JP4927729B2 - 性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト - Google Patents
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Description
新規GnRHアンタゴニストは、Bachem California, Inc., Torrence, CAにより合成されたものである。該化合物のこの酢酸塩は、98%を超えるペプチド純度を有する白色粉末の酢酸塩であり、位置5にピコリノイルリジンの代わりにニコチノイルリジンを有することにより、酢酸オルンチドとは異なる。
in vivoでテストステロンを抑制する新規GnRHアンタゴニストの薬理学的効力を証明するために、当業界に認知された標準的な実験的ラットモデルを用いた。簡単に述べると、体重約300 gの雄のSprague DawleyラットをHarlan(Indianapolis, IN)から購入し、University of Kentucky Animal Research Facilityに認可されたプロトコルにより要求される検疫期間の直後に用いた。
Claims (18)
- 式:AcDNal1, DpCIPhe2, D3Pal3, Ser4, NicLys5, D(6ANic)Orn6, Leu7, IprLys8, Pro9, DAla10 NH2を有する性腺刺激ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト。
- 請求項1に記載のアンタゴニストと、製薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 式:AcDNal1, DpCIPhe2, D3Pal3, Ser4, NicLys5, D(6ANic)Orn6, Leu7, IprLys8, Pro9, DAla10 NH2を有する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストおよび酸付加物を含む分散相製剤のための組成物であって、前記酸付加物が有機酸もしくは無機酸またはその組合せである、前記組成物。
- 分散相を含むポリマー中での、式:AcDNal1, DpCIPhe2, D3Pal3, Ser4, NicLys5, D(6ANic)Orn6, Leu7, IprLys8, Pro9, DAla10 NH2を有する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストの溶解性を増加させる方法であって、
容器中に前記GnRHアンタゴニストを分散させること;
第1の有機溶媒を前記GnRHアンタゴニストに添加して、第1の有機混合物を形成させること;
第2の有機溶媒中に一定量のポリマーを溶解して、第2の有機混合物を形成させること;ならびに
前記第1および第2の有機混合物を混合して、分散相を形成させること、
を含む、前記方法。 - 前記GnRHアンタゴニストが凍結乾燥される、請求項4に記載の方法。
- 前記分散相を40℃、または該分散相のゲル化を防止するのに十分な温度に加熱することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記第1の有機溶媒がメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、アセトン、乳酸エチル、または酢酸エチルである、請求項4に記載の方法。
- 前記分散相に一定量の酸付加物を添加する工程をさらに含み、該分散相中の酸付加物の量が、そこから調製される任意のミクロスフェアの放出特性に影響することなく、該分散相中でのGnRHアンタゴニストの溶解性を増加させるのに十分なものである、請求項4に記載の方法。
- ポリマー、および、
式:AcDNal1, DpCIPhe2, D3Pal3, Ser4, NicLys5, D(6ANic)Orn6, Leu 7 , IprLys 8 , Pro9, DAla10 NH2を有する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニスト、
を含むミクロスフェア組成物。 - ミクロスフェアを調製する方法であって、
(a)下記のもの:
(i)一定量のポリマーを一定量の第1の有機溶媒に溶解することにより形成され、該第1の有機溶媒が水と混和しないものである、第1の有機溶液;
(ii)前記第1の有機溶媒と混和性である一定量の第2の有機溶媒を、式:AcDNal1, DpCIPhe2, D3Pal3, Ser4, NicLys5, D(6ANic)Orn6, Leu7, IprLys8, Pro9, DAla10 NH2を有する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストに添加することにより形成されるか、または前記第1の有機溶媒と混和性である一定量の第2の有機溶媒を、十分な量の酸付加物中にGnRHの該アンタゴニストを溶解することにより形成された溶液に添加することにより形成された第2の有機溶液;
を混合することにより形成された分散相を提供すること;ならびに
(b)該分散相が乳濁液を形成する連続相を提供すること;
(c)該連続相中で該分散相を乳化して、ミクロスフェアを形成させること;
(d)工程(c)後に形成されるミクロスフェアから、前記第1および第2の有機溶媒を除去すること;ならびに
(e)前記溶媒を実質的に含まないミクロスフェアを回収すること、
を含む、前記方法。 - 前記第2の有機溶液の形成が、一定量の前記第1の有機溶媒の添加を含む、請求項10に記載の方法。
- 分散相を含むポリマー中での、凍結乾燥された式:AcDNal1, DpCIPhe2, D3Pal3, Ser4, NicLys5, D(6ANic)Orn6, Leu7, IprLys8, Pro9, DAla10 NH2を有する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストの溶解性を増加させる方法であって、
(a) 凍結乾燥されたGnRHのアンタゴニストを十分量の酸付加物に溶解して、溶液を形成させること;
(b) 一定量の有機溶媒を(a)からの溶液に添加して、第1の有機溶液を形成させること;
(c) 一定量のポリマーを一定量の該有機溶媒中に溶解して、第2の有機溶液を形成させること;ならびに
(d) 前記第1および第2の有機溶液を混合して、分散相を形成させること、
を含む、前記方法。 - 前記方法が、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、N-メチルピロリドン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、アセトン、乳酸エチル、または酢酸エチルを、一定量の有機溶媒を添加する工程(b)前に前記溶液に添加する任意的工程を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項12に記載の方法。
- 前記酸付加物が、有機酸もしくは無機酸またはその組合せである、請求項12に記載の方法。
- 前記酸付加物が、5.0以下のpKaを有する、請求項12に記載の方法。
- 前記酸付加物が、氷酢酸、乳酸、グリコール酸、グリセリン酸、安息香酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、メシチリン酸もしくはHClまたはこれらの酸の組合せである、請求項16に記載の方法。
- 前記酸付加物が、氷酢酸である、請求項17に記載の方法。
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