekt på fra 15 000 til 40 000. (5) . Blandingen med kontrollert frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvor polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har en vektmidlere molekylvekt på fra 17000 til 26000. (6) . Blandingen med kontrollert frigivning ifølge krav 1, hvor LH-RH-derivatet er et peptid med formelen:

5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[hvor Y representerer DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal eller DHis (ImBzl) og Z betyr NH-C2H5eller Gly-NH2.], eller et salt derav.

(7) . Blandingen med kontrollert frigivning ifølge krav 1, hvor den anvendes for injeksjon. (8) . En fremgangsmåte for fremstilling av blandingen med kontrollert frigivning definert i krav 1, som omfatter fjerning av et løsningsmiddel fra en blandet løsning av et LH-RH-derivat, eller et salt derav, og en polymer kun sammensatt av melkesyre, eller et salt derav, som har en vektmidlere molekylvekt på fra 15000 til 50000, hvorav innholdet av polymerer med molekylvekt på 5000 eller mindre er 5 vekt-% eller mindre. (9) . En medisin omfattende blandingen med kontrollert frigivning i henhold til krav 1. (10) . Blandingen med kontrollert frigivning i henhold til krav 1 for anvendelse som et forebyggende eller terapeutisk medikament ved behandling av prostatakanser, prostatisk hyperplasi, endometriose, uterin myom, uterin fibrom, prekosiøs pubertet, dysmenore eller brystkanser, eller et kontraseptivt middel som omfatter blanding med kontrollert frigivning definert i krav 1. (11) . Blandingen med kontrollert frigivning i henhold til krav 1, for bruk som et medikament for å forebygge tilbakefall av brystkreft etter operasjon for premenopausal brystkreft. (12) . Blandingen med kontrollert frigivning definert i krav 1, for bruk som et forebyggende eller terapeutisk medikament ved behandling av prostatakanser, prostatisk hyperplasi, endometriose, uterin myom, uterin fibrom, prekosiøs pubertet, dysmenore eller brystkanser, eller et kontraseptivt middel. (13) . Blandingen med kontrollert firgivning definert i krav 1, for anvendelse ved forebygging av tilbakefall av brystkreft etter operasjon for premenopausal brystkreft.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Den fysiologiske aktive substans som benyttes ifølge oppfinnelsen er et luteiniserende hormonfrigivende hormon (LH-RH) derivat eller et salt derav.

Som et slikt salt, når den ovenfor nevnte fysiologisk aktive substans har en basisk gruppe som en aminogruppe, kan nevnes saltes med uorganiske syrer, også kalt uorganiske frie syrer, for eksempel karbonsyre, bikarbonsyre, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, borsyre og lignende, samt organiske syrer, også kalt organiske frie syrer, som ravsyre, edikksyre, propionsyre, trifluoredikksyre og lignende.

Når en fysiologisk aktive substans har en sur gruppe, for eksempel en karboksylgruppe eller lignende, kan det nevnes salter med uorganiske baser, også kalt uorganiske frie baser, for eksempel alkalimetaller som natrium, kalium og lignende, jordalkalimetaller som kalsium, magnesium og lignende, og organiske baser, også kalt organisk frie baser som organiske aminer, for eksempel trietylamin og lignende, basiske aminosyrer som arginin og lignende.

Det fysiologiske aktive peptid kan danne et metallkompleks, for eksempel et kobber-kompleks, sinkkompleks og lignende.

Som foretrukne eksempler på fysiologisk aktivt peptid kan nevnes LH-RH-derivater eller salter derav, effektive på hormonavhengige sykdommer og særlig kjønnshormon-avhengig kanser (som for eksempel prostatakanser, uterinkanser, brystkanser, pituitær tumor og lignende,), kjønnshormonavhengige sykdommer som prostatisk hyperplasi, endometriose, uterinmyom, prekosiøs pubertet, dysmenorrea, amenorrea, premenstruelt syndrom, multiokkulært ovariesyndrom og lignende, og kontrasepsjon (eller, når

"rebound"-effekten etter medikamentavtrekking benyttes, infertilitet), gjenopptreden av brystkanser etter operasjon for premenopausal brystkanser. Videre er LH-RH-derivater og salter derav effektive mot benign eller malignante tumorer som er LH-RH-sensitive selv om de er sexhormonuavhengige.

Spesifikke eksempler på LH-RH-derivat og saltet derav er peptider som beskrevet i "Treatment with GnRH analogs: Controversies and persepctives" [publisert av The Oarthenon Publishing Group Ltd., 1996], japansk publikasjon nr. 3-503165, samt JP-A nr. 3-101695, 7-97334 og 8-259460.

Som LH-RH-derivat kan nevnes en LH-RH-agonist og LH-RH-antagonist og som LH-RG-antagonist for eksempel fysiologisk aktive peptider med den generelle formel (I)

X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2

[der X betyr N(4H2-furoyl)Gly eller NAc, A betyr en rest valgt blant NmeTyr, Tyr, Aph (Atz) og NmeAph(Atz), B betyr en rest valgt blant DLys (Nie), DCit,

DLys(AzaglyNic), Dlys(AzaglyFur), DhArg(Et2), Daph(Atz) og DhCi og C betyr Lys(Nisp), Arg eller hArg(Et2)], eller salter derav.

Som LH-RH-antagonist benyttes for eksempel fysiologisk aktive peptider med den generelle formel (II)

5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[der Y betyr en rest valgt blant DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal og DHis(ImBzl) og Z representerer NH-C2H5eller Gly-NH2], eller salter derav.

Spesielt egner seg et peptid der Y betyr DLeu og Z betyr NH-C2H5, nemlig peptid A representert ved 5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; Leuproline) eller salter derav (for eksempel acetat).

Disse peptider kan fremstilles ved metoder som beskrevet i litteraturen eller publikasjonenen som nevnt ovenfor, eller metoder utviklet derfra.

Forkortelser som benyttes i foreliggende beskrivelse har følgende betydning:

Når andre aminosyrer er representert ved forkortelser er de basert på forkortelser i henhold til "IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature" (European Journal of Biochemistry), vol. 138, s. 9 til 37 (1984) og konvensjonelle forbindelser med forkortelser i teknikken, og når aminosyrer har optiske isomerer er disse i form av L-aminosyrer hvis ikke annet er angitt.

Melkesyrepolymerer som benyttes ifølge oppfinnelsen (heretter forkortet som en melkesyrepolymer ifølge oppfinnelsen i enkelte tilfelle) er en polymer bestående kun av melkesyrekopolymerer av melkesyre og har et innhold av polymerer med molekylvekter på 5 000 eller mindre på rundt 5 vekt-% eller mindre; fortrinnsvis et innhold av polymerer med molekylvekter på 5 000 eller mindre på rundt 5 vekt-% eller mindre og et innhold av polymerer med molekylvekter på 3 000 eller mindre å rundt 1.5 vekt-% eller mindre, og et innhold av polymerer med molekylvekter på 1 000 eller mindre på rundt 0.1 vekt-% eller mindre.

Melkesyrepolymeren ifølge oppfinnelsen har en vektmidlere molekylvekt fra rundt 15 000 til 50 000, fortrinnsvis fra rundt 15 000 til 30 000, helst fra rundt 17 000 til 26 000, og aller helst fra rundt 17 500 til 25 500.

Melkesyrepolymeren ifølge oppfinnelsen har en vektmidlere molekylvekt fra 15000 til 50 000, og fortrinnsvis 15 000 til 40 000.

Melkesyrepolymeren med høy molekylvekt som er et råstoff for melkesyrepolymeren ifølge oppfinnelsen, er kommersielt tilgjengelig eller en polymer som er polymerisert på 1 og for seg kjent måte, og har en vektmidlere molekylvekt vanligvis fra 15 000 til 500 000, fortrinnsvis fra 30 000 til 100 000. Som kjent polymeriseirngsmetode kan for eksempel nevnes metoder der melkesyre kondensasjonspolymeriseres, for eksempel en metode der laktidet ringåpningspolymeriseres ved bruk av en katalysator som Lewis-syrer eller metallsalter som for eksempel dietylsink, trietylaluminium, tinnoktylat og lignende, en metode der laktidet ringåpningspolymeriseres i det ytterligere nærværet av et hydroksykarboksylsyrederivat der karboksylgruppen er beskyttet, i den ovenfor nevnte metode (for eksempel WO00/35990 og lignende), i tillegg en metode der en katalysator tilsettes under varme til laktidet for å forårsake ringåpningspolymerisering (for eksempel J. Med. Chem., 16, 897 (1973)), og andre metoder.

Som polymeriseirngsmetode skal nevnes massepolymerisering der lakidet og lignende smeltes og underkastes en polymeriseringsreaksjon, og oppløsningspolymerisering der laktidet oppløses i et egnet oppløsningsmiddel og underkastes en polymeriseringsreaksjon, og blant andre er det foretrukket ut fra industriell produksjon å benytte en polymer oppnådd ved oppløsningspolymerisering som råstoff for en melkesyrepolymer ifølge oppfinnelsen.

Som oppløsningsmiddel for oppløsning av laktid i oppløsningspolymerisering benyttes for eksempel aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og lignende, decalin, dimetylformamid og lignende.

For hydrolyse av melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt, oppnådd som beskrevet ovenfor, gjennomføres det en i og for seg kjent hydrolyse, for eksempel er det fordelaktig at melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt oppløses i et egnet oppløsningsmiddel hvoretter vann og, hvis nødvendig en syre, tilsettes for å forårsake reaksjon.

Oppløsningsmiddelet for oppløsning av melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt kan fortrinnsvis være et slikt som er i stand til å oppløse denne polymer i en mengde opp til 10 ganger eller mindre, på vektbasis av melkesyrepolymer, og fortrinnsvis skal nevnes halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og lignende, aromatiske hydrokarboner som toluen, o-xylen, m-xylen, p-xylen og lignende, cykliske etere som tetrahydrofuran og lignende, aceton, N,N-dimetylformamid og lignende. Når et oppløsningsmiddel som kan benyttes ved hydrolyse av en melkesyrepolymer med høyere molekylvekt benyttes ved polymeriseringen av en melkesyrepolymer med høyere molekylvekt, kan polymeriserings- og hydrolyseoperasjonene gjennomføres sekvensielt uten å isolere den polymeriserte melkesyrepolymer med høyere molekylvekt.

Den anvendte mengde av oppløsningsmiddelet som oppløser melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt er vanligvis fra 0.1 til 100 ganger, og fortrinnsvis fra 1 til 10 ganger, basert på melkesyrepolymeren som er det oppløste materiale.

Mengden vann som tilsettes er vanligvis fra 0.001 til 0.1 ganger på vektbasis, fortrinnsvis fra 0.01 til 0.1 ganger på vektbasis, beregnet på melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt.

Som syre som hvis nødvendig tilsettes kan for eksempel nevnes uorganiske syrer som salt-, svovel- eller salpetersyre og lignende, organiske syrer som melke-, edikk- eller trifluoredikksyre og lignende der melkesyre er foretrukket.

Mengden syre for tilsetning er vanligvis fra 0 til 10 ganger på vektbasis, fortrinnsvis fra 0.1 til 1 ganger på vektbasis, beregnet på melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt.

Reaksjonstemperaturen for hydrolyse er vanligvis fra 0 til 150 °C, og fortrinnsvis fra 10 til 80°C.

Reaksjonstiden for hydrolysen varierer også avhengig av den vektmidlere molekylvekt for melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt, og reaksjonstemperaturen, og er vanligvis fra 10 minutter til 100 timer, fortrinnsvis fra 1 til 20 timer.

Avslutningsperioden for hydrolysebehandlingen bedømmes basert på den vektmidlere molekylvekt for det hydrolyserte produkt. Prøving gjennomføres hensiktsmessig under hydrolysebehandlingen, og den vektmidlere molekylvekt av de hydrolyserte produkter i prøven måles ved gelpermeasjonskromatografi (GPC), og hydrolysebehandlingen stanses når molekylvekten er bekreftet til å være rundt 15 000 til 50 000, fortrinnsvis ved 15 000 til 30 000, helst rundt 17 000 til 26 000, og aller helst 17 500 til 25 500.

Som metode for presipitering av den ønskede melkesyrepolymer som er tilstede, fra en oppløsning inneholdende det hydrolyserte produkt oppnådd ved å underkaste en melkesyrepolymer med høyere molekylvekt en hydrolyse som beskrevet ovenfor, benyttes det en metode der denne hydrolyserte, produktholdige oppløsning tillates å komme i kontakt med et oppløsningsmiddel i stand til å presipitere den ønskede melkesyrepolymer som er tilstede, og andre metoder kan også benyttes.

Som foretrukken utførelsesform for den hydrolyserte, produktholdige oppløsning, skal nevnes de som oppnås ved å oppløse rundt 10 til 50 vekt-% av melkesyrepolymeren med vektmidlere molekylvekt fra 15 000 til 50 000, fortrinnsvis fra 15 000 til 30 000, helst 17 000 til 26 000, og aller helst 17 500 til 25 500, i et oppløsningsmiddel i stand til å oppløse melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt, for eksempel et halogenert hydrokarbon som kloroform, diklormetan og lignende, et aromatisk hydrokarbon som toluen, o-xylen, m-xylen, p-xylen, og lignende, en cyklisk eter som tetrahydrofuran og lignende, aceton, N,N-dimetylformamid, diklormetan, xylen og lignende.

Som oppløsningsmiddel som kan avsette den tilsiktede melkesyrepolymer inneholdt i en hydrolysert produktholdig oppløsning, kan nevnes alkoholer som metanol, etanol og lignende, etere som isopropyleter og lignende, alifatiske hydrokarboner som for eksempel heksan og lignende, vann og lignende.

Mengden oppløsningsmiddel som kan avsette den tilsiktede melkesyrepolymer er vanligvis fra 0.1 til 100 ganger på vektbasis, fortrinnsvis fra 1 til 10 ganger på vektbasis, beregnet på oppløsningsmiddelet for den hydrolyserte produktholdige oppløsning.

Som foretrukne, spesifikke eksempler på kombinasjoner av typer av slike oppløsningsmidler og de brukte mengder derav, kan for eksempel nevnes en utførelsesform der det til en hydrolysert, produktholdig oppløsning som oppløsningsmiddel benyttes diklormetan i en mengde på 1 til 5 ganger på vektbasis, beregnet på oppløst materiale, der isopropyleter benyttes som oppløsningsmiddel for å redusere oppløseligheten, i en mengde på 2 til 10 ganger på vektbasis, beregnet på dette diklormetan eller andre utførelsesformer.

Temperaturen for oppløsningsmiddelet når oppløsningsmiddelet som kan avsette den tilsiktede melkesyrepolymer bringes i kontakt med den hydrolyserte, produktholdige oppløsning, er vanligvis fra -20 til 60 °C, og fortrinnsvis fra 0 til 40°C, og temperaturen for den hydrolyserte, produktholdige oppløsning er vanligvis fra 0 til 40°C, og fortrinnsvis 10 til 30°C.

Som metode for kontakt mellom oppløsningsmiddel og en hydrolysert, produktholdig oppløsning, skal nevnes en metode der den hydrolyserte, produktholdige oppløsning tilsettes på en gang til et oppløsningsmiddel, en metode der den hydrolyserte, produktholdige oppløsning dryppes inn i et oppløsningsmiddel, en metode der et oppløsningsmiddel tilsettes på en gang til en hydrolysert, produktholdig oppløsning, og en metode der et oppløsningsmiddel dryppes inn i en hydrolysert, produktholdig oppløsning, og lignende.

Melkesyrepolymeren ifølge oppfinnelsen, oppnådd som beskrevet ovenfor, er egnet som basismateriale for preparatet med kontrollert frigivning fordi mengden endekarboksylgrupper ligger innen det området som er egnet for et basismateriale for et preparat med kontrollert frigivning.

Vektforholdet mellom fysiologisk aktiv substans i preparatet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av typen fysiologisk aktiv substans, ønsket farmasøytisk effekt og varighetsperiode for virkningen og lignende. Og når det gjelder et LH-RH-derivat eller et salt derav er den i en mengde på 3 % (w/w) til 24 % (w/w) basert på totalvekten av sammensetningen.

Uttrykket "vannuoppløselighet" i foreliggende beskrivelse betyr et tilfelle hvori, når den ovenfor nevnte substans omrøres ved en temperatur på 40 °C eller lavere i destillert vann 24 timer, er vekten av substansen oppløst i 1 liter av denne oppløsning 25 ml eller mindre.

Uttrykket "lett vannoppløselighet" i denne kontekst betyr et tilfelle der vekten er over 25 mg og 5 g eller mindre. Når den ovenfor nevnte substans er et salt av en fysiologisk aktiv substans, benyttes vekten av den fysiologiske aktive substans som er oppløst under den ovenfor nevnte operasjon, for anvendelse ved definisjonen ovenfor.

Selv om formen av et preparat med kontrollert frigivning i foreliggende beskrivelse ikke er spesielt begrenset er finpartikkelformen foretrukket og mikrosfærer (også kalt mikrokapsler når det gjelder et preparat med kontrollert frigivning inneholdende en melkesyrepolymer) er spesielt foretrukket. Uttrykket "mikrosfære" betyr en injiserbar, fin partikkel i form av en sfære som kan dispergeres i en oppløsning. Verifiseringen av formen kan for eksempel gjennomføres ved observasjon med et skanderende elektronmikroskop.

Metoden for å fremstille et preparat med kontrollert frigivning, for eksempel en mikrokapsel, inneholdende den fysiologiske aktive substans eller et salt derav ifølge oppfinnelsen, og melkesyrepolymeren eller saltet derav ifølge oppfinnelsen, skal eksemplifiseres nedenfor.

I den følgende produksjonsprosess kan medikamentholdende midler (for eksempel gelatin, salisylsyre og lignende) tilsettes hvis dette er nødvendig, på i og for seg kjent måte.

(I) I vann tørkemetode

(i) olje-vann-metode

I denne metode blir en organisk oppløsningsmiddeloppløsning av melkesyrepolymeren ifølge oppfinnelsen, heretter beskrevet som bionedbrytbar polymer ifølge oppfinnelsen i enkelte tilfeller, først fremstilt. Det benyttede organiske oppløsningsmiddel for fremstilling av preparatet med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen har et kokepunkt fortrinnsvis ved 120 °C eller lavere.

Som organisk oppløsningsmiddel kan det for eksempel benyttes halogenerte hydrokarboner (som diklormetan, kloroform, dikloretan, trikoretan, karbontetraklorid og lignende), etere (som etyletere, isopropyleter og lignende), fettestere (som metylacetat, butylacetat og lignende), aromatiske hydrokarboner (som benzen, toluen, xylen og lignende), alkoholer (som etanol, metanol og lignende), acetonitril og lignende. Av disse er de halogenerte hydrokarboner foretrukket, og spesielt er diklormetan vel egnet. Disse kan benyttes i blanding i egnede deler. I dette tilfellet er oppløsningsmiddelet fortrinnsvis blandede oppløsninger av halogenerte hydrokarboner og alkoholer, og særlig diklormetan og etanol.

Konsentrasjonen av bionedbrytbar polymer ifølge oppfinnelsen i en organisk oppløsningsmiddel varierer avhengig av molekylvekten for den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen, og typen organisk oppløsningsmiddel, og når dikolormetan benyttes som organiske oppløsningsmiddel er konsentrasjonen for eksempel generelt fra rundt 0.5 til rundt 70 vekt-%, fortrinnsvis rundt 1 til rundt 60 vekt-% og helst rundt 2 til rundt 50 vekt-%.

Når etanol benyttes som organiske oppløsningsmiddel blandet med diklormetan, er forholdet mellom de to oppløsningsmidler generelt fra rundt 0.01 til rundt 50 volum-%, fortrinnsvis fra rundt 0.05 til rundt 40 volum% og helst fra rundt 0.1 til rundt 30 volum-%<.>

Til den organiske oppløsningsmiddeloppløsning av den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen, oppnådd på denne måte, settes den fysiologiske aktive substans under oppløsning eller dispergering. I denne prosedyre blir tilsetningsmengden av den fysiologiske aktive substans kontrollert slik at den øvre grense for vektforholdet mellom fysiologisk aktiv substans og bionedbrytbar polymer ifølge oppfinnelsen, er opptil 1:1 og fortrinnsvis opp til 1:2.

Deretter blir den resulterende organiske oppløsningsmiddeloppløsning inneholdende et preparat bestående av en fysiologisk aktiv substans eller et salt derav, og den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen, satt til en vannfase for å danne en O (oljefase)/W (vannfase)emulsjon, og deretter fordampes oppløsningsmiddelet i oljefasen for å gi en mikrokapsel. Volumet av vannfasen er i dette tilfellet generelt fra rundt 1 ganger til rundt 10 000 ganger, og spesielt fra rundt 5 ganger til rundt 5 000 ganger, helst fra rundt 10 ganger til rundt 2 000 ganger oljefasevolumet.

Et emulgeringsmiddel kan settes til den ovenfor nevnte ytre vannfase. Dette emulgeringsmiddel kan være en hvilken som helst forbindelse forutsatt at den kan danne en generelt stabil O/W-emulsjon. Spesifikt benyttes for eksempel anioniske sulfaktanter (natriumboleat, natriumstearat, natriumlaurylsulfat og lignende), ikke-ioniske sulfaktanter (polyoksyetylensorbitant fettsyreestere [Tween 80, Tween 60, fremstilt av Atlas Powder] og lignende), polyoksyetylenkastoroljederivater og [HCO-60, HCO-50, fremstilt av NIKKO Chemicals K.K], polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboksymetylcellulose, lecitin, gelatin, hyaluronsyre og lignende. Man kan benytte en eller flere av disse i kombinasjon. Konsentrasjonen for anvendelse er fortrinnsvis i området rundt 0.1 til 10 vekt-%, fortrinnsvis fra 0.05 til rundt 5 vekt-%.

Et middel for kontroll av det osmotiske trykket kan settes til den ovenfor nevnte ytre vannfase. Midler for kontroll av osmotisk trykk kan være fordelaktig forutsatt at det viser osmotisk trykk når det tildannes i vandig oppløsning.

Som middel for kontroll av det osmotiske trykk, kan for eksempel nevnes polyhydroksyalkoholer, monohydroksyalkoholer, monosakkarider, disakkarider, oligosakkarider, aminosyrer og derivater derav og lignende.

Som polyhydoksyalkoholer som nevnt ovenfor, kan for eksempel nevnes trihydroksyalkoholer som glycerol og lignende, pentahydroksyalkoholer som arabitol, xylitol, adonitol og lignende, heksahydroksyalkoholer som manitol, sorbitol, dulcitol og lignende, og andre alkoholer. Av disse er heksahydroksyalkoholer foretrukket, og særlig egner seg mannitol.

Som monohydroksyalkoholer som nevnt ovenfor, kan nevnes metanol, etanol, isopropylalkohol og lignende, og etanol er spesielt foretrukket.

Som monosakkarider som nevnt ovenfor, egner seg for eksempel pentoser som arabinose, xyleose, ribose, 2-deoksyribose og lignende, og heksoser som glykose, fruktose, galaktose, mannose, sorbose, rhamnose, fukose og lignende, og av disse er heksoser foretrukket.

Som oligosakkarider som nevnt ovenfor, egner seg for eksempel trioser som maltotriose, raffinose og lignende, tetrose som stachyose og lignende, og blant disse er trioser foretrukket.

Som derivater av de ovenfor nevnte monosakkarider, disakkarider og oligosakkarider kan for eksempel glykosamin, galaktosamin, glykuronsyre, galakturonsyre og lignende benyttes.

En hvilken som helst av de ovenfor nevnte aminosyrer kan benyttes forutsatt at de er L-aminosyrer, for eksempel glycin, leusin, arginin og lignende. Av disse er L-arginin foretrukket.

Disse midler for kontroll av det osmotiske trykk kan benyttes alene eller i blanding.

Disse midler for kontroll av det osmotiske trykk benyttes i konsentrasjonen slik at det osmotiske trykk i den ytre vannfase er fra rundt 1:50 til rundt 5 ganger, fortrinnsvis rundt 1:25 til rundt 3 ganger av det osmotiske trykk av fysiologisk saltoppløsning. Når mannitol benyttes som middel for regulering av det osmotiske trykk, er konsentrasjonen fortrinnsvis 0.5 til 1.5%.

Som metode for å fjerne et organisk oppløsningsmiddel benyttes en metode som i og for seg er kjent, eller som nevnt nedenfor. For eksempel kan nevnes en metode der et organisk oppløsningsmiddel fordampes under omrøring ved hjelp av et propellrørverk eller et magnetrørverk og lignende under normaltrykk, eller der trykket gradvis reduseres, en metode der et organiske oppløsningsmiddel fordampes mens man kontrollerer graden av vakuum ved bruk av en rotasjonsfordamper og lignende, eller også andre metoder.

Således oppnådde mikrokapsler separeres ved sentrifugering eller filtrering, og deretter vaskes frie fysiologiske aktive substanser, emulgatorer og lignende som var adhert til overflaten av mikrokapselen, flere ganger bort ved destillert vann, det hele dispergeres så igjen i destillert vann og lignende og frysetørkes.

I denne produksjonsprosess kan et koaguleringsforhindrende middel tilsettes for å forhindre gjensidig koagulering av partikler. Som koaguleringsforhindrende middel kan for eksempel nevnes vannoppløselige polysakkarider som manitol, laktose, glykose, stivelser (for eksempel maisstivelse og lignende) og lignende, aminosyrer som glycin og lignende, proteiner som fibring, kollagen og lignende. Av disse er mannitol egnet.

Tilsetningsmengden av det koaguleringsforhindrende middel som mannitol og lignende er vanligvis fra 0 til rundt 24 vekt-%, beregnet på den totale mikrokapselvekt.

Etter frysetørking kan, hvis nødvendig, vann og det organiske oppløsningsmiddel i mikrokapselen fjernes ved oppvarming under betingelser som ikke gir noen gjensidig sammensmelting av mikrokapslene under redusert trykk. Fortrinnsvis oppvarmes mikrokapslene til en temperatur rundt, eller ved noe høyere, enn den intermediate glassovergangstemperatur for en bionedbrytbar polymer målt ved differensialskanderende kalorimeter under temperaturbetingelser med temperaturøkning på 10 til 20°C per minutt. Mer foretrukket gjennomføres oppvarmingen ved temperaturer rundt den intermediate glassovergangstemperatur for en bionedbrytbar polymer, eller innen området fra den intermediate glassovergangstemperatur til en temperatur som er rundt 30 °C høyere enn denne.

Selv om oppvarmingstiden varierer avhengig av mengden mikrokapsler og lignende, er den fra rundt 12 timer til rundt 168 timer, fortrinnsvis fra rundt 24 timer til rundt 120 timer, og aller helst fra rundt 48 timer til rundt 96 timer, etter at mikrokapselen selv når en gitt temperatur.

Oppvarmingsmetoden er ikke spesielt begrenset, forutsatt at mengden av mikrokapsler kan oppvarmes enhetlig.

Som varme for tørkingen kan det for eksempel benyttes en metode for varmetørking i et konstant temperaturkammer, et virvelskikt, et bevegelig kammer eller en ovn, en metode for varmetørking ved hjelp av mikrotørking eller lignende. Blant disse er varmetørking ved konstant temperatur i et kammer foretrukket.

(ii) W/O/W-metode

Først tilveiebringes det en organisk oppløsningsmiddeloppløsning og den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen.

Som organiske oppløsningsmiddel kan det for eksempel benyttes halogenerte hydrokarboner (som diklormetan, kloroform, dikloretan, trikloretan, karbontetraklorid og lignende), etere (som etyleter, isopropyleter og lignende), fettsyreestere (som etylacatet, butylacetat og lignende), aromtiske hydrokarboner (som benzen, toluen, zylen og lignende), alkoholer (som etanol, metanol og lignende), acetonitril og lignende. Blant disse er halogenerte hydrokarboner foretrukket, og særlig diklormetan. Disse kan eventuelt benyttes i egnede blandingsforhold. I et slikt tilfelle er blandinger av halogenerte hydrokarboner og alkoholer å foretrekke, og særlig en blanding av diklormetan og etanol.

Konsentrasjonen av den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen i en organisk oppløsningsmiddeloppløsning varierer avhengig av molekylvekten derav, og typen organiske oppløsningsmiddel, og når diklormetan benyttes som organisk oppløsningsmiddel er konsentrasjonen generelt fra rundt 0.5 til rundt 70 vekt-%, fortrinnsvis fra rundt 1 til rundt 60 vekt-%, og aller helst fra rundt 2 til rundt 50 vekt-%.

Deretter blir en oppløsning av den fysiologisk aktive substans eller et salt derav (som oppløsningsmiddel vann, vann og alkohol som metnaol, etnol eller lignende), satt til den organiske oppløsningsmiddeloppløsning (oljefase) av den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen. Denne blanding emulgeres på i og for seg kjent måte ved hjelp av en homogenisør eller ved hjelp av ultralyd eller lignende, for å danne en W/O-emulsjon.

Et volum av oljefasen for blanding er rundt 1 til 1 000 ganger, og fortrinnsvis 2 til 100 ganger, spesielt rundt 3 til 10 ganger beregnet på volumet av den indre vandige fase.

Viskositetsområdet for den resulterende W/O-emulsjon er generelt rundt 10 til rundt 1 000 cp, fortrinnsvis rundt 100 til 5 000 cp, og aller helst rundt 500 til 2 000 cp ved rundt 12 til 25°C.

Deretter blir den resulterende W/O-emulsjonen bestående av den fysiologisk aktive substans og den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen, satt til en vannfase for å danne en W (indre vannfase)/0 (oljefase) /W (ytre vannfase), hvoretter oppløsningsmiddelet i oljefasen fordampes for å gi en mikrokapsel. Ved denne operasjon er volumet av den ytre vannfase generelt fra rundt 1 til 10 000 ganger, spesielt fra rundt 5 til rundt 5 000 ganger, og spesielt fra rundt 10 til rundt 2 000 ganger av oljefasevolumet.

De ovenfor nevnte emulgatorer, kontrollmidler for osmotisk trykk, som kan settes til den ytre vannfase og den etterfølgende fremstillingsmetode er ellers som i del (I) (i).

(II) Fasesepareirngsmetode

Når en mikrokapsel fremstilles ved denne metoden, blir et koaserveringsmiddel gradvis tilsatt under omrøring til en organiske oppløsningsmiddel inneholdende et preparat bestående av den fysiologiske aktive substans som beskrevet i tørkemetoden i vann i del (I), og den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen, for å presipitere og å bringe mikrokapselen til størkning. Mengden koaserveirngsmiddel er fra rundt 0.01 til 1 000 ganger, fortrinnsvis fra rundt 0.05 til 500 ganger, og særlig foretrukket fra rundt 01. til 200 ganger den til oljefasevolumet.

Koaserveringsmiddelet er ikke spesielt begrenset forutsatt at det velges blant polymerbaserte, mineraloljebaserte eller vegetabilsk oljebaserte forbindelser som er blandbare med et organiske oppløsningsmiddel og ikke oppløser den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen. Spesielt kan nevnes silikonolje, sesamolje, soyabønneolje, maisolje, bomullsfrøolje, kokosnøttolje, linfrøolje, mineralolje, n-heksan, n-heptan og lignende. Disse kan benyttes alene eller i blanding av to eller flere slike.

Den således oppnådde mikrokapsel separares, og vaskes deretter gjentatte ganger med heptan for å fjerne koaserveringsmiddelet og lignende, andre enn preparatet bestående av den fysiologisk aktive substans og den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen, og resten tørkes under redusert trykk.

Alternativt gjennomføres vaskingen på samme måte som beskrevet ovenfor under del (I) (i), og blir deretter frysetørket og så tørket under varme.

(III) Spraytørkemetode

For fremstilling av en mikrokapsel ved denne metode blir en organisk oppløsningsmiddeloppløsning eller -dispersjon inneholdende et preparat bestående av den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen, og den fysiologiske aktive substans som beskrevet ovenfor under del (I), sprayet inn i et tørkerom i en spraytørker (spraytørkemaskin) ved bruk av en dyse, og et organiske oppløsningsmiddel i mikroniserte væskedråper fordampet iløpet av ekstremt kort tid, og gir en mikrokapsel. Som dyse kan det for eksempel benyttes bifluiddyser, trekkdyser, dyser av rotasjonsskivertypen og lignende. Deretter kan, hvis nødvendig, vasking gjennomføres på samme måte som beskrevet ovenfor under del (I) med etterfølgende frysetørking og tørking ved hjelp av varme.

Når det gjelder middelformen andre enn den ovenfor beskrevne mikrokapsel, kan nevnes en organisk oppløsningsmiddeloppløsning eller -dispersjon inneholdnede et preparat bestående av den fysiologisk aktive substans som beskrevet ovenfor under mikrokapselfremstillingsmetode (I), og den bionedbrytbare polymer ifølge oppfinnelsen kan tørkes til fast tilstand ved fordamping av det organiske oppløsningsmiddel eller vann, mens man kontrollerer graden av vakuum under anvendelse av en rotasjonsfordamper med etterfølgende oppmaling ved hjelp av en strålemølle eller lignende for å gi fine partikler (mikropartikler). Videre kan de finoppmalte partikler vaskes på samme måte som beskrevet ovenfor under punkt (I), og deretter frysetørkes og videre tørkes ved hjelp av varme.

Blandingen med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen, kan ha en hvilken som helst form, for eksempel mikrosfærer, mikrokapsler, fine partikler (mikropartikler) og lignende, og en mikrokapsel er egnet.

Blandinger med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen kan administreres som sådan, eller kan benyttes som et råmateriale og omdannes til forskjellige medikamentformer før administrering, for eksempel som en injeksjon eller et implanterbart middel i muskler, subkutant, i organer og lignende, permukosale midler i nese, rectum, uterus og lignende. Orale midler (som kapsler (i fomrm av harde kapsler, myke kapsler og lignende), fastemedikamenter som granuler, pulvere og lignende, flytende medikamenter som siruper, emulsjoner og suspensjoner) og andre velegnede former.

For bruk av blandingene med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen som injeksjon, kan de tildannes til vandig suspensjon sammen med et dispergeringsmiddel, for eksempel sulfaktanter som Tween 80, HCO-60 og lignende, polysakkarider som natriumhyaluraonat, karboksymetylcellulose, natriumalginat og lignende, preserveringsmidler (som metylparaben, propylparaben og lignende), isotoniseirngsmidler (som natriumklorid, mannitol, sorbitol, glukose, prolin og lignende), eller dispergeres sammen med vegetabilsk olje som sesamolje, maisolje og lignende, for å gi en oljesuspensjon som så kan benyttes som injeksjon for kontrollert frigivning.

Partikkelstørrelsen for blandingen med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen kan, ved anvendelse som suspendert injeksjon, fortrinnsvis ligge i området som tilfredsstiller dispergeringsgrad og dimensjonene på nålen, og er for eksempel fra 0.1 til 30 um, fortrinnsvis fra 0.5 til 150 um, og aller helst fra 1 til 100 um som midlere partikkelstørrelse.

For sterilisering av blandingen med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen benyttes en steriliseirngsmetode for sterilisering av hele prosessen, en metode for sterilisering ved y-stråling, en metode for tilsetning av et preserveirngsmiddel og lignende, men steriliseringsmetoden er ikke begrenset til disse muligheter.

Blandingen ifølge oppfinnelsen kan benyttes som en sikker medisin og lignende for pattedyr (som mennesker, kveg, svin, hunder, katter, mus, rotter, kaniner og lignende), på grunn av den lave toksisitet.

Doseringen av blandingen ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av type og innhold av fysiologisk aktiv substans som befinner seg i hovedmedikamentet, medikamentformen, varigheten for frigivningen av den fysiologiske aktive substans, den aktuelle sykdom, det aktuelle dyr og lignende, og kan fortrinnsvis være den effektive mengde av en fysiologisk aktiv substans. Dosen per administrering av substans som er et hovedmedikament er, når blandingen med kontrollert frigivning er et 6 måneders preparat, fortrinnsvis valgt innen området 0.01 mg til 10 mg/kg, helst innen området 0.05 mg til 5 mg per kg per voksen person.

Dosen av blanding per adminstrasjon velges innen området fortrinnsvis fra rundt 0.05 mg til 50 mg/kg, og spesielt fra 0.1 mg til 30 mg/kg per voksen person.

Dosefrekvensen kan hensiktsmessig velges avhengig av type og innhold av fysiologisk aktiv substans som befinner seg i hovedmedikamentet, medikamentformen, varighetstiden for frigivning av den fysiologisk aktive substans, den angjeldende sykdom, det angjeldende dyr og lignende, for eksempel en gang per flere uker, en gang per måned, en gang per flere måneder (for eksempel 3,4 eller 6 måneder og lignende), og lignende.

Blandingen ved kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen, kan benyttes som prevantivt eller kurativt middel for forskjellige sykdommer. Når den fysiologisk aktive substans er et LH-RH-derivat, kan den benyttes som preventivt eller kurativt medikament for hormonavhengige sykdommer, særlig kjønnshormonavhengige sykdommer som kjønnshormonavhengige kansere (som prostatakanser, uterinkanser, brystkanser, pituitær tumor og lignende), prostatisk hyperplasi, endometriose, uterin myom, prekosius pubertet, dysmenore, amenoré, premenstriuell syndrom, multiokkulært ovariesyndrom og lignende, som prevantivt medikament for gjenopptreden av brystkanser etter operasjon for premenopausal brystkanser, som preventivt eller kurativt medikament mot Alzheimers sykdom og immundefekter og lignende, og som kontraseptivt middel (eller, når reboundeffekten etter medikamentbortfall benyttes, prevensjon og helbredelse av infertilitet) og lignende. Videre kan blandingen med kontrollert frigivning ifølge oppfinnelsen også benyttes som preventivt eller kurativt medikament for benign eller malignant tumor som er LH-RH-avhengig selv om den er kjønnshormonuavhengig.

Derfor kan hormonavhengige sykdommer, og særlig kjønnshormonavhengige sykdommer (som prostatakanser, uterinkanser, brystkanser, pituitærkjerteltumor og lignende), kjønnshormonavhengige sykdommer (som prostatomegali, endometriose, hysteromyom, prekosium pubertet, dysmenore, amenoré, premenstruelt syndrom, multiokkulært ovariesyndrom og lignende, forhindres eller behandles; og pregnans kan forhindres ved administrering til et pattedyr av en effektiv dose av dette behandlings-eller prevensjonsmiddel i henhold til oppfinnelsen, og også gjennopptreden av brystkanser etter operasjon mot menopausal brystkanser kan forhindres.

De følgende eksempler og referanseeksempler skal illustrere oppfinnelsen i detalj uten å begrense den.

Eksempler

Den vektmidlere molekylvekt og innholdet av hver polymer i de følgende eksempler og referanseeksempler, er den vektmidlere molekylvekt uttrykt ved polystyren målt ved gelpermeasjonskromatografi (GPC) ved bruk av monodispergert polystyren som standardsubstans, og innholdet av hver polymer beregnet derfra. Målingene ble alle gjenomført ved hjelp av en høyytelses GPC-apparatur, fremstilt av (fremstilt av Tosoh Corp.; HLC-8120 GPC), og Super H 4000 x 2 og Super H 2000 (alle fremstilt av Tosoh Corp.) ble benyttet som kolonne, og tetrahydrofuran ble benyttet i en strømningshastig-het på 0.6 ml/min. som mobilfase. Detekteringsmetoden er basert på differensialrefrek-tiv indeks.

Referanseeksempel 1: Syntese av melkesyrepolymer med høy molekylvekt.

Til 230 ml dehydratisert xylen ble det tilsatt 4.1 ml 1.0 mol/l dietylsinkheksan-oppløsning, 1.35 g tert-butyllaktat og 230 g DL-laktid, og disse ble polymeriserings-omsatt ved 120 til 130°C i rundt 2 timer. Etter ferdig reaksjon ble 120 ml diklormetan helt i reaksjonsoppløsning, og dertil ble det satt 230 ml trifluoredikksyre for å gi en debeskyttelsesreaksjon. Etter ferdig reaksjon ble 300 ml diklormetan satt til reaksjons-oppløsning, og deretter ble reaksjonsoppløsningen helt i 2 800 ml isopropyleter for å gi presipitering av den tilsiktede substans, og deretter ble represipiteringsoperasjonen gjentatt med diklormetan/isopropyleter for å oppnå en melkesyrepolymer med en vektmidlere molekylvekt på rundt 40 000.

Referanseeksempel 2:

Polymeren oppnådd under referanseeksempel 1 ble oppløst i 600 ml diklormetan, og vasket med vann inntil oppløsningen ble nøytral, og deretter ble det tilsatt 70 g 90% vandig melkesyreoppløsning, og det hele ble omsatt ved 40°C. Når den vektmidlere molekylvekt til polymeren som var oppløst i reaksjonsoppløsningen nådde rundt 20 000, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og 600 ml diklormetan ble helt i for å stanse reaksjonen hvoretter oppløsningen ble vasket med vann inntil reaksjonsoppløs-ningen ble nøytral. Etter vasking med vann ble reaksjonsoppløsningen konsentrert og tørket for å oppnå en melkesyrepolymer. Mengden av endekarboksylgruppene for den resulterende melkesyrepolymer var rundt 80 umol per 1 g polymer, og innholdet av polymerer med molekylvekter på 5 000 eller mindre var 7.29 vekt-%.

Referanseeksempel 3:

Polymeren som ble oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst ved 600 ml diklormetan, og vasket med vann inntil oppløsningen ble nøytral, og deretter ble 70 g av 90% vandig melkesyreoppløsning tilsatt og det hele omsatt ved 40°C. Når en vektmidlere molekylvekt i polymeren oppløst i reaksjonsoppløsningen nådde rundt 20 000, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur, og 600 ml diklormetan ble helt i for å stanse reaksjonen, hvoretter reaksjonen ble vasket med vann inntil oppløsningen ble nøytral, og så ble reaksjonsoppløsningen dryppet til 2 800 ml isopropyleter for å forårsake presipitering av den ønskede melkesyrepolymer. Presipitatet som ble oppnådd ved dekantering, ble oppløst i 600 ml diklormetan, og så ble oppløsningen konsentrert og tørket for å gi 160 g melkesyrepolymer. Mengden av endekarboksylgrupper i den resulterende melkesyre polymer, var rundt 70 umol per gram polymer. Den vektmidlere molekylvekt i melkesyrepolymeren som ble benyttet, den vektmidlere molekylvekt for melkesyrepolymeren etter hydrolysebehandling og den vektmidlere molekylvekt for den resulterende ønskede melkesyrepolymer og de molekylære andeler er vist i tabell 1.

Referanseeksempel 4 til 8:

Melkesyrepolymerer ifølge oppfinnelsen ble oppnådd på samme måte som i referanse-eksemel 3. Den vektmidlere molekylvekt for melkesyrepolymeren med høyere molekylvekt, den vektmidlere molekylvekt for melkesyrepolymeren etter hydrolysebehandling, den vektmidlere molekylvekt for den resulterende ønskede melkesyrepolymer og molekylfraksjonene er vist i tabell 1.

Slik det fremgår av tabell 1 er det kjent at melkesyrepolymeren ifølge oppfinnelsen, oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har en andel av polymer med molekylvekter på 5 000 eller mindre på rundt 5 vekt-% eller mindre, en andel av polymer med molekylvekt 3 000 eller mindre på rundt 1.5 vekt-% eller mindre, og en andel av polymer med molekylvekter på 1 000 eller mindre på rundt 0.1 vekt-% eller mindre.

Eksempel 1

8.10 g av en DL-melkesyrepolymer (vektmidlere molekylvekt; 21900, karboksylgruppeinnhold ved merkingskvantifiseringsmetode: 75.8 umol/g) ble oppløst i 14.15 g diklormetan for å gi en oppløsning. Hele den organiske oppløsning ble veid og blandet med en vandig oppløsning oppnådd ved en oppløsning av 0.93 g av et acetat av peptid A i 0.95 g destillert vann og oppvarming til 60°C, hvoretter blandingen ble emulgert ved hjelp av en homogenisør ved 25 000 omdreininger per minutt i 20 sekunder for å gi en W/O-emulsjon. Deretter ble denne emulsjon helt i 1 liter 0.1 vekt-% vandig polyvinyl-alkoholoppløsning (EG-40, fremstilt av Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), på forhånd bragt til 18.0°C iløpet av 20 sekunder, og omrørt ved 7 000 omdreininger per minutt ved bruk av en homoblander for å gi en W/O/W-emulsjon. Denne ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer for å fordampe diklormetan og etanol, eller bringe diklor-metanet og etanolen inn i den ytre vannfase for å gi størkning av oljefasen, og dette blir så siktet gjennom en sikt med maskevidde 75 um og så vasket med renset vann hvoretter mikrokapslene ble presipitert ved bruk av en sentrifugalseparater (05PR-22; HITACHI) ved 2 500 omdreininger per minutt i 5 minutter, og de presipiterte kapsler så samlet. De samlede mikrokapsler ble redispergert i en liten mengde destillert vann, og dertil ble det satt 1.00 g mannitol for å fremtvinge oppløsning hvoretter blandingen ble frysetørket og så tørket under vakeum ved rundt 50°C i 30 timer for å gi et pulver. Den oppnådde vekt av mikrokapselpulveret var 5.44 g, noe som tilsvarer et utbytte på 54.17%, og innholdet av peptid A var 8.03%.

Eksempel B2

205.5 g av en DL-melkesyrepolymer (vektmidlere molekylvekt; 21400, karboksylgruppeinnhold ved merkingskvantifiseringsmetode: 76.1 umol/g) ble oppløst i 354.3 g diklormetan for å gi en oppløsning som ble filtrert under trykk gjennom et 0.2 um-filter (EMFLOW, DFA4201FRP), og temperaturen ble innstilt til 28.8°C. 380.4 g av denne organiske oppløsning ble veiet og blandet med en vandig oppløsning oppnådd ved å løse 16.11 g av et acetat av peptid A i 16.22 g destillert vann og oppvarming til 55.4°C, hvoretter blandingen ble grovemulgert ved omrøring i 1 minutt og så emulgert ved bruk av en minimikser ved 10 150 omdreininger per minutt i 2 minutter for å gi en W/O-emulsjon. Deretter ble denne avkjølt til 18°C, og så helt i 25 liter 0.1 vekt-% vandig polyvinylalkholoppløsning (EG-40, fremstilt av Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), innstilt til 18.7°C, iløpet av 3 minutter og 10 sekunder, og omrørt ved 7001 omdreininger per minutt ved bruk av en HOMOMIC LINE FLOW (frmstilt av

Tokushu Kika K.K) for å gi en W/O/W-emulsjon. Denne W/O/W-emulsjonen ble innstilt til rundt 18.5°C i 30 minutter, og så omrørt i 2 timer og 30 minutter uten temperaturstyring for å fordampe diklormetan og etanol, eller bringe diklormetan og etanol i den ytre vannfase for å gi størkning av oljefasen som så ble siktet gjennom en sikt med maskevidde 75 um, hvoretter mikrokapslene kontinuerlig ble presipitert ved 2 000 omdreininger per minutt ved bruk av en sentrifugalseparator (H-600S, husholdningssentirfugalseparator) og de presipiterte mikrokapsler ble samlet. De samlede mikrokapsler ble redispergert i en liten mengde destillert vann, og så siktet gjennom en sikt med maskevidde 90 um hvortil det så ble satt 18.85 g mannitol som forårsaket oppløsning hvoretter oppløsningen ble frysetørket for å gi et pulver. Vektutbyttet av mikrokapselpulvere var 117.6 g tilsvarende en utbytte på 68.54%, og innholdet av peptid A var 7.76%.

Forsøkseksempel 1

Omtrent 112 mg av mikrokapslene fra eksempel 1 ble dispergert i 0.3 ml av et dispergeringsmedium (destillert vann inneholdende oppløst 0.15 mg karboksymetylcellulose, 0.3 mg polysorbat 80 og 15 mg mannitol), og dispersjonen ble administrert via en injeksjonsnål nr. 22G til 7 uker gamle SD-hannrotter subkutant i ryggen. Etter et på forhånd bestemt tidsrom ble rottene avlivet, mikrokapslene som var tilbake på administrasjonssetet fjernet, og innholdet av peptid A ble bestemt og dividert med det opprinnelige innhold for å gi forholdet av gjenværende materiale som vist i tabell 5.

Som det fremgår av tabell 2, kan mikrokapselen fra eksempel 1, fremstilt ved compoundering kun av peptid A, inneholdende en fysiologisk aktiv substans som effektivt undertrykket initialfirgivningen av en fysiologisk aktiv substans, og frigir medikamentet med omtrent konstant hastighet over lengre tidsrom.

Forsøkseksempel 2

Omtrent 116 mg av mikrokapslene som beskrevet i eksempel B2 ble dispergert i 0.3 ml av et dispergeirngsmedium (destillert vann inneholdende oppløst 0.15 mg karboksy metylcellulose, 0.3 mg polysorbat 80 og 15 mg mannitol), og dispersjonen ble administrert via en injeksjonsnål nr. 22G til 7 uker gamle SD-hannrotter subkutant i ryggen. Etter et på forhånd bestemt tidsrom ble rottene avlivet, mikrokapslene som var tilbake på administrasjonssetet fjernet, og innholdet av peptid A ble bestemt å dividert med det opprinnelige innhold for å gi forholdet av gjenværende materiale som vist i tabell 3.

Som det fremgår av tabell 3, kan mikrokapselen fra eksempel B4, fremstilt ved compoundering kun av peptid A, inneholdende en fysiologisk aktiv substans som effektivt undertrykket initialfrigivningen av en fysiologisk aktiv substans, og frigir medikamentet med omtrent konstant hastighet over lengre tidsrom.

Referanseeksempel 3

En oppløsning fremstilt ved å oppløse 206.6 g av en DL-melkesyrepolymer (vektmidlere molekylvekt:21 900) i 354.8 g diklormetan ble oppvarmet og holdt ved rundt 30°C. 381.5 g av denne oppløsning ble veiet ut, og blandet med en vandig oppløsning oppnådd ved å oppløse 15.8 g leuprorelinacetat i 16.6 g vandig isedikkoppløsning (0.6 g isedikk oppløst i 31.75 g destillert vann), oppvarmet til 55°C, og så emulgert ved bruk av en minimikser (fremstilt av Tokushu Kika K.K) for å danne en W/O-emulsjon (omdreiningshastighet:rundt 10 000 omdreininger per minutt). Deretter ble denne W/O-emulsjone avkjølt til 18.0°C, og helt i 25 liter vandig oppløsning inneholdende 0.1 vekt-% vandig polyvinylalkohol (EG-40, fremstilt av Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), og 1% mannitol, innstilt til 18°C, og så emulgert sekundært ved bruk av en HOMOMIC LINE FLOW (fremstilt av Tokushu Kika K.K), for å danne en W/O/W-emulsjon (turbinomdreiningshastighet: rundt 7 000 omdreininger per minutt; sirkulasjonspumperotasjonshastighet: ca 2 000 omdreininger per minutt). Denne W/O/W-emulsjon ble tørket i vann i rundt 3 timer, siktet gjennom en standardsikt med maskevidde 75 um, og så ble mikrosfærene kontinuerlig presipitert ved bruk av en sentrifugalseparator (H-600S, husholdningssentirfugalseparator) (omdreiningshastighet: 2 000 omdreininger per minutt: strømningshastighet: rundt 600 ml per minutt), og de presipiterte mikrosfærer ble samlet. De samlede mikrosfærer ble redispergert i en liten mengde destillert vann, siktet gjennom en standardsikt ved vaskevidde 60 um som var tilsatt 18.9 g mannitol, og lyofilisert ved bruk av lyofilisør (TRIOMASTER, fremstilt av Kyouwa Sinkuu K.K), for å oppnå et pulver (mikrosfærepulver). Leuprorelinacetat-innholdet i de oppnådde mikrosfærer var 8.2%, og utbyttet var rundt 75%. En W/O-emulsjon kan oppnås med hell ved å tilsette edikksyre, og dispergerbarheten for mikrokapslene som oppnås kan forbedres ved å tilsette mannitol til den ytre vannfase.

Forsøkseksempel referanseeksempel C8

Omtrent 110 mg av mikrokapslene som oppnådd fra referanseeksempel 3 ble dispergert i 0.3 ml dispergeringsmedium (destillert vann inneholdende oppløst 0.15 mg karboksymetylcellulose, 0.3 mg polysorbat 80 og 15 mg mannitol), og dispersjonen ble administrert via en injeksjonsnål nr. 22G til 7 uker gamle SD-hannrotter subkutant i ryggen. Etter et på forhånd bestemt tidsrom ble rottene avlivet, mikrokapslene som var tilbake på administrasjonssetet fjernet, og innholdet av peptid A ble bestemt å dividert med det opprinnelige innhold for å gi forholdet av gjenværende materiale som vist i tabell 4.

Som det fremgår av tabell 4, kan mikrokapslene ifølge eksempel 3, fremstilt ved kun å tilsette peptid A, inneholdende en fysiologisk aktiv substans med høy oppfangings-effektivitet og den har god dispergerbarhet og undertrykker også den første eksessive frigivning av en fysiologisk aktiv substans. Videre frigir disse mikrokapsler den fysiologiske aktive substans ved konstant hastighet i meget lang tid.

Industriell anvendelighet

En blanding med opprettholdt frigivning ifølge oppfinnelsen kan inneholde fysiologisk aktiv substans i høyt innhold, undertrykke den første eksissive frigivning og oppnå stabil frigivningshastighet over lang tid.

Claims

1. En blanding med kontrollert frigivning,karakterisertv e d at den omfatter (1) et LH-RH-derivat eller et salt derav i en mengde på 3 % (w/w) til 24 % (w/w) basert på totalvekten av sammensetningen og (2) en polymer kun sammensatt av melkesyre, eller et salt derav, som har en vektmidlere molekylvekt på fra 15 000 til 50 000, hvorav innholdet av polymerer med molekylvekt på 5 000 eller mindre er 5 vekt-% eller mindre.

2. En blanding med kontrollert frigivning ifølge krav 1,karakterisert vedat polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har et innhold av polymerer med molekylvekt på 3 000 eller mindre på 1.5 vekt-% eller mindre.

3. En blanding med kontrollert frigivning ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har et innhold av polymerer med molekylvekt på 1 000 eller mindre på 0.1 vekt-% eller mindre.

4. En blanding med kontrollert frigivning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har en vektmidlere molekylvekt på fra 15 000 til 40 000.

5. En blanding med kontrollert frigivning ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat polymeren som kun er sammensatt av melkesyre har en vektmidlere molekylvekt på fra 17 000 til 26000.

6. En blanding med kontrollert frigivning ifølge krav 1,karakterisert vedat LH-RH-derivatet er et peptid med formelen: 5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [hvor Y representerer DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu), D2Nal eller DHis (ImBzl) og Z betyr NH-C2H5eller Gly-NH2.], eller et salt derav.

7. En blanding med kontrollert frigivning ifølge krav 1,karakterisert vedat den anvendes for injeksjon.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av blandingen med kontrollert frigivning definert i krav 1,karakterisert vedat den omfatter fjerning av et løsningsmiddel fra en blandet løsning av et LH-RH-derivat, eller et salt derav, og en polymer kun sammensatt av melkesyre, eller et salt derav, som har en vektmidlere molekylvekt på fra 15 000 til 50 000, hvorav innholdet av polymerer med molekylvekt på 5 000 eller mindre er 5 vekt-% eller mindre.

9. Medisin,karakterisert vedat den omfatter blandingen med kontrollert frigivning definert i krav 1.

10. Blanding med kontrollert frigivning definert i krav 1, for bruk som et forebyggende eller terapeutisk medikament ved behandling av prostatakanser, prostatisk hyperplasi, endometriose, uterin myom, uterin fibrom, prekosiøs pubertet, dysmenore eller brystkanser, eller et kontraseptivt middel som omfatter blanding med kontrollert frigivning definert i krav 1.

11. Blanding med kontrollert frigivning definert i krav 1, for bruk som et medikament for å forebygge tilbakefall av brystkreft etter operasjon for premenopausal brystkreft.

12. Blanding med kontrollert frigivning definert i krav 1, for bruk som et forebyggende eller terapeutisk medikament ved behandling av prostatakanser, prostatisk hyperplasi, endometriose, uterin myom, uterin fibrom, prekosiøs pubertet, dysmenore eller brystkanser, eller et kontraseptivt middel.

13. Blanding med kontrollert frigivning definert i krav 1, for anvendelse ved forebygging av tilbakefall av brystkreft etter operasjon for premenopausal brystkreft.