JP2011148812A - 高分子組成物中の高分子の分子量低下、不純物形成およびゲル化の防止 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】高分子組成物の一部として少量の酸性添加物、特に乳酸、グリコール酸またはオリゴマー酸などの少量の低pKa酸を高分子-薬物溶液中に含めることで、高分子組成物中の高分子のエステル結合切断を触媒しうる求核物質によって引き起こされる高分子の分子量低下を抑えるかまたは排除することが可能となった組成物
【選択図】図1
Description
本発明は、持続した、または延長された薬物放出を提供しうる高分子組成物、それらの調製方法、および様々な生物学的用途におけるそれらの使用に関する。具体的に言うと、本発明は、求核化合物もしくは求核剤を含有する高分子溶液における高分子の分子量低下の防止または排除に関する。また本発明は、該高分子溶液中のペプチド高分子不純物の低減または排除にも関する。さらに本発明は、安定で濾過滅菌可能な非ゲル化溶液を形成しうる、GnRH類似体と高分子とを含有する溶液に関する。
生物活性物質を生体適合性かつ生分解性の高分子と共に含有する組成物は、薬物の持続または遅延放出を提供するための薬物送達系として使用されることが多くなっている。該組成物は、液体形態、固体植込錠(solid implants)、ミクロスフェア、マイクロカプセルおよび微粒子を含む様々な注射用デポー形態で使用することができる。
従来の組成物により提起される上記の品質上の懸念を払拭する高分子組成物が取得できることを見出した。
本発明は、ヒトを含む動物において長期にわたり薬物の安定放出(持続放出)を提供する際に使用するための、高分子と薬物とを含有する組成物、およびかかる組成物を調製する方法に関する。本発明は、高分子組成物中の高分子(例えば、PLGAもしくはPLA)の分子量の低下を排除または低減する方法、高分子組成物中のペプチド高分子コンジュゲートの形成を排除するかまたは抑える方法、ならびに関連する溶解性および/またはゲル化の問題を生じることなく少なくとも持続放出製剤に通常用いられる濃度のGnRH類似体を含有する安定溶液を取得する方法を開示する。
PLGA50:50ミクロスフェアの場合は、25よりも大きい酸価を持ち、かつ15%未満の目標負荷率を有する高分子を使用することにより、不純物濃度を2%以下とすることができる。PLGA75:25ミクロスフェアの場合は、15よりも大きい酸価を持ち、かつ13%未満の目標負荷率を有する高分子を使用することにより、不純物濃度を2%以下とすることができる。PLGA85:15ミクロスフェアの場合は、12(より好ましくは14)よりも大きい酸価を持ち、かつ15%未満の目標負荷率を有する高分子を使用することにより、不純物濃度を2%以下とすることができる。
PLGA含有分散相製剤などのポリエステルマトリクスを使用して持続放出形態を調製するため、オルンチドを、高分子含有溶液が適合または混和しうる溶媒またはその混合物中に溶かす。しかし、例えば、塩化メチレン、メタノール、PLGAおよびオルンチドを含む代表的な製剤は、安定かつ澄明な溶液を生じない。該製剤は濁った懸濁液を形成し、これがしばしばこの製剤の調製を終える前にゲル化する。濁ったゲル化溶液から調製したミクロスフェアは一貫した放出特性を示さない。ゲル化溶液は、ミクロスフェア製剤を無菌的に製造する際の滅菌濾過に関する問題を生む。例えば、オルンチドミクロスフェアを取得するために、本発明者らは、オルンチド-メタノールスラリーとPLAまたはPLGA-DCM溶液とを混合することによって分散相(DP)を調製した。オルンチドの濃度は約1.7%であった。こうして取得したDPは、部分的に澄明ではあるが濁っており、ミクロスフェア作製用の連続相(CP、0.35%PVA溶液)中に分散させる前に短期間保存(5〜10分間)しただけでもその粘度にかなりの増加が見られた。DPは、透明度不足およびゲル化傾向といったその特性のため、0.22ミクロンフィルターで濾過することができなかった。しかし、本発明を実践すれば、前記の不溶性およびゲル化の問題を克服することができる。
溶媒としてメタノールを使用して調製したブランク分散相およびペプチド含有分散相におけるPLGAの分子量低下ならびに分子量低下の制御を、以下に詳述する通りに実施した。
ロイプロリド含有または非含有(すなわち、ブランク)分散相(DP)におけるPLGAの分子量低下の制御について研究した。DPは溶媒中のPLGAまたはPLAの溶液である。以下の材料および手順を使用して、分散相におけるPLGAの分子量低下の制御を行った。
オクトレオチド含有または非含有(すなわち、ブランク)DPにおけるPLGAの分子量低下の制御についても研究した。酢酸オクトレオチドは、2つの遊離アミノ基(D-Phe(1位)およびリシン(5位))を持つペプチドである。DPは、溶媒中のPLGAまたはPLAの溶液である。以下の材料および手順を使用して、オクトレオチドを含む分散相におけるPLGAの分子量低下の制御を行った。
HPLC法:使用したカラムは、Phenomenexから入手したC-18 Neucleosil、4.6×250 mm、100Å、5 μmであり、カラム温度は周囲温度とした。移動相は、(A) 水-0.1%TFA、(B)アセトニトリル-0.1%TFAとした。勾配は25分間で20%B〜60%Bとした。流速は1.5 mL/分とした。ピーク検出波長は220 nmとした。
求核基を持つペプチドを含有するDP中のPLGAの分子量低下は、ペプチドと高分子材料との付加体(本明細書中では関連物質またはコンジュゲートとも呼ぶ)の形成を比例的に増進させる。
インキュベートしたDPから抽出したロイプロリドをHPLCで分析することにより、その付加体含有量を測定した。PLGAの種々の断片に由来する複数の付加体が観察された。これらの付加体はロイプロリドのピーク後に溶出した。表9に示すのは、インキュベートしたDP試料中のロイプロリド関連物質含有量である。
PLGAへのペプチドの求核攻撃に起因する不純物形成は、該ペプチドを含有するミクロスフェアの品質に影響を与えるもう1つの問題である。インキュベートしたDPから抽出したオクトレオチドをHPLCで分析することにより、その付加体含有量を測定した。これらの付加体がオクトレオチドのピーク後に溶出することと、2つの反応性アミノ基(D-Phe末端基およびリシン)と相互作用するPLGAの種々の断片から形成された複数の付加体が存在しうることは既に分かっている。これ以降は、これらの疎水性不純物をオクトレオチド関連物質と呼ぶことにする。
上記の通り、PLGAの分子量およびロイプロリドの純度は、25℃でDPを保存した場合でさえ影響を受けた。
表14に示すDP製剤を25℃および40℃で24時間インキュベートし、DMSOおよびDMAcが分子量低下に与える影響を、メタノールの場合と比較することにより確認した。DCMとPLGAのみを含有するDPもこの比較試験に含めた。
酢酸ロイプロリドを負荷したPLGAミクロスフェアを、溶媒抽出手順により調製した。簡単に言うと、酢酸ロイプロリド(0.3 g)および酢酸(0.15 g)を、MeOH (1.8 g)またはDMSO (1.8 g)中に溶かした。次に、この溶液を、DCM (9 g)中に高分子(2.7 gm RG503H)を含有する溶液と合わせた。こうして調製したDP試料を密閉容器に入れて25℃で24時間保存した。
1. ミクロスフェアの調製
酢酸オクトレオチドを負荷したPLGAおよびPLAミクロスフェアを、溶媒抽出手順により調製した。簡単に言うと、酢酸オクトレオチドをメタノール中に溶かし、高分子/塩化メチレン溶液と合わせた。次に、その結果得られたオクトレオチド/高分子混合物(分散相)を、 Silverson Homogenizer(Silverson Machines, Waterside UK)などのホモジナイザーを使用して0.35%(wt/vol.)ポリビニルアルコール(連続相(CP))を含有する水性溶液中に分散させた。こうして形成したミクロスフェア懸濁液を3リットル容量の溶媒除去容器に移し、溶媒を完全に除去した。次に、この懸濁液を濾過し、洗浄し、さらに周囲温度で一晩乾燥させた。
薬物含有量は、乾燥したミクロスフェアをDCM中に溶かし、この薬物をpH 4.0の酢酸緩衝液中に抽出することによって測定した。大半のミクロスフェアバッチからの抽出物は、様々な量の疎水性(オクトレオチドと比べて疎水性の)不純物を示した。これらのミクロスフェアをpH 7.4のリン酸緩衝液中37℃でインキュベートすると、これらの不純物、特にPLGA50:50 高分子由来の不純物が増えることが見出された。疎水性関連物質の構造をHPLC-MS/MSにより決定した。pH 7.4のリン酸緩衝液中37℃で約2週間インキュベートしたRG503Hミクロスフェアからのオクトレオチド抽出物を分析した。図7に、オクトレオチド抽出物のHPLCクロマトグラムをピーク番号と併せて示す。この抽出薬物のHPLCクロマトグラムは、オクトレオチドのピーク後に現れる追加のピークを与えた。表22に関連物質の構造を載せる。ピークの大半は、グリコリドセグメントで形成された関連物質である。この分析から、グリコリドを多く含むPLGAほど多くの不純物を生じたことが明らかとなる。各バッチ中に見出された総不純物の濃度(すなわち、オクトレオチドピークの後に溶出した関連物質の合計)を表23に記載する。
分子量が関連物質形成に与える影響を、 PLGA 50:50およびPLGA 75:25オクトレオチドミクロスフェアを使用して実証した。これらのバッチの目標負荷率はよく似ていた。高分子の分子量と関連物質の濃度は関係があった。図8を参照されたい。高分子量の高分子から調製したミクロスフェア中ではより多くの関連物質が見出された。
目標負荷率は、分子量と同様に、関連物質形成との直接的な関係を示した。バッチは、目標負荷率が異なる3種のPLGAを用いて調製した。形成された関連物質の量と目標負荷率は明らかに関係があった。データを図9に示す。
コモノマー比は、関連物質形成に対して非常に大きな影響力を持っていた。試験した高分子の中でも、PLGA 50:50は上記表23に示す通り最大量の関連物質を示した。同様の分子量を持つ高分子を用いて調製したバッチの関連物質を比較することにより、高分子中のグリコール酸含有量が増加すると関連物質の濃度が増大したことが明らかとなる。図10を参照されたい。
ミクロスフェアのバッチを、末端をブロックした高分子を用いて調製した。該高分子中には遊離酸性末端基が存在しないが、最初のうちは数個の酸性末端基が存在しているかもしれず、またはミクロスフェアの製剤に先立って高分子を保存した時およびミクロスフェア形成中にエステル結合切断により形成された幾つか追加の酸性末端基が存在するかもしれない。酸性末端基および末端をブロックした基を持つ同様のMwの高分子同士を比べたところ、下記表25に示すように、末端をブロックした高分子は酸性末端基を持つ高分子よりも多くの関連物質を生じたことが分かった。
高分子の酸価はミクロスフェア中の不純物の量に反比例する。図11に示すのは、10〜12%の目標負荷率を有するPLGA50:50(図11A)および10〜13%の目標負荷率を有する他の高分子(図11B)から調製したミクロスフェアにおける、酸価と不純物の割合との関係である。
バッチGJ042800をRG503Hから調製し、そのミクロスフェア懸濁液の一部を様々な段階で取り出した。ミクロスフェアを1.2ミクロンの薄膜フィルター上で濾過し、該フィルター上で風乾した。該ミクロスフェア(部分的に乾燥)をDCM中に溶かし、薬物を酢酸緩衝液中に抽出した。種々の段階で見出された関連物質の濃度を下記表26に示す。
1.5 mgのオクトレオチドに20 mgのPLGA/PLAを加え、0.5 mLのDCMおよび0.1 mLのメタノール中に溶かした。これに、10 mgの氷酢酸、トリエチルアミン、85%乳酸、グリコール酸またはステアリン酸を加えた。試料を40℃で24時間および48時間静置した。その後、この試料に2 mLのDCMを加え、薬物を0.1 M酢酸緩衝液中に抽出してからHPLCにより分析した。本研究に含めた試料を表27に記載する。
試験するミクロスフェアを、RG503H(GJ091001)、8515DL1AP(GJ031401)および100DL1AP(GJ012401)を用いて調製した。本研究では、オクトレオチドを含まないブランクミクロスフェアを対照として使用した。ミクロスフェアの特性は、下記表28に示す通りであった。
ラットの組織から回収したミクロスフェア中に見出された不純物(オクトレオチド高分子断片付加体)の濃度は、下記表29に示す通りであった。
本実施例のために、約100 mgのオクトレオチドミクロスフェアを12〜20 mL容量のねじ口付きバイアルに量り入れ、放出媒体を加えた。放出媒体は、pH 7.4、7.0または6の等張リン酸緩衝液とした。内容物を37℃の振盪恒温槽中に静置した。各時点において、HPLC分析のためにミクロスフェアを含まない上清を慎重に取り出し、全媒体を新たに調製した媒体と取り替えた。オクトレオチドおよび関連物質の累積放出量を時間に対してプロットした。インキュベーションを進めるにつれて、ミクロスフェアから放出される関連物質も増加した。しかし、85%PLAおよび100%PLAを含むミクロスフェアが生成する関連物質の量は少なかった。この差は低pHではより顕著であった。
薬物抽出手順は疎水性関連物質を生じなかった。これを証明するため、約1 mgの酢酸オクトレオチドを10 mgの高分子(R203H、R202H、PLA 0.11、PLGA90:10 (iv 0.11)、PLGA 85:15DL2A、PLGA 75:25H (BI)、RG504HおよびRG503H)と混合した。この混合物に2 mLのアセトニトリル/水(9:1)を加えて全内容物を溶かした。全ての場合に澄明な溶液が得られた。該溶液に8 mLの酢酸緩衝液(0.1 M、pH 4.0)を加え、10分間よく混合した。得られた混濁液を045ミクロンのPTFEシリンジフィルターで濾過し、HPLCにより分析した。薬物を含まずかつ高分子を含まない対照も本研究に含めた。抽出物中に疎水性関連物質は見出されなかった。薬物の回収率はわずかに100%を上回っており(実測値は101〜103%であった)、このことは、薬物の損失が無いことを示すだけでなく、この薬物回収方法が正確な値を与えることの証明にもなる(データは示さず)。
オクトレオチド含有PLGAミクロスフェアの保存安定性を実証するため、85:15PLGAと50:50 PLGAの両方を用いてミクロスフェアバッチを調製し、異なる温度条件下で保存した。
酢酸オクトレオチドを含有する高分子溶液を、幾つかのPLGA85:15 高分子(GC091903、GC091203、GC091503、GC091703およびGC091603)を使用して調製した。該高分子の酸価は14〜18であった。ミクロスフェアは、米国特許第5945126号および第6270802号に記載の連続フロー処理により分散相を連続相(0.35%ポリビニルアルコール溶液)中に分散させることで調製した。高分子の特性、分散相中の様々な成分の組成、およびミクロスフェアの特性は、下記表34に示す通りであった。
1. ロイプロリドPLGAミクロスフェア
オクトレオチドミクロスフェアについて先に記載したものと同じ手順により、澄明な分散相からPLGA 50:50を用いて3種のミクロスフェアバッチを調製した。下記表35を参照されたい。
もう1つのバッチBT103196を、 低分子量の高分子であるRG502Hを用いて調製した。目標負荷率は12.5%であり、実負荷率は9.4%であった。高分子-薬物付加体としての不純物の割合はたった0.21%であった。
酢酸ロイプロリドミクロスフェアを、RG503Hを2つの目標負荷率で用いて調製した。バッチTV061297を、目標負荷率を18%として調製したところ、薬物負荷率が14%のミクロスフェアが得られた。得られたミクロスフェアは、薬物高分子付加体として不純物を3.46%含んでいた。バッチBT073096は、目標負荷率を12.5%とした同RG503H高分子を用いて調製した。得られたミクロスフェアの薬物負荷率は9.5%であり、不純物を2.32%含んでいた。
ロイプロリド含有ミクロスフェアを、氷酢酸を含有する分散相を使用して480 gスケールで調製した。分散相の組成を表37に示す。
幾つかの高分子を含むオルンチド(Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-Lys(Pic)-D-Orn(6-アミノニコチノイル)-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2)含有ミクロスフェアを作製した。PLGA5050を用いて該オルンチドミクロスフェアを調製する間に、1種の不純物が大量に見出された。この化合物はオルンチドの直前に溶出し、セリンを介したオルンチド-グリコリド付加体と同定された。オルンチドは比較的疎水性であるため、HPLCではこのピークがオルンチドの前に溶出した。幾つかの他の不純物もオルンチドの後に観察されたが同定は行わず、それらはPLGA由来のより大きな断片との付加体であると見なした。上記のオルンチドおよびロイプロリドミクロスフェアに見られたように、ラクチドを多く含むPLGAが生じる不純物は少なかった。PLAを用いて調製したオルンチドミクロスフェアは、個々の不純物を報告するほど多く示さなかった。 以下の表40は、PLGAを含むオルンチドミクロスフェアの具体例を示す。
1. 酸性添加物含有または非含有分散相におけるオルンチドの溶解性
オルンチドのジクロロメタン(DCM)およびメタノールにおける溶解性を評価した。
様々な供給元から入手したオルンチドは、DCM-メタノール混合物において不溶性特性とゲル化特性を示した。一般に、この溶液は余り澄明ではなく、すぐにゲル化する傾向を有することが見出された。氷酢酸は澄明な溶液を形成するのに役立った。しかし、溶解性を獲得するのに要する氷酢酸の量は、製造会社およびロット番号によって異なっていた。様々な供給元から入手した3種のオルンチド原材料の溶解性もまた、氷酢酸存在下の溶解試験により比較した。84 mgの酢酸オルンチドにまず100 mgの氷酢酸を加え、さらに130 mgのメタノールを加えた。これらの成分をよく混合して澄明な溶液を形成し、1.28 gの塩化メチレンを加え、この混合物を40℃まで約5分間温めることにより、澄明な溶液を形成した。表42でゲル化を比較説明する。3種いずれにおいても、酸を最初にオルンチド試料に加えると、全ての添加物を加えた後に形成される溶液は澄明であった。しかし、PPL-ORN-9902は30分以内にゲル化した。
有機溶媒中にオルンチドを溶かす際に使用する酸の量を最小限に抑えるため、適当な溶媒系を用いてオルンチドを再び凍結乾燥させようと試みた。通常の凍結乾燥サイクル下で凍結乾燥させうる2種の有機溶媒は、tert-ブタノール(TBA)とシクロヘキサンである。この研究では、40 mg/mLのオルンチド溶液をTBA-水混合物中で作製した。1セットの試料には氷酢酸も加えた。その後、この溶液を、下記サイクル:
凍結:-50℃で2時間
乾燥:20時間で50℃〜10℃の傾斜
20時間で10℃〜25℃の傾斜
25℃で約10時間の最終乾燥
を使用して凍結乾燥させた。凍結乾燥させた溶液の一覧を表45に示す。
メタノール: 150 mg
氷酢酸: 200 mg
DCM: 1280 mg
R202H: 450 mg
従って、DPは製剤中に9.2%の酸を含有していた。「M」由来の凍結乾燥オルンチドは、1週間は安定である澄明なDPを生じた。他の製剤は、原材料と比べれば改善された溶解性を示したが、試料「M」ほどではなかった。Oakwood Labsの依頼により、Polypeptide LabはこのペプチドをTBA-水混合物中で再び凍結乾燥させてから、この材料を発送した。幾つかのミクロスフェアバッチを、このTBAを含む再凍結乾燥オルンチドを用いて作成した。表45に調製パラメータを示すが、該パラメータから、DP製剤中に11%の酢酸があれば安定なDPを形成するには十分であることが分かった。表46にミクロスフェアの特性を示す。
DP中に必要とされる酢酸をまずオルンチドに加え、オルンチドをその限られた量の酢酸中に溶かした。その後、製剤中に必要とされるメタノールまたは/およびDCMの一部(好ましくは半量)を酢酸中のオルンチド溶液に加えた。残りのDCMを使用してPLGAまたはPLAを溶かした。粘性の高分子溶液とオルンチド溶液を混ぜ合わせることによりDPを形成した。このDPは、酸をDPに加えた場合よりも良好な濾過性とゲル化に対する安定性を示した。DP中のDCMの一部を酢酸中のオルンチド溶液に加える代わりに、メタノールまたはメタノールとDCMとの組み合わせを加えてもよい。試験した製剤は、以下の組成: 0.984 gのRG503H、0.22 gのオルンチド、0.85 gの氷酢酸、5.0 gのDCMおよび0.74 gのメタノール、を有していた。成分を加える順序の影響を調べた。澄明な溶液を形成するためには、まず酢酸を加えることによって澄明な溶液を形成しなくてはならない。次に、DCMの半量(2.5 g)またはメタノールを加えることにより、粘性が低く澄明な溶液を形成する。その後、該溶液を高分子溶液と混合すればよい。また、酢酸中のオルンチド溶液を高分子溶液と直接混合してもよい。
9ヶ月〜1年に及ぶ放出を達成するため、適当なPLGAまたはPLAを使用してオルンチドミクロスフェアを調製した。オルンチドミクロスフェアの調製パラメータおよび特性を表47に示す。分散相は、上記のように乾燥凍結させた酢酸オルンチドを使用して調製した。pHが>7.5となるように緩衝剤で処理したポリビニルアルコール溶液を連続相として使用した。ミクロスフェアは、米国特許第5,945,126号に記載の手順を利用し、インラインミキサーを4000 RPMで用いて調製した。その後の溶媒除去および洗浄は、米国特許第6,270,802号に記載されている通りに実施した。
図20はGC102301を与えたラットの血清オルンチド濃度および血清テストステロン濃度を表しており、また図21はGC010402を与えたラットの血清テストステロン濃度を表している。オルンチドミクロスフェアは、テストステロンを去勢濃度まで速やかに抑制し、さらにその濃度を長期間維持する上で有効であった。GC102301は9ヶ月間有効であり、GC010402は12ヶ月余り有効であった。
メタノール中にロイプロリドを0.24 g/gで溶かす段階を有するロイプロリドミクロスフェアを作製している間に、ロイプロリドのゲル化/析出が見られた。析出した/ゲル化したロイプロリドは、大量のメタノールを加えても溶液に戻らなかった。これまでの経験から、メタノール中のロイプロリドの0.14 g/g溶液は少なくとも1日間安定かつ澄明であることが分かっている。
Claims (110)
- 生体適合性かつ生分解性の高分子、
エステル結合切断を触媒して高分子の分子量低下を引き起こしうる少なくとも1種の求核物質、および
製剤中の高分子が酸性添加物を含まない製剤と比べて分子量低下を起こしにくくなるような、ある量の酸性添加物
を含む持続放出製剤。 - 前記高分子が、ポリ(d,l-乳酸)またはポリ(l-乳酸)とポリ(グリコール酸)との共重合体である、請求項1記載の持続放出製剤。
- 前記求核物質が、ペプチド、または求核基を持つ薬物である、請求項1記載の持続放出製剤。
- 前記求核物質が、ペプチド、ケトチフェン、チオリダジン、リスペリドン、オキシブチニン、オランザピン、ナロキソンおよびナルトレキソン、ならびにそれらの製薬上許容しうる塩である、 請求項3記載の持続放出製剤。
- 前記ペプチドが、オクトレオチド、ロイプロリド、オルンチドおよびWoc4Dからなる群より選択される、 請求項4記載の持続放出製剤。
- 前記酸性添加物が、5.0以下のpKaを持つ1種以上の有機酸を含む、請求項1記載の持続放出製剤。
- 前記酸性添加物が、乳酸、グリコール酸、酢酸、グリセリン酸、安息香酸、プロパン酸、乳酸のカルボキシ末端オリゴマー、グリコール酸のカルボキシ末端オリゴマー、ラクチド-コ-グリコリドのカルボキシル化(carboxyl formulated)オリゴマー、またはこれらの酸の組み合わせである、 請求項6記載の持続放出製剤。
- 存在する酸性添加物の最終量が約0.1%〜5%である、請求項6記載の持続放出製剤。
- 前記酸性添加物の量が前記高分子の約2重量%〜約50重量%である、請求項6記載の持続放出製剤。
- 前記持続放出製剤中の前記酸性添加物の量が約1.0%〜約10%である、請求項6記載の持続放出製剤。
- 前記製剤を、25℃より高い温度で調製する、請求項1記載の持続放出製剤。
- 前記製剤を、40℃より高い温度で調製する、請求項1記載の持続放出製剤。
- 前記製剤が、求核物質の反応性を高める溶媒を含有する、請求項1記載の持続放出製剤。
- 前記溶媒が、メタノール、ジメチルアクリルアミド、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくはNMPまたはそれらの組み合わせである、請求項13記載の持続放出製剤。
- 生体適合性かつ生分解性の高分子、
高分子のエステル結合切断を触媒して該高分子の分子量低下を引き起こしうる少なくとも1種の求核成分、および
製剤中の高分子が酸性添加物を含まない製剤と比べて分子量低下を起こしにくくなるような、ある量の酸性添加物
を含む分散相製剤。 - 前記高分子が、ポリ(d,l-乳酸)またはポリ(l-乳酸)とポリ(グリコール酸)との共重合体である、 請求項15記載の分散相製剤。
- 前記求核成分が、メタノールまたはペプチドまたは求核基を持つ有機化合物である、請求項15記載の分散相製剤。
- 前記求核成分が、ペプチド、ケトチフェン、チオリダジン、リスペリドン、オキシブチニン、オランザピン、ナロキソンもしくはナルトレキソンまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、請求項17記載の分散相製剤。
- 前記ペプチドが、オクトレオチド、ロイプロリド、オルンチドおよびWoc4Dからなる群より選択される、請求項18記載の分散相製剤。
- 前記酸性添加物が、5.0以下のpKaを持つ1種以上の有機酸を含む、請求項15記載の分散相製剤。
- 前記酸性添加物が、乳酸、グリコール酸、氷酢酸、グリセリン酸、安息香酸、プロパン酸もしくは乳酸のカルボキシ末端オリゴマー、グリコール酸のカルボキシ末端オリゴマー、ラクチド-コ-グリコリドのカルボキシル化オリゴマー、またはそれらの組み合わせを含む、請求項20記載の分散相製剤。
- 前記酸性添加物の量が前記高分子の約2重量%〜約50重量%である、請求項20記載の分散相製剤。
- 求核化合物およびある量の酸性添加物を第1の有機溶媒中に溶かすかまたは分散させることにより第1の有機溶液または懸濁液を形成すること、
ある量の高分子を第2の有機溶媒中に溶かすことにより第2の有機溶液を形成すること、ならびに
第1の有機溶液または懸濁液と第2の溶液とを混合することにより持続放出製剤を形成すること、ただし、該持続放出中の酸性添加物の量は、高分子の量に比べてごく少量であり、かつ求核化合物により引き起こされる高分子の分子量低下を抑えるのに十分な量であるものとする
を含む、持続放出製剤を調製する方法。 - 前記求核化合物が、ペプチド、ケトチフェン、チオリダジン、リスペリドン、オキシブチニン、オランザピン、ナロキソンまたはナルトレキソンである、請求項23記載の方法。
- 前記酸性添加物が、5.0以下のpKaを持つ1種以上の酸を含む、請求項23記載の方法。
- 前記酸性添加物が、乳酸、グリコール酸、氷酢酸、グリセリン酸、安息香酸、プロパン酸、もしくは乳酸のカルボキシ末端オリゴマー、グリコール酸のカルボキシ末端オリゴマーまたはこれらの酸の組み合わせを含む、請求項25記載の方法。
- 前記の第1の有機溶媒が、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびジメチルアセトアミド(DMAc)からなる群より選択される生体適合性溶媒である、請求項23記載の方法。
- 前記持続放出中の前記酸性添加物の量が前記高分子の量に対して約2%〜約50%である、請求項23記載の方法。
- 前記持続放出製剤がエマルジョンまたは均一溶液である、請求項23記載の方法。
- 前記高分子が乳酸単量体とグリコール酸単量体との共重合体である、請求項23記載の方法。
- 請求項30記載の方法の持続放出製剤を使用することにより作製したミクロスフェア。
- 生体適合性かつ生分解性の高分子、ただし、該高分子はポリ(d,l-乳酸)、ポリ(l-乳酸)、ポリ(グリコール酸)またはそれらの共重合体であるものとする、
エステル結合切断を触媒して高分子の分子量低下を引き起こしうる少なくとも1種の求核物質、および
製剤中の高分子が酸性添加物を含まない製剤と比べて分子量低下を起こしにくくなるような、ある量の酸性添加物
を含む持続放出製剤。 - 前記高分子が、100:0〜50:50の範囲のラクチド対グリコリドのモル比を持つポリ(d,l-ラクチド-コ-グリコリド)である、請求項2記載の持続放出製剤。
- 前記求核物質が前記持続放出製剤の製造に用いられる溶媒である、請求項1記載の持続放出製剤。
- 前記溶媒が、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノールまたはベンジルアルコールである、請求項34記載の持続放出製剤。
- 生体適合性かつ生分解性の高分子、ただし、該高分子はポリ(d,l-乳酸)、ポリ(l-乳酸)、ポリ(グリコール酸)またはそれらの共重合体であるものとする、
高分子のエステル結合切断を触媒して該高分子の分子量低下を引き起こしうる少なくとも1種の求核成分、および
製剤中の高分子が酸性添加物を含まない製剤と比べて分子量低下を起こしにくくなるような、ある量の酸性添加物
を含む分散相製剤。 - 前記高分子が、ポリ-D,L-ラクチドと100:0〜50:50の範囲のラクチド対グリコリドのモル比を持つポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリドとの共重合体である、請求項15記載の分散相製剤。
- 前記求核物質が、持続放出製剤の製造に用いられる溶媒である、請求項15記載の分散相製剤。
- 前記溶媒が、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノールまたはベンジルアルコールである、請求項38記載の分散相製剤。
- 前記製剤をさらに処理することにより持続放出製剤を製造する、請求項15記載の分散相製剤。
- 求核物質、酸性添加物、生体適合性高分子、および高分子用の溶媒を含む混合物を形成すること、および
前記溶媒を除去することにより持続放出製剤を形成すること、ただし、酸性添加物の量は、該持続放出製剤中の高分子が酸性添加物を含まない持続放出製剤中の高分子と比べて分子量低下を生じにくくなるような量であるものとする
を含む、持続放出製剤を調製する方法。 - 前記求核物質が、ペプチド、ケトチフェン、チオリダジン、オランザピン、リスペリドン、オキシブチニン、ナルトレキソン、オクトレオチド、ロイプロリド、オルンチドもしくはWoc4Dまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、請求項41記載の方法。
- 前記酸性添加物が、5.0以下のpKaを持つ1種以上の酸を含む、請求項41記載の方法。
- 前記酸性添加物が、乳酸、グリコール酸、酢酸、グリセリン酸、安息香酸、プロパン酸、もしくは乳酸のカルボキシ末端オリゴマー、グリコール酸のカルボキシ末端オリゴマーまたはこれらの酸の組み合わせを含む、請求項43記載の方法。
- 前記持続放出中の前記酸性添加物の量が前記高分子の量に対して約0.1%〜約50%である、請求項41記載の方法。
- 前記混合物が、エマルジョン、懸濁液または均一溶液である、請求項41記載の方法。
- 前記高分子が、ポリ(d,l-乳酸)、ポリ(l-乳酸)、ポリ(グリコール酸)またはそれらの共重合体である、請求項41記載の方法。
- 前記高分子が乳酸単量体とグリコール酸単量体との共重合体である、請求項41記載の方法。
- 前記高分子が、ポリ-D,L-ラクチドと100:0〜50:50の範囲のラクチド対グリコリドのモル比を持つポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリドとの共重合体である、請求項41記載の方法。
- 前記混合物を少なくとも25℃で処理する、請求項41記載の方法。
- 前記混合物を少なくとも40℃で処理する、請求項41記載の方法。
- 前記混合物が求核物質の反応性を高める溶媒を含有する、請求項41記載の方法。
- 前記の高分子用の溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジクロロメタン、およびベンジルアルコールからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
- 請求項41記載の方法を使用することにより調製したミクロスフェア。
- 生分解性ポリエステルおよびアミン含有薬物を含む製剤であって、該ポリエステルが10〜40の酸価を持つ製剤。
- 前記ポリエステルの組成が少なくとも50%ラクチドである、請求項55記載の製剤。
- 前記アミン含有薬物がポリペプチドである、請求項55記載の製剤。
- 前記ポリペプチドが、GnRH 類似体、ソマトスタチン類似体、ホルモン、成長因子、または抗体である、請求項57記載の製剤。
- 前記製剤がさらに有機酸を含む、請求項55記載の製剤。
- 前記有機酸がアルキル酸である、請求項59記載の製剤。
- 前記アルキル酸が、酢酸、乳酸、グリコール酸、酪酸、吉草酸、デカン酸、ステアリン酸またはクエン酸である、請求項59記載の製剤。
- 前記有機酸がアリール酸である、請求項59記載の製剤。
- 前記有機酸が0.3重量%〜8重量%の濃度で存在する、請求項59記載の製剤。
- 前記酸価が少なくとも5であり、前記ポリエステルの組成が100%ラクチドである、請求項55記載の製剤。
- 前記酸価が少なくとも15であり、前記ポリエステルの組成が50%ラクチドおよび50%グリコリドである、請求項55記載の製剤。
- 生体適合性かつ生分解性の高分子のマトリクスを含み、十分な量のポリペプチドまたはその製薬上許容しうる塩がその内部に均一に分布している制御放出製剤であって、生分解性の高分子が100%ポリ(ラクチド)または少なくとも75%w/wポリ(ラクチド)を含むグリコリド含有共重合体を含み、該高分子または該共重合体が少なくとも13であってかつ40以下の酸価を持たなくてはならず、かつポリペプチドまたはその塩の目標負荷率が15以下である、上記制御放出製剤。
- 前記の生分解性の高分子がポリ-D,L-ラクチドである、請求項66記載の制御放出製剤。
- 前記の生分解性の高分子が、ポリ-D,L-ラクチドとポリ-D,L-ラクチド-コ-グリコリドとの混合物である、請求項66記載の制御放出製剤。
- 前記製剤が、15%未満である前記ペプチドの目標負荷率を有する、請求項66記載の制御放出製剤。
- 前記ペプチドが、オクトレオチド、ロイプロリド、オルンチドおよびWoc4Dからなる群より選択される、請求項69記載の制御放出製剤。
- 前記製剤がさらに酸性添加物を含む、請求項66記載の制御放出製剤。
- 前記酸性添加物の含有量が約0.5重量%〜約5重量%である、請求項71記載の制御放出製剤。
- 生体適合性かつ生分解性の高分子のマトリクスを含み、十分な量のポリペプチドまたはその製薬上許容しうる塩がその内部に均一に分布している制御放出製剤であって、生分解性の高分子が、少なくとも5の酸価を持つ100%ポリ(ラクチド)または少なくとも50%w/wポリ(ラクチド)を含みかつ少なくとも13の酸価を持つグリコリド含有共重合体を含み、かつ製剤が十分な量の酸性添加物を含む、上記制御放出製剤。
- 前記酸性添加物が、氷酢酸、乳酸、グリコール酸もしくはステアリン酸またはそれらの組み合わせである、請求項73記載の制御放出製剤。
- 前記製剤が、疎水性ペプチド関連物質を含まないかまたは2%未満の疎水性ペプチド関連物質を含む、請求項73記載の制御放出製剤。
- 生体適合性かつ生分解性の高分子のマトリクスを含み、十分な量のポリペプチドまたはその製薬上許容しうる塩がその内部に均一に分布しているミクロスフェアであって、高分子マトリクスが5よりも高い酸価を持つ少なくとも50%のポリラクチドから作られ、かつポリペプチドまたはその塩が該高分子マトリクスの酸性基と相互作用しうる求核基を持つ、上記ミクロスフェア。
- 前記ポリペプチドが、前記高分子マトリクスに対して15重量%未満の量で存在する、請求項76記載のミクロスフェア。
- 前記ポリペプチドが、オクトレオチドまたはその塩、ランレオチドまたはその塩、ロイプロリドまたはその塩、オルンチドまたはその塩、ソマトスタチン類似体およびLHRHアンタゴニストからなる群より選択される、請求項76記載のミクロスフェア。
- 前記高分子マトリクスがコモノマー、グリコリドからも作られる、請求項76記載のミクロスフェア。
- (a) GnRH 類似体、および
(b) 酸性添加物
を含む、分散相製剤用の組成物。 - 前記GnRH類似体がGnRHのアゴニストまたは凍結乾燥アンタゴニストである、請求項80記載の組成物。
- 前記GnRH類似体がGnRHの凍結乾燥アンタゴニストである、請求項81記載の組成物。
- 前記のGnRHの凍結乾燥アンタゴニストを、非水性溶媒を含む溶液から凍結乾燥させる、請求項82記載の組成物。
- 前記非水性溶媒がtert-ブチルアルコールまたはシクロヘキサンである、請求項83記載の組成物。
- 前記酸性添加物が、有機もしくは無機酸性添加物またはそれらの組み合わせである、請求項80記載の組成物。
- 前記の有機または無機酸性添加物が5.0以下のpKaを持つ、請求項85記載の組成物。
- 前記の有機酸性添加物が、氷酢酸、乳酸、グリコール酸、グリセリン酸、安息香酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、メシチル酸(mesitylic acid)またはこれらの酸の組み合わせからなる群より選択される、請求項86記載の組成物。
- 前記無機酸性添加物がHClである、請求項86記載の組成物。
- 前記組成物が生体適合性かつ生分解性の高分子をさらに含む、請求項80記載の組成物。
- 前記高分子が、ポリ-D,L-ラクチド、またはD,L-ラクチドとD,L-グリコリドとの共重合体である、請求項80記載の分散相製剤。
- 高分子含有分散相における高濃度のGnRH類似体の溶解性を増大させる方法であって、以下:
高濃度のGnRH類似体を施与すること、ただし、該GnRH類似体はGnRHのアゴニストまたは凍結乾燥アンタゴニストであるものとする、
第1の有機溶媒を該GnRH類似体に加えることにより第1の有機混合物を形成すること、
ある量の高分子を第2の有機溶媒中に溶かすことにより第2の有機混合物を形成すること、ならびに
第1および第2の有機混合物を混合することにより分散相を形成すること、
ある量の酸性添加物を分散相に加えること、ただし、分散相中の酸性添加物の量は、該分散相から調製される溶質担持ミクロスフェアの溶質放出特性に影響を与えることなく該分散相における高濃度のGnRH類似体の溶解性を増大させるのに十分な量であるものとする
を含む上記方法。 - 前記GnRH類似体がGnRHの凍結乾燥アンタゴニストである、請求項91記載の方法。
- 前記のGnRHの凍結乾燥アンタゴニストを、非水性溶媒を含む溶液から凍結乾燥させる、請求項92記載の方法。
- 前記非水性溶媒がtert-ブチルアルコールまたはシクロヘキサンである、請求項93記載の方法。
- 前記分散相を40℃、または前記分散相のゲル化を防止するのに十分な温度まで加熱することをさらに含む、請求項92記載の方法。
- 前記の第1の有機溶媒が、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、塩化メチレン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、アセトン、乳酸エチル、または酢酸エチルである、請求項91記載の方法。
- 高分子含有分散相における高濃度のGnRHの凍結乾燥アンタゴニストの溶解性を増大させる方法であって、
高濃度のGnRHの凍結乾燥アンタゴニストを十分な量の酸性添加物中に溶かすことにより溶液を形成すること、
前記溶液にある量の有機溶媒を加えることにより第1の有機溶液を形成すること、
ある量の有機溶媒中にある量の高分子を溶かすことにより第2の有機溶液を形成すること、ならびに
第1および第2の有機溶液を混合することにより澄明な分散相を形成すること
を含む上記方法。 - 前記方法が、前記有機溶媒を加える段階の前に、前記溶液にメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、N-メチルピロリドン、塩化エチレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、アセトン、乳酸エチル、または酢酸エチルを加える任意の段階を含む、請求項97記載の方法。
- 前記有機溶媒がジクロロメタンである、請求項97記載の方法。
- 前記酸性添加物が、有機酸もしくは無機酸またはそれらの組み合わせである、請求項97記載の方法。
- 酸性添加物が5.0以下のpKaを持つ、請求項97記載の方法。
- 前記酸性添加物が、氷酢酸、乳酸、グリコール酸、グリセリン酸、安息香酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、メチシル酸もしくはHClまたはこれらの酸の組み合わせである、請求項101記載の方法。
- 請求項97記載の方法の分散相から有機溶媒、酸性添加物、および該分散相中に存在する他のあらゆる有機液体を除去することにより調製した溶質含有ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェア中の溶質がGnRH類似体である、請求項103記載の溶質含有ミクロスフェア。
- 前記GnRH 類似体がアンタゴニストである、請求項104記載の溶質含有ミクロスフェア。
- 前記GnRH 類似体がアンタゴニストである、請求項104記載の溶質含有ミクロスフェア。
- ゴナドトロピン放出ホルモン関連障害を患う哺乳動物において該ホルモンを抑制する方法であって、有効量の請求項104記載の溶質含有ミクロスフェアを含む組成物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法。
- 前記障害が、テストステロン依存性の障害、良性前立腺肥大症または前立腺癌である、請求項107記載の方法。
- 前記組成物を皮下または筋内に投与する、請求項108記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項107記載の方法。
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