ES2572948T3 - Composiciones de rotigotina o sales farmacéuticamente aceptables de rotigotina - Google Patents

Composiciones de rotigotina o sales farmacéuticamente aceptables de rotigotina Download PDF

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Abstract

Una composición de microesferas que comprende rotigotina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos una poli(lactida-co-glicolida) (PLGA); y al menos un ácido graso, en la que la rotigotina o su sal farmacéutica de la misma es el 20-40 %, la al menos una PLGA es el 57,5-72,5 % y el al menos un ácido graso es el 2,5-7,5 % en peso con respecto al peso total de la composición.

Description

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moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 5:95) preparadas en el Ejemplo 20, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 23 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico (1 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 50:50) preparadas en el Ejemplo 21, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 24 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico (2,5 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 50:50) preparadas en el Ejemplo 22, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 25 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico (7,5 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 50:50) preparadas en el Ejemplo 23, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 26 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico (10 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 50:50) preparadas en el Ejemplo 24, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 27 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido octanoico (2,5 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 50:50) preparadas en el Ejemplo 25, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 28 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido lignocérico (2,5 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 50:50) preparadas en el Ejemplo 26, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 29 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico (2,5 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 95:5) preparadas en el Ejemplo 27, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 30 es el diagrama de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico (2,5 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes (7525 4A: 5050 2,5A = 5:95) preparadas en el Ejemplo 28, en el que Δ representa la cantidad diariamente liberada, y ■ representa la cantidad liberada acumulada. La Fig. 31 es el diagrama de la curva de fármaco-tiempo in vivo de las microesferas que comprenden ácido esteárico (2,5 %) y dos PLGA con pesos moleculares diferentes en relaciones de peso diferentes, en el que ◆ representa el diagrama de la curva de fármaco-tiempo in vivo de las microesferas (7525 4A: 5050 2,5A = 50:50) (2,5 % de ácido esteárico), ▲ representa el diagrama de la curva de fármaco-tiempo in vivo de las microesferas (7525 4A: 5050 2,5A = 70:30) (2,5 % de ácido esteárico), -representa el diagrama de la curva de fármaco-tiempo in vivo de las microesferas (7525 4A: 5050 2,5A = 80:20) (2,5 % de ácido esteárico), y ■ representa el diagrama de la curva de fármaco-tiempo in vivo de las microesferas (7525 4A: 5050 2,5A = 90:10) (2,5 % de ácido esteárico). La Fig. 32 es el diagrama de correlación in vitro-in vivo de las microesferas de rotigotina preparadas en el Ejemplo 22. La Fig. 33 es el diagrama de liberación in vitro de 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 3. La Fig. 34 es el diagrama de liberación in vitro de 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 8. La Fig. 35 es el diagrama de liberación in vitro de 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 14. La Fig. 36 es el diagrama de liberación in vitro de 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 16. La Fig. 37 es el diagrama de liberación in vitro de 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 11. La Fig. 38 es el diagrama de liberación in vitro de 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 12.
Ejemplos
La presente divulgación se ilustra adicionalmente con los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 Microesferas que comprenden una única PLGA (con una tasa de carga de fármaco teórica del 20 %) (Ejemplo de referencia)
Se pesaron 0,3104 g de rotigotina y 1,2083 g de PLGA 7525 4A y se disolvieron en 7,5 ml de diclorometano con agitación para preparar una mezcla. La mezcla se añadió a 750 ml de solución acuosa al 0,5 % de PVA por una bomba peristáltica (100 rpm) con agitación (1200-2000 rpm), que se emulsionó durante 2 min. Entonces, la velocidad de agitación se redujo y el disolvente se evaporó durante 5 h. La solución obtenida se filtró con tamiz de 1200 de malla para recoger las microesferas. Las microesferas retenidas sobre el tamiz de 1200 de malla se lavaron con agua purificada durante 3-5 veces, se liofilizaron y se filtraron con tamiz de 100 de malla para preparar las microesferas finales.
Ejemplo 2 Microesferas que comprenden una única PLGA (con una tasa de carga de fármaco teórica del 25 %) (Ejemplo de referencia)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,3752 g de rotigotina y 1,1291 g de PLGA 7525 4A según el método del EJEMPLO 1.
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Ejemplo 3 Microesferas que comprenden una única PLGA (con una tasa de carga de fármaco teórica del 30 %) (Ejemplo de referencia)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,4522 g de rotigotina y 1,0511 g de PLGA 7525 4A según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 4 Microesferas que comprenden una única PLGA (con una tasa de carga de fármaco teórica del 35 %) (Ejemplo de referencia)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,5268 g de rotigotina y 0,9790 g de PLGA 7525 4A según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 5 Microesferas que comprenden una única PLGA (con una tasa de carga de fármaco teórica del 40 %) (Ejemplo de referencia)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,6043 g de rotigotina y 0,9019 g de PLGA 7525 4A según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 1 de prueba
Las pruebas de liberación in vitro se llevaron a cabo para las microesferas preparadas en los EJEMPLOS 1-5 simulando la condición in vivo.
Condición de prueba: temperatura: 37±0,5 ºC, velocidad de rotación: 50 rpm
Condición cromatográfica y protocolo de idoneidad del sistema: Se usó sílice unida a estearilo como carga. Se usaron 0,3 % de ácido fosfórico-acetonitrilo (66:34) como fase móvil, en la que se preparó 0,3 % de ácido fosfórico diluyendo 3 ml de ácido fosfórico con agua hasta el volumen final de 1000 ml. La temperatura de la columna fue 35 ºC. La longitud de onda de detección fue 223 nm. La resolución entre el pico de rotigotina y los otros picos debe cumplir los requisitos. El número de platos teórico calculados por el pico de rotigotina fue superior a 10000.
Método de prueba: Ensayos según la prueba de liberación de fármaco (Farmacopea China 2005, vol. II, Apéndice X D). Se dispusieron 3 alícuotas de 6 mg de las microesferas en un tubo de centrífuga con un tapón (10 ml), respectivamente. Al tubo de centrífuga se añadieron 9 ml de un medio de liberación de tampón fosfato que contenía 0,2 % de SDS. Después de agitar hasta la suspensión, cada tubo de centrífuga se dispuso en un agitador de baño de agua a 37±0,5 ºC y se vibró a una velocidad de 50±3 rpm. Después de 3 h, 1 d, 2 d, 4 d, 6 d, 8 d, 10 d, 12 d, 14 d, 16 d, 18 d y 20 d, respectivamente, los tubos de centrífuga se sacaron. A 5-8 ºC, los tubos de centrífuga se centrifugaron a una velocidad de rotación de 3600 rpm durante 10 min. Entonces se tomaron 6 ml de sobrenadante de cada tubo de centrífuga y se usaron como solución de prueba, y se añadieron 6,0 ml de un medio de liberación de tampón fosfato a la misma temperatura al tubo de centrífuga. Después de agitar hasta la suspensión, el tubo de centrífuga se colocó de nuevo en un agitador de baño de agua y se vibró. La solución de prueba anterior se analizó por HPLC, y la cantidad liberada acumulada se calculó según el método convencional externo. Bajo pH 7,4, los datos de liberación in vitro se muestran en la Tabla 1, y las curvas de liberación in vitro se muestran en las Figs. 1-5.
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Ejemplo 7 Microesferas que comprenden una única PLGA y ácido esteárico (con una tasa de carga de fármaco teórica del 25 %)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,3712 g de rotigotina, 1,0891 g de PLGA 7525 4A y 0,0379 g de ácido esteárico según el método del EJEMPLO 1.
5 Ejemplo 8 Microesferas que comprenden una única PLGA y ácido esteárico (con una tasa de carga de fármaco teórica del 30 %)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,4522 g de rotigotina, 1,0136 g de PLGA 7525 4A y 0,0371 g de ácido esteárico según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 9 Microesferas que comprenden una única PLGA y ácido esteárico (con una tasa de carga de 10 fármaco teórica del 35 %)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,5258 g de rotigotina, 0,9790 g de PLGA 7525 4A y 0,0374 g de ácido esteárico según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 10 Microesferas que comprenden una única PLGA y ácido esteárico (con una tasa de carga de fármaco teórica del 40 %)
15 Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,6083 g de rotigotina, 0,8619 g de PLGA 7525 4A y 0,0367 g de ácido esteárico según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 3 de prueba
Las pruebas de liberación in vitro se llevaron a cabo para las microesferas preparadas en los EJEMPLOS 6-10 según el método del EJEMPLO 1 de prueba. Los datos de liberación in vitro se muestran en la Tabla 2, y las curvas 20 de liberación in vitro se muestran en las Figs. 7-11.
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Los datos en la Tabla 2 se compararon con los datos en la Tabla 1. Con ácido esteárico, para las microesferas de rotigotina que tienen tasas de carga de fármaco del 20 %-40 %, la cantidad liberada de rotigotina en 0,125 días se redujo del 1,33 %-4,97 % al 0,51 %-3,58 %, y la cantidad liberada acumulada de rotigotina dentro de 1 día se redujo del 5,24 %-20,45 % al 2,84 %-10,29 %. Esto indica que la adición de ácido esteárico puede reducir eficazmente el
5 efecto de liberación rápida.
Ejemplo 4 de prueba Prueba de liberación in vivo de microesferas de rotigotina
Muestra: las microesferas preparadas en el EJEMPLO 8
Las pruebas farmacocinéticas in vivo se llevaron a cabo según el método del EJEMPLO 2 de prueba. La liberación se muestra en la Fig. 6. Puede observarse de la Fig. 6 que, después de añadir ácido esteárico, el efecto de
10 liberación rápida se redujo, sin embargo, las cantidades de liberación de fármaco en 1-4 días fueron bajas.
Ejemplo 11 Microesferas que comprenden ácido octanoico y una única PLGA
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,4520 g de rotigotina, 1,0119 g de PLGA 7525 4A y 0,0371 g de ácido octanoico (2,5 %) según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 12
15 Microesferas que comprenden Ácido lignocérico y una única PLGA
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,4489 g de rotigotina, 1,0130 g de PLGA 7525 4A y 0,0373 g de ácido lignocérico (2,5 %) según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 5 de prueba Influencia de ácidos grasos que tienen diferentes números de átomos de carbono sobre la liberación de fármaco de las microesferas de rotigotina
20 Las pruebas de liberación in vitro se llevaron a cabo para las microesferas preparadas en los EJEMPLOS 11-12 según el método del EJEMPLO 1 de prueba. Los datos de liberación in vitro se muestran en la Tabla 3, y las curvas de liberación in vitro se muestran en las Figs. 12-13.
Tabla 3. Los resultados de las microesferas de rotigotina que comprenden ácidos grasos que tienen diferentes números de átomos de carbono
7525 4A 2,5 % de ácido octanoico (C8)
7525 4A 2,5 % de ácido lignocérico (C24)
Tiempo (día)
Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%) Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%)
0,125
1,01 1,01 1,14 1,14
1
2,84 2,84 4,02 4,02
2
4,35 1,51 6,25 2,23
4
11,91 3,78 13,23 3,49
6
32,64 10,36 27,50 7,14
8
59,65 13,51 52,89 12,70
10
71,05 5,70 74,47 10,79
12
86,32 7,64 90,87 8,20
14
92,34 3,01 94,66 1,90
16
94,65 1,16 96,48 0,91
18
96,58 0,96 99,82 1,67
25
Los datos en la Tabla 3 se compararon con los datos en la Tabla 1 (con una tasa de carga de fármaco del 30 %). En comparación con microesferas de rotigotina sin ácidos grasos, para las microesferas de rotigotina con ácido octanoico (8 átomos de carbono) y ácido lignocérico (24 átomos de carbono), la cantidad liberada de rotigotina en 0,125 días se redujo del 2,00 % al 1,01 %-1,14 %, y la cantidad liberada acumulada de rotigotina dentro de 1 día se 30 redujo del 9,53 % al 2,84 %-4,02 %. Esto indica que la adición de tanto ácido octanoico como ácido lignocérico
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Ejemplo 26 Microesferas que comprenden ácido lignocérico (2,5 %) y una combinación de dos PLGA con pesos moleculares diferentes (50:50)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,4520 g de rotigotina, una combinación de 0,5055 g de PLGA 7525 4A y 0,5062 g de PLGA 5050 2,5A (con una relación de peso de 50:50), y 0,0379 g de ácido lignocérico 5 (2,5 %) según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 27 Microesferas que comprenden ácido esteárico (2,5 %) y una combinación de dos PLGA con pesos moleculares diferentes (95:5)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,4507 g de rotigotina, una combinación de 0,9621 g de PLGA 7525 4A y 0,0505 g de PLGA 5050 2,5A (con una relación de peso de 95:5), y 0,0369 g de ácido esteárico 10 (2,5 %) según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 28 Microesferas que comprenden ácido esteárico (2,5 %) y una combinación de dos PLGA con pesos moleculares diferentes (5:95)
Las microesferas de rotigotina se prepararon a partir de 0,4514 g de rotigotina, una combinación de 0,0501 g de PLGA 7525 4A y 0,9610 g de PLGA 5050 2,5A (con una relación de peso de 5:95), y 0,0370 g de ácido esteárico 15 (2,5 %) según el método del EJEMPLO 1.
Ejemplo 9 de prueba Prueba in vitro de las microesferas de rotigotina que comprenden ácido esteárico con diferentes contenidos y una combinación de PLGA con pesos moleculares diferentes
Las pruebas de liberación in vitro se llevaron a cabo para las microesferas preparadas en los EJEMPLOS 21-24 según el método del EJEMPLO 1 de prueba. Los resultados de liberación in vitro se muestran en la Tabla 6 y las 20 Figs. 23-26.
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Puede observarse comparando los resultados en la Tabla 6 y las Figs. 23-26 con aquellos del EJEMPLO 19 en la Tabla 5 que, cuando la relación de peso de PLGA 7525 4A con respecto a PLGA 5050 2,5A era 50:50 y el contenido de ácido esteárico en las microesferas era del 2,5-7,5 %, el efecto de liberación rápida fue significativamente reducido, y las curvas de liberación de fármaco acumuladas fueron mucho más lineales.
5 Ejemplo 10 de prueba Prueba in vitro de las microesferas de rotigotina que comprenden ácidos grasos con pesos moleculares diferentes y una combinación de PLGA con pesos moleculares diferentes
Las pruebas de liberación in vitro se llevaron a cabo para las microesferas preparadas en los EJEMPLOS 22, 25 y 26 según el método del EJEMPLO 1 de prueba. Los resultados de liberación in vitro se muestran en la Tabla 7 y las Figs. 24, 27 y 28.
10 Tabla 7. Los datos de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácidos grasos con pesos moleculares diferentes y una combinación de PLGA con pesos moleculares diferentes
Tiempo (día)
7525 4A : 5050 2,5A=50 : 50 (2,5 % de ácido octanoico) 7525 4A : 5050 2,5A=50 : 50 (2,5 % de ácido esteárico) 7525 4A : 5050 2,5A=50 : 50 (2,5 % de ácido lignocérico)
Cantidad liberada acumulada (%)
Cantidad diariamente liberada (%) Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%) Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%)
0,125
0,92 0,92 1,02 1,02 1,13 1,13
1
8,27 8,27 6,32 6,32 7,48 7,48
2
21,86 13,59 17,78 11,46 15,66 8,18
4
37,41 7,77 39,17 10,69 29,35 6,85
6
53,26 7,93 60,00 10,42 48,02 9,33
8
67,35 7,04 75,37 7,68 70,91 11,45
10
82,98 7,81 85,71 5,17 84,08 6,59
12
91,44 4,23 92,61 3,45 91,22 3,57
14
94,26 1,41 96,14 1,77 95,54 2,16
16
97,16 1,45 99,22 1,54 97,49 0,98
Puede observarse comparando los resultados en la Tabla 7 y las Figs. 24, 27, 28 con aquellos del EJEMPLO 19 en la Tabla 5 que, cuando se añadieron ácido octanoico, ácido esteárico y ácido lignocérico con un contenido del 2,5 %,
15 respectivamente, a la formulación, se redujo la liberación rápida, y las curvas de liberación de fármaco tendieron a ser más lineales, que indica que todos los ácidos grasos que tienen 8-24 átomos de carbono pueden cumplir el requisito de liberación de fármaco estable.
Ejemplo 11 de prueba Prueba in vitro de las microesferas de rotigotina que comprenden ácido esteárico (2,5 %) y una combinación de PLGA con pesos moleculares diferentes en relaciones de peso diferentes
20 Las pruebas de liberación in vitro se llevaron a cabo para las microesferas preparadas en los EJEMPLOS 22, 27 y 28 según el método del EJEMPLO 1 de prueba. Los resultados de liberación in vitro se muestran en la Tabla 8 y las Figs. 24, 29 y 30.
5
10
15
20
25
30
Tabla 8. Los datos de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico y una combinación de PLGA con pesos moleculares diferentes en relaciones de peso diferentes
Tiempo (día)
7525 4A : 5050 2,5A=50 : 50 (2,5 % de ácido esteárico) 7525 4A : 5050 2,5A=95 : 5 (2,5 % de ácido esteárico) 7525 4A : 5050 2,5A=5 : 95 (2,5 % de ácido esteárico)
Cantidad liberada acumulada (%)
Cantidad diariamente liberada (%) Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%) Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%)
0,125
1,02 1,02 0,96 0,96 1,24 1,24
1
6,32 6,32 5,19 5,19 11,18 11,18
2
17,78 11,46 10,46 5,27 24,13 12,95
4
39,17 10,69 25,47 7,50 50,45 13,16
6
60,00 10,42 44,25 9,39 70,25 9,90
8
75,37 7,68 66,29 11,02 84,49 7,12
10
85,71 5,17 79,25 6,48 93,26 4,39
12
92,61 3,45 88,19 4,47 96,10 1,42
14
96,14 1,77 94,51 3,16 99,28 1,59
16
99,22 1,54 98,80 2,14
Puede observarse de la Tabla 8 y las Figs. 29 y 30 que, cuando el contenido de ácido esteárico fue del 2,5 % y la relación de peso de PLGA 7525 4A con respecto a PLGA 5050 2,5A fue 95:5, la cantidad de liberación de fármaco en 1-4 días fue ligeramente baja; cuando la relación de peso de PLGA 7525 4A con respecto a PLGA 5050 2,5A fue 5:95, la cantidad de liberación de fármaco en 1-4 días fue ligeramente alta, y en el día 10, la cantidad liberada acumulada alcanzó el 93,26 % con un periodo de liberación corto; y cuando la relación de peso de PLGA 7525 4A con respecto a PLGA 5050 2,5A fue 50:50, la liberación de fármaco fue más estable, y el fármaco puede liberarse de forma sostenida durante 14 días.
Ejemplo 12 de prueba Prueba in vivo de las microesferas con una tasa de carga de fármaco que comprende ácido esteárico (2,5 %) y una combinación de PLGA 7525 4A y PLGA 5050 2,5A con relaciones de peso diferentes
Las microesferas se prepararon según el EJEMPLO 8, pero con relaciones de peso diferentes de PLGA 7525 4A con respecto a PLGA 5050 2,5A de 90:10, 80:20, 70:30 y 50:50. Las pruebas de liberación in vivo se llevaron a cabo para las microesferas según el método del EJEMPLO 2 de prueba. Los resultados se muestran en la Fig. 31.
Puede observarse de la liberación in vivo (Fig. 31) que, después de mezclarse dos PLGA con relaciones de peso diferentes con relaciones de peso diferentes, con contenido creciente de PLGA 5050 2,5A, las cantidades de liberación de fármaco de las microesferas en 1-4 días aumentaron, y la curva de liberación in vivo tendió a ser más estable; y cuando la relación de peso de PLGA 7525 4A con respecto a PLGA 5050 2,5A fue 50:50, la curva de liberación in vivo fue más estable sin efecto de liberación rápida significativo.
Como se indica a partir de los resultados anteriores, dos PLGA con relaciones de peso diferentes se mezclaron en relaciones de peso diferentes, venciendo así eficazmente los defectos de una única PLGA. Es decir, la PLGA con un peso molecular de 15000-30000 (PLGA 2,5A) puede aumentar la cantidad de liberación de fármaco de las microesferas en 1-4 días, y la PLGA con un peso molecular de 42000-75000 (PLGA 4A) puede prolongar el periodo de liberación de fármaco, obteniéndose así microesferas con liberación de fármaco in vivo más estable.
Ejemplo 13 Prueba in vitro de las microesferas con una tasa de carga de fármaco que comprende ácido esteárico (2,5 %) y una combinación de PLGA 7525 5A y PLGA 5050 2,5A con relaciones de peso diferentes
Las microesferas se prepararon según el EJEMPLO 8, pero con relaciones de peso diferentes de PLGA 7525 5A con respecto a PLGA 5050 2,5A de 90:10, 80:20 y 70:30. Las pruebas de liberación in vitro se llevaron a cabo para las microesferas según el método del EJEMPLO 1 de prueba. Los datos de liberación in vitro se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9. Los datos de liberación in vitro de las microesferas que comprenden ácido esteárico y una combinación de PLGA 7525 5A y PLGA 5050 2,5A con pesos moleculares diferentes
Tiempo (día)
7525 5A : 5050 2,5A =90 : 10 (2,5 % de ácido esteárico) 7525 5A : 5050 2,5A =80 : 20 (2,5 % de ácido esteárico) 7525 5A : 5050 2,5A =70 : 30 (2,5 % de ácido esteárico)
Cantidad liberada acumulada (%)
Cantidad diariamente liberada (%) Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%) Cantidad liberada acumulada (%) Cantidad diariamente liberada (%)
0,125
1,44 1,44 1,53 1,53 1,61 1,61
1
4,28 4,28 6,23 6,23 7,64 7,64
2
8,73 4,45 11,70 5,47 15,74 7,09
4
24,29 7,78 28,96 8,63 30,21 7,74
6
42,41 9,06 43,30 7,17 47,89 8,84
8
63,49 10,54 65,68 11,19 63,17 7,64
10
75,38 5,95 74,35 4,33 72,48 4,66
12
84,65 4,64 80,81 3,23 81,97 4,75
14
90,45 2,90 90,57 4,88 89,30 3,66
16
94,83 2,19 95,78 2,61 92,56 1,63
18
97,87 1,52 98,21 1,22 94,65 1,05
20
95,81 0,58
Puede observarse de la Tabla 9 que, después de mezclarse PLGA 7525 5A y PLGA 5050 2,5A con relaciones de
5 peso diferentes, las características de liberación de fármaco de las microesferas preparadas fueron similares a aquellas de las microesferas preparadas a partir de PLGA 7525 4A y PLGA 5050 2,5A. Con contenido creciente de PLGA 5050 2,5A en las microesferas, la cantidad de liberación de fármaco de las microesferas en 1-4 días aumentó consecuentemente. Cuando la relación de peso de PLGA 7525 5A con respecto a PLGA 5050 2,5A varió de 90:10 a 70:30, la cantidad liberada acumulada dentro de 1 día aumentó del 4,28 % al 7,64 %, y la cantidad liberada
10 acumulada en 4 días aumentó del 24,29 % al 30,21 %. Debido a que las microesferas contienen 2,5 % de ácido esteárico, las cantidades de liberación de las microesferas en 0,125 días y 1 día fueron más pequeñas, que indica que la liberación rápida in vivo de las microesferas fue más pequeña.
Ejemplo 14 de prueba Prueba de correlación in vitro-in vivo de las microesferas de rotigotina
El diagrama de correlación se representó con los datos de liberación acumulados in vitro y los datos de liberación in
15 vivo de las microesferas preparadas en el EJEMPLO 22, como se muestra en la Fig. 32 (la ecuación lineal: y = 1,2137x-3,7464, r = 0,9943). Puede observarse de la Fig. 32 que el tiempo de liberación de fármaco in vitro y el porcentaje de absorción in vivo de las microesferas de rotigotina tienen una correlación, que indica que la condición de liberación in vitro seleccionada para evaluar la liberación in vitro de las microesferas puede usarse para predecir el perfil de liberación in vivo de las microesferas.
20 Ejemplo 15 de prueba La determinación del peso molecular de PLGA
Instrumento y reactivo
Cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento Agilent 1100 (que comprende una bomba cuaternaria, una estufa de columna, un inyector automático, un detector de RID y HP-ChemStation con software GPC); columna cromatográfica: Styragel®HT3 (7,8×300 mm, 10 µm, intervalo de peso molecular: 500-30000), Styragel®6E (7,8×300
25 mm, 10 µm, intervalo de peso molecular: 5000-600000); tetrahidrofurano (puro cromatográfico, SK CHEMICAL, G6EE3H); patrón de peso molecular de poliestireno (Fluka, 1226627); Muestra: PLGA 7525 5A, PLGA 7525 4A, PLGA 5050 2,5A (Lakeshore Biomaterials, Inc.).
imagen15
para las microesferas según el método del EJEMPLO 1 de prueba. Las curvas de liberación in vitro de los 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 3 se muestran en la Fig. 33. Las curvas de liberación in vitro de los 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 8 se muestran en la Fig. 34. Las curvas de liberación in vitro de los 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 14 se muestran en la Fig.
5 35. Las curvas de liberación in vitro de los 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 16 se muestran en la Fig.
36. Las curvas de liberación in vitro de los 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 11 se muestran en la Fig.
37. 10 Las curvas de liberación in vitro de los 5 lotes de microesferas preparadas en el Ejemplo 12 se muestran en la Fig.
38.

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  1. imagen1
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