TWI795421B - 用於調節至少一種活性成份之藥物釋放動力學的可生物降解之藥物傳遞之組合物混合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含： (i)至少三種不同嵌段共聚物之混合物，其中各嵌段共聚物為： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000之重複單元數目，且w為3至300之重複單元數目，且v=x或v≠x；或 (b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： Cy -Az 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y=2至250且z=1至3,000；及 其中該混合物包含至少一種(a)及至少一種(b)；且(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1；及 (ii)至少一種醫藥學上活性成份。

Description

用於調節至少一種活性成份之藥物釋放動力學的可生物降解之藥物傳遞之組合物混合物
本發明係關於可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含：取自由聚酯及聚(環氧乙烷)嵌段構成之三嵌段及二嵌段共聚物、在兩個聚酯嵌段之間包含一個聚(環氧乙烷)嵌段之三嵌段共聚物及包含聚酯嵌段及一側封端聚(乙二醇)之二嵌段共聚物之至少三種嵌段共聚物之混合物；以及至少一種醫藥學上活性成份。此調配物中三嵌段共聚物與二嵌段共聚物之重量比為1:19至5:1，用於調節至少一種活性成份之藥物釋放動力學。當併入至嵌段共聚物中時，聚(環氧乙烷)或聚氧化乙烯(PEO)常常亦稱為聚(乙二醇) (PEG)，且出於本發明之目的術語可互換使用。
在持續藥物傳遞區域中，基於二嵌段或三嵌段共聚物之系統已用於傳遞多種藥物且一般經調配以傳遞特定藥物，無論其為疏水性藥物或親水性藥物。視藥物物理化學特徵而定，藥物調配物之不同之處在於聚合物濃度、所利用之聚合物之類型、聚合物之分子量及調配物中所使用之溶劑。
藥物傳遞環境之類型亦為調配藥物傳遞系統之重要考慮因素。因此，存在使用溫度敏感性聚合物、相敏聚合物、pH敏感性聚合物及感光聚合物製備之藥物傳遞組合物。參見例如K. Al-Tahami及J. Singh 「Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins」, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: 第65頁至第71頁 Bentham Science Publishers, LTD. 2007。
美國專利第6,592,899號描述與嵌段共聚物組合之PLA/PLGA寡聚物，其用於增強疏水性藥物於親水性環境中之溶解度。
美國專利6,541,033描述由PLA或PLGA及PEG之嵌段共聚物組成之基於熱敏可生物降解之水凝膠之持續釋放醫藥組合物，其用於持續傳遞生物活性劑。
含有三嵌段共聚物之水凝膠描述於美國專利6,350,812中。
美國專利9,023,897 B2描述包含三嵌段共聚物及二嵌段共聚物及醫藥學上活性成份之可生物降解之藥物組合物。
然而，仍需要提供在調節至少一種活性成份釋放速率方面具有改良特性之包含二嵌段及三嵌段共聚物的可生物降解之藥物傳遞組合物。舉例而言，可能需要提供相對於包含二嵌段及三嵌段共聚物之已知藥物傳遞組合物，具有提高的活性成份釋放速率之組合物。組合物應使得在時間段內控制至少一種活性成份之釋放，而不會不利地影響調配物之物理參數。
此外，根據第一級或零級或偽零級動力學，本發明之可生物降解之藥物傳遞組合物可調配為長效調配物，其減少藥物之初始突釋且調節隨時間推移藥物之釋放速率。此現象以藥物釋放曲線之平坦化說明。
另外，可在不會不利地影響此組合物之注射能力之情況下調節可生物降解之藥物傳遞組合物。
因此，本發明之目標中之一者為如何調節自三嵌段/二嵌段可生物降解之積存物釋放至少一種醫藥學上活性成份之動力學，而不會在注射之前及/或之後不利地影響或改良調配物之物理參數。
「改良」意謂調配物之注射能力及黏度任一者或兩者之降低。
本發明提供一種可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含： (i)至少三種不同嵌段共聚物之混合物，其中各嵌段共聚物為： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；或 (b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： Cy -Az 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內；及 其中該混合物包含至少一種(a)及至少一種(b)；且(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1；及 (ii)至少一種醫藥學上活性成份。
在一較佳實施例中，該聚酯A選自聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚己二酸伸乙酯、聚羥基烷酸酯及其混合物之群且視情況其中封端聚乙二醇為甲氧基聚乙二醇。
在一個實施例中，該組合物進一步包含至少一種有機溶劑。典型地，有機溶劑為醫藥學上可接受之溶劑。此有機溶劑可殘留於組合物中或在投與之前蒸發掉。
在可生物降解之藥物傳遞組合物之一個實施例中，對於至少一種可生物降解之三嵌段共聚物(a)，A為PLA。
在可生物降解之藥物傳遞組合物之一個實施例中，對於至少一種可生物降解之二嵌段共聚物(b)，A為PLA。
在一個實施例中，組合物進一步包含： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： PLAv -PEGw -PLAx 其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及/或 (b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： mPEGy -PLAz 其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內。
在一些實施例中，組合物包含： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： PLAv -PEGw -PLAx 其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及 (b)各自具有下式之2、3或4種不同可生物降解之二嵌段共聚物： mPEGy -PLAz 其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內； 且其中(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1。
在一些實施例中，該組合物包含：(a)各自具有下式之兩種不同可生物降解之三嵌段共聚物： PLAv -PEGw -PLAx 其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及 (b)各自具有下式之1、2、3或4種不同可生物降解之二嵌段共聚物： mPEGy -PLAz 其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內； 且其中(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1。
典型地，組合物為可注射液體且當注入身體中時適用於形成積存物或為較小固體粒子或桿狀植入物或空間調配物。
典型地，聚乙二醇鏈之質量在180 g/mol至12 kg/mol或194 g/mol至12 kg/mol或200 g/mol至12 kg/mol或100 g/mol至4 kg/mol範圍內，且封端聚乙二醇鏈之分子量在100 g/mol至2 kg/mol或164 g/mol至10 kg/mol範圍內。
可生物降解之藥物傳遞組合物亦可進一步包含醫藥學上可接受之媒劑，諸如溶劑。
在一個實施例中，醫藥學上活性成份為疏水性的。
在一個實施例中，醫藥學上活性成份為利培酮(risperidone)、布比卡因(bupivacaine)、伊維菌素(ivermectin)、奧曲肽(octreotide)、美洛昔康(meloxicam)或其組合。
在另一實施例中，至少一種醫藥學上活性成份以總組合物之0.05%至60% (w/w%)，視情況0.05%至40%，視情況0.05%至30%，視情況0.05%至10%，視情況0.05%至7%，視情況0.05%至2%之量存在。
在一個實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物為可注射液體且至少一種醫藥學上活性成份以0.05%至60% (w/w%)之量存在。
在替代實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物為桿狀植入物且至少一種醫藥學上活性成份以50%至80% (w/w%)之量存在。
在另一實施例中，共聚物以總組合物之2%至60% (w/w%)，視情況10%至50%，視情況20%至40%，視情況20%至35%，視情況30%至50%之量存在。
在一個實施例中，一或多種三嵌段共聚物以總組合物之1%至50% (w/w%)，視情況5%至40%之量存在。
在一個實施例中，一或多種二嵌段共聚物以總組合物之1%至57% (w/w%)，2.5%至45%之量存在。
在額外實施例中，該可生物降解之藥物傳遞組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和與(b)之可生物降解之二嵌段共聚物之總和之重量比為1:5至3:1。
典型地，組合物中聚酯重複單元與環氧乙烷莫耳比在0.5至22.3，視情況0.5至10，視情況0.5至3.5 (在三嵌段中)及0.8至15，視情況1至10 (在二嵌段中)之間。
該組合物可包含如上文所定義之三種不同嵌段共聚物或如上文所定義之四種不同嵌段共聚物或如上文所定義之五種不同嵌段共聚物或如上文所定義之六種不同嵌段共聚物。
該組合物可包含如上文所定義之一種可生物降解之三嵌段共聚物或如上文所定義之兩種不同可生物降解之三嵌段共聚物或如上文所定義之三種不同可生物降解之三嵌段共聚物或如上文所定義之四種不同可生物降解之三嵌段共聚物。
該組合物可包含如上文所定義之一種可生物降解之二嵌段共聚物或如上文所定義之兩種不同可生物降解之二嵌段共聚物或如上文所定義之三種不同可生物降解之二嵌段共聚物或如上文所定義之四種不同可生物降解之二嵌段共聚物。
在一個實施例中，該組合物包含以總組合物之1%至50% (w/w%)之量存在的三嵌段共聚物；以總組合物之1%至57% (w/w%)之量存在的二嵌段共聚物；及各自以總組合物之0.5至20 (w/w%)之量存在的一或多種其他二嵌段或三嵌段共聚物。
在較佳實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物為如表1至6中之任一者中所定義之組合物。
典型地，至少一種活性成份之釋放藉由組合物調節。
在一個實施例中，該組合物適合於向個體傳遞活性成份，視情況治療有效量之活性成份至少1天，視情況至少3天，視情況至少7天，視情況至少30天，視情況至少90天，視情況至少1年。
在一個實施例中，該組合物適用於腸胃外投與。
在一個實施例中，嵌段共聚物實質上不可溶於水溶液中，視情況其中嵌段共聚物在水溶液中具有小於5%，視情況小於1% (w/w)溶解度。
在另一態樣中，本發明提供一種調節至少一種活性成份之釋放動力學的方法，該方法包含向個體投與如任何前述申請專利範圍中所定義之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中在不影響該可生物降解之藥物組合物之一或多種物理參數之情況下調節自該可生物降解之藥物傳遞組合物釋放該至少一種活性成份之動力學。
典型地，一或多種物理參數為可生物降解之藥物傳遞組合物注射之前的注射能力及黏度及可生物降解之藥物傳遞組合物注射之後的積存物穩固性。
如本文所使用，術語「可生物降解」意謂聚酯經受水解以活體內形成其組成寡聚物或單體，例如PLA經受水解以形成乳酸。
術語「腸胃外投與」涵蓋肌肉內、腹膜內、腹內、皮下、靜脈內及動脈內。其亦涵蓋皮內、海綿竇內、玻璃體內、腦內、鞘內、硬腦膜外及骨內投與。
術語「動物」涵蓋動物界之所有成員。該動物可為人類或非人類動物。
如本文所使用，術語「植物」涵蓋植物界之所有成員。
「活性成份」意謂用於治療或預防各種醫學疾病之藥物或藥品。出於本申請案之目的，術語「活性成分(active principle)」具有與「活性成份(active ingredient)」相同的含義。因此，術語活性成份、活性成分、藥物或藥品可互換使用。亦使用術語活性藥物成份或「API」。如本文所使用之術語藥物或活性成份包括(但不限於)在動物或植物體內局部或全身作用之生理學上或藥理學上活性物質。至少一種活性成份存在於本發明之可生物降解之藥物組合物中。
如本文所使用，「疾病」意謂由感染、飲食或過程運行障礙引起之人類、動物或植物中之任何病症。
術語「植入物」意謂於身體外部形成且藉由手術程序放入身體中之任何固體物件。植入物可永久地放入或其可必要時移除且視情況而定。此等程序包括(但不限於)在動物體內產生小切口且插入固體或套管針。套管針為由閉孔器(其可為金屬或塑膠尖銳或非葉片狀端部)、插管及密封件製成之醫療裝置。套管針充當植入物後續放置於動物體內之入口。
術語「積存注射」為通常皮下、皮內或肌肉內注射流動的醫藥組合物，其使藥物以局部質量，諸如固體質量沈積，稱作「積存物」。如本文所定義之積存物在注射後就地形成。因此，調配物可製備為液體或微觀粒子且可注入身體中。
存在在人體內使用之注射或輸注之若干方法，包括皮內、皮下、肌肉內、靜脈內、骨內、腹膜內、鞘內、硬膜外、心內、關節內、海綿竇內及玻璃體內。
術語「空間調配物」涵蓋可施加於動物或植物體上或體內之任何調配物且不一定必須經由注射器投與。
如本文所使用，「重複單元」為聚合物之基本重現單元。
「封端聚乙二醇」(cPEG)係指PEG，其中一種終端羥基反應且包括烷氧基封蓋PEG、胺基甲酸酯封蓋PEG酯封蓋PEG及類似化合物。封端基團為不含有容易與環酯，如交酯、乙丙交酯、己內酯及其類似者或其他酯及其混合物反應之化學官能基的化學基團。封端PEG聚合物與交酯之反應產生二嵌段cPEG-PLA共聚物。
如本文所使用，在整個本申請案中縮寫為PEG之「聚乙二醇」有時稱為聚(環氧乙烷)或聚(氧乙烯)且術語在本發明中可互換使用。
「PLA」之縮寫係指聚(乳酸)。
「PLGA」之縮寫係指聚(乳酸-共-乙醇酸)。
「PCLA」之縮寫係指聚(ε-己內酯-共-交酯)。
縮寫「PE」係指聚酯。
縮寫「T」或「TB」係指三嵌段共聚物，而縮寫「D」或「DB」係指二嵌段共聚物。
如本文所使用，術語「二嵌段」係指例如封端PEG-聚酯共聚物。「mPEG」係指甲氧基聚乙二醇。
術語「三嵌段」係指例如聚酯-PEG-聚酯共聚物。
R莫耳比係指可生物降解之藥物傳遞組合物中存在之聚酯(PE)單元之數目比環氧乙烷單元(EO)之數目。舉例而言，聚酯單元之數目可指乳醯基單元(LA)之數目或乙交酯單元(G)之數目或己內酯單元(CL)之數目或其混合物。
此R莫耳比以實驗方式藉由NMR測定。三嵌段共聚物之R莫耳比可在0.5至22.3，視情況0.5至10，視情況0.5至3.5範圍內。在另一態樣中，在本文所描述之可生物降解之藥物傳遞組合物中，三嵌段中之R莫耳比可在0.5至2.5範圍內。
在可生物降解之藥物傳遞組合物中，二嵌段中之R莫耳比可在0.8至15，視情況1至10，視情況2至6，視情況3至5範圍內。
聚合度或DP為聚合反應中在時間t 之平均聚合物鏈之重複單元數目。舉例而言，對於三嵌段，PEG之聚合度在3至300之間，且對於二嵌段，PEG之聚合度在2至250之間。對於PLA，三嵌段之聚合度在1至3,000之間，且對於二嵌段，具有1至3,000之間的相同值。
如本文所使用，「至少三種」嵌段共聚物可意謂可生物降解之藥物傳遞組合物中之3、4、5、6、7、8、9或10種不同嵌段共聚物之混合物。在本發明之實施例中，可調配3至10種三嵌段及二嵌段共聚物之任何組合，限制條件為至少一種三嵌段共聚物及至少一種二嵌段共聚物存在於混合物中。其他實例包括3至5或4至8或4至6，3至7、4至9種三嵌段及二嵌段共聚物及其類似混合物可用於如本文所描述之可生物降解之藥物組合物中。
「調節至少一種活性成份之釋放動力學」意謂在活體內投與之後調控至少一種活性成份自積存物之釋放速率。在此方面，動力學可為一級動力學或偽零級動力學，視所製成之調配物而定。
如本文所使用，「釋放調節」定義為自積存物隨時間推移排出之至少一種活性成份數量之變化。此所需變化可為在時間段內立刻或持續長期相比於初始動力學釋放之提高或降低。釋放曲線之改變可影響若干時間段；在釋放之極前幾小時中，例如誘導初始「峰值」提高或降低，或在更晚期時間段中避免再加速或釋放急劇降低或釋放之持續時間。調配物調節為可獲得特定釋放曲線及對於某一治療應用而言最佳化總釋放持續時間之方法。
如本文所使用，「一級動力學」意謂藥物之釋放過程係與過程中涉及之藥物濃度成正比。
如本文所使用，「偽零級動力學」意謂藥物之釋放過程係在恆定速率下發生。
如本文所使用，術語「物理參數」意欲係指對於調配物之臨床利用而言重要的組合物之物理特性。其中，在注射調配物之後的黏度，更明確言之調配物之動態黏度、積存物之膨脹及穩固性為在最佳化調配物期間受到控制之重要參數。調配物之關鍵物理參數為其注射能力，亦即，其藉由注射投與之適用性。
若積存物經受早期片段化成複數個碎片，則積存物「缺乏穩固性」。此片段化可導致出人意料且不受控制的釋放變化，諸如峰值及可變性。此片段化可在積存物中活體外以肉眼測定。歸因於積存物之早期物理片段化的缺乏穩固性不同於積存物中之聚合物之正常降解，例如聚合物之水解(其為允許活性成份釋放之關鍵機制)以及活性成份經由聚合物基質孔隙的擴散。較佳地，形成積存物之聚合物之完全水解不會發生直至所有或實質上所有，例如90 wt%或99 wt%活性成份已自積存物釋放出來。
如本文所使用，「膨脹」為與水分吸收相關之所形成之積存物之體積提高。當注入動物體內時，初始積存物之體積可提高3倍至5倍或1.1倍至3倍。此膨脹活體外以肉眼測定。
如本文所使用，調配物之「注射能力」由使用預先確定之參數注入調配物所需之力(以牛頓(N)計)限定。此等參數包括：注射速度、注射體積、注射持續時間、注射器類型或針頭類型及其類似者。可基於所使用之至少一種醫藥學上活性成份或所需投與方法，諸如皮下、眼內、關節內及其類似者改變此等參數。其將基於調配物內存在之至少一種醫藥學上活性成份調節，以能夠觀測調配物之間的差異及波動。注射能力必須保持較低以使得調配物可容易地藉由合格保健專家在可接受的時間框內投與。理想的注射能力值可為用下文所描述之量測方法之0.1 N至10 N。可接受的注射能力值可為10 N至20 N。非最佳注射能力可為20 N至30 N。自30至40 N，調配物為幾乎不可注射的，且高於40 N為不可注射的。注射能力可使用質地計，較佳Lloyd儀器FT加質地計，使用以下分析條件量測：經由1 mL注射器、23G 1'' Terumo針頭，以1 mL/min流動速率注入500 µL調配物。
根據定義且如本文所使用，「黏度」為藉由剪應力或拉伸強度，流體耐受流動及逐漸變形之量度。其描述移動流體之內部摩擦力。對於液體，其對應於「厚度」之非正式概念；「動態黏度」意謂在施加力下流體耐流動之量度。動態速度可在1 mPa.s至3000 mPa.s或5 mPa.s至2500 mPa.s或10 mPa.s至2000 mPa.s或20 mPa.s至1000 mPa.s範圍內。動態黏度使用裝備有錐板型量測系統之安東帕(Anton Paar)流變儀測定。典型地，將250 µL所研究之調配物放置於量測板上。溫度控制在+25℃下。所使用之量測系統為錐板，其直徑為25 mm且圓錐角為2度(CP25-2/S)。工作範圍為10至1000 s-1 。在渦旋10秒之後，使用刮勺，將調配物放置於熱調節量測板中心處。向下壓低量測系統且在量測系統與量測板之間保留0.051 mm間隔。在整個10至1000 s-1 剪切速率範圍中測定十一個黏度量測點。給定值為在100 s-1 下獲得之值。
本發明係關於在不會不利地影響諸如物理參數之關鍵調配物特徵之情況下，調節至少一種活性成份自三嵌段/二嵌段可生物降解之醫藥組合物之釋放動力學。將至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物添加至初始TB/DB混合物允許在不會影響注射能力之情況下調整釋放動力學，否則可能阻止組合物經由標準裝置注射。至少三種嵌段共聚物之組合實質上擴大至少一種活性成份之可達到的釋放範圍且因此以更高效調節方式實現。
因此，本發明係關於一種可生物降解之藥物組合物，其包含取自三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之至少三種共聚物之混合物。可生物降解之三嵌段共聚物具有下式：Av -Bw -Ax ，其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x。DP-PEG之聚合度藉由PEG分子量除以EO單位分子量(44 g/mol)計算。v+x等於PLA之聚合度(重複單元數目)。DP-PLA藉由DP-PEG乘以R比率計算。
然而，可歸因於活性成份之目標釋放時間及活性成份自身之類型，改變三嵌段組合物中之v、w及x之重複單元數目。因此，v、w及x之三嵌段中之重複單元數目可在1至3,300或60至2,800或300至1,700或500至1,250範圍內，且v=x或v≠x。舉例而言，w可為273，而v+x可為682或w可為136，且v+x可為273或w可為45.5，且v+x可為546或w可為273且v+x可為136。
三嵌段中之PEG之分子量可在180 g/mol至12,000 g/mol範圍內。
三嵌段中之聚酯可為聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚己二酸伸乙酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羥基烷酸酯(PHA)及其混合物。在一個實施例中，所使用之聚酯為聚乳酸。在另一實施例中，聚酯為聚(乳酸-共-乙醇酸)。
可生物降解之三嵌段共聚物隨後與具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物組合：Cy -Az ，其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在1至3,000範圍內且z在1至300範圍內。此組合具有1:19至5:1範圍內之三嵌段共聚物與二嵌段共聚物之總和之重量比。
封端聚乙二醇之實例包括烷氧基封蓋PEG，諸如甲氧基PEG或乙氧基PEG、胺基甲酸酯封蓋PEG、酯封蓋PEG、胺封蓋PEG及醯胺封蓋PEG。此封端PEG清單並非窮盡性的且熟習此項技術者將認識到未列出之額外封端PEG。
另外，亦可改變二嵌段組合物中之y及z之重複單元數目(聚合度(DP))。因此，y可例如在8至500或150至850或200至500或30至1,200範圍內，且z可在32至123或7至250範圍內。舉例而言，y為32。DP-PEG之聚合度藉由封蓋PEG之PEG分子量除以EO單位分子量(44 Da)計算。DP-PLA藉由DP-PEG乘以R比率計算。
二嵌段中之聚酯可為聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚己二酸伸乙酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)或聚羥基烷酸酯(PHA)及其混合物。在一個實施例中，所使用之聚酯為聚乳酸。在另一實施例中，聚酯為聚(乳酸-共-乙醇酸)。
本發明之較佳實施例包含以下聚合物組合中之任一者： 1) (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： PLAv -PEGw -PLAx 其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及 (b)各自具有下式之2、3或4種不同可生物降解之二嵌段共聚物： mPEGy -PLAz 其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內； 且其中(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1。 2) (a)各自具有下式之兩種不同可生物降解之三嵌段共聚物： PLAv -PEGw -PLAx 其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及 (b)各自具有下式之1、2、3或4種不同可生物降解之二嵌段共聚物： mPEGy -PLAz 其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內； 且其中(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1。
至少三種嵌段共聚物藉由在室溫下使其一起溶解於醫藥學上可接受之溶劑中來組合。將其組合以使得此等至少三種嵌段共聚物之最終濃度為總組合物之2%至60% (w/w%)或視情況總組合物之10%至50%，視情況20%至40%，視情況20%至35%，視情況30%至50%。在一個態樣中，醫藥學上可接受之溶劑為有機溶劑。此有機溶劑可殘留於組合物中或在投與之前蒸發掉。
如本文所使用，「少量」定義為低於可生物降解之藥物組合物中之其他兩種嵌段共聚物之組合量的共聚物之量。至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物之此少量不為添加至總聚合物含量，但作為由存在的經典兩種嵌段共聚物組合物取代嵌段共聚物之添加而添加。在不改變調配物內嵌段共聚物之總量或TB/DB比率之情況下，此向調配物組合物中至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物之添加為改變釋放曲線而不影響相關物理參數之適當的方式。舉例而言，至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物可低於總嵌段共聚物含量之25%或可低於例如5%。在另一實施例中，『少量』可在總嵌段共聚物含量之1%至25%或總嵌段共聚物含量之2.5%至15%或總嵌段共聚物含量之3.5%至12%範圍內。
本發明係關於在不會不利地影響關鍵調配物特徵，包括諸如積存物穩固性或調配物注射能力或黏度之物理參數之情況下調節至少一種活性成份自三嵌段/二嵌段可生物降解之醫藥組合物之釋放動力學。向初始TB/DB混合物提供額外可生物降解之嵌段共聚物允許在不會影響注射能力之情況下調整釋放動力學，否則可能阻止組合物經由標準裝置注射。
在一較佳實施例中，至少三種嵌段共聚物之組合實質上放大至少一種活性成份之可達到的釋放範圍且因此以更高效調節方式實現。
此調配物允許調節至少一種活性成份之釋放曲線，誘導隨時間推移釋放動力學之提高或降低，而不會明顯影響初始調配物之物理參數。總聚合物含量以及調配物之總至少一種活性成份含量仍無變化且使調配物產生相同相關參數，諸如注射能力或積存物穩固性。此途徑目的為改變釋放動力學，保持初始三嵌段及二嵌段PEG-PLA共聚物(注射能力、積存物穩固性等)提供之益處。
保持兩種嵌段共聚物調配物之釋放調節與添加至少一種額外嵌段共聚物不同，因為物理參數可明顯不同於兩種嵌段共聚物調配物。在此態樣中，對物理參數可能存在影響。
至少三種三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之混合物可含有任何聚酯，諸如聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚己二酸伸乙酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羥基烷酸酯(PHA)及其混合物。因此，三嵌段可含有例如PCL-PEG-PCL或PEA-PEG-PEA或PGA-PEG-PGA或PHA-PEG-PHA或PLA-PEG-PLA或PLA-PEG-PCL、PCLy -PEGw -PCLAx 或PHA-PEG-PEA。二嵌段可含有例如封端PEG-PLA或封端PEG-PCL或封端PEG-PEA或封端PEG-PGA或封端PEG-PLGA或封端PEG-PHA或封端PEG-PCLA。
因此，在特定實施例中，包含至少三種三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之混合物之可生物降解之藥物傳遞組合物可包含與PCL-PEG-PCL之三嵌段共聚物及mPEG-PLA之二嵌段共聚物混合的PLA-PEG-PLA之三嵌段共聚物及mPEG-PLGA之二嵌段共聚物。另一實例為與PLA-PEG-PLA之三嵌段共聚物及m-PEG-PLGA之二嵌段共聚物混合的共聚物PEA-PEG-PEA之三嵌段及mPEG-PEA之二嵌段共聚物。又一實例為PLA-PEG-PCL之三嵌段共聚物及具有封端PEG-PCL之二嵌段共聚物及PLA-PEG-PLA之三嵌段共聚物或PLA-PEG-PLA之三嵌段共聚物及封端PEG-PLA之二嵌段共聚物及封端PEG-PLGA之二嵌段共聚物或PCLA-PEG-PCLA之三嵌段共聚物及封端PEG-PLA之二嵌段共聚物及封端PEG-PCLA之二嵌段共聚物。
可生物降解之藥物傳遞組合物中可生物降解之三嵌段共聚物及可生物降解之二嵌段共聚物之總和之重量比為1:19至5:1，視情況1:5至3:1，視情況1:2至3:1。因此，此比率可為例如1:5、1:10、1:19、4:1、3:1或2:1。
聚酯鏈之長度由其聚酯與環氧乙烷莫耳比限定，其在0.5至22.3，視情況0.5至10，視情況0.5至3.5，視情況0.5至2.5或(對於三嵌段共聚物)且0.8至15，視情況0.8至13，視情況1至10，視情況3至5，視情況2至6 (對於二嵌段共聚物)之間。因此，舉例而言，若使用聚乳酸，則鏈長由乳酸/環氧乙烷莫耳比限定。類似地，若使用聚乙醇酸，則鏈長由聚乙醇酸/環氧乙烷莫耳比或聚己內酯/環氧乙烷莫耳比或聚羥基烷酸酯/環氧乙烷莫耳比限定。若使用聚(乳酸-共-乙醇酸)，則鏈長由R比率限定。
封端聚乙二醇之重量可在120 g/mol至10,000 g/mol或164 g/mol至2,000 g/mol或100 g/mol至2 kg/mol或200 g/mol至8,000 g/mol或194 g/mol至7,500 g/mol或100 g/mol至6,500 g/mol或164 g/mol至9,500 g/mol範圍內。其可在較低130至300 g/mol範圍內或125 g/mol至800 g/mol範圍內。
在可生物降解之藥物傳遞組合物中，聚乙二醇鏈之分子量在180 g/mol至12 kg/mol範圍內或其可在400 g/mol至12 kg/mol或194 g/mol至12 kg/mol範圍內。
聚合物總量在組合物之總重量之2%至60% (w/w%)，視情況1%至50% (w/w%)，視情況10%至50%，視情況20%至40%，視情況20%至35%，視情況30%至50%範圍內。在另一實施例中，存在於可生物降解之藥物組合物中之聚合物之總重量為組合物之總重量之30%至50% (w/w%)或10%至35% (w/w%)。在又一實施例中，聚合物以組合物之總重量之40%至50% (w/w%)或20%至45% (w/wt%)存在於可生物降解之藥物組合物中。
因此，三嵌段共聚物以組合物之總重量之1%至50% (w/w%)或3%至45% (w/w%)之量存在。在另一態樣中，三嵌段共聚物以組合物之總重量之6%至10% (w/w%)之量存在。在又一態樣中，三嵌段共聚物以組合物之總重量之20%至40% (w/w%)之量存在。在又一態樣中，三嵌段以總組合物之5%至40% (w/w%)之量存在。
同樣地，二嵌段共聚物可以組合物之總重量之1%至57% (w/w%)之量存在於可生物降解之藥物組合物中。在另一態樣中，二嵌段共聚物以組合物之總重量之2.5%至45% (w/w%)之量存在。在又一態樣中，二嵌段共聚物以組合物之總重量之5%至40% (w/w%)之量存在。在又一態樣中，二嵌段以總組合物之8%至20% (w/w%)之量存在。
第三或其他可生物降解之嵌段共聚物可以總組合物之至少0.5至20，視情況0.2至20 (w/w%)之量存在於可生物降解之藥物組合物中。在另一實例中，其可以1至10 (w/wt%)之範圍存在；在又一實例中，其可以總組合物之2至8 (w/w%)範圍存在。在又一態樣中，至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物可以總組合物之3至5 (w/w%)之量存在。
至少一種醫藥學上活性成份包埋在至少三種三嵌段及二嵌段可生物降解之藥物傳遞組合物之混合物中。本發明中所使用之代表性藥物及生物活性劑包括(但不限於)肽藥物、蛋白質藥物、脫敏劑、抗原、疫苗、疫苗抗原、抗感染劑、抗抑鬱劑、刺激劑、鴉片劑、抗精神病劑、非典型抗精神病劑、青光眼藥物、抗焦慮藥物、抗心律不整藥、抗菌劑、抗凝血藥、抗驚厥劑、抗抑鬱劑、抗吐劑、抗真菌劑、抗腫瘤藥、抗病毒劑、抗生素、抗菌劑、抗過敏藥、抗糖尿病藥、類固醇抗炎劑、解充血劑、縮瞳藥、抗膽鹼激導性劑、擬交感神經藥、鎮靜劑、安眠藥、情緒興奮劑、安神劑、雄激素類固醇、雌激素、促孕劑、體液劑、前列腺素、鎮痛劑、皮質類固醇、鎮痙劑、抗瘧疾藥、抗組織胺、心臟活性藥劑、非類固醇抗炎劑、抗帕金森病藥劑、抗高血壓劑、β-腎上腺素阻斷劑、營養劑、促性腺激素釋放激素促效劑、殺蟲劑、抗蠕蟲藥劑或其組合。
醫藥學上活性成份可為利培酮、布比卡因、伊維菌素、奧曲肽、美洛昔康或其組合。
藥物組合可用於本發明之可生物降解之藥物傳遞組合物中。舉例而言，若需要治療紅斑狼瘡，則非類固醇抗炎劑及皮質類固醇可在本發明中一起投與。
獸醫學藥物，諸如用於治療蠕蟲之藥物或動物疫苗亦為本發明之部分。
本發明亦涵蓋用於植物之病毒藥物，諸如馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae )、雙生病毒科(Geminiviridae )、布尼亞病毒科西紅柿斑萎病毒屬(Tospovirus genus of Bunyaviridiae )及香蕉條紋(Banana streak )病毒之彼等病毒。菸草嵌紋病毒、蕪菁皺縮病毒、大麥黃矮病毒、環斑西瓜及黃瓜嵌紋病毒之藥物亦可用於本發明之可生物降解之藥物傳遞組合物中。
對於熟習此項技術者，可在水性環境中釋放之其他藥物或生物活性劑可用於所描述之傳遞系統中。此外，可使用各種形式之藥物或生物活性劑。此等包括(但不限於)諸如不帶電分子、分子複合物、鹽、醚、酯、醯胺等形式，其在注入動物或植物中或用作空間調配物時經生物活化以使得其可施加於動物或植物身體之上或內部或用作桿狀植入物。
醫藥學上有效量之活性成份可視活性成份、動物或植物之醫學病況之程度及傳遞活性成份所需之時間而變化。除了用於經由注射器針頭注射之可接受的溶液或分散液黏度及其可在不使動物或植物接受過度劑量之情況下有效地治療醫學病況外，併入聚合物溶液中之活性成份之量無關鍵上限。併入傳遞系統中之活性成份之下限僅視治療所需要之活性成份活性及時間長度而定。
一般而言，醫藥學上活性成份以組合物之總重量之0.05%至60% (w/w%)之量存在。在另一實施例中，活性成份以組合物之總重量之1%至40% (w/w%)存在。在另一實施例中，活性成份以組合物之總重量之2%至4% (w/w%)存在。在又一實施例中，活性成份(其為小分子)以組合物之總重量之1%至20% (w/w%)之量存在。
在本發明之可生物降解之藥物傳遞組合物中，醫藥學上有效量可在較長時間段內逐漸釋放。此緩慢釋放可為連續或不連續的，線性或非線性的，且可歸因於三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之組合物改變。
活性成份可釋放1天至1年之間的持續時間或更長時間，視所需治療之類型及所使用之可生物降解之藥物傳遞組合物而定。在一個實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物可傳遞活性成份至少1天，視情況至少3天，視情況至少7天。在另一實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物可傳遞活性成份至少30天。在一個實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物可傳遞活性成份至少90天。在又一實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物可傳遞活性成份1年或更長時間。
可生物降解之藥物傳遞組合物可為較佳在室溫下可注射的液體，且可在無過大力之情況下經由注射器注入。此等可生物降解之藥物傳遞組合物亦就地形成且在注入動物或植物中時為可生物降解的且轉化為固體積存物。其亦可製備為可經由注射器注入之微米粒子。
或者，可生物降解之藥物組合物製造為固體，製備為較小粒子(歸因於其尺寸不可注射)且製備為噴灑在受傷部位上之粉末。固體植入物可調配為其施加於身體中所需之任何形狀。
在另一態樣中，藥物傳遞組合物為桿狀植入物，其可植入在皮膚下或身體內之另一隔室中。在另一態樣中，藥物傳遞組合物可以膜形式製備及施加。在又一態樣中，可生物降解之藥物傳遞組合物可用作空間調配物以使得其可施加於動物或植物體上或體內。其可施加於身體任何地方，包括眼中。
可生物降解之藥物傳遞組合物可進一步包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。可接受之載劑可為生理鹽水、緩衝生理鹽水及其類似者。在其用藥物及取自三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之至少三種共聚物之混合物調配之後其可添加至可生物降解之藥物傳遞組合物中。
佐劑可與混合藥物同時調配。在此方面，可用於之佐劑為礬、磷酸鋁、磷酸鈣、MPL™、CpG基元、經改質之毒素、皂素；內源性刺激佐劑，諸如細胞介素、弗氏完全及不完全佐劑、ISCOM類型佐劑、胞壁醯基肽及其類似者。
媒劑可為可生物降解之藥物傳遞組合物中需要時可改變活性成份之傳遞之任何稀釋劑、額外溶劑、填充劑或黏合劑。實例包括少量三酸甘油酯，諸如三乙酸甘油酯或三丙酸甘油酯。可用於本發明之本發明可生物降解之藥物傳遞組合物之量可在12%至20% (w/w%)範圍內變化。在一個態樣中，三乙酸甘油酯可以17% (w/w%)添加於調配物中。在另一態樣中，三丙酸甘油酯(本文中縮寫為Tripro)可以16% (w/w%)添加。
在一個實施例中，組合物可包含有機溶劑。有機溶劑可選自以下之群：苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、二甲基異山梨糖醇(DMI)、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N-乙基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、吡咯啶酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯、三丙酸甘油酯(tripro)及其混合物。在一個實施例中，DMSO、NMP、tripro或其混合物可用作溶劑。
在另一態樣中，提供一種用於製備包含取自三嵌段共聚物之至少三種嵌段共聚物之混合物的可生物降解之藥物傳遞組合物之方法，且本發明亦涵蓋二嵌段共聚物。此方法包含： (i)使至少三種三嵌段及二嵌段共聚物溶解於有機溶劑中，該等共聚物包含： (a)包含下式之可生物降解之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax ， 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及 (b)包含下式之可生物降解之二嵌段共聚物： Cy -Az ， 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，y及z為重複單元之數目且其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內，以形成聚合物混合物； 其中(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1；及 (ii)將至少一種醫藥學上活性成份添加至該聚合物混合物中。
在此方法中，可調配包含至少一種二嵌段及至少一種三嵌段之至少三種嵌段共聚物之組合，例如3至10種嵌段共聚物。舉例而言，兩種三嵌段共聚物可與一種二嵌段組合或一種三嵌段共聚物可與兩種二嵌段組合。五種三嵌段共聚物可與五種二嵌段組合或三種三嵌段共聚物可與七種二嵌段共聚物組合。四種三嵌段可與三種二嵌段及其類似者組合。
三嵌段中之聚酯可為聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚己二酸伸乙酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羥基烷酸酯(PHA)及其混合物。在一個實施例中，所使用之聚酯為聚乳酸。
二嵌段中之聚酯可為聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚己二酸伸乙酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)或聚羥基烷酸酯(PHA)及其混合物。在一個實施例中，所使用之聚酯為聚乳酸。在另一實施例中，聚酯為聚(乳酸-共-乙醇酸)。
本文所描述之方法中可使用之有機溶劑可選自以下之群：苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、二甲基異山梨糖醇(DMI)、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、N-乙基-2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、吡咯啶酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯、三丙酸甘油酯(tripro)及其混合物。在一個實施例中，DMSO、NMP、tripro或其混合物可用作溶劑。
有機溶劑典型地以總組合物之35%至75% (w/w%)之量存在。在另一實施例中，用於製備可生物降解之藥物傳遞組合物之有機溶劑以總組合物之50%至60% (w/w%)之量存在。在又一實施例中，用於製備可生物降解之藥物傳遞組合物之溶劑以總組合物之25%至90% (w/w%)之量存在。在另一實施例中，若有機溶劑蒸發，則有機溶劑之量可為0%。
此有機溶劑可殘留於組合物中或在投與之前蒸發掉。
一些mPEG-OH可混雜有少量OH-PEG-OH。藉由遵循本發明之方法及使用經混雜之mPEG-OH，最終產物可為混雜有少量本發明涵蓋之PLA-PEG-PLA之mPEG-PLA。
在一額外態樣中，本發明提供一種調節至少一種活性成份之釋放動力學的方法，該方法包含投與可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含取自三嵌段及二嵌段共聚物之至少三種不同嵌段共聚物之混合物，該等共聚物包含： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x； (b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： Cy -Az 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內； 其中(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1；及 (c)至少一種醫藥學上活性成份。
在此調節至少一種活性成份之釋放動力學的方法中，三嵌段及二嵌段中之聚酯可選自一些之群：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚(ε-己內酯-共-交酯)、聚己二酸伸乙酯、聚(交酯-共-乙交酯)酸、聚羥基烷酸酯及其混合物，且封端聚乙二醇可為甲氧基聚乙二醇。在一個態樣中，三嵌段為PLA-PEG-PLA且二嵌段為mPEG-PLA，如本文針對可生物降解之藥物組合物所描述。
在此調節至少一種活性成份之釋放動力學的方法中，聚乙二醇鏈之分子量可在180 g/mol至12 kg/mol或194 g/mol至12 kg/mol範圍內，且封端聚乙二醇鏈之分子量在100 g/mol至4 kg/mol或164 g/mol至10 kg/mol範圍內。
在該方法之另一實施例中，方法中所使用之至少一種醫藥學上活性成份以總組合物之0.05%至60% (w/w%)，視情況0.05%至40%，視情況0.05%至30%，視情況0.05%至10%，視情況0.05%至7%，視情況0.05%至2%之量存在。
在該方法之一個實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物為可注射液體且至少一種醫藥學上活性成份以0.05%至60% (w/w%)之量存在。
在該方法之替代實施例中，可生物降解之藥物傳遞組合物為桿狀植入物且至少一種醫藥學上活性成份以50%至80% (w/w%)之量存在。
在該方法之另一實施例中，共聚物以總組合物之2%至60% (w/w%)，視情況10%至50%，視情況20%至40%，視情況20%至35%，視情況30%至50%之量存在。
在該方法之一個實施例中，一或多種三嵌段共聚物以總組合物之1%至50% (w/w%)，視情況5%至40%之量存在。
在該方法之一個實施例中，一或多種二嵌段共聚物以總組合物之1%至57% (w/w%)，2.5%至45%之量存在。
在該方法之額外實施例中，該可生物降解之藥物傳遞組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和與(b)之可生物降解之二嵌段共聚物之總和之重量比為1:5至3:1。
典型地，該方法中所使用之組合物中聚酯重複單元與環氧乙烷莫耳比在0.5至22.3，視情況0.5至10，視情況0.5至3.5 (在三嵌段中)及0.8至15，視情況1至10 (在二嵌段中)之間。
在如本文所描述之調節至少一種活性成份之釋放動力學的方法中，組合物可為可注射液體或微米粒子且當在注入身體中時形成積存物或固體或較小固體粒子或桿狀植入物或空間調配物(其可調配為固體)且使用例如套管針放入身體中。
本發明之另一態樣為使用如本文所描述之可生物降解之藥物傳遞組合物以調節至少一種活性成份之釋放動力學。
提供一種藥物傳遞組合物，其包含： (i)至少三種不同嵌段共聚物之混合物，其中各嵌段共聚物為： (a)具有下式之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；或 (b)具有下式之二嵌段共聚物： Cy -Az 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內；及 其中該混合物包含至少一種(a)及至少一種(b)；且(a)與(b)之間的重量比為1:19至5:1；及 (ii)至少一種醫藥學上活性成份。
亦提供一種調節至少一種活性成份之釋放動力學之方法，該方法包含向個體投與如上文所定義之藥物傳遞組合物，其中在不影響該藥物傳遞組合物之一或多種物理參數之情況下調節該至少一種活性成份自該藥物傳遞組合物之釋放動力學。
進一步提供如上文所定義之藥物傳遞組合物調節至少一種活性成份之釋放動力學的用途。
已描述本發明之多個實施例及/或態樣。然而，應理解可在不背離本發明之精神及範疇的情況下進行各種修改。
下文闡述其他態樣及實施例，或將容易地由較佳實施例之以下描述產生。
描述一種可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含至少三種三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之混合物，該等共聚物包含： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x； (b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： Cy -Az 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內，其中在該可生物降解之藥物組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和與(b)之可生物降解之CA二嵌段共聚物之重量比為1:19至5:1； (c)至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物；及 (d)至少一種醫藥學上活性成分，其中在不影響該可生物降解之藥物組合物之物理參數之情況下調節該至少一種活性成分自該可生物降解之藥物傳遞組合物之釋放動力學。
描述一種可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含至少三種三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之混合物，該等共聚物包含： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目且w為3至300範圍內之重複單元數目，v及x為酯重複單元且w為環氧乙烷重複單元且v=x或v≠x； (b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： Cy -Az 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內，y為環氧乙烷重複單元之數目且z為酯重複單元之數目，其中在該可生物降解之藥物組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和與(b)之可生物降解之CA二嵌段共聚物之重量比為1:19至5:1； (c)至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物；及 (d)至少一種醫藥學上活性成分，其中在不影響該可生物降解之藥物組合物之物理參數之情況下調節該至少一種活性成分自該可生物降解之藥物傳遞組合物之釋放動力學。
描述可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含至少三種三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之混合物，該等共聚物包含： (a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： PLAv -PEGw -PLAx 其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x； (b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： mPEGy -PLAz 其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內，其中在該可生物降解之藥物組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和與(b)之可生物降解之二嵌段共聚物之重量比為1:19至5:1； (c)至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物；及 (d)至少一種醫藥學上活性成分，其中在不影響該可生物降解之藥物組合物之物理參數之情況下調節該至少一種活性成分自該可生物降解之藥物傳遞組合物之釋放動力學。
描述一種可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含至少三種三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之混合物，該等共聚物包含： (a)可生物降解之三嵌段共聚物，其以總組合物之1%至50% (w/w%)之量存在，具有式：PLAv -PEGw -PLAx 其中且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x； (b)可生物降解之二嵌段共聚物，其以總組合物之1%至57% (w/w%)之量存在，具有下式： mPEGy -PLAz 其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內，其中在該可生物降解之藥物組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和與(b)之可生物降解之二嵌段共聚物之重量比為1:19至5:1； (c)至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物；及 (d)至少一種醫藥學上活性成分，其以總組合物之0.05%至60% (w/w%)之量存在，其中在不影響該可生物降解之藥物組合物之物理參數之情況下調節該至少一種活性成分自該可生物降解之藥物傳遞組合物之釋放動力學。
描述一種調節至少一種活性成分之釋放動力學之方法，該方法包含投與可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含至少三種三嵌段共聚物及二嵌段共聚物之混合物，該等共聚物包含： (a) 具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物： Av -Bw -Ax 其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x； (b) 具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物： Cy -Az 其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至300至250範圍內且z在1至3,000範圍內，其中在該可生物降解之藥物組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和及(b)之可生物降解之二嵌段共聚物之重量比為1:19至5:1； (c)至少一種額外可生物降解之嵌段共聚物；及 (d)至少一種醫藥學上活性成分，其中在不影響該可生物降解之藥物組合物之物理參數之情況下調節該至少一種活性成分自該可生物降解之藥物傳遞組合物之釋放動力學。
實例 實例 1- 聚合物合成 嵌段共聚物根據以引用之方式併入本文中之美國專利第6,350,812號中所描述之方法合成，其中進行少量修改。典型地，在80℃下加熱所需量之PEG (在三嵌段共聚物中)或甲氧基-PEG (在二嵌段共聚物中)，且在真空下在反應容器中乾燥30分鐘。添加DL-丙交酯(對應於目標LA/EO莫耳比)及乳酸鋅(交酯量之1/1000)。反應混合物首先藉由兩次較短真空/N2 循環脫水。在140℃下在恆定氮氣流(0.2巴)下加熱反應物。在反應停止之後，嵌段共聚物自容器排出且在室溫下靜置直至固化。所獲得之產物藉由其乳酸酯含量之1 H NMR表徵。使用Brucker高級300 MHz光譜儀進行1H NMR光譜分析。
對於所有1H NMR光譜圖，MestReNova軟體用於整合峰值及其分析。化學位移參考CDCl3 之Δ=7.26 ppm溶劑值。
對於描述環氧乙烷單元內乳酸單元之間的比率(LA/EO)之R比率測定，單獨地整合所有峰值。信號強度(整合值)與產生信號之氫之數目成正比。因此，為了測定R比率(LA/EO比率)，整合值需要均勻且代表相同質子數目(例如測定所有信號值之1H)。PLA及PEG中之一者之特徵峰值隨後用於測定LA/EO比率。此方法對於高於1000 g/mol之PEG之分子量為有效的，其中可忽略聚合物末端官能基所獲得之信號。
本文所描述之三嵌段聚合物經標記為PxRy，其中x表示以kDa計之PEG鏈之分子量，且y為聚酯單體/環氧乙烷莫耳比，例如乳酸/環氧乙烷(LA/EO)莫耳比。本文所描述之二嵌段mPEG-PLA聚合物經標記為dPxRy，其中x表示以kDa計之PEG鏈之分子量，且y為聚酯單體/環氧乙烷莫耳比，例如乳酸/環氧乙烷(LA/EO)莫耳比。
實例 2- 製備美洛昔康之特定調配物 本文所描述之調配物F197係基於含有美洛昔康作為API之嵌段共聚物之有機溶液。在室溫下使1800毫克對應於二嵌段及三嵌段共聚物之混合物的嵌段共聚物(呈如表6所指示之三嵌段總和與二嵌段總和之規定重量比)溶解於1140毫克DMSO中隔夜且在持續磁性攪拌下進行。次日，將60毫克藥物添加至此嵌段共聚物溶液中且攪拌直至所獲得之溶液完全均勻化。在使用之前將調配物裝載在注射器中。
實例 3- 調配物製備 如以下表1至6中所闡述製備以下實例1及2、以下調配物： 表1至6中之所有組成使用DMSO作為溶劑補充直至100%。
Figure 107124706-A0304-0001
Figure 107124706-A0304-0002
Figure 107124706-A0304-0003
Figure 107124706-A0304-0004
Figure 107124706-A0304-0005
Figure 107124706-A0304-0006
實例 4- 不同組合物之注射能力 使用Lloyd儀器FT加質地計，使用以下分析條件進行注射能力量測： - 設置1： 經由1 mL Codan注射器，23G 1'' Terumo針頭，以1 mL/min流動速率注入500 µL所研究之調配物。分析樣品，重複六次。
以N (牛頓)計之所獲得之值與用所描述之條件注入調配物需要的力相關。 - 設置2： 經由1 mL Codan注射器，23G 5/8'' BD針頭，以1 mL/min流動速率注入500 µL所研究之調配物。分析樣品，重複六次。
以N (牛頓)計之所獲得之值與用所描述之條件注入調配物需要的力相關。
圖2及圖3之實例： F289、F290及F291分別為40%之總聚合物含量的三嵌段(TB) P1R4及二嵌段(DB) dP1R4之混合物或三嵌段(TB) P1R4、二嵌段(DB) dP1R4及dP0.35R8.5之混合物或三嵌段(TB) P1R4及二嵌段(DB) dP0.35R8.5之混合物，如表3中所指示。F289、F290及F291之注射能力平均值分別為4.8N及4.4N及4.3N，如表7中所指示。注射能力量測已在設置1之後進行。
資料顯示，在對注射能力無影響之情況下添加額外可生物降解之嵌段共聚物誘導釋放調節，如圖2中所示。
F292為50%之總聚合物含量之三嵌段(TB) P1R4及二嵌段(DB) dP1R4之混合物，如表2中所指示。F292之注射能力平均值為14.5N，如表7中所指示。
資料顯示，總聚合物含量自40%提高至50%誘導釋放調節，如圖2中所示。然而，此提高使得注射能力值自4.8N提高至14.5N，分別對於F289及F292。
F293及F294為分別含有4%及6% API裝載量之40%之總聚合物含量的三嵌段(TB) P1R4及二嵌段(DB) dP1R4之混合物，如表2中所指示。F293及F294之注射能力平均值為4.8N及5.3N，如表7中所指示。
資料顯示，總API裝載量自4%提高至6%誘導釋放調節，如圖3中所示。然而，此調節歸因於較高初始峰值為次佳的。
Figure 107124706-A0304-0007
圖7及8之實例： 對於60%之總聚合物含量，F197、F199及F325為二嵌段(DB) dP0.35R8.5及三嵌段(TB) P0.19R2及/或P2R3.5之混合物，如表8中所指示。F197、F199及F325之注射能力平均值分別為2.5N、8.6N及53.6N，如表8中所詳述。
資料顯示，添加額外可生物降解之嵌段共聚物誘導釋放調節，如圖7中所示，同時保持調配物可注射。
已在設置2之後進行注射能力量測。
Figure 107124706-A0304-0008
實例 5 - 黏度量測 動態黏度使用裝備有錐板型量測系統之安東帕流變儀測定。以下設置典型地用於量測黏度： 將250 µL所研究之調配物放置於量測板上。溫度控制在+25℃下。所使用之量測系統為錐板，其直徑為25 mm且圓錐角為2度(CP25-2/S)。
工作範圍為10至1000 s-1 。
在渦旋10秒之後，使用刮勺，將調配物放置於熱調節量測板中心處。向下壓低量測系統且在量測系統與量測板之間保留0.051 mm間隔。
在整個10至1000 s-1 剪切速率範圍中測定十一個黏度量測點。給定值為在100 s-1 下獲得之值。
實例 6- 活體外釋放分析 將50 mg布比卡因調配物添加至50 ml生理緩衝液中。所使用之生理緩衝液為含有50 ml克雷布斯(Krebs)/林格氏/Tris (KRT) pH 7.4緩衝液之KRT，其為143 mM氯化鈉、5.1 mM氯化鉀、2.7 mM氯化鈣、1.34 mM硫酸鎂、25 mM Tris-Cl (pH 7.4)及0.1%疊氮化鈉。在注射後，溶劑擴散遠離調配物且殘留的聚合物在水性環境內就地形成積存物。
為了維持漏槽條件，對於藥物釋放，在37℃下使釋放介質維持在180 rpm持續震盪下(Unimax 1010設備，Heidolph)。在預先確定之時間間隔下，採集培養基且藉由UPLC分析。自調配物釋放之布比卡因之量由校準曲線計算。布比卡因濃度在0與150 µg/ml之間的範圍內。
併入聚合物溶液中之布比卡因在其固化時囊封在聚合物基質內。
儘管本發明已根據各種較佳實施例描述，熟習此項技術者將瞭解，可在不背離其範疇之情況下進行各種修飾、取代、省略及變化。因此，希望本發明之範疇受申請專利範圍之範疇(包括其等效物)限制。
圖1為顯示利培酮隨時間推移自三種不同調配物之活體外累積釋放之總百分比的圖。調配物F28(〇)具有5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有25.00% P1R6三嵌段共聚物、1.25% dP2R3二嵌段共聚物、1.25% dP0.35R8.5二嵌段共聚物、1.25% dP0.35R5二嵌段共聚物、1.25% dP2R0.5二嵌段共聚物與10.00%活性成份(API)及60.00% DMSO。調配物F29(⨂)具有0.05之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有1.50% P1R6三嵌段共聚物、7.125% dP2R3二嵌段共聚物、7.125% dP0.35R8.5二嵌段共聚物、7.125% dP0.35R5二嵌段共聚物、7.125% dP2R0.5二嵌段共聚物與10.00%活性成份(API)及60.00% DMSO。調配物F16(□)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有1.00% P1R4三嵌段共聚物、1.50% P1R6三嵌段共聚物、1.50% dP2R3二嵌段共聚物及1.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與60.00%活性成份(API)及35.00% DMSO。特定嵌段共聚物調配物闡述於以下表1中。 三嵌段與二嵌段之總和之重量比對釋放調節具有影響。實際上，F28及F29曲線顯示兩個不同釋放曲線。 有趣地，與較小比例聚合物含量(5.00%)相關之API之重要量(60.00%)產生偽零級動力學曲線。實際上，F16曲線顯示偽零級釋放曲線。 圖2為顯示布比卡因隨時間推移自四種不同調配物之活體外累積釋放之總百分比的圖。調配物F289(〇)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物及20.00% dP1R4二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及58.00% DMSO。調配物F290 (△)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物、10.00% dP1R4二嵌段共聚物及10.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及58.00% DMSO。調配物F291(□)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物及20.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及58.00% DMSO。調配物F292(◇)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有25.00% P1R4三嵌段共聚物及25.00% dP1R4二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及48.00% DMSO。特定嵌段共聚物調配物闡述於以下表2中。 添加額外可生物降解之嵌段共聚物對釋放調節具有影響，而不會不利地影響調配物之注射能力，如表7中所指示。實際上，F289及F290曲線顯示兩個不同及經調節釋放曲線。另外，此額外可生物降解之二嵌段共聚物允許更好地控制釋放。實際上，F289曲線顯示藉由複本之間的重要可變性突顯之不受控制的初始峰值。在積存物形成之後兩天，F289及F290之標準差值分別為13.3及2.8。 相比於初始調配物，使用上文所提及之此額外可生物降解之嵌段共聚物作為獨特二嵌段共聚物產生釋放調節。F289及F291曲線顯示兩個不同釋放曲線。然而，F291調配物之積存物顯示在早期時間點之非最佳穩固性與顯著積存物片段化。歸因於非所需及早期積存物片段化，此非最佳穩固性誘導各複本之間的重要可變性。實際上，在積存物形成之後十天，F290及F291分別顯示5.7及9.7之標準差值。 總聚合物含量提高對釋放調節具有影響。F292顯示相比於F289經調節之釋放曲線。然而，提高總聚合物含量對調配物之注射能力具有影響，如表7中所指示。因此，F289及F292分別具有4.8 N及14.5 N之注射能力值。 儘管用F291及F292實現調節，再形成份別對積存物及調配物之物理參數具有不利影響。因此，此等資料暗示添加額外可生物降解之嵌段共聚物(如在F290中)為提供可預測調節之有效方式。 圖3為顯示布比卡因隨時間推移自四種不同調配物之活體外累積釋放之總百分比的圖。調配物F289(〇)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物及20.00% dP1R4二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及58.00% DMSO。調配物F290 (△)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物、10.00% dP1R4二嵌段共聚物及10.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及58.00% DMSO。調配物F293(⨂)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物及20.00% dP1R4二嵌段共聚物與4.00%活性成份(API)及56.00% DMSO。調配物F294(X)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物及20.00% dP1R4二嵌段共聚物與6.00%活性成份(API)及54.00% DMSO。特定嵌段共聚物調配物闡述於以下表2中。 總API裝載量提高對釋放調節具有影響。分別含有4.00%及6.00% API之F293及F294顯示相比於F289及F290不同的釋放曲線。在提高調配物中之API之量之情況下，釋放動力學降低。然而，所獲得之曲線顯示具有較高初始峰值之類似非所需釋放趨勢。另外，此不為有效策略，因為注射能力亦與API含量一起提高，如表7中所示。 圖4為顯示布比卡因隨時間推移自四種不同調配物之活體外累積釋放之總百分比的圖。調配物F45(〇)具有5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有41.70% P1R4三嵌段共聚物、4.15% dP2R0.5二嵌段共聚物及4.15% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及49.00% DMSO。調配物F46(⨂)具有0.05之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有2.50% P1R4三嵌段共聚物、23.75% dP2R0.5二嵌段共聚物及23.75% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及49.00% DMSO。調配物F49(□)具有0.05之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有3.00% P1R4三嵌段共聚物、28.50% dP2R0.5二嵌段共聚物及28.50% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及39.00% DMSO。調配物F64(*)具有0.05之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有3.00% P1R4三嵌段共聚物、28.50% dP0.35R5二嵌段共聚物及28.50% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及39.00% DMSO。特定嵌段共聚物調配物闡述於以下表3中。 三嵌段與二嵌段之總和之重量比對釋放調節具有影響。實際上，F45及F46曲線顯示兩個不同及經調節釋放曲線。 調配物組合物中之嵌段共聚物之取代對釋放調節具有顯著影響。實際上，F49及F64曲線顯示兩個不同及經調節釋放曲線。 因此，結果指示，添加額外可生物降解之嵌段共聚物為調節釋放動力學之有效方式。 圖5為顯示伊維菌素隨時間推移自六種不同調配物之活體外累積釋放之總百分比的圖。調配物F105(〇)具有0.67之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P2R3.5三嵌段共聚物及30.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及49.00% DMSO。調配物F119(⨂)具有0.67之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有10.00% P12R0.7三嵌段共聚物、10.00% P0.19R18三嵌段共聚物及30.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及49.00% DMSO。調配物F124(△)具有0.5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有4.20% P1R4三嵌段共聚物、4.20% P1R6三嵌段共聚物、5.50% dP0.35R5二嵌段共聚物、5.50% dP2R3二嵌段共聚物及5.50% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及74.10% DMSO。調配物F126(▽)具有0.5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有2.80% P1R4三嵌段共聚物、2.80% P1R6三嵌段共聚物、2.80% P2R3.5三嵌段共聚物、5.50% dP0.35R5二嵌段共聚物、5.50% dP2R3二嵌段共聚物及5.50% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及74.10% DMSO。調配物F115(□)具有0.5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有8.30% P2R3.5三嵌段共聚物、8.30% dP0.16R1二嵌段共聚物及8.30% dP2R10二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及74.10% DMSO。調配物F110()具有0.5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有8.30% P2R3.5三嵌段共聚物及16.70% dP2R3二嵌段共聚物與1.00%活性成份(API)及74.10% DMSO。特定嵌段共聚物調配物闡述於以下表4中。 12700 g/mol分子量之P2R3.5三嵌段經相同量的分別具有25700 g/mol及5800 g/mol分子量之兩種三嵌段共聚物P12R0.7及P0.19R18之混合物取代對釋放動力學具有影響。此處，F119三嵌段之總和之分子量約在與F115三嵌段相同的範圍內(15800 g/mol與12700 g/mol)。 類似地，11800 g/mol分子量之dP2R3經相同量的分別具有34700 g/mol及420 g/mol分子量之兩種二嵌段共聚物dP2R10及dP0.16R1之混合物取代影響釋放動力學。實際上，F110及F115曲線顯示兩個不同及經調節釋放曲線。 添加額外可生物降解之三嵌段共聚物誘導釋放動力學曲線之調節。實際上，F126曲線顯示相比於F124曲線更慢的釋放。 因此，資料顯示，一種嵌段共聚物經大致等效總分子量之兩種其他者取代為調節釋放動力學之有效方式。 圖6為顯示乙酸奧曲肽(octreotide acetate)隨時間推移自三種不同調配物之活體外累積釋放之總百分比的圖。調配物F163(〇)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有10.00% P1R4三嵌段共聚物、10.00% P1R6三嵌段共聚物、10.00% dP1R4二嵌段共聚物及10.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與4.00%活性成份(API)及56.00% DMSO。調配物F165(□)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R6三嵌段共聚物、20.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與4.00%活性成份(API)及56.00% DMSO。調配物F166(△)具有1之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有20.00% P1R4三嵌段共聚物、20.00% dP1R4二嵌段共聚物與4.00%活性成份(API)及56.00% DMSO。特定嵌段共聚物調配物闡述於以下表5中。 F163顯示F165及F166兩個三嵌段及兩個二嵌段之組合產生中間物釋放動力學，意謂基於四種嵌段共聚物組合物之所觀測到之調節似乎由F165及F166之比重產生。 圖7呈現美洛昔康隨時間推移自兩種不同調配物之活體外累積釋放。調配物F197(□)具有5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有50.00% P0.19R2三嵌段共聚物及10.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及38.00% DMSO。調配物F199 (▽)具有5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有25.00% P0.19R2三嵌段共聚物、25.00% P2R3.5三嵌段共聚物及10.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及38.00% DMSO。調配物F365具有5之三嵌段與二嵌段之總和之重量比，其含有50.00% P2R3.5三嵌段共聚物及10.00% dP0.35R8.5二嵌段共聚物與2.00%活性成份(API)及38.00% DMSO。F365尚未進行活體外測試，因為其呈現極高注射能力(53.6 N)，妨礙其操作。特定嵌段共聚物調配物闡述於以下表6中。 F199釋放動力學相比於F197經調節。起初以50.00%存在於F197中之25.00% P0.19R2經相同量P2R3.5取代誘導釋放動力學之較強調節。實際上，添加P2R3.5三嵌段共聚物作為F199中之額外可生物降解之嵌段共聚物使得總釋放持續時間延長。另外，初始峰值明顯下降且在F199釋放曲線中釋放100天之後動力學未再加速。 圖8為自F197、F199及F365量測之注射能力資料之表示。資料顯示，P0.19R2經F365中之P2R3.5完全取代顯著影響初始F197調配物之注射能力，導致調配物幾乎不可注射，而P0.19R2經F199中之P2R3.5部分取代產生注射能力之可接受的提高。實際上，F365具有相比於F197高得多的注射能力。表8呈現此等調配物之注射能力值。 此等結果確認，添加額外可生物降解之嵌段共聚物為調節釋放動力學之有效方式，而不會明顯改變調配物之物理參數，諸如注射能力。此等結果亦表明，當在較高裝載量下僅處理兩種嵌段共聚物時，調節釋放動力學可能具有高挑戰性。因此，將至少一種嵌段共聚物添加至調配物可為以有效方式實現此調節之適用的調配物工具。

Claims (32)

  1. 一種可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含：(i)至少三種不同嵌段共聚物之混合物，其中各嵌段共聚物為：(a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物：Av-Bw-Ax其中A為聚酯且B為聚乙二醇，且v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；或(b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物：Cy-Az其中A為聚酯且C為封端聚乙二醇，且y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內；及其中該混合物包含至少一種(a)及至少一種(b)；且(a)與(b)之間的重量比為1：19至5：1；及(ii)至少一種醫藥學上活性成份。
  2. 如請求項1之可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含如(a)或(b)中所定義之共聚物，其中該聚酯A係選自以下之群：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚己內酯、聚己二酸伸乙酯、聚羥基烷酸酯及其混合物，且視情況其中該封端聚乙二醇為甲氧基聚乙二醇。
  3. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其進一步包含至少一種有機溶劑。
  4. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中對於至少一種可生物降解之三嵌段共聚物(a)，A為PLA。
  5. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中對於至少一種可生物降解之二嵌段共聚物(b)，A為PLA。
  6. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，該組合物進一步包含：(a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物：PLAv-PEGw-PLAx其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及/或(b)具有下式之可生物降解之二嵌段共聚物：mPEGy-PLAz其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內。
  7. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含：(a)具有下式之可生物降解之三嵌段共聚物：PLAv-PEGw-PLAx其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及 (b)各自具有下式之2、3或4種不同可生物降解之二嵌段共聚物：mPEGy-PLAz其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內；且其中(a)與(b)之間的重量比為1：19至5：1。
  8. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含：(a)各自具有下式之兩種不同可生物降解之三嵌段共聚物：PLAv-PEGw-PLAx其中v及x為1至3,000範圍內之重複單元數目，且w為3至300範圍內之重複單元數目，且v=x或v≠x；及(b)各自具有下式之1、2、3或4種不同可生物降解之二嵌段共聚物：mPEGy-PLAz其中y及z為重複單元之數目，其中y在2至250範圍內且z在1至3,000範圍內；且其中(a)與(b)之間的重量比為1：19至5：1。
  9. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該組合物為可注射液體且當注入身體中時適用於形成積存物或為較小固體粒子或桿狀植入物或空間調配物。
  10. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該聚乙二醇鏈之質量在180g/mol至12kg/mol或194g/mol至12kg/mol或200 g/mol至12kg/mol或100g/mol至4kg/mol範圍內，且該封端聚乙二醇鏈之分子量在100g/mol至2kg/mol或164g/mol至10kg/mol範圍內。
  11. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之媒劑，視情況其中該醫藥學上可接受之媒劑為溶劑。
  12. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該醫藥學上活性成份為疏水性。
  13. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該醫藥學上活性成份為利培酮(risperidone)、布比卡因(bupivacaine)、伊維菌素(ivermectin)、奧曲肽(octreotide)、美洛昔康(meloxicam)或其組合。
  14. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該至少一種醫藥學上活性成份係以總組合物之0.05%至60%(w/w%)，視情況0.05%至40%，視情況0.05%至30%，視情況0.05%至10%，視情況0.05%至7%，視情況0.05%至2%之量存在。
  15. 如請求項14之可生物降解之藥物傳遞組合物，其為可注射液體，且其中該至少一種醫藥學上活性成份係以0.05%至60%(w/w%)之量存在。
  16. 如請求項14之可生物降解之藥物傳遞組合物，其為桿狀植入物，且其中該至少一種醫藥學上活性成份係以50%至80%(w/w%)之量存在。
  17. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該等共聚物係以該總組合物之2%至60%(w/w%)，視情況10%至50%，視情況20%至40%，視情況20%至35%，視情況30%至50%之量存在。
  18. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該一或多種三嵌段共聚物係以該總組合物之1%至50%(w/w%)，視情況5%至40%之量存在。
  19. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該一或多種二嵌段共聚物係以該總組合物之1%至57%(w/w%)，2.5%至45%之量存在。
  20. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中在該可生物降解之藥物傳遞組合物中(a)之可生物降解之三嵌段共聚物之總和與(b)之可生物降解之二嵌段共聚物之總和之重量比為1：5至3：1。
  21. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該組合物中該聚酯重複單元與環氧乙烷莫耳比在0.5至22.3，視情況0.5至10，視情況0.5至3.5(在該三嵌段中)，及0.8至15，視情況1至10(在該二嵌段中)之間。
  22. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，該組合物包 含如請求項1至21中任一項中所定義之三種不同嵌段共聚物或如請求項1至21中任一項中所定義之四種不同嵌段共聚物或如請求項1至21中任一項中所定義之五種不同嵌段共聚物或如請求項1至21中任一項中所定義之六種不同嵌段共聚物。
  23. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含如請求項1至21中任一項中所定義之一種可生物降解之三嵌段共聚物、或如請求項1至21中任一項中所定義之兩種不同可生物降解之三嵌段共聚物、或如請求項1至21中任一項中所定義之三種不同可生物降解之三嵌段共聚物、或如請求項1至21中任一項中所定義之四種不同可生物降解之三嵌段共聚物。
  24. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含如請求項1至21中任一項中所定義之一種可生物降解之二嵌段共聚物、或如請求項1至21中任一項中所定義之兩種不同可生物降解之二嵌段共聚物、或如請求項1至21中任一項中所定義之三種不同可生物降解之二嵌段共聚物、或如請求項1至21中任一項中所定義之四種不同可生物降解之二嵌段共聚物。
  25. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其包含：三嵌段共聚物，其以該總組合物之1%至50%(w/w%)之量存在；二嵌段共聚物，其以該總組合物之1%至57%(w/w%)之量存在；及一或多種其他二嵌段或三嵌段共聚物，其各自以該總組合物之0.2至20，視情況0.5至20 (w/w%)之量存在。
  26. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中各A為聚乳酸，且其係如以下定義之組合物編號16、28、29、290、45、46、49、64、115、119、124、126、163或199之組合物：組合物16：含量為60(w/w%)之利培酮、含量為1.50(w/w%)之P1R4、含量為1.50(w/w%)之dP2R3及含量為1.00(w/w%)之P1R6；組合物28：含量為10(w/w%)之利培酮、含量為25.00(w/w%)之P1R6、含量為1.50(w/w%)之dP2R3、含量為1.00(w/w%)之P1R6、含量為1.25(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為1.25(w/w%)之dP2R0.5；組合物29：含量為10(w/w%)之利培酮、含量為1.50(w/w%)之P1R6、含量為7.125(w/w%)之dP2R3、含量為1.00(w/w%)之P1R6、含量為7.125(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為7.125(w/w%)之dP2R0.5；組合物290：含量為2(w/w%)之布比卡因、含量為20.00(w/w%)之P1R4、含量為10.00(w/w%)之dP1R4及含量為10.00(w/w%)之dP0.35R8.5；組合物45：含量為1(w/w%)之布比卡因、含量為41.70(w/w%)之P1R4、含量為4.15(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為4.15(w/w%)之dP2R0.5；組合物46：含量為1(w/w%)之布比卡因、含量為2.50(w/w%)之P1R4、含量為23.75(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為23.75(w/w%)之dP2R0.5；組合物49：含量為1(w/w%)之布比卡因、含量為3.00(w/w%)之 P1R4、含量為28.50(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為28.50(w/w%)之dP2R0.5；組合物64：含量為1(w/w%)之布比卡因、含量為3.00(w/w%)之P1R4、含量為28.50(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為28.50(w/w%)之dP0.35R5；組合物115：含量為1(w/w%)之伊維菌素、含量為8.30(w/w%)之P2R3.5、含量為8.30(w/w%)之dP0.16R1及含量為8.30(w/w%)之dP2R10；組合物119：含量為1(w/w%)之伊維菌素、含量為10.00(w/w%)之P12R0.7、含量為30.00(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為10.00(w/w%)之dP0.19R18；組合物124：含量為1(w/w%)之伊維菌素、含量為4.20(w/w%)之P1R4、含量為5.50(w/w%)之dP2R3、含量為4.20(w/w%)之P1R6、含量為5.50(w/w%)之dP0.35R8.5及含量為5.50(w/w%)之dP0.35R5；組合物126：含量為1(w/w%)之伊維菌素、含量為2.80(w/w%)之P1R4、含量為5.50(w/w%)之dP2R3、含量為2.80(w/w%)之P1R6、含量為5.50(w/w%)之dP0.35R8.5、含量為5.50(w/w%)之dP0.35R5及含量為5.50(w/w%)之P2R3.5；組合物163：含量為4(w/w%)之奧曲肽、含量為10(w/w%)之P1R4、含量為10.00(w/w%)之dP1R4、含量為10.00(w/w%)之P1R6及含量為10.00(w/w%)之dP0.35R8.5；組合物199：含量為2(w/w%)之美洛昔康、含量為25.00(w/w%)之P0.19R2、含量為25.00(w/w%)之P2R3.5及含量為10.00(w/w%)之 dP0.35R8.5；各組合物之其餘為二甲亞碸；其中各三嵌段共聚物經標記為PxRy，其中x表示以kDa計之PEG鏈之分子量，且y為乳酸/環氧乙烷(LA/EO)莫耳比，且各二嵌段共聚物經標記為dPxRy，其中x表示以kDa計之PEG鏈之分子量，且y為乳酸/環氧乙烷(LA/EO)莫耳比。
  27. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中可調節至少一種活性成份之釋放。
  28. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其適合於向個體傳遞該活性成份，視情況治療有效量之該活性成份，持續至少1天，視情況至少3天，視情況至少7天，視情況至少30天，視情況至少90天，視情況至少1年。
  29. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其適用於腸胃外投與。
  30. 如請求項1或請求項2之可生物降解之藥物傳遞組合物，其中該等嵌段共聚物實質上不可溶於水溶液中，視情況其中該等嵌段共聚物在水溶液中具有小於5%，視情況小於1%(w/w)溶解度。
  31. 一種如請求項1至30中任一項中所定義之可生物降解之藥物傳遞組合物之用途，其係用以製備於個體調節至少一種活性成份之釋放動力學之藥 物，其中在不影響該可生物降解之藥物傳遞組合物之一或多種物理參數之情況下調節該至少一種活性成份自該可生物降解之藥物傳遞組合物之釋放動力學。
  32. 如請求項31之用途，其中該一或多種物理參數為注射能力及該可生物降解之藥物傳遞組合物注射之前的黏度及該可生物降解之藥物傳遞組合物注射之後的積存物穩固性。
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