KR20240042032A - 약제학적 조성물 - Google Patents

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쥴리엣 세린두
아돌포 로뻬즈-노리에가
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메딘셀 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하기를 포함하거나 이들로 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머로서, 하기 화학식을 가지며:
B(A)n
여기에서 B는 폴리에테르를 나타내고 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하고, 각 A는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n는 1 내지 8의 정수임;
적어도 하나의 친핵성 화합물;
적어도 하나의 유기 용매; 및
3 미만의 pKa(H2O)를 갖는 10%(중량/중량)까지의 적어도 하나의 산성 화합물.

Description

약제학적 조성물
본 발명은 활성의 약제학적 성분의 지속 방출에 적합한 개선된 안정성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 비경구용으로 적합하며 지속 방출이 필요한 모든 적응증 또는 투여 요법에 사용될 수 있다.
오늘날 다양한 형태의 지속 방출 제형이 사용되고 있다. WO1993/24150 및 WO2003/000778은 하전된 약물 물질과 개질된 코폴리머로의 염의 형성을 기술하고 있으며 여기에서 사용된 블록 (코)폴리머가 그의 PLA 쇄의 말단에서 음의 전하를 나타내도록 화학적으로 개질된다. WO2007/084460은 펩티드의 전달을 위해 사용되는 확장된 안정성을 갖는 주입가능한 폴리머 조성물을 기술하고 있다. 펩티드 활성제는 강산과 함께 염을 형성한다. 기술된 폴리머는 PEG를 포함하지 않는다.
WO2016/061296은 유기 용매 중에 친핵성 생리활성 물질을 수반하는 PLA-기반 폴리머일 수 있는 주입가능한 생분해성 폴리머 제형인 약제학적 조성물을 기술하고 있다.
US 8,173,148은 생분해성 생체적합성 폴리에스테르(선형 또는 분지형), 유리 염기 또는 염 형태의 적어도 하나의 질소 기를 갖는 친핵성 생리활성제 및 폴리카르복실산인 안정화 결합제(stabilizing associate)를 포함하는 조성물을 기술하고 있다. US 8,173,148의 조성물에서 친핵체가 폴리에스테르와 접촉하기 전에 산성 화합물이 친핵성 생리활성제와 혼합되어 유효하게 되도록 한다.
WO2005007122A2 및 패밀리 특허 US 8,343,513은 생체적합성 및 생분해성 폴리머, 에스테르 결합 개열을 촉매하고 폴리머의 분자량 감소를 야기할 수 있는 적어도 하나의 친핵성 물질 및 산 첨가제를 수반하지 않는 제형에 비해 제형 중의 폴리머가 분자량 감소에 덜 민감하도록 하는 일정량의 산 첨가제를 포함하는 지속 방출 제형을 기술하고 있다. 산 첨가제는 5.00 미만의 pKa를 가질 수 있으나: 기술된 특정한 산 화합물 모두는 3을 초과하는 pKa를 갖는다. 낮은 pKa의 산은 약품 안정성을 확장하는 데 사용된다. 조성물은 전형적으로 PEG-PLGA 및 PEG-PLA를 포함하는 PLA 또는 PLGA-기반 (코)폴리머를 포함하나, 다중-아암 코폴리머 또는 PEG-폴리에스테르 코폴리머의 조합을 기술하지 못하고 있다. 게다가, 예시된 조성물은 마이크로입자를 포함하며, 전형적으로 최종 생성물 중에 용매를 포함하지는 않는다.
비록 위에서-언급된 문헌들이 약제학적 제형의 안정화에 대해 기술하고 있기는 하나, 개선된 안정성을 갖는 제형을 제공할 필요성이 여전히 존재하고 있다.
본 발명은 수성 환경에 주입되는 경우에 인 시튜 데포(in situ depot)를 생성하기에 적합한, 개선된 안정성 특성을 갖는 약제학적 조성물, 특히 개선된 안정성 특성을 갖는 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 하나의 양태는 하기를 포함하거나 이들로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다:
a) 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머, 여기에서 코폴리머는 하기 화학식을 가짐:
B(A)n
여기에서 B는 폴리에테르를 나타내고 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하며, 각 A는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n은 1 내지 8의 정수임;
b) 적어도 하나의 친핵성 화합물;
c) 적어도 하나의 유기 용매; 및
d) 3 미만의 pKa(H2O)를 갖는 10%(중량/중량)(%(w/w))까지의 적어도 하나의 산성 화합물.
본 발명자들은 놀랍게도 위에서 언급된 약제학적 조성물이 개선된 안정성, 즉 시간의 경과에 따른 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 분해의 감소를 갖는다는 것을 발견하였다. 이론에 구속됨이 없이, 본 발명자들은 특정한 낮은 pKa를 갖는 특정한 양의 산의 존재가 친핵체 유도 폴리에스테르 분해를 방지하는 것으로 이해하고 있다. 이러한 효과는 심지어 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머에 첨가하기 전에 산성 화합물과 친핵성 화합물의 사전 반응을 수반하지 않고도 달성되며, 즉 안정화 효과가 선행의 산과의 염 또는 착화합물의 형성에 의존하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예는 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)가 하기로부터 선택되는, 위에서 정의되는 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다;
i. PEG를 포함하는 다중-아암 폴리에테르인 중심 코어에 부착된 3 내지 8개의 폴리에스테르 아암을 갖고 여기에서 각 폴리에스테르 아암이 2 내지 150개의 에틸렌 옥사이드 반복 단위를 갖고 각 폴리에스테르 아암이 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는, 다중-아암 코폴리머임; 및
ii. 하기 화학식을 갖는 삼중블록 코폴리머:
Av-Bw-Ax
여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 PEG이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x임; 및
iii. 하기 화학식을 갖는 이중블록 코폴리머:
Cy-Az
여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 PEG(end-capped PEG)이고 y 및 z는 반복 단위의 수이고 y는 2 내지 250의 범위이고 z는 1 내지 3,000의 범위임;
iv. 또는 이들의 임의의 조합.
각 산성 화합물은 3.00 미만의 pKa(H2O)를 갖는다. 각 산성 화합물은 바람직하게는 -15.00 내지 2.97, 보다 바람직하게는 약 -3.00 내지 약 2.90, 임의선택적으로 약 0.50 내지 약 2.75, 임의선택적으로 약 1.40 내지 약 2.75의 pKa(H2O)를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 실온에서 액체이고 수성 환경 내로 주입되는 경우 반고체 또는 고체 임플란트(implant)를 형성한다. 본 발명의 조성물은 대상체 내로의 조성물의 주입 후 약제학적 조성물의 침전에 의해 형성된 반-고체의, 국소화 덩어리(localized mass)인 "인시튜 데포"를 형성한다. 약제학적 조성물은 수성 용액 중에서 대체로 불용성인 코폴리머를 포함한다. 따라서, 약제학적 조성물이 인간 또는 동물 신체의 수성 환경과 접촉하는 경우, 상반전(phase inversion)이 일어나서 조성물의 액체에서 반-고체로의 변화를 야기하고, 즉 조성물의 침전이 일어나서 "인 시튜 데포"의 형성을 유도한다.
산성 화합물은 무기산 또는 카르복실산, 임의선택적으로 폴리카르복실산, 임의선택적으로 디카르복실산 또는 트리카르복실산일 수 있다.
바람직한 구현예에서 산성 화합물 d)는 아스파르트산(aspartic acid), 벤젠술폰산(benzene sulfonic acid), 겐티스산(gentisic acid), 디하이드록시푸마르산(dihydroxyfumaric acid), 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산(nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 옥살로아세트산(oxaloacetic acid), 팜산(pamoic acid), 인산(phosphoric acid), 프탈산(phtalic acid), 피루브산(pyruvic acid), 술폰산(sulfonic acid), 황산(sulfuric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트라콘산(citraconic acid), 메틸포스폰산(methylphosphonic acid), 에틸포스폰산(ethylphosphonic acid), 프로필포스폰산(propylphosphonic acid), 부틸포스폰산(butylphosphonic acid), 펜틸포스폰산(pentylphosphonic acid), 헥실포스폰산(hexylphosphonic acid), 헵틸포스폰산(heptylphosphonic acid), 옥틸포스폰산(octylphosphonic acid), 니코틴산(nicotinic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 크롬산(chromic acid), 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethane sulfonic acid), 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid), 디클로로아세트산(dichloroacetic acid), 브로모아세트산(bromoacetic acid), 클로로아세트산(chloroacetic acid), 시아노아세트산(cyanoacetic acid), 2-클로로프로판산(2-chloropropanoic acid), 2-클로로부탄산(2-chlorobutanoic acid), 4-시아노부탄산(4-cyanobutanoic acid), 과염소산(perchloric acid), 인산 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서 산성 화합물은 아스파르트산, 벤젠술폰산, 겐티스산, 디하이드록시푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 질산, 옥살산, 옥살로아세트산, 팜산, 인산, 프탈산, 피루브산, 술폰산, 황산 또는 타르타르산 또는 이들의 조합, 바람직하게는 살리실산(salicyclic acid), 옥살산, 말론산, 술팜산(sulfamic acid), 팜산 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
전형적으로 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 폴리에스테르는 폴리(D,L-락트산)(PLA: poly(D,L-lactic acid), 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)(PLGA: poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) 또는 폴리(ε-카프로락톤-코-락트산)(PCLA: poly(ε-caprolactone-co-lactic acid)이다.
이중블록 코폴리머의 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(methoxy-polyethylene glycol)이다.
바람직한 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리(D,L-락트산)(PLA)이다.
일 구현예에서 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 다중-아암 코폴리머이고 여기에서 각 폴리에테르 아암은 2 내지 150개의 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide) 반복 단위를 갖고 각 폴리에스테르 아암은 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는다.
전형적으로 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비(molar ratio)를 갖는 다중-아암 코폴리머이다.
바람직한 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 3 내지 8개의 아암을 가지는 다중-아암 코폴리머이다.
폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머가 다중-아암 코폴리머인 경우 중심 코어는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG: poly(ethylene glycol)) 및 폴리올(polyol)로부터 수득될 수 있는 다중-아암 폴리에테르이다. 바람직하게는, 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기(hydroxyl groups)를 포함하며, 임의선택적으로 여기에서 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기, 임의선택적으로 3, 4, 5, 6 또는 8개의 하이드록실 기로 치환된 탄화수소(hydrocarbon)이다. 전형적으로 폴리올은 펜타에리트리톨(PE: pentaerythritol), 디펜타에리트리톨(dipentaerythritol), 트리메틸올프로판(TMP: trimethylolpropane), 글리세롤(glycerol), 에리트리톨(erythritol), 자일리톨(xylitol), 디(트리메틸올프로판(diTMP: di(trimethylolpropane), 소르비톨(sorbitol) 또는 이노시톨(inositol)이다.
일 구현예에서 폴리올은 하나 이상의 에테르 기(ether groups)를 추가로 포함한다.
다중-아암 코폴리머에 대한 일부 구현예에서, 아암의 수는 4이고, PEG 코어의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3 또는 4이다.
바람직한 구현예에서 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 이중블록 코폴리머와 삼중블록 코폴리머의 혼합물이다. 일 구현예에서 이중블록 코폴리머에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.8 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10이다. 일 구현예에서 삼중블록 코폴리머에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.5 내지 22, 바람직하게는 0.5 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 6이다.
일부 구현예에서 삼중블록 코폴리머의 경우 PEG의 분자량은 1 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6이고 이중블록의 경우 PEG의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
일부 구현예에서 삼중블록 코폴리머의 경우 PEG의 분자량은 1 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 6이고 이중블록의 경우 PEG의 분자량은 1 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이다.
일부 구현예에서 삼중블록 코폴리머의 경우 PEG의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 2이고 이중블록의 경우 PEG의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
전형적으로 친핵성 화합물은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 관능 기를 포함한다:
-SH, -OH, 1차 아민(primary amine), 2차 아민(secondary amine), 3차 아민(tertiary amine), 헤테로고리 기(heterocyclic group) 및 이들의 조합.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이다.
일 구현예에서 활성의 약제학적 성분은 유리 염기이거나 3 초과의 pKa(H2O)를 갖는 산의 염이다. 일 구현예에서, 활성의 약제학적 성분은 옥트레오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 리오티로닌(liothyronine), 에스시탈로프람 유리 염기(escitalopram free base), 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물(atorvastatin calcium trihydrate) 또는 이들의 조합이다.
다른 구현예에서 친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이 아니고 조성물은 적어도 하나의 활성의 약제학적 성분을 추가로 포함한다.
일 구현예에서 친핵성 화합물은 알코올(alcohol), 임의선택적으로 C1 내지 C8 알코올, 임의선택적으로 글리세롤, 소르비톨, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판디올(propanediol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 메탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서 친핵성 화합물은 사카라이드(saccharide), 디사카라이드(disaccharide) 또는 폴리사카라이드(polysaccharide), 임의선택적으로 슈크로스(sucrose), 덱스트로스(dextrose), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 키토산(chitosan) 또는 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서 친핵성 화합물은 아미노산(amino acid), 펩티드(peptide) 또는 폴리펩티드(polypeptide), 임의선택적으로 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine) 또는 세린(serine)이다.
일 구현예에서 친핵성 화합물은 물이다.
일 구현예에서 친핵성 화합물은 추가로 유기 용매, 즉 위의 c)에서 정의되는 적어도 하나의 유기 용매 이외의 용매, 임의선택적으로 피롤리돈-2(pyrrolidone-2), 글리코퓨롤(glycofurol), 피리딘(pyridine), 니트로메탄(nitromethane), 트리에틸아민(triethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline), N,N-디메틸데칸아미드(N,N-diemthyldecanamide), N,N-디메틸옥탄아미드(N,N-dimethyloctanamide), 2,4,6-콜리딘(2,4,6-collidine) 또는 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서 조성물은 적어도 하나의 활성의 약제학적 성분을 포함하고 친핵성 화합물은 용해도 증강제(solubility enhancer), 기공형성물질(porogen) 또는 상교환 조절제(phase exchange modifier)이다.
용해도 증강제는 추가로, 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸 이소소르비드(DMI: dimethyl isosorbide), 디메틸 술폭사이드(DMSO: dimethyl sulfoxide), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 글리세롤 포름알(glycerol formal), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), N-에틸-2-피롤리돈(N-ethyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리디논(NMP: N-methyl-2-pyrrolidinone), 피롤리돈-2, 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리프로피오닌(tripropionin), 글리코퓨롤, 피리딘(pyridine), 니트로메탄(nitromethane), 트리메틸아민(trimethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline), N,N-디메틸데칸아미드(N,N-diemthyldecanamide), M,N-디메틸옥탄아미드(N,N-dimethyloctanamide), 2,4,6-콜리딘(2,4,6-collidine) 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매일 수 있다.
용해도 증강제는 대안으로는 적어도 하나의 유기 용매 c)에서 가용성인 고체 화합물일 수 있다.
일 구현예에서 용해도 증강제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 목록으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 기공형성물질 또는 상교환 조절제이다.
기공형성물질 및/또는 상교환 조절제의 예로는 사카라이드, 슈크로스 또는 덱스트로스와 같은 디사카라이드 또는 폴리사카라이드, 트리글리세리드(triglyceride)와 같은 지방산 또는 식물성 오일 또는 C1 내지 C8 알코올 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 알코올이 있다.
일 구현예에서, 기공형성물질 또는 상교환 조절제는 사카라이드, 폴리사카라이드 또는 알코올로 이루어지는 목록으로부터 선택된다.
전형적으로 적어도 하나의 유기 용매 c)는 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸 이소소르비드(DMI: dimethyl isosorbide), 디메틸 술폭사이드(DMSO: dimethyl sulfoxide), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 글리세롤 포름알(glycerol formal), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), N-에틸-2-피롤리돈(N-ethyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리디논(NMP: N-methyl-2-pyrrolidinone), 피롤리돈-2, 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리프로피오닌(tripropionin), 글리코퓨롤 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 DMSO, NMP 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 산성 화합물은 10 미만, 바람직하게는 8 미만의 pKa(DMSO)를 가진다.
일부 구현예에서 적어도 하나의 산성 화합물의 양은 전체 조성물의 0.005%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.55%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량) 또는 0.005%(중량/중량) 내지 0.45%(중량/중량), 바람직하게는 0.01%(중량/중량) 내지 4.0%(중량/중량)이다.
산성 화합물의 몰량(molar amount)은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 0.05% 내지 300%, 바람직하게는 0.1% 내지 250%일 수 있다. 일 구현예에서 친핵성 화합물은 적어도 하나의 -OH 기를 포함하며 산성 화합물의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 이하, 바람직하게는 친핵성 화합물의 몰량에 대해 0.05% 내지 100%이다. 일 구현예에서 친핵성 화합물은 1차 아민 또는 2차 아민과 같은 적어도 하나의 질소 함유 반응성 기(nitrogen containing reactive group)를 포함하며, 산성 화합물의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 이상, 바람직하게는 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 내지 300%이다.
바람직한 구현예에서 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 총량은 전체 조성물의 2%(중량/중량) 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 50%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 40%(중량/중량)이다.
일 구현예에서 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 다중-아암 코폴리머 i)이고 다중-아암 코폴리머의 양은 전체 조성물의 20 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 50%(중량/중량)이다.
조성물이 이중블록 코폴리머와 삼중블록 코폴리머를 포함하는 경우, 전형적으로 이중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)이고; 삼중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)이다.
전형적으로, 활성의 약제학적 성분의 양은 총 조성물의 0.05%(중량/중량) 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 20%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 5%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 2%(중량/중량)이다.
전형적으로, 유기 용매의 양은 총 조성물의 적어도 20%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 60%(중량/중량)이다.
바람직한 구현예에서 조성물은 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주의 저장 동안, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주의 저장 동안 안정하다.
일 구현예에서 조성물 중의 활성의 약제학적 성분의 농도는 초기에 제형화된 조성물에 비해 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만으로 감소한다.
일 구현예에서 조성물의 동적 점도는 초기에 제형화된 조성물에 비해 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만으로 감소한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 하기의 단계들을 포함하거나 이들로 이루어지는 위에서 기술되는 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
i. 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)를 적어도 하나의 유기 용매 c)에 용해시키는 단계;
ii. 단계 i)의 생성물에 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d) 및 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)을 첨가하는 단계, 임의선택적으로 여기에서 친핵성 화합물 b)가 활성의 약제학적 성분임; 및
iii. 단계 ii)의 생성물을 균질화하고, 그에 의해 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
바람직한 구현예에서 적어도 하나의 산성 화합물 및 적어도 하나의 친핵성 화합물은 단계 ii)에 선행하여 염 또는 착화합물을 형성하지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 적어도 하나의 산성 화합물 및 적어도 하나의 친핵성 화합물은 단계 ii)에 선행하여 서로 접촉하거나 혼합되지 않는다. 선행 기술의 방법에 비해 본 발명의 최대 장점은 친핵성 화합물이 조성물의 다른 성분, 특히 코폴리머와 혼합되기 이전에 산성 화합물이 친핵성 화합물(이는 API(활성의 약제학적 성분; active pharmaceutical ingredient)일 수 있음))과 반응하는 초기 단계가 필요치 않다는 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 반응물 모두가 단일 단계에서 서로 혼합될 수 있고, 먼저 친핵성 화합물과 반응되어야 할 필요 없이 산이 그의 안정화 효과를 달성할 수 있다.
바람직한 구현예에서 단계 ii)는 단일 단계에서 성분들을 혼합하는 것으로 이루어진다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하거나 이들로 이루어지는 위에서 기술되는 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
i. 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)를 적어도 하나의 유기 용매 c)에 용해시키는 단계;
ii. 단계 i)의 생성물에 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d) 또는 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)을 첨가하고, 계속해서 생성물을 균질화하는 단계;
iii. 적어도 하나의 산성 화합물 d)가 단계 ii)에서 첨가되는 경우 계속해서 후속하여 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)를 첨가하거나; 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)가 단계 ii)에서 첨가되는 경우 계속해서 후속하여 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d)를 첨가하는 단계; 및
iv. 단계 iii)의 생성물을 균질화하고, 그에 의해 약제학적 조성물을 수득하는 단계; 임의선택적으로 여기에서 친핵성 화합물 b)가 활성의 약제학적 성분임.
본 발명의 일 구현예에서, 친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이 아니며, 활성의 약제학적 성분은 단계 i) 후에 추가된다.
일 구현예에서 활성의 약제학적 성분은 사전에 유기 용매에 용해된다. 일 구현예에서 산성 화합물은 사전에 유기 용매에 용해된다.
일 구현예에서 친핵성 화합물은 사전에 유기 용매에 용해된다.
일 구현예에서 단계 iii. 또는 iv.에서 수득되는 약제학적 조성물이 여과된다.
추가의 양태에서, 위에서 정의되는 방법에 의해 수득가능하거나 수득되는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 일 양태는 하기를 포함하거나 이들로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다:
a) 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머, 여기에서 코폴리머는 하기 화학식을 가짐:
B(A)n
여기에서 B는 폴리에테르를 나타내고 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하며, 각 A는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n은 1 내지 8의 정수임;
b) 적어도 하나의 친핵성 화합물;
c) 적어도 하나의 유기 용매; 및
d) 3 미만의 pKa(H2O)를 갖는 10%(중량/중량)까지의 적어도 하나의 산성 화합물.
바람직한 구현예에서, 조성물은 실온에서 액체이고 수성 환경 내로 주입되는 경우 반고체 또는 고체 임플란트(implant)를 형성한다. 상기된 바와 같은 조성물은 전형적으로 대상체 내로 주입될 때 데포, 즉 "인시튜 데포(in situ depot)"를 형성하기에 적합하다.
본 발명의 조성물은 데포 주사를 통하여 투여된다. 용어 "데포 주사(depot injection)"는 "데포(depot)"라고 불리는, 고체 또는 반고체 덩어리와 같은, 국재화된 덩어리로 약물을 침착시키는 일반적으로 피하, 피내 또는 근육내의, 유동하는 약제학적 조성물의 주사이다. 여기서 정의된 바와 같은 데포는 주사 시 인시튜 형성된다. 따라서, 제형는 액제 또는 현탁제로서 제조될 수 있고 체내로 주사될 수 있다.
"인시튜 데포"는 조성물을 대상체에게 주사한 후 약제학적 조성물의 침전에 의해 형성된 고체 또는 반고체 국소화된 덩어리이다. 약제학적 조성물은 실질적으로 수용액 속에서 불용성인 공중합체를 포함한다. 따라서, 약제학적 조성물이 사람 또는 동물체의 수성 환경과 접촉하는 경우, 상 전환이 발생하여 조성물을 액체로부터 고체로 변화시키는데, 즉, 조성물의 침전이 일어나서, "인시튜 데포"의 형성을 초래한다.
"인시튜 데포"는 명확하게는 선행 기술에 기술된 하이드로겔 약제학적 제형으로부터 명확하게 구별될 수 있다. 하이드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 3차원 네트워크를 갖는다. 하이드로겔을 구성하는 중합체는 수용액 속에서 가용성이다. 대조적으로, 본 발명에 사용된 중합체는 수용액 속에서 실질적으로 불용성이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 낮은 농도의 물을 포함하거나, 또는 물이 없다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 0.5% w/w 미만의 물을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머, 활성의 약제학적 성분일 수 있는 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물, 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 유기 용매 및 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물이 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머, 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물, 적어도 하나의 활성의 약제학적 성분, 적어도 하나의 유기 용매 및 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물을 포함한다.
따라서 친핵성 화합물이 API일 수 있거나, 친핵성 화합물이 API가 아닐 수 있고, API가 별도의 화합물로 제공된다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 조성물은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머를 포함한다.
위에서 언급되는 바와 같이, B는 폴리에테르를 나타내고 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 말단-캡핑된 PEG이거나 이를 포함한다. 다중-아암 코폴리머 i)에 대해서는 이는 전형적으로 B가 PEG와 폴리올의 반응 또는 보다 전형적으로는 에틸렌 옥사이드인 PEG의 전구체와 폴리올의 반응으로부터 수득될 수 있는 다중-아암 폴리에테르인 것을 의미한다. 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머가 삼중블록 코폴리머인 경우 B는 PEG이다.폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머가 이중블록 코폴리머인 경우 B는 메톡시-PEG와 같은 말단-캡핑된 PEG이다.
바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)가 하기로부터 선택된다:
i. PEG를 포함하는 다중-아암 폴리에테르인 중심 코어에 부착된 3 내지 8개의 폴리에스테르 아암을 갖고 여기에서 각 폴리에스테르 아암이 2 내지 150개의 에틸렌 옥사이드 반복 단위를 갖고 각 폴리에스테르 아암이 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는, 다중-아암 코폴리머임; 및
ii. 하기 화학식을 갖는 삼중블록 코폴리머:
Av-Bw-Ax
여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 PEG이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x임; 및
iii. 하기 화학식을 갖는 이중블록 코폴리머:
Cy-Az
여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 PEG(end-capped PEG)이고 y 및 z는 반복 단위의 수이고 y는 2 내지 250의 범위이고 z는 1 내지 3,000의 범위임;
iv. 또는 이들의 임의의 조합.
본 발명에서 사용되는 코폴리머는 블록 코폴리머가 생체 내에서 가수분해를 진행하여 폴리에스테르 블록으로부터 파생되는 이들의 구성성분 (m)PEG 및 올리고머 또는 모노머 또는 반복 단위를 형성하는 것을 의미하는 "생체흡수성(bioresorbable)" 또는 "생분해성(biodegradeable)"으로 기술될 수 있다. 예를 들어, 폴리(ε-카프로락톤-코-락트산)(PCLA)은 가수분해를 진행하여 6-하이드록시카프로산(6-hydroxycaproic acid: 6-하이드록시헥산산(6-hydroxyhexanoic acid)) 및 유산(lactic acid)을 형성한다. 가수분해 과정의 결과는 데포의 점진적인 질량 손실 및 궁극적으로는 데포의 소멸을 야기한다.
각 코폴리머의 분자량은 수 평균 분자량(number average molecular weight)이다. 수 평균 분자량은 전형적으로 폴리스티렌 표준물(polystyrene standards)로부터 수득되는 검량선(calibration curve)을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피(GPC: gel permeation chromatography)를 사용하여 측정된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 폴리에테르는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG: poly(ethylene glycol))을 포함하거나 PEG 또는 메톡시-PEG와 같은 말단-캡핑된 PEG이다.
일 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 폴리에스테르는 폴리(D,L-락트산)(PLA), 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)(PLGA) 또는 폴리(ε-카프로락톤-코-락트산)(PCLA), 바람직하게는 폴리(D,L-락트산)(PLA), 바람직하게는 폴리(D,L-락트산)(PLA)이다. 폴리에스테르는 하이드록실(-OH) 말단 기로 종결된다. 본 발명에 따른 폴리머는 바람직하게는 15 미만 또는 바람직하게는 5 미만의 산가(acid number)를 갖는다. 산가는 일반적으로 물질 1 g을 중화하기 위해 요구되는 수산화칼륨(KOH)의 ㎎의 수로 표시되는 물질 중의 유리 산(free acids)의 양의 측정값이다.
PEG-PLA 코폴리머는 PEG와 D,L-락타이드(D,L-lactide)의 반응에 의해, 바람직하게는 PEG에 의해 개시되는 D,L-락타이드의 개환 중합(ring-opening polymerisation)에 의해 수득될 수 있다. 폴리에테르-PLGA 코폴리머는 PEG와 D,L-락타이드 및 글리콜리드의 반응에 의해, 바람직하게는 PEG에 의해 개시되는 D,L-락타이드와 글리콜리드(glycolide)의 개환 중합에 의해 수득될 수 있다. 폴리에테르-PCLA 코폴리머는 PEG와 ε-카프로락톤(ε-caprolactone) 및 D,L-락타이드의 반응에 의해, 바람직하게는 PEG에 의해 개시되는 ε-카프로락톤과 D,L-락타이드의 개환에 의해 수득될 수 있다.
이중블록 코폴리머의 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(methoxy-polyethylene glycol)이다.
일 구현예에서 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 다중-아암 코폴리머이다. 용어 "다중-아암 코폴리머(multi-arm copolymer)"는 중심 코어에 부착되는 적어도 3개의 폴리에스테르 아암을 수반하는 폴리머를 의미하고, 본 발명의 중심 코어(central core)는 폴리에테르를 포함한다. 폴리에스테르 아암은 "분지(branches)", "아암(arms)" 또는 "쇄(chains)"로 언급될 수 있다. 용어 "다중-아암 코폴리머"는 용어 "별모양 코폴리머(star copolymer)" 또는 "성형 코폴리머(star-shaped copolymer)" 또는 "다-분지형 코폴리머(multi-branched copolymer)"들과 동일한 의미를 가지며 이들 용어들은 전체에 걸쳐 상호호환적으로 사용된다.
일 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 다중-아암 코폴리머이고 여기에서 각 폴리에테르 아암은 2 내지 150개의 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide) 반복 단위를 갖고 각 폴리에스테르 아암은 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는다.
전형적으로 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비(molar ratio)를 갖는 다중-아암 코폴리머이다.
바람직한 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 3 내지 8개의 아암을 가지는 다중-아암 코폴리머이다.
폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머가 다중-아암 코폴리머인 경우, 중심 코어는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 및 폴리올(polyol)로부터 수득될 수 있는 다중-아암 폴리에테르이다. 다중-아암 폴리에테르는 에틸렌 옥사이드와 폴리올의 반응에 의해 형성될 수 있다. 다중-아암 폴리에테르는 에틸렌 옥사이드와 폴리올의 반응에 의해 수득될 수 있다.
폴리올은 복수의 하이드록실 기(hydroxyl groups)를 포함하는 유기 화합물이다. 바람직하게는, 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기를 포함하며, 임의선택적으로 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기, 임의선택적으로 3, 4, 5, 6 또는 8개의 하이드록실 기로 치환된 탄화수소(hydrocarbon)이다. 전형적으로 폴리올은 펜타에리트리톨(PE), 디펜타에리트리톨(dipentaerythritol), 트리메틸올프로판(TMP), 글리세롤(glycerol), 에리트리톨(erythritol), 자일리톨(xylitol), 디(트리메틸올프로판(diTMP), 소르비톨(sorbitol) 또는 이노시톨(inositol)이다.
일 구현예에서, 폴리올은 하나 이상의 에테르 기(ether groups)를 추가로 포함한다.
다중-아암 폴리에테르의 예들은 화학식 1 내지 4로 표현된다:
[화학식 1]
여기에서 R1이 , H 또는 알킬이고, x가 0 또는 1이고 m이 2 내지 76 사이의 정수임;
[화학식 2]
여기에서 m이 5 내지 40 사이의 정수임;
[화학식 3]
여기에서 m이 5 내지 40 사이의 정수임;
[화학식 4]
여기에서 m이 25 내지 30 사이의 정수이고 v가 6임.
일부 구현예에서, 다중-아암 코폴리머는 아암의 수가 4이고, PEG 코어의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3 또는 4이다.
바람직하게는 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 B(A)n이고 여기에서 B는 PEG를 포함하는 폴리에테르를 나타내고 A는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 정수이다. n이 1인 경우, 코폴리머는 이중블록이고, n이 2인 경우, 코폴리머는 삼중블록이고 n이 3 또는 그 이상인 경우, 코폴리머는 다중-아암 코폴리머이다.
이중블록의 경우에서, 코폴리머는 선형이고 mPEG-PLA와 같은 폴리에테르 및 폴리에스테르로 이루어지고(A-B), m은 메톡시와 같은 말단-캡핑 기를 나타낸다.
삼중블록의 경우에서, 코폴리머는 선형이고 PLA-PEG-PLA와 같은 폴리에스테르로 곁가지가 달린 중심 폴리에테르로 이루어진다(A-B-A).
PEG 반복 단위, (CH2CH2O)n (n은 정수)로도 참조되는, PEG 체인의 분자량은 폴리스티렌 표준물(polystyrene standards)로부터 수득되는 검량선(calibration curve)을 사용하는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 측정된다. 측정되는 분자량은 수 평균 분자량(Mn)이다.
이중블록 및 삼중블록 코폴리머에 대한 일반식을 하기에 제시하였다:
이중블록 코폴리머(DB: Diblock Copolymers)
삼중블록 코폴리머(TB: Triblock Copolymers)
바람직한 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 총량은 전체 조성물의 2%(중량/중량) 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 50%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 40%(중량/중량)이다.
일 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 다중-아암 코폴리머이고, 다중-아암 코폴리머의 양은 전체 조성물의 20 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 50%(중량/중량)이다.
바람직한 구현예에서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머는 이중블록 코폴리머와 삼중블록 코폴리머의 혼합물이다. 일 구현예에서, 이중블록 코폴리머에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.8 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10이다. 일 구현예에서, 삼중블록 코폴리머에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.5 내지 22, 바람직하게는 0.5 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 6이다.
일부 구현예에서, 삼중블록 및/또는 이중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 내지 2 kDa이고 유산/에틸렌 몰비는 2 내지 6이다.
일부 구현예에서, 삼중블록 코폴리머에 대해서는 PEG 반복 단위의 분자량은 1 내지 2 kDa이고 유산/에틸렌 비율은 2 내지 6이고 이중블록 코폴리머에 대해서는 mPEG의 분자량은 1 내지 2 kDa이고 유산/에틸렌 옥사이 비율은 3 내지 4이다.
일부 구현예에서, 삼중블록 코폴리머의 경우 PEG 반복 단위의 분자량은 1 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4 또는 6이고, 이중블록의 경우 PEG 반복 단위의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
일부 구현예에서, 삼중블록 코폴리머의 경우 PEG의 분자량은 1 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 6이고, 이중블록의 경우 PEG의 분자량은 1 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 4이다.
일부 구현예에서, 삼중블록 코폴리머의 경우 PEG의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 2이고, 이중블록의 경우 PEG의 분자량은 2 kDa이고, 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비는 3이다.
전형적으로, 이중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)이고; 삼중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)이다.
바람직하게는:
- 코폴리머가 다중-아암 코폴리머 B(A)n인 경우, 각 폴리에테르 아암은 2 내지 150개의 에틸렌 옥사이드 반복 단위로 구성되고 각 폴리에스테르 아암 A는 4 내지 200개의 에스테르 반복 단위로 구성되고, 다중-아암 코폴리머 중의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 바람직한 몰비는 1 내지 10 그리고 보다 바람직하게는 2 내지 6의 범위이고;
- 코폴리머가 삼중블록 코폴리머 A-B-A인 경우, B는 3 내지 300개의 에틸렌 옥사이드 반복 단위로 구성되고 각 A 아암은 1 내지 3,000개의 에스테르 반복 단위로 구성되고, 삼중블록 코폴리머 중의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 바람직한 몰비는 0.5 내지 22, 바람직하게는 0.5 내지 10 그리고 보다 바람직하게는 1 내지 6이고; 그리고
- 코폴리머가 이중블록 코폴리머 A-B인 경우, B는 2 내지 250개의 에틸렌 옥사이드 반복 단위로 구성되고 A는 1 내지 3,000개의 에스테르 반복 단위로 구성되고, 이중블록 코폴리머 중의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 바람직한 몰비는 0.8 내지 15 그리고 보다 바람직하게는 1 내지 10이다.
본 발명에서 사용된 코폴리머의 더 상세 사항은 WO2012/090070A1, WO2019016233A1, WO2019016234A1, WO2019016236A1 and WO2020/144239A1 에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 여기에 참조로서 통합된다.
여기서 기술된 삼중블록 PLA-PEG-PLA 폴리머는 PxRy로 표지되고, 여기에서 x는 kDa의 PEG 체인의 크기를 나타내고(수 평균 분자량) y는 LA/EO 몰비이다. 여기서 기술된 이중블록 mPEG-PLA 폴리머는 dPxRy로 표지되고, 여기에서 x는 kDa의 PEG 체인의 크기를 나타내고(수 평균 분자량) y는 LA/EO 몰비이다. 여기서 기술된 별모양 sPEG-PLA 폴리머는 szPxRy로 표지되고, 여기에서 x는 kDa의 PEG 체인의 크기를 나타내고(수 평균 분자량) y는 LA/EO 몰비이며, z는 아암 수이다.
산성 화합물은 3.00 미만의 수 중의 산 pKa(pKa(H2O))를 갖는다. 각각의 산성 화합물은 바람직하게는 -15.00 내지 2.97, 더 바람직하게는 약 -3.00 내지 약 2.90, 임의선택적으로 약 0.50 내지 약 2.75, 임의선택적으로 약 1.40 내지 약 2.75의 pKa(H2O)를 갖는다.
pKa는 산 해리 상수(acid dissociation constant) 또는 Ka 값의 음의 로그(negative log)이다. pKa는 고정 온도, 전형적으로는 25℃에서 결정된다. 화합물의 pKa는 주어진 용액에서의 산의 강도, 즉 용액 중에서의 유리 양성자를 방출하는 능력을 측정하는 것이고 따라서 용액에 대해 특이적이다. 이는 하기의 화학 반응식에 의해 정의될 수 있다:
HA는 산이고, A-는 탈양성자화된 산이고 H+는 유리 양성자임.
이는 하기의 식에 따라 계산된다:
[X]는 평형 상태에서의 용액 중의 화합물 X의 농도임.
따라서, pKa가 낮을수록, 용액 중의 유리 양성자의 농도가 더 높다.
3 미만의 pKa(H2O)를 갖는 산의 예는 아스파르트산(aspartic acid), 벤젠술폰산(benzene sulfonic acid), 겐티스산(gentisic acid), 디하이드록시푸마르산(dihydroxyfumaric acid), 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산(nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 옥살로아세트산(oxaloacetic acid), 팜산(pamoic acid), 인산(phosphoric acid), 프탈산(phtalic acid), 피루브산(pyruvic acid), 술폰산(sulfonic acid), 황산(sulfuric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트라콘산(citraconic acid), 메틸포스폰산(methylphosphonic acid), 에틸포스폰산(ethylphosphonic acid), 프로필포스폰산(propylphosphonic acid), 부틸포스폰산(butylphosphonic acid), 펜틸포스폰산(pentylphosphonic acid), 헥실포스폰산(hexylphosphonic acid), 헵틸포스폰산(heptylphosphonic acid), 옥틸포스폰산(octylphosphonic acid), 니코틴산(nicotinic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 크롬산(chromic acid), 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethane sulfonic acid), 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid), 디클로로아세트산(dichloroacetic acid), 브로모아세트산(bromoacetic acid), 클로로아세트산(chloroacetic acid), 시아노아세트산(cyanoacetic acid), 2-클로로프로판산(2-chloropropanoic acid), 2-클로로부탄산(2-chlorobutanoic acid), 4-시아노부탄산(4-cyanobutanoic acid), 과염소산(perchloric acid), 인산 또는 이들의 조합이다.
바람직한 산은 아스파르트산, 벤젠술폰산, 겐티스산, 디하이드록시푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 질산, 옥살산, 옥살로아세트산, 팜산, 인산, 프탈산, 피루브산, 술폰산, 황산 또는 타르타르산이다.
다른 구현예에서, 산성 화합물은 10 미만, 바람직하게는 8 미만의 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중에서의 pKa(pKa(DMSO))를 갖는 산이다. 최근의 계산 화학 연구(computational chemistry studies)를 통해 다양한 용매 중에서의 산의 pKa를 계산할 수 있다(Empirical conversion of pKa values between different solvents and interpretation of the parameters: application to water, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, and methanol, E. Rossini, D. Bocherarov and E.W. Knapp. ACS Omega; 2018; Computing pKa values in different solvents by electrostatic transformation, E. Rossini and E.W. Knapp. Journal of Chemical Theory and Computation; 2016).
10 미만의 pKa(DMSO)를 갖는 산의 예로는 겐티스산, 염산, 옥살산, 술팜산 또는 술폰산이 있다.
일 구현예에서, 보호성 산성 화합물은 카르복실산, 임의선택적으로 폴리카르복실산, 임의선택적으로 디 또는 트리카르복실산이다.
다른 구현예에서, 보호성 산성 화합물은 무기산이다.
일 구현예에서, 보호성 산성 화합물은 살리실산, 옥살산, 말론산, 술팜산, 팜산 또는 이들의 조합으로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
산성 화합물은 친핵성 유도 폴리에스테르 분해를 방지하기에 충분하나, 산 촉매화 폴리머 분해를 회피하기에 충분히 낮은 양으로 존재하여야 한다. 산성 화합물은 코폴리머를 분해로부터 보호하기 때문에 보호성 산성 화합물로 언급된다. 코폴리머 분해에 대한 pH의 영향이 수많은 연구에서 입증되었으며, 낮은 pH가 폴리에스테르의 양성자화를 촉진하고 친핵성 공격의 발생을 증가시킨다 (Hydrolytic degradation and erosion of polyester biomaterials, L.N. Woodard and M. A. Grunlan. ACS Macro Letters; 2018. Biodegradation of aliphatic polyesters, S. Li and M. Vert, in Degradable Polymers: Principles and Application, Kluwer academic publishers; 2002).
일부 구현예에서, 적어도 하나의 산성 화합물의 양은 전체 조성물의 0.005%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.55%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량), 또는 0.005%(중량/중량) 내지 0.45%(중량/중량), 바람직하게는 0.01%(중량/중량) 내지 4.0%(중량/중량)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 친핵성 화합물은 폴리머 단편화 및 그에 따라 폴리머 및 제형 분해를 초래하는 폴리에스테르의 에스테르 결합을 개열할 수 있는 적어도 하나의 친핵성 기(nucleophilic group)를 포함하는 분자를 의미한다. 폴리머를 공격할 수 있는 친핵성 기는 친전자체(electrophile) 또는 친전자성 중심과 반응할 수 있는 한 쌍의 전자를 제공하는 기이다. 친전자성 중심은 통상적으로 가장 전자가 결핍된 극성 화합물의 원소로 정의된다. 전형적인 친핵성 기는 이동성 수소 원자를 갖는 기를 포함한다.
당해 기술분야에서 통상의 기술자는 어떻게 친핵성 화합물을 식별할 수 있는 지를 알 수 있고 따라서, 본 발명은 언급된 예 또는 임의의 특정한 친핵체로 제한되지 않는다.
전형적으로 친핵성 화합물은 -SH, -OH, 1차 아민(-NH2), 2차 아민(-NRH), 3차 아민(-NRR'), 헤테로고리 기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 관능 기를 포함한다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이다. 대안의 구현예에서 조성물은 활성의 약제학적 성분 및 별도의 친핵성 화합물을 포함한다. 친핵성 화합물은 용매, 공-용매(co-solvent), 용해도 증강제, 기공형성물질 또는 상교환 조절제일 수 있다.
본 발명의 조성물이 API를 포함하는 경우, 조성물은 API의 지속 방출을 제공한다. 용어 "지속 방출(sustained release)"은 활성의 약제학적 성분이 연장된 시간에 걸쳐 점진적으로 방출될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 지속 방출은 선형 또는 비-선형일 수 있고 전형적으로 약제학적 조성물 및 투여되는 약제학적 조성물의 양에 따라 수 일 내지 1년 또는 그 이상 지속될 수 있다.
"약제학적 활성 성분"은 의학적 상태, 질환, 질병 또는 그 증상을 치료, 예방 및/또는 개선하기 위한 약물 또는 약품을 의미한다. 본원의 목적을 위해 용어 "활성 원리"는 "활성 성분"과 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 활성 성분, 활성 원리, 약물 또는 의약은 상호교환적으로 사용된다. 용어 활성 약제학적 성분, 또는 "API"가 또한 사용된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 약물 또는 활성 성분은 제한없이 동물 또는 식물에 체 내에서 국소적으로 또는 전신계적으로 작용하는 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함한다.
약제학적 활성 성분의 약제학적 유효량은 약제학적 활성 성분, 동물 또는 식물의 의학 상태 정도 및 약제학적 활성 성분을 전달하는데 요구되는 시간에 따라 변할 수 있다. 액제 또는 현탁제가 바늘과 결합된 주사기를 통해 주사에 허용되는 점도를 갖고 이것이 동물 또는 식물을 과용량에 적용하지 않고 의학 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 한 중합체 용액 내로 포함된 약제학적 활성 성분의 양에 대한 중요한 상한치는 존재하지 않는다. 전달 시스템에 포함된 약제학적 활성 성분의 하한치는 단순히 약제학적 활성 성분 및 치료에 필요한 시간의 길이에 의존한다.
일 구현예에서 활성의 약제학적 성분은 유리 염기이거나 또는 3 초과의 pKa(H2O)를 갖는 산의 염이다. 일 구현예에서, 활성의 약제학적 성분은 옥트레오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 리오티로닌(liothyronine), 에스시탈로프람 유리 염기(escitalopram free base), 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물(atorvastatin calcium trihydrate) 또는 이들의 조합이다.
활성의 약제학적 성분은 또한 -SH, -OH, 1차 아민(-NH2), -NRH(2차 아민), -NRR'(3차 아민), 헤테로고리 기와 같은 적어도 하나의 친핵성 기를 포함하는 다른 유효 성분일 수 있으며, 여기에서 각 R 및 각 R'는 독립적으로 C1 내지 C10 하이드로카르빌 기(hydrocarbyl group) 또는 이들의 조합이다.
활성의 약제학적 성분은 또한 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질일 수 있다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 알코올(alcohol), 임의선택적으로 C1 내지 C8 알코올, 임의선택적으로 글리세롤, 소르비톨, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판디올(propanediol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 메탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 사카라이드(saccharide), 디사카라이드(disaccharide) 또는 폴리사카라이드(polysaccharide), 임의선택적으로 슈크로스(sucrose), 덱스트로스(dextrose), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 키토산(chitosan) 또는 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 아미노산(amino acid), 펩티드(peptide) 또는 폴리펩티드(polypeptide) 또는 단백지, 임의선택적으로 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine) 또는 세린(serine)이다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 물이다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 추가로 유기 용매, 즉 위의 c)에서 정의되는 적어도 하나의 유기 용매 이외의 용매, 임의선택적으로 피롤리돈-2(pyrrolidone-2), 글리코퓨롤(glycofurol), 피리딘(pyridine), 니트로메탄(nitromethane), 트리에틸아민(triethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline), N,N-디메틸데칸아미드(N,N-diemthyldecanamide), N,N-디메틸옥탄아미드(N,N-dimethyloctanamide), 2,4,6-콜리딘(2,4,6-collidine) 또는 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 활성의 약제학적 성분을 포함하며, 친핵성 화합물은 용해도 증강제(solubility enhancer), 기공형성물질(porogen) 또는 상교환 조절제(phase exchange modifier)이다.
용해도 증강제는 조성물 내에서 활성의 약제학적 성분의 용해도를 개선한다.
용해도 증강제는 생분해성 유기 용매 c)와 함께 공용매이거나 유기 용매에 가용성인 고체 화합물일 수 있다.
용해도 증강제는 추가로, 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 글리세롤 포름알(glycerol formal), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), N-에틸-2-피롤리돈(N-ethyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리프로피오닌(tripropionin), 글리코퓨롤, 피리딘(pyridine), 니트로메탄(nitromethane), 트리메틸아민(trimethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline), N,N-디메틸데칸아미드(N,N-diemthyldecanamide), M,N-디메틸옥탄아미드(N,N-dimethyloctanamide), 2,4,6-콜리딘(2,4,6-collidine) 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매일 수 있다.
일 구현예에서, 용해도 증강제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 목록으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 친핵성 화합물은 기공형성물질로서 작용하여 인 시튜 형성 데포 내의 기공의 형성을 수정한다.
기공형성물질은 데포 내의 기공의 크기 및/또는 수에 영향을 줌으로써 인 시튜 형성 데포로부터의 활성의 약제학적 성분 및/또는 용매 방출에 대해 작용할 수 있다. 전형적으로, 기공형성물질은 데포 형성 시에 용해되어 데포 내에 기공들을 남겨 데포의 외부로의 확산, 전형적으로 API의 확산을 촉진할 수 있는 현탁액 중의 화합물이다. 활성의 약제학적 성분의 방출 프로파일(release profile)은 조성물 내에 이러한 화합물의 혼입을 통해 조절될 수 있다.
다른 구현예에서, 친핵성 화합물은 인 시튜 형성 데포와 주변 매질 사이의 유기 용매의 교환을 조절하는 상교환 조절제이다. 상교환 조절제는 주변 매질과의 용매 교환 및 그에 따라 그 결과의 데포의 미세구조를 조절함으로써 인 시튜 형성 데포로부터의 활성 의약품 방출에 영향을 줄 수 있다.
기공형성물질 또는 상교환 조절제의 예로는 사카라이드, 슈크로스 또는 덱스트로스와 같은 디사카라이드 또는 폴리사카라이드, 트리글리세리드(triglyceride)와 같은 지방산 또는 식물성 오일 또는 C1 내지 C8 알코올 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 알코올이 있다.
일 구현예에서, 기공형성물질 또는 상교환 조절제는 사카라이드, 폴리사카라이드 또는 알코올로 이루어지는 목록으로부터 선택된다.
친핵성 화합물은 옥트레오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 리오티로닌(liothyronine), 에스시탈로프람 유리 염기(escitalopram free base), 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물(atorvastatin calcium trihydrate), PEG1000, 메탄올, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 목록으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 적어도 하나의 유기 용매를 포함한다. 유기 용매는 약제학적으로 수용가능한 용매 또는 생체적합성 용매이다. 용매는 인간 또는 비-인간의 동물에 투여하기에 적합하다. 전형적으로, 적어도 하나의 유기 용매 c)는 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 글리세롤 포름알(glycerol formal), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), N-에틸-2-피롤리돈(N-ethyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리프로피오닌(tripropionin), 글리코퓨롤, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 DMSO, NMP, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
산성 화합물의 몰량(molar amount)은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 0.05% 내지 300%, 바람직하게는 0.1% 내지 250%일 수 있다. 일 구현예에서 친핵성 화합물은 적어도 하나의 -OH 기를 포함하며 산성 화합물의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 이하, 바람직하게는 친핵성 화합물의 몰량에 대해 0.05% 내지 100%이다. 일 구현예에서 친핵성 화합물은 1차 아민 또는 2차 아민과 같은 적어도 하나의 질소 함유 반응성 기를 포함하며, 산성 화합물의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 이상, 바람직하게는 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 내지 300%이다. 산성 및 친핵성 화합물의 상대적인 양은 또한 실시예에서 제시된 몰비로 표현될 수 있다.
전형적으로, 활성의 약제학적 성분의 양은 총 조성물의 0.05%(중량/중량) 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 20%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 5%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 2%(중량/중량)이다.
전형적으로, 유기 용매의 양은 총 조성물의 적어도 20%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 60%(중량/중량)이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 비경구 투여에 적합하다. 용어 "비경구 투여"는 근육내, 복강내, 복부내, 피하, 정맥내 및 동맥내를 포함한다. 피내, 해면정맥동내(intracavernous), 유리체내(intravitreal), 뇌내(intracerebral), 수막내(intrathecal), 경막외(epidural), 관절 내(intra-articular), 및 골내(intraosseous) 투여를 포함한다.
바람직한 구현예에서 조성물은 바늘 및 주사기를 사용하여 임의선택적으로 주입 장치를 사용하여 주입된다. 대상체에 투여되는 조성물의 전형적인 투여 용적은 0.05 ㎖ 내지 5 ㎖ 또는 0.1 ㎖ 내지 1.5 ㎖이다.
대상체는 동물 또는 식물일 수 있다. 용어 "동물"은 동물계(Kingdom Animalia)의 모든 구성원을 포함한다. 동물은 사람 또는 비-사람 동물일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "식물"은 식물계의 모든 구성원을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주의 저장 동안, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주의 저장 동안 안정하다.
코폴리머의 분해가 전체 조성물 점도에 영향을 줄 수 있는 보다 더 작은 코폴리머 단편을 야기하기 때문에, 조성물의 안정성은 시간의 경과에 따른 조성물의 동적 점도(dynamic viscosity)를 결정함으로써 측정될 수 있다.
API와 코폴리머 또는 코폴리머 분해 부산물 사이의 상호 작용이 원래의 API에서의 손실을 유발할 수 있기 때문에 시간의 경과에 따른 API의 농도를 결정함으로써 조성물의 안정성을 측정할 수 있다.
시각적 관찰에 의해, 예를 들어 표준물에 대한 조성물의 색상을 관찰에 의해 시간의 경과에 따른 조성물의 안정성이 또한 측정될 수 있다.
대안으로, 코폴리머의 분해가 코폴리머 분자량 분포에 영향을 주는 보다 더 작은 코폴리머 단편을 야기하기 때문에, 시간의 경과에 따른 조성물의 GPC 분석을 수행함으로써 조성물의 안정성이 또한 측정될 수 있다.
일 구현예에서, 조성물 중의 활성의 약제학적 성분의 농도는, 초기에 제형화된 조성물에 비해, 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후, 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만으로 감소한다.
일 구현예에서, 조성물의 동적 점도는 초기에 제형화된 조성물에 비해 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만으로 감소한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 하기의 단계들을 포함하거나 이들로 이루어지는 위에서 기술되는 바와 같은 약제학적 조성물을 제조 방법이 제공된다:
i. 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)를 적어도 하나의 유기 용매 c)에 용해시키는 단계;
ii. 단계 i)의 생성물에 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d) 및 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)을 첨가하는 단계, 임의선택적으로 여기에서 친핵성 화합물 b)가 활성의 약제학적 성분임; 및
iii. 단계 ii)의 생성물을 균질화하고, 그에 의해 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 산성 화합물 및 적어도 하나의 친핵성 화합물은 단계 ii)에 선행하여 염 또는 착화합물을 형성하지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 적어도 하나의 산성 화합물 및 적어도 하나의 친핵성 화합물은 단계 ii)에 선행하여 서로 접촉하거나 혼합되지 않는다. 선행 기술의 방법에 비해 본 발명의 최대 장점은 친핵성 화합물이 조성물의 다른 성분, 특히 코폴리머와 혼합되기 이전에 산성 화합물이 친핵성 화합물(이는 API일 수 있음))과 반응하는 초기 단계가 필요치 않다는 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 반응물 모두가 단일 단계에서 서로 혼합될 수 있고, 먼저 친핵성 화합물과 반응되어야 할 필요 없이 산이 그의 안정화 효과를 달성할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단계 ii)는 단일 단계에서 성분들을 혼합하는 것으로 이루어진다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하거나 이들로 이루어지는 위에서 기술되는 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
i. 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)를 적어도 하나의 유기 용매 c)에 용해시키는 단계;
ii. 단계 i)의 생성물에 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d) 또는 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)을 첨가하고, 계속해서 생성물을 균질화하는 단계;
iii. 적어도 하나의 산성 화합물 d)가 단계 ii)에서 첨가되는 경우 계속해서 후속하여 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)를 첨가하거나; 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)가 단계 ii)에서 첨가되는 경우 계속해서 후속하여 위에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d)를 첨가하는 단계; 및
iv. 단계 iii)의 생성물을 균질화하고, 그에 의해 약제학적 조성물을 수득하는 단계; 임의선택적으로 여기에서 친핵성 화합물 b)가 활성의 약제학적 성분임.
달리 말하면, 단계 ii)에서 적어도 하나의 산성 화합물 d)를 단계 i)의 생성물에 첨가하고 균질화한 후 친핵성 화합물 b)를 조성물에 첨가하거나 가역 단계가 일어나서 화합물 b)가 첨가되고 계속해서 화합물 d)가 첨가된다. 이는 또한 친핵성 화합물의 염 또는 착화합물의 초기 형성을 제한하거나 회피한다.
본 발명의 일 구현예에서, 친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이 아니며, 활성의 약제학적 성분은 단계 i) 후에 추가된다.
일 구현예에서, 활성의 약제학적 성분은 사전에 유기 용매에 용해된다. 일 구현예에서, 산성 화합물은 사전에 유기 용매에 용해된다.
일 구현예에서, 친핵성 화합물은 사전에 유기 용매에 용해된다.
활성의 약제학적 성분, 산성 화합물 또는 친핵성 화합물의 목표 농도가 너무 낮아 약제의 정확한 칭량을 허용할 수 없을 수 있기 때문에 이러한 구현예가 유익하다. 따라서 보다 더 높은 농도의 농축물이 제조된다. 대안으로 또는 추가적으로 단계 i)의 비히클의 점도가 조성물을 균질화하는 데 어려움을 초래할 수 있다. 먼저 일정량의 활성의 약제학적 성분, 산성 화합물 또는 친핵성 화합물을 용매에 용해시킴으로써, 그에 의해 본 발명자들은 제1 균질 용액 또는 현탁액을 수득하고 이들 제1 균질 용액 또는 현탁액은 계속해서 단계 i)의 비히클과 보다 용이하게 혼합될 수 있다.
일 구현예에서, 단계 iii. 또는 iv.에서 수득되는 약제학적 조성물이 여과된다.
추가의 양태에서, 위에서 정의되는 방법에 의해 수득가능하거나 수득되는 약제학적 조성물이 제공된다.
제형의 균질화는 용기를 롤러 믹서(roller mixer) 또는 자석 교반기(magnetic stirrer) 상에 위치시킴으로써 수득될 수 있다.
폴리머 비히클 또는 약제학적 조성물은 여과되고, 바람직하게는 여과에 의해 멸균될 수 있다. 멸균의 대안의 방법은 당해 기술분야에서 통상의 기술자가 사용할 수 있다.
추가의 양태에서, 위에서 정의되는 방법에 의해 수득가능하거나 수득되는 약제학적 조성물이 제공된다.
정의에 의한 및 본원에 사용된 바와 같은 "점도"는 유동하는 유체의 내성 및 전단 스트레스 또는 인장 간도에 의한 점진적인 변형의 척도이다. 이는 이동하는 유체의 내부 마찰을 기술한다. 액체의 경우, 이는 "두께"의 정보 개념에 상응한다. "동적 점성도(dynamic viscosity)"는 적용된 힘 하에서 유동에 대한 내성의 척도를 의미한다. 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 본 발명의 약제학적 조성물 내의 폴리에스테르 부분의 분해가 조성물의 동적 점도의 변화를 유도한다는 것을 이해할 수 있다. 특히, 보다 더 작은 폴리에스테르 쇄의 생성은 전형적으로 약제학적 조성물의 동적 점도의 감소를 유도한다.
동적 점도는 콘 플레이트 측정 시스템(cone plate measuring system)이 장착된 Anton Paar 유량계(Rheometer)를 사용하여 측정된다. 전형적으로, 약 700 μL의 연구된 제형을 측정 플레이트 위에 둔다. 온도는 +25℃에서 제어된다. 사용된 측정 시스템은 직경이 50 mm이고 콘 각도가 1도(CP50-1)인 콘 플레이트이다. 작동 범위는 10 내지 1000 s-1이다. 제형을 정변위 피펫(positive displacement pipette)을 사용하여 측정 플레이트의 중앙에 배치한다. 측정 시스템을 아래로 낮추고 0.104 mm 갭(gap)을 측정 시스템과 측정 플레이트 사이에 남긴다. 21개의 점도 측정 점을 10 내지 1000 s-1의 전단 속도 범위에 따라 측정한다. 주어진 값은 전형적으로 100 s-1의 점도 프로파일을 나타내는 곡선의 안정기(plateau) 중간에서 얻은 값이다.
25℃에서 측정된 초기에 제형화된 조성물의 동적 점도는 전형적으로 1 내지 5000 mPaㆍs, 바람직하게는 1 내지 2000 mPaㆍs, 보다 바람직하게는 10 내지 500 mPaㆍs 또는 500 내지 2000 mPaㆍs이다.
또한 "약물 함량(drug content)" 또는 "어세이(assay)"이라고도 언급되는 활성의 약제학적 성분의 양 또는 농도는 약제학적 조성물 내의 활성의 약제학적 성분의 농도이며 전체 조성물의 중량 백분율(% 중량/중량(% w/w))로 표시된다. 이는 조성물 제조 동안 기록된 질랭을 기준으로 이론적인 활성의 약제학적 성분의 회수 백분율로서 계산될 수 있다. 이는 또한 제형 재구성 이후 측정된 함량으로 정규화할 수 있다.
활성의 약제학적 성분의 양 또는 농도는 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 측정될 수 있다. 사용된 용리 조건 및 컬럼은 활성의 약제학적 성분에 맞게 조정되어야 하나 통상의 기술자에게는 충분히 공지되어 있을 것이다. 전형적으로, Waters로부터 수득되는 UV 검출기 및 분석 컬럼을 수반하는 Waters Acquity UPLC 시스템이 사용될 수 있다.
안정한 약제학적 조성물은 초기 분석에 비해 10% 미만의 변동, 바람직하게는 5% 미만의 변동을 갖는 약물 함량 및 동적 점도 값을 제시해야 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 저장 조건 하에서 조성물의 제조 후 적어도 2주, 바람직하게는 적어도 4주 동안 안정하다.
전형적으로, 본 발명의 조성물은 제조 후 실온(20 내지 25℃)에서 또는 냉장 조건(2 내지 8℃, 전형적으로 4℃) 하에서 저장된다.
구현예들에서 "포함하여(comprising)"이라는 언어로 기술되는 경우, 달리 "구성되는(consisting of)" 및/또는 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)"의 용어로 기술되는 유사한 구현예들이 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 그 전체가 참조로서 여기에 통합된다. 또한, 여기에 인용되거나 언급된 모든 제품에 대한 제조업체의 지침이나 카탈로그는 참조로서 여기에 통합된다. 본 명세서에 참조로 통합된 문서 또는 그 안의 임의의 교시는 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 참조로서 통합된 문서는 선행 기술로 인정된 것이 아니다.
도 1: 실온에서 2일 후 제형 F19, F20, F21, F22, F23 및 F24의 옥트레오타이드(octreotide) 함량의 변화. 약물 회수율은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 결정하였다. 결과는 코폴리머 함량이 결과 변동성에만 영향을 미치고 시간의 경과에 따른 약물 회수율에는 영향을 미치지 않는다는 것을 나타내고 있다. 팜산은 API 분해를 유의미하게 감소시킨다. 이 기간 동안 테스트된 2가지 산 함량 사이에 차이가 관찰되지 않았다.
도 2: 실온에서 10일 후 제형 F22, F30, F31, F34 및 F35의 옥트레오타이드 함량의 변화. 약물 회수율은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 결정하였다. 결과는 소듐 도데실 술페이트(SDS: sodium dodecyl sulfate), 도큐세이트(docusate), 슈크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB: sucrose acetate isobutyrate) 또는 부틸렌 하이드록시톨루엔(BHT: butylene hydroxytoluene)의 첨가가 시간의 경과에 따른 약물 회수율에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타내고 있다.
도 3: 실온에서 10일 후 제형 F22, F23, F32, F33, F37, F38 및 F53의 옥트레오타이드 함량의 변화. 약물 회수율은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 결정하였다. 데이터는 제형 내로의 산의 첨가가 대조 제형에 비해 약물 회수율을 증가시킨다는 것을 나타내고 있다. 고정된 등몰량의 옥트레오타이드/산 비율에서, 선택된 산, 팜산 및 옥살산에 따라 시간의 경과에 따른 가장 높은 약물 회수율을 제공하는 상이한 수준의 회수율이 수득된다.
도 4: 실온에서 10일 후 제형 F22, F23, F33, F37, F49, F50 및 F51의 옥트레오타이드 함량의 변화. 약물 회수율은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 결정하였다. 데이터는 3가지의 테스트된 산(팜산, 포름산 및 옥살산)의 경우, 산 함량이 옥트레오타이드 회수율에 영향을 미친다는 것을 입증하고 있다. 보다 더 높은 산 적재에 대해 보다 더 높은 펩티드 회수율이 측정되었다.
도 5: 실온에서 10일 후 제형 F22, F23 및 F52의 옥트레오타이드 함량의 변화. 약물 회수율은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 결정하였다. 결과는 산의 양성자화 상태가 시간의 경과에 따른 옥트레오타이드 회수율에 고도로 영향을 미치며, 파모에이트 염(pamoate salt)은 대조 제형과 동일한 약물 회수 수준을 유도한다는 것을 입증하고 있다.
도 6: 40℃에서 1개월 및 2개월 후 제형 F17, F18, F25, F26, F27 및 F39의 점도의 변화. 강제 분해 연구(forced degradation study)는 실시예 3에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 대조 옥트레오타이드 제형(F39)의 점도가 40℃에서 1개월 후 초기 수준의 절반으로, 그리고 심지어 프로필렌 글리콜(F27)의 존재에서는 훨씬 더 하강한 반면, 팜산의 존재의 경우 점도 감소가 감소되었다는 것을 나타내고 있다.
도 7: 40℃에서 1개월 및 2개월 후 제형 F17, F18, F25, F26, F27 및 F39의 옥트레오타이드 함량의 변화. 약물 회수율은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 결정하였다. 데이터는 대조 제형(F39) 또는 프로필렌 글리콜 만을 포함하는 제형(F27)의 경우 40℃에서 1개월 후 원래의 펩티드가 검출되지 않은 반면, 프로필렌 글리콜의 수반에 관계없이 1.5% 또는 5% 팜산의 존재의 경우에 2개월 후 80% 및 90% 초과로 회수되었다는 것을 나타내고 있다.
도 8: 4℃에서 2주 및 4주 후 제형 F122, F123 및 F124의 옥트레오타이드 함량의 변화. 약물 회수율은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 결정하였다. 결과는 옥살산을 수반하는 제형의 경우 약물 회수율이 안정적이며 연구 전체 기간 동안 100%에 근접하는 반면, 대조 제형 F123의 경우, 2주 만에 약물 함량이 30% 미만인 것을 나타내고 있다.
도 9: 연구 시작에서 그리고 4℃에서 2주 및 4주 후 제형 F123의 시험관 내 방출 프로파일(In vitro release profiles). 안정성 연구 및 IVR 테스트는 실시예 3에서 기술되는 바와 같이 수행하였다. 해당 시점에서 측정된 약물 함량에 따라 API 방출을 정규화하였다. 각 시점에서 상이한 프로파일이 수득되었다. 저장 2주 및 4주 후, 제형 분해로 인하여 잔여 API가 데포로부터 보다 더 빠르게 방출되었다.
도 10: 실온에서 24시간에 걸친 제형 F32, F46, F47 및 F48의 리오티로닌 함량의 변화. 약물 함량은 실시예 4에서 기술된 바와 같이 측정하였다. 결과는 대조 제형 F32 또는 CaCl2를 수반하는 제형 F48의 경우, 약물 회수율이 제형 재구성 3시간 후 약물 회수율이 감소하기 시작한다는 것을 나타내고 있다. 산(옥살산 또는 팜산, 각각 F46 및 F47)이 존재하는 경우, 약물 회수율은 적어도 24시간까지 안정적이다.
도 11: 실온에서 7일 후 제형 F39, F50, F51, F52, F53 F54, F55 및 F56의 리오티로닌 함량의 변화. 약물 함량은 실시예 4에서 기술된 바와 같이 측정하였다. 데이터는 0.025 내지 0.50%의 옥살산 함량이 대조 제형 F39에 비해 약물 회수율 수준에 영향을 미친다는 것을 나타내고 있다. 특히 옥살산 0.25 및 0.50%(F55 및 F56)의 경우, API 함량은 적어도 7일까지 초기 값의 95%에 근접하게 유지된다.
도 12: 실온 또는 4℃에서 2주까지의 저장 후 제형 F57, F58 및 F59의 리오티로닌 함량의 변화. 실시예 4에서 기술된 바와 같이 안정성 연구를 수행하였다. 결과는 실온 또는 4℃에서 저장된 대조 제형 F57에 대해 약물 회수율에서의 감소가 관찰된 반면, 제형 F58 및 F59의 API 함량은 0.10 또는 0.25%의 옥살산의 존재 중에서 초기 값의 95%에 근접하게 유지된다는 것을 나타내고 있다.
도 13: 50℃에서 2주 및 4주 후 제형 V55, V56, V58, V59, V61, V62, V64 및 V65의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 코폴리머의 구조와 무관하게(선형 또는 별모양, 각각 V58 및 V59), 프로필렌 글리콜의 존재 중에서 시간의 경과에 따른 점도의 감소가 관찰된다는 것을 나타내고 있다. 그러나, 비히클 내로의 팜산을 추가로 첨가하는 경우(V64 및 V65), 점도 감소가 감소되었다. 산이 단독으로 존재하는 경우(V61 및 V62) 약간의 점도 감소가 관찰되었다.
도 14: 50℃에서 2주 및 4주 후 제형 V54, V57, V60 및 V63의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 도 13에 대해서는, 보다 더 낮은 코폴리머 함량에서, 프로필렌 글리콜(V57)에 의해 유도된 점도 감소는 팜산(V63)의 첨가에 의해 유의미하게 감소되었다. 팜산만이 존재하는 경우(V60) 약간의 점도 감소가 관찰되었다.
도 15: 50℃에서 2주 및 4주 후 비히클 V55, V58, V61, V64, V66, V67, V71, V72, V86, V87, V92 및 V93의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 팜산이 단독으로 0.26%(중량/중량%) 이하의 농도로 존재하는 경우, 비히클이 안정하다는 것을 입증하고 있다. 더욱이, 프로필렌 글리콜과 팜산이 동시에 존재하는 경우에서 심지어 낮은 팜산 함량에서도, 프로필렌 글리콜 유도 폴리머 분해가 유의미하게 감소하였다.
도 16: 50℃에서 2주 및 4주 후 비히클 V55, V58, V68, V69, V70, V73, V74, V75, V88, V89, V94 및 V95의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 옥살산이 단독으로 0.1%(중량/중량%) 이하의 농도로 존재하는 경우, 비히클이 안정하다는 것을 입증하고 있다. 더욱이, 프로필렌 글리콜과 옥살산이 동시에 존재하는 경우에서, 심지어 조성물이 안정한 0.01%(중량/중량%)(V95)와 같이 낮은 옥살산 함량에서도, 프로필렌 글리콜 유도 폴리머 분해가 유의미하게 감소하였다.
도 17: 50℃에서 2주 및 4주 후, 비히클 V55, V58, V78, V82, V90, V91, V96 및 V97의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 살리실산이 단독으로 0.18중량/중량% 이하의 농도로 존재하는 경우, 비히클이 안정하다는 것을 입증하고 있다. 더욱이, 프로필렌 글리콜과 글리콜산이 동시에 존재하는 경우에서, 프로필렌 글리콜 유도 분해가 고도로 감소하였다.
도 18: 50℃에서 2주 및 4주 후, 비히클 V68, V73, V76, V77, V78, V79, V80, V81, V82, V83, V84 및 V85의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 데이터는 중량 농도에 근접하여, 상이한 pKa의 산이 비히클 점도에 유사한 영향을 미친다는 것을 나타내고 있다. 그러나, 프로필렌 글리콜을 고정된 산/프로필렌 글리콜 몰비로 추가로 첨가하는 경우, 산은 비히클 점도에 상이한 영향을 미친다. pKa가 낮을수록(표 1에 기술되는 바와 같이) 프로필렌 글리콜의 존재 중에서 점도가 더 낮아진다.
도 19: 50℃에서 2주 및 4주 후, 비히클 V66, V68, V71, V73, V77, V78, V80, V82, V83 및 V85의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 데이터는 고정된 산/프로필렌 글리콜 몰비에서, 팜산, 살리실산, 술팜산 및 옥살산에 대해 유사한 결과가 수득되었다는 것을 나타내고 있다. 프로필렌 글리콜 및 말론산의 존재 중에서 더 높은 점도 감소가 관찰될수록, 말론산은 이들 산들 중에서 가장 높은 공지된 pKa(DMSO)를 갖는다.
도 20: 50℃에서 2주 및 4주 후; 각각 0; 0.1/100; 1/100 또는 5/100의 산/PEG1000 몰비에 상당하는 옥살산 함량으로 적재된 비히클 V103, V105, V106 및 V107의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 데이터는 PEG1000에 의해 유도된 폴리머 분해가 옥살산의 존재 중에서 감소한다는 것과 0.01%(중량/중량%)의 옥살산을 수반하는 비히클이 연구의 종료 시 어떠한 분해 증거도 제시하지 않는다는 것을 나타내고 있다.
도 21: 50℃에서 2주 및 4주 후; 각각 0; 0.1/100; 1/100 또는 5/100의 산/MeOH 몰비에 상당하는 옥살산 함량으로 적재된 비히클 V104, V108, V109 및 V110의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 5에서 기술된 바와 같이 수행하였다. 데이터는 MeOH에 의해 유도된 폴리머 분해가 옥살산의 존재 중에서 특히 0.03%(중량/중량%)의 산을 포함하는 제형에서 고도로 감소하였다는 것을 나타내고 있다. 옥살산의 양이 더 높을수록, 더 높은 점도 감소가 측정되었다.
도 22: 80℃에서 1주 및 2주 후 제형 F111, F112, F114, F115, F116, F117, F118 및 F119의 점도의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 6에서 기술된 바와 같이 수행하였으며 점도를 연구 개시에서의 값에 대해 정규화하였다. 데이터는 에스시탈로프람 형태 또는 옥살산 함량에 무관하게 모든 제형이 점도가 크게 감소한다는 것을 나타내고 있다. 대조 에스시탈로프람 유리 염기 제형 F111에 비해, 0.5/1 내지 2/1의 몰비로의 산의 첨가가 점도 감소를 감소시킨다. 특히, 1.5/1의 몰비의 옥살산을 수반하는 제형 F118이 가장 낮은 점도 감소를 나타내고 있다.
도 23: 실온에서의 2주 및 4주 그리고 4℃에서의 4주 후 제형 F111, F112 및 F118의 점도의 변화. 안정성 연구는 실시예 6에서 기술되는 바와 같이 수행하였다. 결과는 옥살산의 첨가가 에스시탈로프람 유도 분해를 감소시킨다는 것과 제형 F112(에스시탈로프람 옥살레이트(escitalopram oxalate)를 수반함) 및 F118의 점도 감소가 유사하다는 것을 나타내고 있다. 더욱이, 저장 온도를 낮추면 점도 감소가 둔화된다.
도 24: 연구 시작에서 그리고 실온에서의 저장 2주 및 4주 후 제형 F111의 시험관 내 방출 프로파일. IVR 테스트는 실시예 6에서 기술되는 바와 같이 수행하였다. 해당 시점에서 측정된 약물 함량에 따라 API 방출을 정규화하였다. 데이터는 F111의 2주 및 4주 저장 후 2일차부터 약간의 가속이 관찰된다는 것을 나타내고 있다.
도 25: 50℃에서의 저장 1주 및 2주 후 제형 F125, F126, F127, F128, F129 및 F130의 아토르바스타틴(atorvastatin) 함량의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 0.70 내지 1.40%의 옥살산의 첨가가 시간의 경과에 따른 아토르바스타틴 회수율을 증가시켰다는 것을 나타내고 있다. 대조적으로, 보다 더 낮거나 더 높은 함량은 아토르바스타틴 회수율을 감소시켰다.
도 26: 50℃에서의 저장 1주 및 2주 후 제형 F125, F128, F129, F132, F133, F134 및 F135의 아토르바스타틴 함량의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 90/100(1.26% 옥살산)까지 옥살산/아토르바스타틴 몰비를 증가시킴으로써, API 회수율의 증가가 관찰되었다는 것을 나타내고 있다. 이 문턱값 초과에서, 시간의 경과에 따라 보다 더 낮은 API 함량이 측정되었다.
도 27: 50℃에서의 저장 1주 및 2주 후 제형 F125, F131, F134, F136, F137, F138, F143 및 F144의 아토르바스타틴 함량의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 아토르바스타틴과 PEG-PLA 코폴리머의 동시적 존재가 초기 API 함량의 30% 미만의 회수율로 API 분해를 유도하고 있다는 것을 나타내고 있다. 고정된 양의 옥살산의 존재 중에서, 폴리며 형태 및/또는 구조와 무관하게, 60%에 근접하는 회수율로 약물 회수율의 증가가 관찰되었다.
도 28: 50℃에서의 저장 1주 및 2주 후 제형 F125, F134, F139 및 F140의 아토르바스타틴 함량의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 용매 형태에 따라 상이한 수준의 분해가 수득되었으나, 옥살산이 DMSO 및 NMP 둘 모두에서의 아토르바스타틴 분해를 감소시킨다는 것을 나타내고 있다.
도 29: 50℃에서의 저장 1주 및 2주 후 제형 F125, F135, F141 및 F142의 아토르바스타틴 함량의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 API 분해 동력학(API degradation kinetics)이 초기 API 적재에 의해 영향을 받는다는 것과 초기 API 함량에 따라 옥살산/API 비율이 조정되어야 한다는 것을 나타내고 있다.
도 30: 실온에서의 저장 2주 및 4주 후 제형 F125, F134 및 F135의 아토르바스타틴 함량의 변화. 강제 분해 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 제형 내 옥살산의 첨가가 95% 초과의 약물 회수율을 유도하는 반면, 대조 제형에서는 65% 미만의 API가 회수되었다는 것을 나타내고 있다.
도 31: 실온에서의 저장 2주 및 4주 후 제형 F125, F134 및 F135의 점도의 변화. 안정성 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 옥살산의 첨가가 시간의 경과에 따른 점도 감소를 덜 유도한다는 것을 나타내고 있다. 흥미롭게도, 조성이 0.14% 옥살산에서만 상이한 조성물들인 F134와 F135 사이에서 명백한 차이를 관찰할 수 있다.
도 32: 실온에서의 저장 2주 및 4주 후 제형 F125의 방출 프로파일의 변화. 안정성 연구는 실시예 7에서 상술된 바와 같이 수행하였다. 해당 시점에서 측정된 약물 함량에 따라 API 방출을 정규화하였다. 각 시점마다 상이한 프로파일이 수득되었다. 저장 4주 후, 잔여의 API가 보다 더 빨리 방출되고, 분해된 제형으로 이루어지는 데포의 취약성으로 인해 보다 더 높은 변동성이 관찰되었다.
도 33: 옥트레오타이드 제형 F162 및 F165의 피하 투여 후 랫트(rat) 혈장 농도 프로파일. 생체 내 약물동력학(in vivo PK) 연구를 실시예 8에 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 2가지의 테스트된 제형에 대해 336시간에 걸쳐 랫트에서 유사한 옥트레오타이드 지속 방출 프로파일이 수득되었다는 것을 나타내고 있다.
도 34: 옥트레오타이드 제형 F122 및 F123의 피하 투여 후 랫트 혈장 농도 프로파일. 생체 내 약물동력학 연구를 실시예 9에 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 2가지의 테스트된 제형에 대해 240시간에 걸쳐 랫트에서 옥트레오타이드의 지속 방출이 수득되었다는 것을 나타내고 있다.
이하에서는 본 발명을 다음의 항목들을 참조하여 추가로 기술한다:
1. 하기를 포함하거나 이들로 이루어지는 약제학적 조성물:
a) 하기 화학식을 가지는 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머:
B(A)n
여기에서 B는 폴리에테르를 나타내고 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하고, 각 A는 폴리에스테르 아암을 나타내고 n는 1 내지 8의 정수임;
b) 적어도 하나의 친핵성 화합물;
c) 적어도 하나의 유기 용매; 및
d) 3 미만의 pKa(H2O)를 갖는 10%(중량/중량)까지의 적어도 하나의 산성 화합물.
2. 항목 1에 따른 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)는 다음으로부터 선택된다;
i. PEG를 포함하는 다중-아암 폴리에테르인 중심 코어에 부착된 3 내지 8개의 폴리에스테르 아암을 갖는 다중-아암 코폴리머으로서, 각 폴리에스테르 아암이 2 내지 150개의 에틸렌 옥사이드 반복 단위를 갖고 각 폴리에스테르 아암이 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는, 다중-아암 코폴리머; 및
ii. 하기 화학식을 갖는 삼중블록 코폴리머:
Av-Bw-Ax
여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 PEG이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x임; 및
iii. 하기 화학식을 갖는 이중블록 코폴리머:
Cy-Az
여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 PEG(end-capped PEG)이고 y 및 z는 반복 단위의 수이고 y는 2 내지 250의 범위이고 z는 1 내지 3,000의 범위임;
iv. 또는 이들의 임의의 조합.
3. 항목 1 또는 항목 2에 따른 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 실온에서 액체이고, 수성 환경 내로 주입되는 경우 반고체 또는 고체 임플란트(implant)를 형성한다.
4. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 산성 화합물 d)는 무기산 또는 카르복실산, 임의선택적으로 폴리카르복실산, 임의선택적으로 디카르복실산 또는 트리카르복실산이다.
5. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 산성 화합물 d)는 아스파르트산, 벤젠술폰산, 겐티스산, 디하이드록시푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 질산, 옥살산, 옥살로아세트산, 팜산, 인산, 프탈산, 피루브산, 술폰산, 황산 또는 타르타르산 또는 이들의 조합, 바람직하게는 살리실산, 옥살산, 말론산, 술팜산, 팜산 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
6. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)의 폴리에스테르는 폴리(D,L-락트산)(PLA: poly(D,L-lactic acid), 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)(PLGA: poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) 또는 폴리(ε-카프로락톤-코-락트산)(PCLA: poly(ε-caprolactone-co-lactic acid)이다.
7. 항목 2 내지 6 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜은 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(methoxy-polyethylene glycol)이다.
8. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)의 폴리에스테르는 폴리(D,L-락트산)(PLA)이다.
9. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)는 다중-아암 코폴리머 i)로서, 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비를 갖는 다중-아암 코폴리머이다.
10. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)가 다중-아암 코폴리머 i)인 경우, 중심 코어는 PEG 및 폴리올(polyol)로부터 수득될 수 있는 다중-아암 폴리에테르이다.
11. 항목 10에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기(hydroxyl groups)를 포함하며, 임의선택적으로 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기, 임의선택적으로 3, 4, 5, 6 또는 8개의 하이드록실 기로 치환된 탄화수소(hydrocarbon)이다.
12. 항목 10 또는 항목 11에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리올은 펜타에리트리톨(PE), 디펜타에리트리톨, 트리메틸올프로판(TMP), 글리세롤, 에리트리톨, 자일리톨, 디(트리메틸올프로판)(diTMP) 소르비톨 또는 이노시톨이다.
13. 항목 10 내지 항목 12 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리올은 하나 이상의 에테르 기(ether groups)를 추가로 포함한다.
14. 항목 2 내지 항목 8 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)는 삼중블록 코폴리머 ii)와 이중블록 코폴리머 iii)의 혼합물이다.
15. 항목 2 내지 항목 8, 및 항목 14 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 삼중블록 코폴리머 ii)에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.5 내지 22, 바람직하게는 0.5 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 6이다.
16. 항목 2 내지 항목 8, 및 항목 14 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 이중블록 코폴리머 iii)에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.8 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10이다.
17. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는, -SH, -OH, 1차 아민(primary amine), 2차 아민(secondary amine), 3차 아민(tertiary amine), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 관능 기를 포함한다.
18. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 활성의 약제학적 성분이다.
19. 항목 18에 따른 약제학적 조성물로서, 활성의 약제학적 성분은 옥트레오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 리오티로닌(liothyronine), 에스시탈로프람 유리 염기(escitalopram free base), 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물(atorvastatin calcium trihydrate) 또는 이들의 조합이다.
20. 항목 1 내지 항목 17 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이 아니고, 조성물은 적어도 하나의 활성의 약제학적 성분을 추가로 포함한다.
21. 항목 20에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 알코올(alcohol), 임의선택적으로 C1 내지 C8 알코올, 임의선택적으로 글리세롤, 소르비톨, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판디올(propanediol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 메탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체 또는 혼합물이다.
22. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 사카라이드(saccharide), 디사카라이드(disaccharide) 또는 폴리사카라이드(polysaccharide), 임의선택적으로 슈크로스(sucrose), 덱스트로스(dextrose), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 키토산(chitosan) 또는 이들의 혼합물이다.
23. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 아미노산(amino acid), 펩티드(peptide) 또는 폴리펩티드(polypeptide), 임의선택적으로 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine) 또는 세린(serine)이다.
24. 항목 20에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 물이다.
25. 항목 20에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 추가로 유기 용매, 임의선택적으로 피롤리돈-2(pyrrolidone-2), 글리코퓨롤(glycofurol), 피리딘(pyridine), 니트로메탄(nitromethane), 트리에틸아민(triethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline), N,N-디메틸데칸아미드(N,N-diemthyldecanamide), N,N-디메틸옥탄아미드(N,N-dimethyloctanamide), 2,4,6-콜리딘(2,4,6-collidine) 또는 이들의 혼합물이다.
26. 항목 20 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 용해도 증강제(solubility enhancer), 기공형성물질(porogen) 또는 상교환 조절제(phase exchange modifier)이다.
27. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 유기 용매 c)는, 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 글리세롤 포름알(glycerol formal), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), N-에틸-2-피롤리돈(N-ethyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리프로피오닌(tripropionin), 글리코퓨롤, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 DMSO, NMP 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
28. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 산성 화합물은 d)는 10 미만, 바람직하게는 8 미만의 pKa(DMSO)를 가진다.
29. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 산성 화합물 d)의 양은 전체 조성물의 0.005%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.55%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량) 또는 0.005%(중량/중량) 내지 0.45%(중량/중량), 바람직하게는 0.01%(중량/중량) 내지 4.0%(중량/중량)이다.
30. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 산성 화합물 d)의 몰량은 친핵성 화합물 b)의 몰량에 대해 0.05% 내지 300%, 바람직하게는 0.1% 내지 250%이다.
31. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 적어도 하나의 -OH 기를 포함하며, 산성 화합물 d)의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 0.05% 내지 100%이다.
32. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 친핵성 화합물 b)는 -NH2 또는 =NH과 같은 적어도 하나의 질소 함유 반응성 기를 포함하며, 산성 화합물 d)의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 이상, 바람직하게는 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 내지 300%이다.
33. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)의 총량은 전체 조성물의 2%(중량/중량) 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 50%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 40%(중량/중량)이다.
34. 항목 2 내지 항목 13, 또는 항목 17 내지 항목 33 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)는 다중-아암 코폴리머 i)이고, 다중-아암 코폴리머의 양은 전체 조성물의 20 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 50%(중량/중량)이다.
35. 항목 2 내지 항목 8, 또는 항목 14 내지 항목 33 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 이중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)이고; 삼중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)이다.
36. 항목 18 내지 항목 35 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물로서, 활성의 약제학적 성분의 양은 총 조성물의 0.05%(중량/중량) 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 20%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 5%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 2%(중량/중량)이다.
37. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 유기 용매의 양은 총 조성물의 적어도 20%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 60%(중량/중량)이다.
38. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 조성물은 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주의 저장 동안, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주의 저장 동안 안정하다.
39. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 조성물 중의 활성의 약제학적 성분의 농도는 초기에 제형화된 조성물에 비해 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더 바람직하게는 5% 미만으로 감소한다.
40. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물로서, 조성물의 동적 점도는 초기에 제형화된 조성물에 비해 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만으로 감소한다.
41. 임의의 이전 항목에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하거나 이들로 이루어지는 제조 방법:
i. 임의의 이전 항목에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)를 적어도 하나의 유기 용매 c)에 용해시키는 단계;
ii. 단계 i)의 생성물에, 임의의 이전 항목에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d) 및 임의의 이전 항목에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b), 임의선택적으로 활성의 약제학적 성분인 친핵성 화합물 b)를 첨가하는 단계; 및
iii. 생성물을 균질화하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
42. 항목 41에 따른 방법으로서, 친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이 아니며, 단계 ii)는 활성의 약제학적 성분을 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
43. 항목 41 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물로서, 활성의 약제학적 성분은 사전에 유기 용매 c)에 용해된다.
44. 항목 41 내지 항목 43에 따른 방법으로서, 산성 화합물 d)는 사전에 유기 용매 c)에 용해된다.
45. 항목 41 내지 항목 44에 따른 방법으로서, 친핵성 화합물 b)는 사전에 유기 용매 c)에 용해된다.
46. 항목 41 내지 항목 45 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 단계 iii. 에서 수득되는 약제학적 조성물은 여과된다.
실시예
실시예 1: 재료
본 명세서에 참조로 통합되는 US 6,350,812에 기술되는 방법에 따라 약간의 수정을 가하여 코폴리머가 합성되었다. 전형적으로, 필요한 양의 PEG(삼중블록 코폴리머를 제공함) 또는 메톡시-PEG(이중블록 코폴리머를 제공함) 또는 4-아암 PEG(4-아암 성형 코폴리머를 제공함)를 65℃에서 가열하고 반응용기 중에서 2시간 동안 진공 하에서 건조시켰다. DL-락타이드(목표 LA/EG 몰비에 상당) 및 촉매(락타이드 양의 1/1000과 같음)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 몇 번의 짧은 진공/N2 사이클에 의해 탈수시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 가열하고 진공 하에서 신속하게 탈기시켰다. 수 시간 동안 140℃에서 일정한 질소 흐름(0.2 bar) 하에서 반응을 진행시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 그 내용물을 아세톤에 용해시키고 계속해서 에탄올로의 침전에 적용하였다. 수득된 생성물을 후속하여 감압 하에서 건조시켰다.
여기서 기술된 삼중블록 PLA-PEG-PLA 폴리머는 PxRy로 표지되고, 여기에서 x는 kDa의 PEG 체인의 크기를 나타내고(수 평균 분자량) y는 LA/EO 몰비이다. 여기서 기술된 이중블록 mPEG-PLA 폴리머는 dPxRy로 표지되고, 여기에서 x는 kDa의 PEG 체인의 크기를 나타내고(수 평균 분자량) y는 LA/EO 몰비이다. 여기서 기술된 별모양 sPEG-PLA 폴리머는 szPxRy로 표지되고, 여기에서 x는 kDa의 PEG 체인의 크기를 나타내고(수 평균 분자량) y는 LA/EO 몰비이며, z는 아암 수이다.
수득된 생성물은 그의 잔류 락타이드 함량 및 R 비(R ratio) 측정을 위한 1H NMR에 의해 특정되었다. Brucker Advance 300 ㎒ 분광분석기를 사용하여 1H NMR 분광분석을 수행하였다. 모든 1H NMR 분광파형도에 대해서는, 피크와 피크의 적분 및 피크의 분석을 위해 TopSpin 소프트웨어가 사용되었다. 화학적 이동은 CDCl3의 δ = 7.26 ppm 용매 값을 기준으로 하였다.
유산 단위 에틸렌 옥사이드 단위의 비율(LA/EO)을 기술하는 R 비를 결정하기 위해, 모든 피크를 개별적으로 적분하였다. 신호의 세기(적분 값)는 신호를 구성하는 수소의 수에 직접적으로 비례한다. R 비(LA/EO 비율)를 결정하기 위해서는, 적분 값이 균질해야 하고 동일한 수의 양성자(예를 들어 모든 신호 값은 1H에 대해 결정됨)를 나타내야 한다. 계속해서 PLA의 하나의 특정 피크와 PEG의 하나의 특정 피크를 사용하여 LA/EO 비율을 결정하였다. 이 방법은 폴리머 말단-관능기에 대해 수득된 신호가 무시될 수 있는 1000 g/mol 초과의 PEG 분자량에 대해 유효하다.
실시예 2: 비히클 및 제형 제조
전형적으로, Pasteur 피펫을 사용하여 앞서 칭량된 코폴리머 상에 DMSO를 첨가함으로써 비히클(API가 부재하는 약제학적 조성물)을 제조하였다. 균질한 용액이 수득될 때까지 실온에서 롤러 믹서에서 혼합물을 교반하였다.
제형화를 위해, 비어 있는, 칭량한 유리 바이알에서 API를 칭량하였다. 실험의 개시 30분 전에, 필요한 양의 비히클을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 대략 30분 동안 와류에 적용시키고 1차 분석 시까지 실온에서 롤러 믹서에 위치시켰다.
필요한 경우, 연구 개시일에 제형 재구성 이전에 비히클 바이알 내로 직접적으로 또는 DMSO를 포함하는 용액에 제형을 먼저 용해시켜 추가의 부형제(알코올 또는 산)를 첨가하였다.
리오티로닌 기반 제형의 경우, 바이알을 질소-플러싱한 후 롤러 믹서에 위치시켰다.
아토르바스타틴 기반 제형의 경우, 보다 더 높은 API 함량으로 인해, 비히클을 첨가한 후 테스트된 제형을 1분 동안 와류에 적용시켰으며 롤러 믹서에서 대략 1시간의 보다 더 긴 균질화 시간이 필요하였다.
테스트된 산을 표 1에 나열하였다.
실시예 3: 옥트레오타이드 제형 분해 및 안정성 연구
표 2에 상술된 분해 및 안정성 연구를 통해 옥트레오타이드 아세테이트 제형 내에서의 산 첨가의 영향을 평가하였다.
분해 연구 안정성 연구
시점 온도 분석 시점 온도 분석
t0; t4w; t8w 40℃ 어세이(assay), 형태학, 시각적 관찰 0.5; 2.5; 4; 6; 24; 48 및 240 h RT 어세이, 시각적 관찰
t0; t2w; t4w 4℃ 어세이, 형태학, 시각적 관찰, IVR
테스트 품목을 실시예 2에서 기술한 바와 같이 준비하였다. 10일 이상의 연구를 위해서는, 비히클 및 제형을 시점의 수에 따라 추가로 분획하였다.
분석의 상세한 설명이 아래에 주어졌다.
API 함량 결정
비히클 추가 30분 후 그리고 표 2에 기술된 바와 같은 상이한 사전-결정된 시점에서 약물 함량 측정을 수행하였다.
어세이는 하기에 기술된 바와 같이 수행하였다:
· 대략 120 ㎕의 제형을 23G * 1" 바늘을 수반하는 0.5 ㎖ 주사기 내로 회수하고, 모든 공기 방울을 제거하였다.
· 제형을 포함하는 주사기를 저울에 위치시키고 저울을 칭량하였다.
· 40 ㎕의 제형을 표지된 50 ㎖의 비어있는 Falcon 튜브 내로 주입하였다.
· 주사기를 다시 칭량하고, Falcon 튜브 내에 주입된 정확한 화학식량을 기록하였다.
· 제형을 4 ㎖의 HPLC-등급의 아세토니트릴(acetonitrile)에 용해시키고 완전히 용해될 때까지 용액을 와류에 적용시켰다.
· 각 Falcon 튜브에 16 ㎖의 H2O + 0.1% TFA를 추가로 첨가하였다.
· 완전히 균질화될 때까지 용액을 와류에 적용시켰다.
· 1 ㎖의 각 샘플을 회수하고 1.5 ㎖의 Eppendorf 튜브 내로 투입하였다.
· Eppendorf 튜브를 5분 동안 3,500 rpm에서 원심분리하고 계속해서 800 ㎕의 투명한 상청액을 1 ㎖의 HPLC 유리 바이알로 옮겼다.
· 실험의 종지 시까지 예비 샘플(back-up sample)을 +4℃에서 저장하였다.
적절한 LC 방법을 사용하여 API 함량을 결정하였다. 약물 함량 분석을 3중으로 수행하였다. 결과는 회수율(%)로 표시되었으며 제형 제조 동안 칭량된 질량으로부터 계산된 실험 약물 함량을 기준으로 취하였다.
시각적 관찰:
각 시점에서 비히클과 제형을 시각적으로 관찰하고 착색 표준(coloration standards)과 비교하였다.
점도 분석:
50 ㎜의 직경 및 1°의 원뿔 각도(cone angle)를 갖는 원뿔 평판(cone plate) 측정 시스템을 수반하는 Anton Paar Rheometer를 사용하여 동적 점도를 결정하였다. 와류에 적용시킨 후, 제형을 온도-조절된 측정 Peltier 플레이트의 중심에 위치시켰다. 측정 시스템을 하향시키고 측정 시스템과 측정 평판 사이에 0.104 ㎜의 간격을 남겼다. 계속해서 10 내지 1000 s-1 전단 속도 범위에 걸쳐 21개의 점도 측정 지점을 결정하였다. 주어진 점도 데이터는 곡선 평탄부(curve plateau)의 평균 값인 100 s-1의 전단 속도에서 계산된 데이터를 의미한다. 분석은 3중 또는 2중으로 수행하였다.
시험관 내 방출(IVR):
100 ㎕의 테스트 품목을 앞서 와류에 적용된 해당 유리 바이알로부터 18 G 바늘을 수반하는 0.5 ㎖ Codan 주사기 내로 회수하였다. 주사기를 세척하고, 칭량하고, 바늘을 제거하고 제형을 20 ㎖의 KRT-1X로 사전 충진된 바이알 내로 직접 주입하였다. 일단 폴리머 침전이 발생하면, 데포를 주사기로부터 분리하고 주사기를 다시 칭량하였다. 샘플 질량을 기록하였다. IVR 테스트를 3중으로 수행하였고 일단 모든 데포가 형성되면, 유리 바이알을 37℃에서 교반기 상에 위치시켰다.
원하는 각 시점에서, 대략 2 ㎖의 완충제를 유리 바이알로부터 회수한 후 전체 완충제를 교환하였다. 샘플을 0.2 ㎛ 친수성 필터를 통해 1.5 ㎖의 HPLC 유리 바이알 내로 여과하고 계속해서 적절한 LC 방법을 사용하여 분석하였다.
표 3은 테스트된 옥트레오타이드 아세테이트 제형의 조성을 기술하고 있다.
도 2 내지 도 5는 실온(RT: room temperature)에서 10일 후 시험된 제형의 시간의 경과에 따른 약물 회수율을 나타내고 있다. 데이터는 단지 산을 첨가하는 것 만으로도 시간의 경과에 따른 펩티드 아실화를 효율적으로 감소시킨다는 것을 나타내고 있다. 특히, 도 2는 펩티드 회수율이 대조 제형과 유사한 다른 공-부형제에 대해 수득된 결과를 나타내고 있다. 도 3에 나타난 바와 같이 고정된 등몰의 산/펩티드 비율에서, 수 중의 산 pKa는 시간의 경과에 따른 약물 회수율에 영향을 미친다. 3 초과의 pKa(H2O)를 갖는 산(벤조산 및 포름산)은 형편없는 펩티드 회수율을 달성하였다. 더욱이, 도 4에 나타난 바와 같이 제형 내의 산 농도 또한 약물 회수 수준에 영향을 미치며: 테스트된 농도에서, 제형 내 산 적재량이 높을수록 펩티드 회수율이 더 높다. 도 5에 나타난 바와 같이, 파모에이트 염을 포함하는 제형에 대해 약물 회수율에서의 개선이 관찰되지 않았기 때문에, 공-부형제의 양성자화 상태가 핵심이다.
40℃에서의 2개월의 강제 분해 연구의 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다. 산을 수반하지 않는 대조 제형에서 1개월 후 원래의 펩티드가 검출되지 않은 반면, 팜산을 포함하는 제형 모두는 연구의 종료 시 80% 초과의 약물 회수율을 나타내었다. 2가지 친핵체(프로필렌 글리콜 및 옥트레오타이드)가 동시에 존재하는 경우에서, 팜산은 또한 제형 안정성을 크게 향상시킨다. 제형의 점도 감소가 대조 제형의 더 높은 분해를 확증한다.
도 8 및 도 9는 4℃에서의 4-주 안정성의 결과를 나타내고 있다. 옥살산을 포함하는 제형 F122 및 F124에 대한 연구 종료 시 약물 회수율에서의 감소가 관찰되지 않는다. 산을 수반하지 않는 대조 제형 F123에서 원래의 펩티드의 20% 미만이 회수되었다. 2개월 분해 연구에 대해서는, 이는 시간의 경과에 따른 대조 제형의 점도의 감소 및 도 9에 나타난 바와 같이 원래의 펩티드 누적 방출의 감소와 일치한다. 옥살산을 포함하는 제형이 연구 개시 또는 4℃에서의 2주 및 4주 후 재현가능한 방출 프로파일을 나타내는 반면, 대조 제형으로부터 방출된 원래의 펩티드 누적 백분율은 2주 및 4주의 저장 이후 감소한다.
실시예 4: 리오티로닌 제형의 안정성 연구.
리오티로닌 제형에의 산 첨가의 영향이 또한 평가되었다. 하기와 같이 약간의 수정을 가하여 실시예 3에서 기술되는 바와 같이 약물 함량 분석을 수행하였다: ACN/H2O 80/20 혼합물을 수반하는 20 ㎖ 체적의 플라스크에 200 ㎎의 샘플을 용해시켰다.
표 4는 테스트된 리오티로닌 제형의 조성을 기술하고 있다.
제형 재구성 후 및 3시간, 6시간 및 24시간 후에 API 회수율에 대한 상이한 공부형제의 영향을 비교하기 위해 실온에서 첫 번째 테스트가 개시되었다. 공부형제 및 리오티로닌 함량을 1%(중량/중량)으로 고정시켰다. 어세이는 2중으로 수행하였다. 결과는 도 10에 나타내었다. 옥트레오타이드 제형에 대해서는, 팜산 또는 옥살산의 첨가는 대조 제형 또는 분자 아실화를 감소시키기 위해 통상적으로 사용되는 2가 양이온인 CaCl2를 포함하는 제형 F48에 비해 시간의 경과에 따라 보다 더 높은 약물 회수율의 결과를 가져왔다.
계속해서 0.2%의 리오티로닌이 적재된 제형에 대해 7일에 걸쳐 옥살산 함량의 영향을 추가로 평가하였다. 결과를 도 11에 나타내었다. 0.005 내지 0.50%의 옥살산이 존재하는 경우, 시간의 경과에 따른 보다 더 높은 리오티로닌 함량이 측정되었다. 특히, 0.25% 및 0.50%의 옥살산을 포함하는 제형 F55 및 F56에 대해서는, 모든 시점에서 95% 초과의 API가 회수되었다.
0.10% 및 0.25%의 옥살산을 포함하는 제형에 대해 실온에서 그리고 4℃에서 2주의 단기 안정성 연구가 개시되었다. 실시예 3 및 위에서 기술된 바와 같이 연구 시작(t0) 및 3일; 7일 및 14일(t3D; t7D 및 t14D)에서 선택된 제형에 대해 약물 함량, 형태학 및 시각적 관찰을 수행하였다. 약물 함량은 3중으로 그리고 형태학 분석은 2중으로 수행하였다. 약물 함량 결과는 회수율(%)로 표시되며 연구 시작에서 계산되고 측정된 약물 함량을 대조로서 취하였다.
모든 제형의 점도 값은 모든 시점에서 초기 값과 5% 미만의 편차로 연구 전반에 걸쳐 안정적이었다. 옥살산을 수반하지 않는 대조 제형 F57의 착색은 실온에서 3일 후에 관찰되었다. 그러나, 산의 존재 중에서 또는 4℃에서 저장된 경우, 착색이 관찰되지 않았다. 도 12는 실온 또는 4℃에서 최대 2주 후에 수득된 약물 회수율을 나타내고 있다. 초기 API 함량의 95% 가까이가 옥살산을 포함하고 실온 또는 4℃에서 저장된 제형 F58 및 F59에서 회수된 반면, 대조 제형 F57에서는 시간의 경과에 따른 약물 회수율에서의 감소가 관찰되었다. 4℃에서 보관한 경우 개선에도 불구하고, F57 초기 API 용량의 거의 20%가 2주 후에도 회수되지 않았다. 테스트된 2가지 산 함량 0.10% 및 0.25% 사이에서 차이는 관찰되지 않았다.
실시예 5: 알코올을 포함하는 비히클의 분해 연구
50℃에서 4주간의 분해 연구를 통해 알코올을 포함하는 비히클에 대한 산 첨가의 영향을 평가하였다. 실시예 3에서 기술된 바와 같이 연구 시작(t0) 및 2주와 4주(t2w 및 t4w) 후에 비히클의 외양 및 형태학을 결정하였다.
표 5는 알코올을 수반하는 테스트된 비히클 및 이들 각각의 대조들의 조성을 나타내고 있다.
비히클 P1R4 % (w/w) dP2R3 % (w/w) s4P2R4 % (w/w) DMSO % (w/w) 알코올 알코올 % (w/w) 산 산 % (w/w) 산/OH 몰 비율
V54 10.00 10.00 - 80.00 - - - - NA
V55 20.00 20.00 - 60.00 - - - - NA
V56 - - 40.00 60.00 - - - - NA
V57 10.00 10.00 - 70.00 PG 10.00 - - NA
V58 20.00 20.00 - 50.00 PG 10.00 - - NA
V59 - - 40.00 50.00 PG 10.00 - - NA
V60 10.00 10.00 NA 79.00 - - 팜산 1.00 NA
V61 20.00 20.00 NA 59.00 - - 팜산 1.00 NA
V62 - - 40.00 59.00 - - 팜산 1.00 NA
V63 10.00 10.00 - 69.00 PG 10.00 팜산 1.00 2/100
V64 20.00 20.00 - 49.00 PG 10.00 팜산 1.00 2/100
V65 - - 40.00 49.00 PG 10.00 팜산 1.00 2/100
V66 20.00 20.00 - 59.49 - - 팜산 0.51 NA
V67 20.00 20.00 - 54.90 - - 팜산 5.10 NA
V68 20.00 20.00 - 59.88 - - 옥살산 0.12 NA
V69 20.00 20.00 - 59.76 - - 옥살산 0.24 NA
V70 20.00 20.00 - 58.82 - - 옥살산 1.18 NA
V71 20.00 20.00 - 49.49 PG 10.00 팜산 0.51 1/100
V72 20.00 20.00 - 44.90 PG 10.00 팜산 5.10 10/100
V73 20.00 20.00 - 49.88 PG 10.00 옥살산 0.12 1/100
V74 20.00 20.00 - 49.76 PG 10.00 옥살산 0.24 2/100
V75 20.00 20.00 - 48.82 PG 10.00 옥살산 1.18 10/100
V76 20.00 20.00 - 59.84 - - 벤조산 0.16 NA
V77 20.00 20.00 - 59.82 - - 살리실산 0.18 NA
V78 20.00 20.00 - 59.86 - - 말론산 0.14 NA
V79 20.00 20.00 - 59.88 - - 유산 0.12 NA
V80 20.00 20.00 - 59.87 - - 술팜산 0.13 NA
V81 20.00 20.00 - 49.84 PG 10.00 벤조산 0.16 1/100
V82 20.00 20.00 - 49.82 PG 10.00 살리실산 0.18 1/100
V83 20.00 20.00 - 49.86 PG 10.00 말론산 0.14 1/100
V84 20.00 20.00 - 49.88 PG 10.00 유산 0.12 1/100
V85 20.00 20.00 - 49.87 PG 10.00 술팜산 0.13 1/100
V86 20.00 20.00 - 59.74 - - 팜산 0.26 NA
V87 20.00 20.00 - 59.95 - - 팜산 0.05 NA
V88 20.00 20.00 - 59.94 - - 옥살산 0.06 NA
V89 20.00 20.00 - 59.99 - - 옥살산 0.01 NA
V90 20.00 20.00 - 59.91 - - 살리실산 0.09 NA
V91 20.00 20.00 - 59.98 - - 살리실산 0.02 NA
V92 20.00 20.00 - 49.74 PG 10.00 팜산 0.26 0.5/100
V93 20.00 20.00 - 49.95 PG 10.00 팜산 0.05 0.1/100
V94 20.00 20.00 - 49.94 PG 10.00 옥살산 0.06 0.5/100
V95 20.00 20.00 - 49.99 PG 10.00 옥살산 0.01 0.1/100
V96 20.00 20.00 - 49.91 PG 10.00 살리실산 0.09 0.5/100
V97 20.00 20.00 - 49.98 PG 10.00 살리실산 0.02 0.1/100
V103 20.00 20.00 - 50.00 PEG1000 10.00 - - NA
V104 20.00 20.00 - 50.00 MeOH 10.00 - - NA
V105 20.00 20.00 - 49.999 PEG1000 10.00 옥살산 0.001 0.1/100
V106 20.00 20.00 - 49.99 PEG1000 10.00 옥살산 0.01 1/100
V107 20.00 20.00 - 49.95 PEG1000 10.00 옥살산 0.05 5/100
V108 20.00 20.00 - 49.97 MeOH 10.00 옥살산 0.03 0.1/100
V109 20.00 20.00 - 49.72 MeOH 10.00 옥살산 0.28 1/100
V110 20.00 20.00 - 49.60 MeOH 10.00 옥살산 1.40 5/100
N.A: 적용되지 않음.
테스트된 비히클의 착색이 관찰되었다.
도 13 내지 도 21은 형태학 분석에서 수득된 결과를 나타내고 있다. 알코올의 첨가가 비히클 점도에 대해 그리고 그에 따라 폴리머 안정성에 강한 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 그러나, 산을 첨가하면, 산/알코올 몰비가 5/100 이하임에도 불구하고 이러한 점도 감소가 제한된다. 0.01%(중량/중량%)의 옥살산과 같이 매우 낮은 양의 산은 알코올에 의해 유도되는 점도 감소를 효율적으로 감소시켰다. 분해에 대한 실질적인 보호를 달성하기 위해서는, 도 20 및 도 21에서 PEG1000 및 메탄올에 대해 나타낸 바와 같이, 알코올에 따라 산의 양을 조절해야 한다.
도 18은 특히 산 특성의 영향을 나타내고 있으며: 분자량은 유사하지만 pKa(H2O)가 상이한 산을 비교하면, pKa(H2O)가 낮을수록 폴리머 분해가 더 낮아진다고 결론지을 수 있다. 보다 정확하게는, pKa(H2O)가 2.79 내지 0.99로 변화함에도 불구하고 살리실산, 팜산, 옥살산 및 술팜산이 유사한 결과를 나타내는 도 19에서 볼 수 있듯이 pKa(DMSO)가 분해 감소를 유도하는 매개변수인 것으로 여겨진다.
실시예 6: 에스시탈로프람 제형의 분해 및 안정성 연구.
표 6에 상술된 바와 같이 그리고 약간의 수정을 가하여 실시예 3에 따라 에스시탈로프람 유리 염기 또는 에스시탈로프람 옥살레이트 제형에 대해 강제 분해 및 안정성 연구를 수행하였다. 약물 함량을 70/30 ACN/H2O 혼합물 20 ㎖에 용해시킨 샘플로부터 결정하였고 시험관 내 데포를 크기-00(size-00)의 젤라틴 캡슐에 형성시킨 후 20 ㎖의 PBS-1X로 사전 충진된 바이알 내로 옮겼다.
분해 연구 안정성 연구
시점 온도 분석 시점 온도 분석
t0; t1w; t2w 80℃ 어세이, 형태학, 시각적 관찰 t0; t2w; t4w RT, 4℃ 어세이, 형태학, 시각적 관찰, IVR
표 7은 테스트된 에스시탈로프람 제형의 조성을 기술하고 있다.
80℃에서 2주 후 또는 실온에서 4주 후 대조 에스시탈로프람 유리 염기 제형 F111에 비교할 때 강한 착색이 관찰된 반면, 과량(F117 및 F118)의 옥살산의 첨가는 제형 착색의 감소의 결과를 가져왔다.
테스트된 조건이 무엇이든 간에, 약물 회수율은 연구 시작 시 측정된 값에서 5% 미만의 편차로 안정적으로 유지되었다. 모든 제형에 대해, 점도 감소가 관찰되었다. 에스시탈로프람 옥살레이트 대조 제형 및 에스시탈로프람과 1.5/1의 몰비로 옥살산을 수반하는 제형(F118)에 대해 가장 낮은 점도 감소가 수득되었다. 도 22 및 도 23은 각각 80℃ 및 실온에서의 형태학 분석으로부터의 결과를 나타내고 있다.
산이 없는 대조 에스시탈로프람 유리 유리 염기 제형 F111이 실온 또는 4℃에서 4주 후 초기 값의 대략 25%의 강한 점도 감소를 나타내는 반면, 옥살산의 존재의 경우, 분해가 크게 감소하고 에스시탈로프람 옥살레이트 대조 제형(F112)의 분해와 유사하다.
저장 2주 또는 4주 후 F112 및 F118의 시험관 내 방출 프로파일은 연구 시작 시 수득된 시험관 내 방출 프로파일과 유사하다. 대조적으로, 도 24에 나타난 바와 같이, F111의 방출 프로파일은 시간의 경과에 따라 약간 가속화되며, 이른 시점들에서 복제 실험들 간에서 보다 더 높은 변동성을 나타낸다.
실시예 7: 아토르바스타틴 제형의 분해 및 안정성 연구
표 8에 상술된 바와 같이 그리고 약간의 수정을 가하여 실시예 3에 따라 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 제형에 대해 강제 분해 및 안정성 연구를 수행하였다. 약물 함량을 50/50 ACN/H2O 혼합물 40 ㎖에 용해시킨 샘플로부터 결정하였고 시험관 내 데포를 크기-00의 젤라틴 캡슐에 형성시킨 후 40 ㎖의 PBS-1X + 1% Tween 80으로 사전 충진된 바이알 내로 옮겼다.
분해 연구 안정성 연구
시점 온도 분석 시점 온도 분석
t0; t1w; t2w 50℃ 어세이, 시각적 관찰 t0; t2w; t4w RT 어세이, 형태학적, 시각적 관찰, IVR
표 9는 테스트된 아토르바스타틴 제형의 조성을 기술하고 있다.
도 25 내지 도 29는 50℃에서 2주간의 강제 분해로부터 수득된 결과를 나타내고 있다. 50/100 내지 최대 100/100까지의 옥살산/아토르바스타틴 몰비로의 옥살산의 첨가가 시간의 경과에 따른 API 회수율을 증가시킨다는 것이 관찰될 수 있다. PEG-PLA 코폴리머 형태 및/또는 구조가 분해 수준에 영향을 미치지 않은 반면, 용매 형태와 마찬가지로 초기 API 함량은 상이한 회수율 수준을 유도하였다.
도 30 내지 도 32는 실온에서 4-주간의 안정성 연구로부터 수득된 결과를 나타내고 있다. 옥살산의 존재 중에서 제형 안정성에서의 명확한 개선이 관찰되었다. 또한 단지 0.14% 옥살산의 차이만으로도 영향을 미쳤으며, 보다 더 많은 옥살산을 포함하는 제형에서 보다 더 높은 약물 회수율 및 보다 더 낮은 점도 감소가 측정되었다. 옥살산을 포함하는 제형 F134 및 F135의 시험관 내 방출 프로파일은 시간의 경과에 따라 유사하였다. 대조적으로, 도 32에 나타난 바와 같이, 대조 제형 F125의 분해는 저장 2주 또는 4주 후 잔여 API의 방출의 가속화로 이어졌다.
실시예 8: 옥트레오타이드 아세테이트 제형의 약물동력학(PK) 연구
선택된 옥트레오타이드 아세테이트 제형을 수컷 성체 랫트에서 약물동력학 연구에서 테스트되었다. 2 ㎎의 옥트레오타이드를 포함하는 약품을 1 ㎖의 Soft Ject 주사기 및 23G(1" 0.6x25 ㎜) Terumo® 바늘을 사용하여 랫트의 견갑골 사이의 영역에 피하로 투여하였다. 주입된 제형 용적은 90 ㎕로 고정하였다. 혈액 샘플을 주입 전 및 하기의 상이한 시점들에서 EDTA 튜브에 수집하였다: 투여 후 0.5시간, 1시간, 3시간, 8시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간, 240시간, 336시간, 504시간 및 672시간. 혈액 샘플을 원심분리하고 각 시점에서 혈장을 간직하였다. API 함량을 정량하기 위해 혈장 샘플을 LC/MS/MS로 분석하였다.
표 10은 제형 조성을 기술하고 있다.
계산된 약물동력학 매개변수를 표 11에 상술하였다.
도 33은 생체 내에서 수득된 방출 프로파일을 나타내고 있다. 데이터는 팜산 또는 CaCl2를 포함하는 제형으로부터 수득되었으며, 두 곡선들은 대부분의 시점에 대해 중첩된다.
실시예 9: 옥트레오타이드 제형의 약물동력학 및 국소 독성 연구
수컷 성체 랫트에 대해 제형 F122 및 F123으로 10일 동안의 두 번째 약물동력학 연구를 수행하였다(실시예 3에서 상술된 조성 참조). 4.5 ㎎의 옥트레오타이드를 포함하는 약품을 1 ㎖의 Soft Ject 주사기 및 23G(5/8" 0.6x16 ㎜) Terumo® 바늘을 사용하여 랫트의 견갑골 사이의 영역에 피하로 투여하였다. 주입된 제형 용적은 100 ㎕로 고정하였다. 혈액 샘플을 주입 전 및 하기의 상이한 시점들에서 EDTA 튜브에 수집하였다: 투여 후 0.5시간, 1시간, 3시간, 8시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간 및 240시간. 각 군의 2개체의 동물을 주입 3일 후에 희생시켰고, 안락사 전에 72시간(D3)에서 추가 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고 각 시점에서 혈장을 간직하였다. API 함량을 정량하기 위해 혈장 샘플을 LC/MS/MS로 분석하였다.
안락사 이후, 주입 부위를 적출하고 포르말린으로 고정하였다. 외식편의 절편을 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하고 숙련된 병태생리학자에 의한 현미경 관찰을 통해 조직병리학적 분석을 실행하였다.
대조 제형 F123과 옥살산을 포함하는 제형 F122 사이의 조직병리학 분석에 대해 유의미한 차이가 관찰되지 않았으며, 이는 제형에 사용된 산의 양의 양호한 내성을 시사한다.
도 34는 생체 내에서 수득된 방출 프로파일을 나타내고 있다. 데이터는 두 제형 모두에서 제어된 방출이 수득되었다는 것과 제형 내의 옥살산의 존재가 더 높은 초기의 폭발적 분출을 유도한 후, 더 낮은 방출 수준을 유도하였다는 것을 나타내고 있다.

Claims (54)

  1. 하기를 포함하거나 하기로 이루어지는 약제학적 조성물:
    a) 하기 화학식을 가지는 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머:
    B(A)n
    여기에서, B는 폴리에테르를 나타내고 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하고, 각 A는 폴리에스테르 아암(arm)을 나타내고 n는 1 내지 8의 정수임;
    b) 적어도 하나의 친핵성 화합물;
    c) 적어도 하나의 유기 용매; 및
    d) 3 미만의 pKa(H2O)를 갖는, 10%(중량/중량)까지의, 적어도 하나의 산성 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)가 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물;
    i. PEG를 포함하는 다중-아암 폴리에테르인 중심 코어에 부착된 3 내지 8개의 폴리에스테르 아암을 갖는 다중-아암 코폴리머으로서, 각 폴리에스테르 아암이 2 내지 150개의 에틸렌 옥사이드 반복 단위를 갖고 각 폴리에스테르 아암이 4 내지 200개의 반복 단위를 갖는, 다중-아암 코폴리머; 및
    ii. 하기 화학식을 갖는 삼중블록 코폴리머:
    Av-Bw-Ax
    여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 PEG이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x 또는 v≠x임; 및
    iii. 하기 화학식을 갖는 이중블록 코폴리머:
    Cy-Az
    여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 PEG(end-capped PEG)이고 y 및 z는 반복 단위의 수이고 y는 2 내지 250의 범위이고 z는 1 내지 3,000의 범위임;
    iv. 또는 이들의 임의의 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적어도 하나의 산성 화합물은 각각 -15.00 내지 2.97, 임의선택적으로 약 -3.00 내지 약 2.90, 임의선택적으로 약 0.50 내지 약 2.75, 임의선택적으로 약 1.40 내지 약 2.75의 pKa(H2O)를 갖는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 실온(room temperature)에서 액체이고, 수성 환경 내로 주입되는 경우 반고체 또는 고체 임플란트(implant)를 형성하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 화합물 d)는 무기산 또는 카르복실산, 임의선택적으로 폴리카르복실산, 임의선택적으로 디카르복실산 또는 트리카르복실산인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 화합물 d)는 아스파르트산(aspartic acid), 벤젠술폰산(benzene sulfonic acid), 겐티스산(gentisic acid), 디하이드록시푸마르산(dihydroxyfumaric acid), 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산(nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 옥살로아세트산(oxaloacetic acid), 팜산(pamoic acid), 인산(phosphoric acid), 프탈산(phtalic acid), 피루브산(pyruvic acid), 술폰산(sulfonic acid), 황산(sulfuric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트라콘산(citraconic acid), 메틸포스폰산(methylphosphonic acid), 에틸포스폰산(ethylphosphonic acid), 프로필포스폰산(propylphosphonic acid), 부틸포스폰산(butylphosphonic acid), 펜틸포스폰산(pentylphosphonic acid), 헥실포스폰산(hexylphosphonic acid), 헵틸포스폰산(heptylphosphonic acid), 옥틸포스폰산(octylphosphonic acid), 니코틴산(nicotinic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 크롬산(chromic acid), 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethane sulfonic acid), 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid), 디클로로아세트산(dichloroacetic acid), 브로모아세트산(bromoacetic acid), 클로로아세트산(chloroacetic acid), 시아노아세트산(cyanoacetic acid), 2-클로로프로판산(2-chloropropanoic acid), 2-클로로부탄산(2-chlorobutanoic acid), 4-시아노부탄산(4-cyanobutanoic acid), 과염소산(perchloric acid), 인산 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 화합물 d)는 아스파르트산, 벤젠술폰산, 겐티스산, 디하이드록시푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 질산, 옥살산, 옥살로아세트산, 팜산, 인산, 프탈산, 피루브산, 술폰산, 황산 또는 타르타르산 또는 이들의 조합, 바람직하게는 살리실산, 옥살산, 말론산, 술팜산, 팜산 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 폴리에스테르는 폴리(D,L-락트산)(PLA: poly(D,L-lactic acid), 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)(PLGA: poly(D,L-lactic-co-glycolic acid) 또는 폴리(ε-카프로락톤-코-락트산)(PCLA: poly(ε-caprolactone-co-lactic acid)인, 약제학적 조성물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜은 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(methoxy-polyethylene glycol)인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머의 폴리에스테르는 폴리(D,L-락트산)(PLA)인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)는 다중-아암 코폴리머 i)로서, 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6의 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비를 갖는 다중-아암 코폴리머인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)가 다중-아암 코폴리머 i)인 경우, 중심 코어는 PEG 및 폴리올(polyol)로부터 수득될 수 있는 다중-아암 폴리에테르인, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기(hydroxyl groups)를 포함하며, 임의선택적으로 폴리올은 적어도 3개의 하이드록실 기, 임의선택적으로 3, 4, 5, 6 또는 8개의 하이드록실 기로 치환된 탄화수소(hydrocarbon)인, 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    폴리올은 펜타에리트리톨(PE: pentaerythritol), 디펜타에리트리톨(dipentaerythritol), 트리메틸올프로판(TMP: trimethylolpropane), 글리세롤(glycerol), 에리트리톨(erythritol), 자일리톨(xylitol), 디(트리메틸올프로판)(diTMP: di(trimethylolpropane)) 소르비톨(sorbitol) 또는 이노시톨(inositol)인, 약제학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리올은 하나 이상의 에테르 기(ether groups)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)는 삼중블록 코폴리머 ii)와 이중블록 코폴리머 iii)의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  17. 제2항 내지 제10항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    삼중블록 코폴리머 ii)에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.5 내지 22, 바람직하게는 0.5 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 6인, 약제학적 조성물.
  18. 제2항 내지 제10항 및 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    이중블록 코폴리머 iii)에 대한 에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 몰 비는 0.8 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는,
    -SH, -OH, 1차 아민(primary amine), 2차 아민(secondary amine), 3차 아민(tertiary amine), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 관능 기를 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 활성의 약제학적 성분인, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    활성의 약제학적 성분은 유리 염기이거나 또는 3 초과의 pKa(H2O)를 갖는 산의 염인, 약제학적 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    활성의 약제학적 성분은 옥트레오타이드 아세테이트(octreotide acetate), 리오티로닌(liothyronine), 에스시탈로프람 유리 염기(escitalopram free base), 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물(atorvastatin calcium trihydrate) 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이 아니고, 조성물은 적어도 하나의 활성의 약제학적 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 알코올(alcohol), 임의선택적으로 C1 내지 C8 알코올, 임의선택적으로 글리세롤, 소르비톨, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판디올(propanediol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 메탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체 또는 혼합물인, 약제학적 조성물.
  25. 제23항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 사카라이드(saccharide), 디사카라이드(disaccharide) 또는 폴리사카라이드(polysaccharide), 임의선택적으로 슈크로스(sucrose), 덱스트로스(dextrose), 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 키토산(chitosan) 또는 이들의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  26. 제23항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 아미노산(amino acid), 펩티드(peptide) 또는 폴리펩티드(polypeptide), 임의선택적으로 라이신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine) 또는 세린(serine)인, 약제학적 조성물.
  27. 제23항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 물인, 약제학적 조성물.
  28. 제23항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 추가로 유기 용매, 임의선택적으로 피롤리돈-2(pyrrolidone-2), 글리코퓨롤(glycofurol), 피리딘(pyridine), 니트로메탄(nitromethane), 트리에틸아민(triethylamine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline), N,N-디메틸데칸아미드(N,N-diemthyldecanamide), N,N-디메틸옥탄아미드(N,N-dimethyloctanamide), 2,4,6-콜리딘(2,4,6-collidine) 또는 이들의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 용해도 증강제(solubility enhancer), 기공형성물질(porogen) 또는 상교환 조절제(phase exchange modifier)인, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 유기 용매 c)는, 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 디메틸 이소소르비드(DMI: dimethyl isosorbide), 디메틸 술폭사이드(DMSO: dimethyl sulfoxide), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 벤조에이트(ethyl benzoate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 글리세롤 포름알(glycerol formal), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 메틸 이소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), N-에틸-2-피롤리돈(N-ethyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리디논(NMP: N-methyl-2-pyrrolidinone), 피롤리돈-2, 트리아세틴(triacetin), 트리부티린(tributyrin), 트리프로피오닌(tripropionin), 글리코퓨롤, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 DMSO, NMP 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 화합물은 d)는 10 미만, 바람직하게는 8 미만의 pKa(DMSO)를 가지는, 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 산성 화합물 d)의 양은 전체 조성물의 0.005%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.55%(중량/중량) 내지 10%(중량/중량) 또는 0.005%(중량/중량) 내지 0.45%(중량/중량), 바람직하게는 0.01%(중량/중량) 내지 4.0%(중량/중량)인, 약제학적 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 화합물 d)의 몰량(molar amount)은 친핵성 화합물 b)의 몰량에 대해 0.05% 내지 300%, 바람직하게는 0.1% 내지 250%인, 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 적어도 하나의 -OH 기를 포함하며 산성 화합물 d)의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 이하, 바람직하게는 친핵성 화합물의 몰량에 대해 0.05% 내지 100%인, 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 1차 아민 또는 2차 아민과 같은 적어도 하나의 질소 함유 반응성 기를 포함하며, 산성 화합물 d)의 몰량은 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 이상, 바람직하게는 친핵성 화합물의 몰량에 대해 100% 내지 300%인, 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)의 총량은 전체 조성물의 2%(중량/중량) 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 50%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 40%(중량/중량)인, 약제학적 조성물.
  37. 제2항 내지 제15항 또는 제19항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)는 다중-아암 코폴리머 i)이고, 다중-아암 코폴리머의 양은 전체 조성물의 20 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 50%(중량/중량)인, 약제학적 조성물.
  38. 제2항 내지 제10항 또는 제16항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    이중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)이고; 삼중블록 코폴리머의 양은 전체 조성물의 2 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 30%(중량/중량), 임의선택적으로 10 내지 20%(중량/중량)인, 약제학적 조성물.
  39. 제20항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성의 약제학적 성분의 양은 총 조성물의 0.05%(중량/중량) 내지 60%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 20%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 10%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 5%(중량/중량), 임의선택적으로 0.05 내지 2%(중량/중량)인, 약제학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 용매의 양은 총 조성물의 적어도 20%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 80%(중량/중량), 임의선택적으로 20 내지 60%(중량/중량)인, 약제학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주의 저장 동안, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주의 저장 동안 안정한, 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물 중의 활성의 약제학적 성분의 농도는 초기에 제형화된 조성물에 비해 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더 바람직하게는 5% 미만으로 감소하는, 약제학적 조성물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물의 동적 점도는 초기에 제형화된 조성물에 비해 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 2주 저장, 바람직하게는 실온 또는 2 내지 8℃에서 적어도 4주 저장 이후 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만으로 감소하는, 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하거나 이들로 이루어지는 제조 방법:
    i. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)를 적어도 하나의 유기 용매 c)에 용해시키는 단계;
    ii. 단계 i)의 생성물에, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d) 및 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)를 첨가하는 단계로, 임의선택적으로 친핵성 화합물 b)는 활성의 약제학적 성분인, 단계; 및
    iii. 단계 ii)의 생성물을 균질화하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
  45. 제44항에 있어서,
    적어도 하나의 산성 화합물 및 적어도 하나의 친핵성 화합물은 단계 ii)에 선행하여 염 또는 착화합물을 형성하지 않는, 제조 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서,
    적어도 하나의 산성 화합물 및 적어도 하나의 친핵성 화합물은 단계 ii)에 선행하여 서로 접촉하거나 혼합되지 않는, 제조 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 ii)는 단일 단계에서 성분들을 혼합하는 것으로 이루어지는, 제조 방법.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하거나 이들로 이루어지는 제조 방법:
    i. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 폴리에테르-폴리에스테르 코폴리머 a)를 적어도 하나의 유기 용매 c)에 용해시키는 단계;
    ii. 단계 i)의 생성물에, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d) 또는 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)를 첨가하고, 계속해서 생성물을 균질화하는 단계;
    iii. 적어도 하나의 산성 화합물 d)가 단계 ii)에서 첨가되는 경우, 계속해서 후속하여 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)를 첨가하거나; 또는 적어도 하나의 친핵성 화합물 b)가 단계 ii)에서 첨가되는 경우, 계속해서 후속하여 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 적어도 하나의 산성 화합물 d)를 첨가하는 단계; 및
    iv. 단계 iii)의 생성물을 균질화하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계로서, 임의선택적으로 친핵성 화합물 b)가 활성의 약제학적 성분인, 단계.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물은 활성의 약제학적 성분이 아니며, 활성의 약제학적 성분은 단계 i) 후에 첨가되는, 제조 방법.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성의 약제학적 성분은 사전에 유기 용매 c)에 용해되는, 제조 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    산성 화합물 d)는 사전에 유기 용매 c)에 용해되는, 제조 방법.
  52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 화합물 b)는 사전에 유기 용매 c)에 용해되는, 제조 방법.
  53. 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 iii. 또는 iv.에서 수득되는 약제학적 조성물은 여과되는, 제조 방법.
  54. 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 수득가능하거나 수득되는 약제학적 조성물.
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