KR101558083B1 - 약물함유 고분자미립구 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물 봉입효율을 증가시킨 고분자미립구 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계; 상기 단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계를 포함하는 고분자미립구 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 오일상을 고형화 시키는 과정을 특정 온도를 특정 시간 이상 유지하는 과정을 통하여 약물 봉입효율을 증가시키고, 높은 약물함량을 가지는 고분자미립구를 제조할 수 있어, 서방출형 약물 제조에 효과적이다.

Description

약물함유 고분자미립구 제조방법{Method for producing microspheres loaded with drugs}
본 발명은 약물 봉입효율을 증가시킨 고분자미립구 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계; 상기 단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계를 포함하는 고분자미립구 제조방법에 관한 것이다.
통상의 속방성 (rapid release) 제제에 비해 서방성(controlled release) 제제는 체내에서 일정한 시간 동안 약물을 지속적으로 방출하기 때문에, 약물의 유효혈중농도를 장기간 유지시킬 수 있다. 따라서, 통상의 제제를 자주 투여하여 발생하는 혈중농도의 진폭을 감소시키고 그로 인해 부작용도 줄일 수 있으며, 나아가 투여빈도를 줄임으로써 환자의 복약순응도(compliance)를 향상시키는 장점이 있다.
이러한 서방형 제제의 개발을 위하여 최근 생분해성 고분자 미립구를 이용한 약물전달 실험이 다각적으로 이루어지고 있으며, 생분해성 폴리머 미립구 약물전달 시스템은 약물투여량을 원하는 기간 동안에 정량으로 제어할 수 있으며 부작용을 줄이고 약의 효과를 높일 수 있다.
고분자미립구를 이용한 약물전달 시스템 개발에 있어 중요한 점 중 하나가 생산성 측면에서 약물의 봉입효율을 높이는 것이다.
선행기술인 미국 등록특허 US4,954,298에서는 내부수상(W1)/오일상(O)/외부수상(W2)으로 이루어진 고분자미립구 기반 서방형 제제 제조에 있어, 내부수상(W1)/오일상(O) 에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시켜 약물봉입효율을 개선하고 있다.
그러나, 약물의 봉입효율을 높이기 위한 추가적인 공정 개선이 필요하다.
본 발명자들은 W1/O/W2 타입의 약물함유 고분자미립구 제조에 있어 약물봉입효율을 증가시킬 수 있는 방법에 관하여 연구하던 중, W1/O 에멀젼을 W2에 혼합하여 W1/O/W2를 제조하는 과정을 특정 온도 이하로 일정 시간 유지하는 조건으로 수행하는 경우 약물봉입효율이 현저히 증가한다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계; 상기 단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계를 포함하는 고분자미립구 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 의해 제조된 고분자미립구를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해 본 발명은 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계; 상기 단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계를 포함하는 고분자미립구 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조된 고분자미립구를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 (a) 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a)단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 (c)단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계;
를 포함하는 고분자미립구 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명의 제조방법을 단계에 따라 설명한다.
(a) 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계;
(a) 단계에서는 W1/O에멀젼을 제조하기 위한 내부수상 및 오일상을 제조한다. 본 발명의 내부수상은 약물, 증점제 및 수성 용매를 포함하는 것을 특징으로 하며, 오일상은 중합체 및 지용성 용매를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 약물은 질병의 진단, 처치, 완화, 치료 또는 예방에 유용하거나, 또는 다른 의학적 목적에 유용한 약제, 생리학적 제제, 생체활성 화합물 또는 이들의 배합물을 의미한다. 본 발명의 약물은 화학적 화합물, 펩타이드, 단백질, 항체, 핵산 또는 이들의 염을 모두 포함하며, 바람직하게는 수용성 약물일 수 있다.
더욱 바람직하게는 본 발명의 약물은 생리학적 활성을 가지는 펩타이드일 수 있으며, 가장 바람직하게는 류프로렐린 아세테이트일 수 있다.
류프로렐린 아세테이트(Leuprorelin acetate)는 LHRH(황체호르몬 분비 호르몬) 효현제로 분류되는 호르몬 제제로 류프롤리드, 초산 류프로렐린, Leuprolide acetate로도 기재된다. 테스토스테론 또는 에스트로겐 의존적인 암세포에서 이들 호르몬을 부족하게 만들어 종양의 크기를 줄이거나 위축시키는 작용을 나타내며, 주로 유방암, 호르몬에 반응하는 전립선암, 자궁내막암, 자궁근종, 중추성사춘기조발증 치료에 사용되지만 다른 질환 치료 목적으로도 사용될 수 있다.
상기 증점제는 내부수상의 점도를 증가시켜 W1/O에멀젼을 제조하여 냉각시 점도 증가의 효과를 높인다. 본 발명의 증점제는 예를 들어, 카제인, 젤라틴, 콜라겐 등의 고분자 화합물, 셀룰로오스, 덱스트린, 한천 등의 탄수화물, 잔탄검 등의 천연고무일 수 있으며, 바람직하게는 젤라틴일 수 있다.
상기 수성 용매는 수용성인 본 발명의 약물을 용해시킬 수 있는 용매를 말하며, 일반적으로 약물 용해에 사용되는 수성 용매는 제한 없이 사용될 수 있다. 본 발명의 수성 용매는 이에 제한되지 아니하나, 예를 들어, 물, 탄소수 1개 내지 4개의 저급 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란 등일 수 있다. 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 보다 바람직하게는 본 발명의 수성 용매는 물일 수 있다.
내부수상(W1)을 구성하는 수성 용매, 약물 및 증점제의 중량비는 수성 용매의 종류, 약물의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 이에 제한되지 아니하나 예를 들어 수성 용매 : 약물 : 증점제 = 1 : 0.01~2 : 0.01~0.5 의 중량 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 수성 용매 1 중량부 당 약물 0.05 내지 1 중량부, 증점제 0.05 내지 0.2 중량부의 비율로 혼합될 수 있다.
내부수상(W1) 제조는 수성 용매, 약물 및 증점제를 순차적으로 또는 동시에 혼합하는 방법으로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 내부수상을 가온하는 조건에서 혼합할 수 있다. 상기 가온 조건은 바람직하게는 30 내지 80℃ 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 50 내지 70℃ 일 수 있다.
상기 중합체는 고분자미립구의 외부 벽을 구성하는 고분자 화합물을 말하며, 본 발명의 중합체는 고분자미립구 제조에 사용되는 당업계에 공지되어 있는 고분자 화합물이면 제한 없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 이에 제한되지 아니하나, 예를 들어 하이드록시지방산의 폴리에스테르로, 폴리락트산(poly(lactic acid)) 및 폴리글리콜산(poly(glycolic acid))의 공중합체, 폴리락트산 또는 폴리락타이드만으로 이루어진 중합체, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물일 수 있으며 더욱 바람직하게는 폴리락트산(poly(lactic acid)) 및 폴리글리콜산(poly(glycolic acid))의 공중합체일 수 있다. 본 발명의 제조방법에 사용되는 중합체의 중량-평균 분자량은 특별히 제한되지 아나하나, 일반적으로 2,000 내지 800,000이며, 바람직하게는 5,000 내지 100,000일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 10,000 내지 50,000일 수 있다.
상기 폴리락트산(poly(lactic acid)) 및 폴리글리콜산(poly(glycolic acid))의 공중합체(PLGA)의 락트산과 글리콜산의 몰 비율은 0 내지 100 : 0 내지 100일 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 90 : 10 내지 50 (예를 들어 50:50, 65:35, 75:25, 85:15, 90:10)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 70 내지 80 : 20 내지 30 (예를 들어 75:25)일 수 있다.
상기 지용성 용매는 고분자량의 중합체를 녹이기 위한 것으로 일반적으로 서방형제제를 위한 고분자미립구 제조에 사용되는 지용성 용매는 제한없이 사용될 수 있다. 본 발명의 지용성 용매는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 등의 에테르류, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 지방 에스테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소일 수 있다. 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄일 수 있다.
지용성 용매의 양은 중합체를 용해할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 아니하며, 중합체의 종류 및 지용성 용매의 종류에 따라 달라지나, 예를 들어 중합체 중량의 0.1 배 내지 10배일 수 있으며, 바람직하게는 0.5배 내지 4배 일 수 있으며 더욱 바람직하게는 중합체 중량의 1 내지 2배일 수 있다.
오일상(W1) 제조는 지용성 용매에 중합체를 혼합하는 방법으로 제조될 수 있으며, 필요에 따라 혼합기(stirrer, mixer) 또는 진탕기(voltex)를 이용하여 혼합할 수 있다.
(b) 상기 (a)단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계;
(b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조한 후 냉각시켜 점도를 증가시킨다.
상기 W1/O에멀젼은 내부수상과 오일상을 혼합하는 방법으로 제조되며, 상기 혼합은 공지의 방법에 의할 수 있다. 상기 혼합방법은 예를 들어, 불연속식 진탕 방법, 프로펠러형 교반기, 터빈형 교반기 등을 이용한 교반 방법, 콜로이드 밀 방법, 균질기 방법 또는 초음파 방법에 의할 수 있으며, 바람직하게는 균질기 방법에 의할 수 있다. 본 발명의 W1/O에멀젼은 바람직하게는 오일상에 내부수상을 투여하고, 균질기(homogenizer)로 균질화하는 방법으로 제조될 수 있다.
내부수상과 오일상의 혼합비는 중합체, 약물, 수성 용매, 지용성 용매의 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 이에 제한되지 아니하나 내부수상 1 중량부 당 오일상이 1 내지 100 중량부의 비율로 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 내부수상 1 중량부 당 오일상이 1 내지 20 중량부의 비율로 혼합될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 내부 수상 1 중량부 당 오일상이 5 내지 10 중량부의 비율로 혼합될 수 있다.
제조된 W1/O에멀젼은 냉각하여 점도를 증가시킨다.
점도 증가에 따라 약물의 봉입 효율이 일부 향상 될 수 있다. 그러나 이러한 W1/O에멀젼의 점도 증가만으로 인한 봉입효율 증가 효과는 그 증가량에 한계가 있어 서방형 제제 제조에 충분한 봉입효율을 달성할 수 없으며, 외부수상(W2)의 온도 조절 및 그 유지시간의 조절이 반드시 필요하다.
상기 냉각 온도는 본 발명의 W1/O에멀젼의 점도를 증가시키기에 충분한 온도면 특별히 제한되지 아니하며, 바람직하게는 18℃이하 일 수 있다.
(c) 상기 (b)단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계;
(c)단계에서는 상기 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 외부수상(W2)에 분산시켜 W1/O/W2 에멀젼을 제조한다.
본 발명의 외부수상(W2)은 수용성 용액을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 수용성 용액은 수성 용매에 에멀젼화제(에멀젼안정화제)가 용해된 용액을 말한다.
상기 수성 용매는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등 탄소수 1개 내지 4개의 저급 알코올, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물 일수 있으며, 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 보다 바람직하게는 물일 수 있다.
본 발명의 외부수상(W2)은 에멀젼화제 외에 추가로 외부 수상의 pH 조절을 위한 적절한 buffer, 삼투압 조절을 위한 삼투압 조절제(예를 들어 만니톨)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 buffer 또는 삼투압 조절제로 인하여 약물의 봉입효율 및 안정성이 증가할 수 있다.
상기 에멀젼화 제는 안정적으로 에멀젼을 형성하게 하는 공지의 에멀젼화 제일 수 있으며, 예를 들어 젤라틴, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 소듐 도데실 설페이트(SDS) 등의 음이온성 계면활성제, Tween 80, Tween 60과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르(Polysorbate), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등의 비이온성 계면활성제, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 히알루론산 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 알콜(PVA, polyvinyl alcohol)일 수 있다.
본 발명의 W1/O/W2 에멀젼 제조 단계는 외부수상(W2)의 온도를 18℃ 이하로 유지한 상태에서 점도가 증가된 W1/O에멀젼을 분산시키며, 분산시키는 단계에서도 온도를 18℃ 이하로 최소한 10분 이상 유지하는 것을 특징으로 한다.
W1/O에멀젼을 외부수상에 분산시키는 단계에서 온도를 18℃ 이하로 최소한 10분 이상 유지하는 것에 의해 약물의 봉입효율이 매우 증가한다. 이러한 점은 본 발명에서 최초로 공개되는 것이다.
상기 분산단계의 온도를 18℃ 이하로 유지하기 위하여 상기 외부수상(W2)의 온도는 18℃로 하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10℃ 이상 18℃ 이하일 수 있다.
외부수상(W2)에 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 분산시켜 혼합하는 방법은 공지의 혼합 방법에 의할 수 있으며, 이에 관하여는 상기 W1/O에멀젼의 제조시 내부수상과 오일상을 혼합하는 방법에 기재된 바와 같다.
외부수상(W2)에 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 분산시켜 혼합하는 온도는 18℃ 이하로 유지하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10℃ 이상 18℃ 이하일 수 있으며, 가장 바람직하게는 15℃ 이상 18℃ 이하일 수 있다.
또한 상기 온도는 바람직하게는 최소한 10분 이상 유지하여야 한다. 10분 미만으로 유지하는 경우 약물 봉입효율이 급격히 저하된다. 상기 유지시간은 더욱 바람직하게는 10분 이상 120분 이하 일 수 있으며, 가장 바람직하게는 30분 이상 90분 이하 일 수 있다. 상기 유지시간을 120분 이상 지속시키는 경우 고분자미립구의 조성에 따라 지속시간 증가에 따른 봉입효율 증가 정도가 크지 않아 비효율적일 수 있다.
본 발명의 비교예 및 실시예에서는 다양한 온도를 다양한 시간동안 유지하면서 W1/O에멀젼을 제조하여 약물 봉입효율 및 약물 함량을 측정하였다.
그 결과, 초기 온도를 20℃, 25℃로 한 경우 봉입효율이 매우 낮은 것을 확인하였으며(비교예 1, 2), 초기 온도를 18℃로 한 경우에도 이를 10분이상 유지하지 않은 경우에도 약물 봉입효율이 20% 정도로 낮은 것을 확인하였다(비교예 3).
반면, 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 외부수상(W2)에 분산시 온도를 18℃로 10분까지 유지한 후 서서히 승온한 경우 약물 봉입효율이 현저히 개선되는 것을 확인하였으며(실시예 1), 상기 온도를 30분 이상 유지하는 경우 약물 봉입효율이 더욱 현저히 개선되는 것을 확인하였다(실시예 2 내지 4).
(d) 상기 (c)단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계;
(d) 단계에서는 상기 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하여 고분자미립구를 제조하고 이를 회수한다.
상기 건조는 제조된 고분자미립구로부터 용매를 제거하기 위하여 일반적으로 사용되는 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어 제조된 고분자미립구를 단순 교반하거나, 가열하거나, 질소기체 등을 투여하거나, 감압조건에서 교반하거나, 조절된 진공 조건으로 용매를 증발시키는 방법에 의할 수 있다. 바람직하게는 감압조건에서 교반하여 용매를 제거하는 수중건조방법에 의해 건조할 수 있다.
상기 회수는 수상으로부터 고분자미립구를 분리하여 수득하는 것을 말하며, 원심분리, 여과 등 고형분을 액상으로부터 분리하는 통상의 방법에 의할 수 있다.
상기 (d) 단계에서 제조된 고분자미립구는 추가로 증류수 등에 재분산시켜 혼합하고 재회수하는 세척 단계를 거칠 수 있다. 상기와 같은 세척 단계를 통하여 미립자 표면의 약제 잔류물, 외부 수상(W2)에 포함된 에멀젼 안정화제 등을 제거할 수 있다.
또한 추가로 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 고분자미립구를 동결건조 등의 방법으로 고형화하여 보다 안정한 고분자미립구를 제조할 수 있다. 보다 바람직하게는 제조된 고분자미립구를 주사용수 등 적절한 용액에 현탁한 후 공지의 부형제(예를 들어 만니톨 등의 당 종류), 분산제 등을 혼합한 후 동결건조하여 고형화 할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하여 고분자미립구를 제조하는 경우 높은 약물봉입효율로 고분자미립구를 제조할 수 있으므로 약물의 손실을 줄여 경제적으로 서방형제제를 생산할 수 있다. 또한 기존의 방법에 비하여 약물함량도 향상된 고분자미립구를 제조할 수 있다.
따라서 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 고분자미립구를 제공한다.
본 발명의 고분자미립구는 기존의 방법에 의해 제조된 고분자미립구에 비하여 약물봉입효율이 높아 경제적으로 생산이 가능하며, 약물 함량이 높다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 고분자미립구는 포함된 약물의 종류에 따라 목적하는 질병치료에 사용될 수 있으며, 따라서 본 발명은 본 발명의 고분자미립구를 유효성분으로 포함하는 질병 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 질병은 본 발명의 고분자미립구에 포함되는 약물로 치료가 가능한 질병으로 바람직하게는 전립선암, 자궁내막암, 자궁근종, 중추성사춘기조발증일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양의 약물함유 고분자미립구를 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 “약학적으로 유효한 양”이란 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며 바람직하게는 질병 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 말한다. 본 발명에 따른 고분자미립구의 약학적으로 유효한 양으로는 0.001 내지 1000mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.005 내지 1mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등과 같은 여러 인자에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기에서 “약학적으로 허용되는”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 활성성분의 작용을 저해하지 않으며 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다. 본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 투여 경로로는 이에 한정되지는 않으나 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여 경로로는 예를 들면, 경피, 비강, 복강, 근육, 피하 또는 정맥 등의 여러 경로가 포함된다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 “경피 투여”는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다. 이들 제형은 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)에 기술되어 있다.
그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계; 상기 단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계를 포함하는 고분자미립구 제조방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 오일상을 고형화 시키는 과정을 특정 온도를 특정 시간 이상 유지하는 과정을 통하여 약물 봉입효율을 증가시키고, 높은 약물함량을 가지는 고분자미립구를 제조할 수 있어, 서방출형 약물 제조에 효과적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<비교예>
일반방법으로 제조한 미립자의 약물 봉입효율 시험
<비교예 1> W1/O 에멀젼의 냉각에 따른 봉입효율 측정
1 g 의 증류수를 0.45g의 류프로렐린 아세테이트 분말과 0.08g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1(내부수상) 용액을 준비하였다. 6.65 g의 디클로로메탄을 4.0 g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(중량-평균 분자량: 10,000-15,000) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O(오일상) 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 약 3℃로 유지된 칠러를 사용해 점도를 증가시킨 후, 25℃로 조절된 1.0 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액(1250ml, 이하 볼륨은 공통)을 혼합한 후, 호모믹서(homomixer, Siverson, L4R) 로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다. 온도는 에멀젼을 제조하는 동안 계속해서 약 25℃를 유지하였다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um 인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 수득한 고분자미립자를 동결건조 하여 류프로렐린 아세테이트를 함유한 고분자미립자(이후, “고분자미립구”로 칭함)를 얻었다. 수득한 고분자미립구의 약물 함량 및 약물 봉입효율을 측정하였다.
고분자미립구의 약물 함량 측정 시험은 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
고분자 미립구 50 mg 정도를 정밀하게 달아 100 mL 용량 플라스크에 넣고, DMSO 2 mL로 고분자미립자를 완전히 녹인 후 표선을 맞추고 초음파 추출하여 검액을 제조한 후 액체크로마토그래프법을 시행하여 측정하였다. 액체크로마토그래프법의 분석은
컬 럼: 2.1 mm x 50 mm, Waters ACQUITY UPLC
Figure 112014033123045-pat00001
CSH C18 1.7um
검 출 기: 자외부 흡광광도계 (파장220 nm)
유 속 : 0.5 mL/min
이동상 : 0.2 % Trifluoroacetic acid in Water/Acetonitrile (75/25, v/v)의 조건으로 수행하였다.
실험결과, 비교예 1의 조건으로 실험한 군은 건조된 고분자미립구에 포함된 약물의 함량이 3.4 %(중량비)이고, 약물 봉입효율은 34.0 %인 것을 확인하였다.
<비교예 2> W1/O/W2 에멀젼 제조 온도 20℃인 고분자미립구의 봉입효율 측정
0.5 g 의 증류수를 0.50g의 류프로렐린 아세테이트 분말과 0.08g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 8.0 g 의 디클로로메탄을 4.0 g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(중량-평균 분자량: 10,000-15,000) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer)로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 약 18℃로 유지된 칠러를 사용해 점도를 증가 시킨 후, 20℃ 로 조절된 1.0 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액을 혼합한 후, 호모믹서(homomixer, Siverson, L4R) 로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 제조하는 동안 계속해서 온도 유지는 비교예 1보다 낮은 18℃ ~ 20℃로 유지하였고, 시간에 따라 유지되는 온도를 체크하였다. 유지되는 온도는 아래 표 1 과 같다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um 인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 회수하고, 동결건조 하여 고분자미립구를 수득하였다. 수득한 고분자미립구의 약물 함량 및 약물 봉입효율을 비교예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
비교예1과 2의 W1/O/W2 제조 온도 비교
W1/O/W2
에멀젼		 초기 온도 10분 후 온도 30분 후 온도 90분 후 온도
비교예 1 25℃ 25℃ 25℃ 25℃
비교예 2 20℃ 18℃ 18℃ 18℃
실험 결과, 비교예 2의 조건으로 실험한 군의 건조된 고분자미립구에 포함된 약물의 함량은 1.6 %(중량비) 이고, 약물 봉입효율은 15.0 %인 것을 확인하였다.
이로서, W1/O/W2 제조시 초기 온도를 20℃로 하고, 이후 18℃로 유지한 경우에도 충분한 약물 봉입효율을 얻을 수 없는 것을 확인하였다.
< 비교예 3> W1 /O/ W2 에멀젼 제조 온도 18℃인 고분자미립구의 봉입효율 측정
0.5 g 의 증류수를 0.50g의 류프로렐린 아세테이트 분말과 0.08g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 8.0 g 의 디클로로메탄을 4.0 g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(중량-평균 분자량: 10,000-15,000) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 약 18℃로 유지된 칠러를 사용해 점도를 증가 시킨 후, 18℃ 로 조절된 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액을 혼합한 후, 호모믹서(homomixer, Siverson, L4R) 로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 제조하는 동안 계속해서 온도 유지는 비교예 1보다 낮은 18℃~20℃ 로 유지하였고, 시간에 따라 유지되는 온도는 비교예 2와 달리 초기에 18℃ 로 시작해 일정 시간 후 20℃로 유지시켰다. 시간에 따라 온도를 체크하였고, 체크한 온도는 표 2와 같다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um 인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 회수하고, 동결건조 하여 고분자미립구를 수득하였다. 수득한 고분자미립구의 약물 함량 및 약물 봉입효율을 비교예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
비교예2와 3의 W1/O/W2 제조 온도 비교
W1/O/W2
에멀젼		 초기 온도 10분 후 온도 30분 후 온도 90분 후 온도
비교예 2 20℃ 18℃ 18℃ 18℃
비교예 3 18℃ 20℃ 20℃ 20℃
실험 결과, 비교예 3의 조건으로 실험한 군은 포함된 약물의 함량은 2.2 %(중량비) 이고, 약물 봉입효율은 20.2 %인 것을 확인하였다.
이로서, W1/O/W2 제조시 초기 온도를 18℃로 하고, 이후 10분 이내 20℃로 승온하여 유지한 경우에도 충분한 약물 봉입효율을 얻을 수 없는 것을 확인하였다.
< 실시예 >
본 발명의 방법으로 제조한 미립자의 약물 봉입효율 시험
< 실시예 1> W1 /O/ W2 에멀젼 제조 온도를 18℃로 10분 이상 유지한 고분자미립구의 봉입효율 측정
0.5g의 증류수를 0.50g의 류프로렐린 아세테이트 분말과 0.08g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 8.0g의 디클로로메탄을 4.0g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(중량-평균 분자량: 10,000-15,000) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 약 18℃로 유지된 칠러를 사용해 점도를 증가 시킨 후, 18℃ 로 조절된 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액을 혼합한 후, 호모믹서(homomixer, Siverson, L4R) 로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 제조하는 동안 온도는 18℃로 시작하여 10분간 동일온도를 유지한 후 서서히 승온하여 60분에 23℃가 되도록 하였다. 시간에 따라 온도를 체크하였고, 체크한 온도는 표 3와 같다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um 인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 회수하고, 동결건조 하여 고분자미립구를 수득하였다. 수득한 고분자미립구의 약물 함량 및 약물 봉입효율을 비교예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
비교예3과 실시예1의 W1/O/W2 제조 온도 비교
W1/O/W2
에멀젼		 초기 온도 10분 후 온도 30분 후 온도 60분 후 온도
비교예 3 18℃ 20℃ 20℃ 20℃
실시예 1 18℃ 18℃ 21℃ 23℃
실험 결과, 실시예 1의 조건으로 실험한 군은 포함된 약물의 함량은 8.1 %(중량비) 이고, 약물 봉입효율은 74.0 %인 것을 확인하였다.
이로서, 초기온도는 동일하나 10분이내 20℃까지 승온한 비교예 3에 비해 10분까지 18℃를 유지한 실시예 1의 경우 약물함량 및 약물봉입효율이 비교예 3에 비하여 366%로 현저히 증가한 것을 확인하였다. 이로서 W1/O/W2 타입의 고분자미립구 제조시 W2 형성 온도를 18℃ 이하로 시작하며, 그 온도를 10분 이상 유지하는 경우 약물함량 및 약물봉입효율이 현저히 향상되는 것을 확인하였다.
< 실시예 2> W1 /O/ W2 에멀젼 제조 온도 15℃로 30분 이상 유지한 고분자미립구의 봉입효율 측정
1.0g의 증류수를 0.52g의 류프로렐린 아세테이트 분말과 0.09g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 13.3g의 디클로로메탄을 4.0 g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(중량-평균 분자량: 10,000-15,000) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 약 15℃로 유지된 칠러를 사용해 겔화 시킨 후, 15℃ 로 조절된 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액을 혼합한 후, 호모믹서(homomixer, Siverson, L4R) 로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다(회전 횟수: 약 5,000rpm). 에멀젼을 제조하는 동안 계속해서 온도 유지는 비교예 4보다 낮은 15℃ ~ 20℃ 로 유지하였고, 초기 저온 유지시간을 증가시켰다. 시간에 따라 온도를 체크하였고, 체크한 온도는 표 4와 같다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um 인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 회수하고, 동결건조 하여 고분자미립구를 수득하였다. 수득한 고분자미립구의 약물 함량 및 약물 봉입효율을 비교예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
실시예 1과 2의 W1/O/W2 제조 온도 비교
W1/O/W2
에멀젼		 초기 온도 10분 후 온도 30분 후 온도 60분 후 온도 70분 후 온도 90분 후 온도
실시예 1 18℃ 18℃ 21℃ 23℃
실시예 2 15℃ 15℃ 15℃ 18℃ 20℃
측정결과, 실시예 2의 조건으로 실험한 군은 포함된 약물의 함량은 10.8%(중량비) 이고, 약물 봉입효율은 96%인 것을 확인하였다.
이로서 실시예 1에 비해 W2의 임계온도 이하 유지시간을 30분까지 증가시켰을 경우 더욱 향상된 약물 봉입효율이 나타남을 확인하였다.
< 실시예 3, 4> W1 /O/ W2 에멀젼 제조 온도 18℃이하로 계속 유지한 고분자미립구의 봉입효율 측정
0.5g의 증류수를 0.50g의 류프로렐린 아세테이트 분말과 0.08g의 젤라틴 혼합물에 첨가하고, 약 60℃로 가온하면서 상기 분말을 용해시켜 W1 용액을 준비하였다. 8.0g의 디클로로메탄을 4.0 g의 DL-락트산-글리콜산 공중합체(중량-평균 분자량: 10,000-15,000) 분말에 첨가하고 voltexing 하여 O 용액을 준비하였다. W1 용액을 O 용액에 첨가하고, 호모게나이저(homogenizer) 로 에멀젼화 시켜 W1/O 에멀젼을 제조하였다.
W1/O 상을 18℃(실시예 3) 또는 17℃(실시예 4)로 유지된 칠러를 사용해 점도를 증가 시킨 후, 18℃(실시예 3) 또는 17℃(실시예 4)로 조절된 0.25 wt% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액을 혼합한 후, 호모믹서(homomixer, Siverson, L4R) 로 교반하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 제조하는 동안 계속해서 18℃ 이하로 유지하였고, 시간에 따른 온도를 체크하였고, 유지온도는 표 5와 같다. 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 4시간 동안 수중 건조시키고, 개구부가 75um 인 체를 통해 여과한 후, 원심분리하여 미립자를 회수하였다. 회수한 미립자를 증류수로 재분산 시키고, 혼합 후 반복하여 원심분리하여 충분히 미립자 표면을 씻어준 후, 회수하고, 동결건조 하여 고분자미립구를 수득하였다. 수득한 고분자미립구의 약물 함량 및 약물 봉입효율을 비교예 1에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
실시예2~4의 W1/O/W2 제조 온도 비교
W1/O/W2
에멀젼		 초기 온도 10분 후 온도 30분 후 온도 70분 후 온도 90분 후 온도
실시예 2 15℃ 15℃ 15℃ 18℃ 20℃
실시예 3 18℃ 18℃ 18℃ 18℃ 18℃
실시예 4 17℃ 17℃ 18℃ 18℃ 18℃
측정결과, 실시예 3의 조건으로 실험한 군은 포함된 약물의 함량이 10.3 %(중량비) 이고, 약물 봉입효율은 94 % 인 것을 확인하였다. 또한 실시예 4의 조건으로 실험한 군은 포함된 약물의 함량이 10.4 %(중량비) 이고, 약물 봉입효율은 95 % 인 것을 확인하였다.
이로서, W2를 15℃ 내지 18℃로 유지하는 경우 기존 제조방법에 의한 경우보다 약물 봉입효율이 매우 향상되므로, 성공적인 약물 봉입을 통한 고분자미립구 제조가 가능함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 약물, 증점제 및 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계; 상기 단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계; 상기 단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계를 포함하는 고분자미립구 제조방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 오일상을 고형화 시키는 과정을 특정 온도를 특정 시간 이상 유지하는 과정을 통하여 약물 봉입효율을 증가시키고, 높은 약물함량을 가지는 고분자미립구를 제조할 수 있어, 서방출형 약물 제조에 효과적이어서 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (8)

  1. (a) 류프로렐린 아세테이트, 젤라틴 및 에탄올, 메탄올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수성 용매가 포함된 내부수상(W1)을 제조하고, 중합체 및 지용성 용매가 포함된 오일상(O)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계에서 제조된 내부수상과 오일상을 혼합하여 W1/O에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 W1/O에멀젼을 냉각하여 점도를 증가시키는 단계;
    (c) 상기 (b)단계에서 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 수용성 용액이 포함되며, 온도가 18℃ 이하로 유지된 외부수상(W2)에 분산시키고 온도를 18℃이하로 10분 이상 유지하면서 혼합하여 W1/O/W2 에멀젼을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 (c)단계에서 제조된 W1/O/W2 에멀젼을 건조하고 회수하는 단계;
    를 포함하는 고분자미립구 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계의 외부수상(W2)의 온도는 10℃ 이상 18℃이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계의 외부수상(W2)에 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 분산시켜 혼합하는 온도는 10℃ 이상 18℃ 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계의 외부수상(W2)에 점도가 증가된 W1/O 에멀젼을 분산시켜 혼합하는 온도를 유지하는 시간은 10분 이상 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 온도는 15℃ 이상 18℃ 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 시간은 30분 이상 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
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