KR20200032719A - 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20200032719A
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biodegradable
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copolymer
optionally
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KR1020207004586A
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크리스또프 로베르즈
앙또니 레끄
쟝-마뉘엘 크로
미리암 아바씨
아돌포 로뻬즈-노히에갸
레아 뻬브렐
오드레 쁘띠
쥴리엣뜨 세행두
Original Assignee
메딘셀 에스.에이.
앙또니 레끄
쟝-마뉘엘 크로
크리스또프 로베르즈
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Abstract

본 발명은:
(i) 각 블록 공중합체가:
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(식 중, A가 폴리에스테르이고 B가 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 또는
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
Cy-Az
(식 중, A가 폴리에스테르이고 C가 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y = 2 내지 250 그리고 z = 1 내지 3,000인 반복 단위의 수임)
인 적어도 3가지의 서로 다른 블록 공중합체들의 혼합물로 혼합물이 적어도 하나의 (a) 및 적어도 하나의 (b)를 포함하고; 그리고 (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1인 혼합물; 및
(ii) 적어도 하나의 약제학적 활성 성분
을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 제공한다.

Description

약제학적 조성물
본 발명은 폴리에스테르 및 폴리(에틸렌옥사이드) 블록으로 이루어지는 3블록 및 2블록 공중합체, 2가지의 폴리에스테르 블록들 사이에 하나의 폴리(에틸렌옥사이드)를 포함하는 3블록 공중합체 및 하나의 폴리에스테르 블록과 하나의 말단-캡핑된 폴리(에틸렌글리콜)(end-capped poly(ethylene glycol)) 중에서 취하여지는 적어도 3가지의 블록 공중합체의 혼합물과 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물에 관한 것이다. 적어도 하나의 활성 성분의 약물 방출 역학(drug release kinetics)을 조절하기 위한 제형(formulation) 중의 2블록 공중합체에 대한 3블록 공중합체의 중량비는 1:19 내지 5:1이다. 블록 공중합체 내에 포함되는 경우, 폴리(에틸렌옥사이드) 또는 폴리옥시에틸렌(PEO)은 또한 종종 폴리(에틸렌글리콜)(PEG)로 언급되며, 용어들은 본 발명의 목적들에 대하여 상호호환적으로 사용될 수 있다.
지속형 약물 전달의 영역에서는, 2블록 또는 3블록 공중합체들에 기반하는 시스템들이 다양한 약물들의 전달에 사용되어 왔으며, 일반적으로 소수성 약물들이든 친수성 약물들이든 간에 특정한 약물들을 전달하도록 제형화된다. 약물의 물리-화학적 특성에 따라, 약물 제형은 중합체 농도, 활용되는 중합체의 형태, 중합체의 분자량 및 제형화에서 사용되는 용제에서 상이하다.
또한 약물이 전달되는 환경의 형태가 약물 전달 시스템을 제형화하는 데 중요한 고려사항이다. 따라서, 온도 감응성 중합체들(temperature sensitive polymers), 위상 감응성 중합체들(phase sensitive polymers), pH 감응성 중합체 및 광 감응성 중합체(photosensitive polymers)을 사용하여 제조되는 약물 전달 조성물이 존재한다. 예를 들어, K. Al-Tahami and J. Singh "Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins," Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: pages: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD. 2007 참조.
미국 특허 제6,592,899호는 소수성 환경 내로의 소수성 약물의 용해도를 향상시키기 위하여 블록 공중합체와 결합된 PLA/PLGA 올리고머를 기술하고 있다.
미국 특허 제6,541,033호는 생물학적 활성 성분의 지속형 전달을 위하여, PLA 또는 PLGA 및 PEG의 블록 공중합체로 이루어지는 열 감응성 생분해성 하이드로겔들(hydrogels)에 기반하는 지속형 방출 약제학적 조성물을 기술하고 있다.
3블록 공중합체들을 포함하는 하이드로겔들이 미국 특허 제6,350,812호에 기술되어 있다.
미국 특허 제9,023,897 B2호는 3블록 공중합체 및 2블록 공중합체 그리고 약제학적 활성 성분을 포함하는 생분해성 약물 조성물을 기술하고 있다.
그러나 적어도 하나의 활성 성분의 방출 속도의 조절과 관련하여 개선된 특성들을 갖는 2블록 및 3블록 공중합체들을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 제공할 필요가 있다. 예를 들어, 2블록과 3블록 공중합체들을 포함하는 공지의 약물 전달 조성물에 비하여 증가된 활성 성분의 방출 속도를 갖는 조성물들을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 조성물은 제형의 물리적인 매개변수들에 부정적인 영향을 미치지 않고 일정 기간에 걸쳐 적어도 하나의 활성 성분의 방출이 제어될 수 있어야 한다.
더욱이, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물들은 장기 작용 제형들로 제형화될 수 있고, 이는 약물의 초기 과다 방출을 감소시키고 시간에 따른 약물의 방출 속도를 1차, 0차 또는 가성 0차 역학에 따라 조절한다. 이러한 현상은 약물 방출 곡선들의 평탄화(flattening)로 나타내어진다.
더욱이, 생분해성 약물 전달 조성물은 이러한 조성물의 주입성(injectability)에 부정적인 영향을 미치지 않고 조절될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적들 중의 하나는 부정적인 영향을 미치지 않거나 또는 주입 전 및/또는 주입 후 제형의 물리적인 매개변수들을 개선하는 것에 의하여 3블록/2블록 생분해성 데포(biodegradable depot)로부터의 적어도 하나의 약제학적 활성 성분의 방출 역학들을 어떻게 조절하는가 하는 것이다.
"개선(improving)"은 제형의 주입성 및 점도 중의 어느 하나 또는 둘 다의 감소를 의미한다.
본 발명은
(i) 각 블록 공중합체가
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체
Av-Bw-Ax
(여기에서 A가 폴리에스테르이고 B가 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 또는
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체
Cy-Az
(여기에서 A가 폴리에스테르이고 C가 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
인, 적어도 3가지의 서로 다른 블록 공중합체들의 혼합물(여기에서 혼합물이 적어도 하나의 (a) 및 적어도 하나의 (b)를 포함하고; 그리고 (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1임); 및
(ii) 적어도 하나의 약제학적 활성 성분
을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서 상기 폴리에스테르 A는 폴리유산(polylactic acid), 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌아디페이트, 폴리하이드록시알카노에이트 및 이들의 혼합물들의 군으로부터 선택되고 선택적으로 여기에서 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜은 메톡시폴리에틸렌글리콜이다.
하나의 구현예에서 조성물은 적어도 하나의 유기 용제를 더 포함한다. 전형적으로 유기 용제는 약제학적으로 수용가능한 용제이다. 이러한 유기 용제는 조성물 내에 보류되거나 투여 이전에 증발될 수 있다.
생분해성 약물 전달 조성물의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 생분해성 3블록 공중합체(a)에 대하여, A는 PLA이다.
생분해성 약물 전달 조성물의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 생분해성 2블록 공중합체(b)에 대하여, A는 PLA이다.
하나의 구현예에서 조성물은:
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 v=x이거나 v≠x임); 및/또는
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(여기에서 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
를 더 포함한다.
일부 구현에들에서 조성물은:
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체　:
PLAv-PEGw-PLAx
(여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및
(b) 각각이 하기 식을 갖는 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(여기에서 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임);
를 포함하고 여기에서 (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1이다.
일부 구현예들에서 조성물은: (a) 각각이 하기 식을 갖는 2가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들:
PLAv-PEGw-PLAx
(여기에서 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및
(b) 각각이 하기 식을 갖는 1, 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체(들):
mPEGy-PLAz
(여기에서 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임);
을 포함하고, 그리고 여기에서 (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1이다.
전형적으로 조성물은 주입가능한 액체로 신체 내로 주입되는 경우 데포를 형성하기에 적절하거나, 작은 고체 입자 또는 막대형 임플란트(rod implants) 또는 공간 제형(spatial formulation)이다.
전형적으로 폴리에틸렌글리콜 쇄의 질량은 180 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 194 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 200 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 100 g/mol 내지 4 ㎏/mol의 범위이고 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜 쇄의 분자량은 100 g/mol 내지 2 ㎏/mol 또는 164 g/mol 내지 10 ㎏/mol의 범위이다.
생분해성 약물 전달 조성물은 또한 용제와 같은 약제학적으로 수용가능한 비히클(vehicle)을 더 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서 약제학적 활성 성분은 소수성이다.
하나의 구현예에서 약제학적 활성 성분은 리스페리돈, 부피바카인, 이버멕틴, 옥트레오타이드, 멜록시캄 또는 이들의 조합들이다.
다른 구현예에서 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 총 조성물의 0.05% 내지 60%(w/w%), 선택적으로 0.05% 내지 40%, 선택적으로 0.05% 내지 30%, 선택적으로 0.05% 내지 10%, 선택적으로 0.05% 내지 7%, 선택적으로 0.05% 내지 2%의 양으로 존재한다.
하나의 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물은 주입가능한 액체이고 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 0.05% 내지 60%(w/w%)의 양으로 존재한다.
대안의 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물은 막대형 임플란트들이고 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 50% 내지 80%(w/w%)의 양으로 존재한다.
추가의 구현예에서, 공중합체들은 총 조성물의 2% 내지 60%(w/w%), 선택적으로 10% 내지 50%, 선택적으로 20% 내지 40%, 선택적으로 20% 내지 35%, 선택적으로 30% 내지 50%의 양으로 존재한다.
하나의 구현예에서 하나 이상의 3블록 공중합체들이 총 조성물의 1% 내지 50%(w/w%), 선택적으로 5% 내지 40%의 양으로 존재한다.
하나의 구현예에서 하나 이상의 2블록 공중합체들은 총 조성물의 1% 내지 57%(w/w%), 2.5% 내지 45%의 양으로 존재한다.
추가의 구현예에서 상기 생분해성 약물 전달 조성물의 (b)의 생분해성 2블록 공중합체들의 합에 대한 (a)의 생분해성 3블록 공중합체들의 합의 중량비는 1:5 내지 3:1이다.
전형적으로 조성물 중의 에틸렌옥사이드에 대한 폴리에스테르 단위 몰비는 3블록 중에서 0.5 내지 22.3, 선택적으로 0.5 내지 10, 선택적으로 0.5 내지 3.5이고 2블록 중에서 0.8 내지 15, 선택적으로 1 내지 10이다.
조성물은 상기 정의된 바와 같은 3가지의 서로 다른 블록 공중합체들 또는 상기 정의된 바와 같은 4가지의 서로 다른 블록 공중합체들 또는 상기 정의된 바와 같은 5가지의 서로 다른 블록 공중합체들 또는 상기 정의된 바와 같은 6가지의 서로 다른 블록 공중합체들을 포함할 수 있다.
조성물은 상기 정의된 바와 같은 하나의 생분해성 3블록 공중합체 또는 상기 정의된 바와 같은 2가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들 또는 상기 정의된 바와 같은 3가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들 또는 상기 정의된 바와 같은 4가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들을 포함할 수 있다.
조성물은 상기 정의된 바와 같은 하나의 생분해성 2블록 공중합체 또는 상기 정의된 바와 같은 2가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체들 또는 상기 정의된 바와 같은 3가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체들 또는 상기 정의된 바와 같은 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체들을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서 조성물은 총 조성물의 1% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재하는 3블록 공중합체, 총 조성물의 1% 내지 57%(w/w%)의 양으로 존재하는 2블록 공중합체 및 각각이 총 조성물의 0.5 내지 20(w/w%)의 양으로 존재하는 하나 이상의 추가의 2블록 또는 3블록 공중합체들을 포함한다.
바람직한 구현예들에서 생분해성 약물 전달 조성물은 표 1 내지 6들 중의 임의의 것에서 정의된 바와 같은 조성물이다.
전형적으로 적어도 하나의 활성 성분의 방출은 조성에 의해 조절된다.
하나의 구현예에서 조성물은 활성 성분, 선택적으로 치료학적으로 유효한 양의 활성 성분을 대상체에 적어도 1 일, 선택적으로 적어도 3 일, 선택적으로 적어도 7 일, 선택적으로 적어도 30 일, 선택적으로 적어도 90 일, 선택적으로 적어도 1 년 동안 전달하기에 적절하다.
하나의 구현예에서 조성물은 비경구적 투여에 적절하다.
하나의 구현예에서 블록 공중합체들은 실질적으로 수성 용액 중에 불용성이고, 선택적으로 여기에서 블록 공중합체들은 수성 용액 중에 5% 미만, 선택적으로 1%(w/w) 미만의 용해도를 갖는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 선행하는 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 생분해성 약물 전달 조성물을 대상체에 적용하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 생분해성 약물 전달 조성물로부터의 상기 적어도 하나의 활성 성분의 방출 역학들은 상기 생분해성 약물 조성물의 하나 이상의 물리적인 매개변수들에 영향을 미치지 않고 조절된다.
전형적으로 하나 이상의 물리적인 매개변수들은 생분해성 약물 전달 조성물의 주입성 및 주입 이전의 점도 및 생분해성 약물 전달 조성물의 주입 이후의 데포 견고성(depot robustness)이다.
도 1은 3가지의 서로 다른 제형들로부터의 시간의 경과에 따른 리스페리돈의 총 시험관 내 누적 방출 백분율을 나타내는 그래프이다. 제형 F28(○)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 5이고 10.00%의 활성 성분(API) 및 60.00%의 DMSO와 함께 25.00%의 P1R6 3블록 공중합체, 1.25%의 dP2R3 2블록 공중합체, 1.25%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체, 1.25%의 dP0.35R5 2블록 공중합체, 1.25%의 dP2R0.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F29(ⓧ)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.05이고 10.00%의 활성 성분(API) 및 60.00%의 DMSO와 함께 1.50%의 P1R6 3블록 공중합체, 7.125%의 dP2R3 2블록 공중합체, 7.125%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체, 7.125%의 dP0.35R5 2블록 공중합체, 7.125%의 dP2R0.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F16(□)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 60.00%의 활성 성분(API) 및 35.00%의 DMSO와 함께 1.00%의 P1R4 3블록 공중합체, 1.50%의 P1R6 3블록 공중합체, 1.50%의 dP2R3 2블록 공중합체 및 1.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 구체적인 블록 공중합체 제형들을 하기 표 1에 규정하였다.
2블록에 대한 3블록의 합의 중량비는 방출 조절에 대하여 영향을 미친다. 사실, F28 및 F29 곡선들이 2개의 뚜렷한 방출 프로파일들을 나타내고 있다.
흥미롭게도, 작은 비율의 중합체 함량(5.00%)과 연관된 중요한 양의 API(60.00%)가 가성-0차 역학 프로파일을 생성했다. 사실, F16 곡선이 가성-0차 방출 프로파일을 나타내고 있다.
도 2는 4가지의 서로 다른 제형들로부터의 시간의 경과에 따른 부피바카인의 총 시험관 내 누적 방출 백분율을 나타내는 그래프이다. 제형 F289(○)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 58.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체 및 20.00%의 dP1R4 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F290(△)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 58.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체, 10.00%의 dP1R4 2블록 공중합체 및 10.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F291(□)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 58.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체 및 20.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F292(◇)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 48.00%의 DMSO와 함께 25.00%의 P1R4 3블록 공중합체 및 25.00%의 dP1R4 2블록 공중합체를 포함한다. 구체적인 블록 공중합체 제형들을 하기 표 2에 규정하였다.
추가의 생분해성 블록 공중합체의 첨가는 표 7에 표시된 바와 같이 제형의 주입성에 악영향을 미치지 않고 방출 조절에 영향을 미친다. 사실, F289 및 F290 곡선들은 2개의 뚜렷하고 조절된 방출 프로파일을 나타내고 있다. 게다가, 이러한 추가의 생분해성 2블록 공중합체는 더 나은 방출의 제어를 가능하게 한다. 사실, F289 곡선은 반복실험들 간의 중요한 변동성에 의해 강조된 통제되지 않은 초기 폭발을 나타내고 있다. 데포 형성 2 일 후, F289 및 F290의 표준편차 값들은 각각 13.3 및 2.8이다.
독특한 2블록 공중합체로서 상기 언급된 이러한 추가의 생분해성 블록 공중합체의 사용은 초기 제형에 비하여 방출 조절의 결과를 가져온다. F289 및 F291 곡선은 두 개의 뚜렷한 방출 프로파일을 나타내고 있다. 그러나, F291 제형으로부터의 데포는 초기 시점에서의 상당한 데포 단편화(depot fragmentation)와 함께 비-최적의 견고성을 나타내고 있다. 이러한 비-최적의 견고성은 원치 않는 그리고 너무 이른 데포 단편화로 인하여 각 복제 간에 중요한 변동성을 유도한다. 사실, F290 및 F291은 데포 형성 10 일 후, 각각 5.7 및 9.7의 표준편차 값을 나타내고 있다.
총 중합체 함량의 증가는 방출 조절에 영향을 미친다. F292는 F289에 비하여 조절된 방출 프로파일을 나타내고 있다. 그러나, 총 중합체 함량의 증가는 표 7에 표시된 바와 같이 제형의 주입성에 영향을 미친다. 따라서 F289 및 F292는 각각 4.8 N 및 14.5 N의 주입성 값을 갖는다.
F291 및 F292로 얻은 조절에도 불구하고, 재구성(reformulation)은 각각 데포와 제형의 물리적인 매개변수에 부정적인 영향을 미쳤다. 따라서, 이러한 데이터는, F290에서와 같이, 추가의 생분해성 블록 공중합체의 첨가가 예측가능한 조절을 제공하는 효과적인 방법임을 의미한다.
도 3은 4가지의 서로 다른 제형들로부터의 시간의 경과에 따른 부피바카인의 총 시험관 내 누적 방출 백분율을 나타내는 그래프이다. 제형 F289(○)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 58.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체 및 20.00%의 dP1R4 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F290(△)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 58.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체, 10.00%의 dP1R4 2블록 공중합체 및 10.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F293(ⓧ)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 4.00%의 활성 성분(API) 및 56.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체 및 20.00%의 dP1R4 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F294(X)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 6.00%의 활성 성분(API) 및 54.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체 및 20.00%의 dP1R4 2블록 공중합체를 포함한다. 구체적인 블록 공중합체 제형들을 하기 표 2에 규정하였다.
총 API 담지량(loading)의 증가는 방출 조절에 영향을 미친다. 각각 4.00%와 6.00%의 API를 포함하는 F293 및 F294는 F289 및 F290에 비하여 다른 방출 프로파일을 나타내고 있다. 제형에서의 API의 양이 증가함에 따라 방출 역학들은 감소한다. 그러나, 수득된 프로파일들은 높은 초기 폭발과 유사한 바람직하지 않은 방출 경향들을 나타내고 있다. 게다가, 표 7에 나타난 바와 같이 API 함량에 따라 주입성 또한 증가하므로 이는 유효한 전략이 아니다.
도 4는 4가지의 서로 다른 제형들로부터의 시간의 경과에 따른 부피바카인의 총 시험관 내 누적 방출 백분율을 나타내는 그래프이다. 제형 F45(○)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 5이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 49.00%의 DMSO와 함께 41.70%의 P1R4 3블록 공중합체, 4.15%의 dP2R0.5 2블록 공중합체 및 4.15%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F46(ⓧ)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.05이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 49.00%의 DMSO와 함께 2.50%의 P1R4 3블록 공중합체, 23.75%의 dP2R0.5 2블록 공중합체 및 23.75%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F49(□)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.05이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 39.00%의 DMSO와 함께 3.00%의 P1R4 3블록 공중합체, 28.50%의 dP2R0.5 2블록 공중합체 및 28.50%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F64(*)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.05이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 39.00%의 DMSO와 함께 3.00%의 P1R4 3블록 공중합체, 28.50%의 dP0.35R5 2블록 공중합체 및 28.50%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 구체적인 블록 공중합체 제형들을 하기 표 3에 규정하였다.
2블록에 대한 3블록의 합의 중량비는 방출 조절에 영향을 미친다. 사실, F45 및 F46 곡선들은 2개의 뚜렷하고 조절된 방출 프로파일들을 나타내고 있다.
제형 조성물 중의 블록 공중합체의 치환은 방출 조절에 상당한 영향을 미친다. 사실, F49 및 F64 곡선들은 2개의 뚜렷하고 조절된 방출 프로파일들을 나타내고 있다.
따라서, 결과들은 추가의 생분해성 블록 공중합체의 첨가가 방출 역학들을 조절하기 위한 효과적인 방법임을 표시하고 있다.
도 5는 6가지의 서로 다른 제형들로부터의 시간의 경과에 따른 이버멕틴의 총 시험관 내 누적 방출 백분율을 나타내는 그래프이다. 제형 F105(○)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.67이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 49.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P2R3.5 3블록 공중합체 및 30.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F119(ⓧ)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.67이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 49.00%의 DMSO와 함께 10.00%의 P12R0.7 3블록 공중합체, 10.00%의 P0.19R18 3블록 공중합체 및 30.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F124(△)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.5이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 74.10%의 DMSO와 함께 4.20%의 P1R4 3블록 공중합체, 4.20%의 P1R6 3블록 공중합체, 5.50%의 dP0.35R5 2블록 공중합체 5.50%의 dP2R3 2블록 공중합체 및 5.50%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F126(▽)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.5이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 74.10%의 DMSO와 함께 2.80%의 P1R4 3블록 공중합체, 2.80%의 P1R6 3블록 공중합체, 2.80%의 P2R3.5 3블록 공중합체 5.50%의 dP0.35R5 2블록 공중합체 5.50%의 dP2R3 2블록 공중합체 및 5.50%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F115(□)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.5이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 74.10%의 DMSO와 함께 8.30%의 P2R3.5 3블록 공중합체, 8.30%의 dP0.16R1 2블록 공중합체 및 8.30%의 dP2R10 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F110()은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 0.5이고 1.00%의 활성 성분(API) 및 74.10%의 DMSO와 함께 8.30%의 P2R3.5 3블록 공중합체 및 16.70%의 dP2R3 2블록 공중합체를 포함한다. 구체적인 블록 공중합체 제형들을 하기 표 4에 규정하였다.
12700 g/mol 분자량의 P2R3.5 3블록을 각각 25700 g/mol 및 5800 g/mol 분자량을 갖는 2가지의 3블록 공중합체들 P12R0.7 및 P0.19R18의 혼합물의 동일한 양으로 치환하는 것은 방출 역학들에 영향을 미친다. 여기에서 F119의 3블록의 합의 분자량은 대략 F115의 3블록의 합과 동일한 범위(15800 g/mol 대 12700 g/mol)에 있다.
유사하게, 11800 g/mol 분자량의 dP2R3을 각각 34700 g/mol 및 420 g/mol 분자량을 갖는 2블록 공중합체들 dP2R10 및 dP0.16R1의 혼합물의 동일한 양으로 치환하는 것은 방출 역학들에 영향을 미친다. 사실, F110 및 F115 곡선들은 2개의 뚜렷하고도 조절된 방출 프로파일들을 나타내고 있다.
추가의 생분해성 3블록 공중합체의 첨가는 방출 역학들의 프로파일의 조절을 유도한다. 사실, F126 곡선은 F124 곡선에 비하여 보다 느린 방출을 나타내고 있다.
따라서, 데이터는 하나의 블록 공중합체를 대략 동등한 총 분자량의 2가지의 다른 것들로 치환하는 것이 방출 역학들을 조절하는 효과적인 방법임을 나타내고 있다.
도 6은 3가지의 서로 다른 제형들로부터의 시간의 경과에 따른 옥트레오타이드 아세테이트의 총 시험관 내 누적 방출 백분율을 나타내는 그래프이다. 제형 F163(○)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 4.00%의 활성 성분(API) 및 56.00%의 DMSO와 함께 10.00%의 P1R4 3블록 공중합체, 10.00%의 P1R6 3블록 공중합체, 10.00%의 dP1R4 2블록 공중합체 및 10.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F165(□)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 4.00%의 활성 성분(API) 및 56.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R6 3블록 공중합체, 20.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F166(△)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 1이고 4.00%의 활성 성분(API) 및 56.00%의 DMSO와 함께 20.00%의 P1R4 3블록 공중합체, 20.00%의 dP1R4 2블록 공중합체를 포함한다. 구체적인 블록 공중합체 제형들을 하기 표 5에 규정하였다.
F163은 F165 및 F166의 2가지의 3블록들 및 2가지의 2블록들의 조합이 중간 방출 역학들을 생성한다는 것을 나타내어 4가지의 블록 공중합체들의 조성물에 기반하는 관측된 조절이 F165 및 F166의 기여에서 일어나는 것을 나타난다는 것을 의미한다.
도 7은 2개의 서로 다른 제형들로부터의 시간의 경과에 따른 멜록시캄의 시험관 내 누적 방출을 나타낸다. 제형 F197(□)은 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 5이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 38.00%의 DMSO와 함께 50.00%의 P0.19R2 3블록 공중합체 및 10.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F199(▽)는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 5이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 38.00%의 DMSO와 함께 25.00%의 P0.19R2 3블록 공중합체, 25.00%의 P2R3.5 3블록 공중합체 및 10.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F365는 2블록에 대한 3블록의 합의 중량비가 5이고 2.00%의 활성 성분(API) 및 38.00%의 DMSO와 함께 50.00%의 P2R3.5 3블록 공중합체 및 10.00%의 dP0.35R8.5 2블록 공중합체를 포함한다. 제형 F365는 그의 조작을 방해하는 매우 높은 주입성(53.6 N)을 나타내기 때문에 시험관 내 시험되지 않았다. 구체적인 블록 공중합체 제형들을 하기 표 6에 규정하였다.
F199 방출 역학들은 F197의 방출 역학에 비하여 조절된다. F197 중에 초기에 50%로 존재하는 P0.19R2 25%를 동일한 양의 P2R3.5로 치환하는 것은 방출 역학들의 강력한 조절을 유도한다. 사실, F199 중에 추가의 생분해성 블록 공중합체로서 P2R3.5 3블록 공중합체를 첨가하면 총 방출 기간이 증가한다. 추가로, 초기 폭발이 상당히 감소되고 F199 방출 프로파일에서 방출 100 일 후에 역학들의 재가속(reacceleration)이 존재하지 않았다.
도 8은 F197, F199 및 F365에서 측정된 주입성 데이터를 나타낸 것이다. 데이터는 F365에서 P0.19R2를 P2R3.5로 완전히 치환하면 초기 F197 제형의 주입성에 크게 영향을 미쳐 제형이 주입되기 어렵게 하는 반면에 F199에서 P0.19R2를 P2R3.5로 부분 치환하면 주입성의 수용가능한 증가를 가져온다. 사실, F365는 F197에 비하여 보다 높은 주입성을 갖는다. 표 8은 이러한 제형들의 주입성 값을 제공한다.
이들 결과들은 추가의 생분해성 블록 공중합체를 첨가하는 것이 주입성과 같은 제형의 물리적인 매개변수들을 상당히 변화시키지 않고 방출 역학들을 조절하는 효과적인 방법임을 확인시켜 준다. 이들 결과들은 또한 높은 담지량에서 단지 2가지의 블록 공중합체들 만으로 처리할 때 방출 역학들을 조절하는 것이 매우 어려울 수 있다는 것을 입증하고 있다. 따라서, 제형에의 적어도 하나의 블록 공중합체의 첨가가 이러한 조절을 효과적인 방법으로 달성하기 위한 유용한 제형 도구(formulation tool)가 될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "생분해성(biodegradable)"은 폴리에스테르가 생체 중에서 가수분해를 진행하여 그들의 구성 올리고머들 또는 단량체들을 형성하고, 예를 들어 PLA가 가수분해를 진행하여 유산을 형성한다.
용어 "비경구적 투여(parenteral administration)"는 근육내, 복강내, 복내(intra-abdominal), 피하, 정맥내 및 동맥내를 포함한다. 이는 또한 피내(intradermal), 해면체내(intracavernous), 유리체내(intravitreal), 뇌내(intracerebral), 척수강내(intrathecal), 경막외(epidurall) 및 골내(intraosseous) 투여를 포함한다.
용어 "동물들"은 동물계의 모든 구성원들을 포함한다. 동물은 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "식물"은 식물계의 모든 구성원들을 포함한다.
"활성 성분(active ingredient)"은 여러 의학적 질병들을 치료하거나 방지하기 위한 약물 또는 약제를 의미한다. 본원의 목적들에 대하여 용어 "유효 성분(active principle)"은 "활성 성분"과 동일한 의미를 갖는다. 따라서 용어들 활성 성분, 유효 성분, 약물 또는 약제는 상호호환적으로 사용된다. 용어 활성 약학 성분(Active Pharmaceutical Ingredient) 또는 "API"가 또한 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 약물 또는 활성 성분은 제한 없이 동물 또는 식물의 신체 내에서 국소적으로 또는 전신적으로 생리학적으로 또는 약물학적으로 활성인 물질들을 포함한다. 적어도 하나의 활성 성분이 본 발명의 생분해성 약물 조성물 내에 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "질환(disease)"은 감염, 식이요법에 의하거나 또는 공정의 기능상 결함에 의하여 야기되는 인간, 동물 또는 식물에서의 임의의 장애를 의미한다.
용어 "임플란트(implant)"는 신체 외부에서 형성되고 외과적 시술에 의하여 신체 내로 위치되는 임의의 고체 물체를 의미한다. 임플란트들은 영구적으로 위치될 수 있거나 또는 이들은 필요한 경우 그리고 상황에 따라 제거될 수 있다. 이들 절차들은 신체 내에 작은 상처를 만들고 고체 또는 투관침(trochar)을 삽입하는 것으로 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 투관침은 전색자(obturator ; 이는 날카롭게 한 금속 또는 플라스틱 또는 날이 없는(non-bladed) 단부일 수 있음), 삽관(cannula) 및 밀봉체(seal)로 이루어지는 의료 기기이다. 투관침은 후속하여 동물의 신체 내로 임플란트를 위치시키기 위한 개문(portal)로서 기능한다.
용어 "데포 주입(depot injection)"은 "데포"라 불리우는 고체 덩어리와 같이 편재화된 덩어리 내에 약물을 축적하는, 대개 피하, 피내 또는 근육내로의 흐르는 약제학적 조성물의 주입이다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 데포들은 주입에 의하여 원위치 형성(in situ forming)된다. 따라서, 제형들은 액체 또는 마이크로 입자들로 제조될 수 있고 신체 내로 주입될 수 있다.
피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내, 복강내, 척수강내, 경막외, 심장내, 관절내, 해면체내 및 유리체내를 포함하여 인간들에서 사용되는 주입 또는 투입의 여러 방법들이 있다.
용어 "공간 제형들(spatial formulations)"은 동물 또는 식물 신체 상에 또는 그 안에 적용될 수 있고 주사기를 통하여 투여되어야 할 필요가 없는 임의의 제형을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "반복 단위들(repeat units)"은 중합체의 기본적인 되풀이하여 발생하는 단위들이다.
"말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜"에 대해서는, (cPEG)는 하나의 말단 하이드록실 기가 반응하여 알콕시-말단캡핑된 PEG들, 우레탄-말단캡핑된 PEG들, 에스테르-말단캡핑된 PEG들 및 유사한 화합물들을 포함하는 PEG들을 의미한다. 말단봉지 기(capping group)는 락티드, 글리코락티드, 카프로락톤 등과 같은 고리형 에스테르들 또는 다른 에스테르들 및 이들의 혼합물들과의 반응에 민감한 화학적 관능을 포함하지 않는 화학기(chemical group)이다. 말단-캡핑된 PEG 중합체와 락티드의 반응은 2블록 cPEG-PLA 공중합체를 생성한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 본원을 통하여 PEG로 축약되는 것으로서 "폴리에틸렌글리콜"은 종종 폴리(에틸렌옥사이드) 또는 폴리(옥시에틸렌)으로서 언급되며 용어들은 본 발명에서 상호호환적으로 사용된다.
약어 "PLA"는 폴리(유산)을 의미한다.
약어 "PLGA"는 폴리(유산-공-글리콜산)(poly(lactic-co-glycolic acid))을 의미한다.
약어 "PCLA"는 폴리(ε-카프로락톤-공-락티드)(poly(ε-caprolactone-co-lactide))를 의미한다.
약어 "PE"는 폴리에스테르를 의미한다.
약어 "T" 또는 "TB"는 3블록 공중합체(들)을 의미하는 한편, 약어 "D" 또는 "DB"는 2블록 공중합체(들)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "2블록(diblock)"은, 예를 들어, 말단-캡핑된 PEG-폴리에스테르 공중합체를 의미한다. "mPEG"는 메톡시폴리에틸렌글리콜을 의미한다.
용어 "3블록(triblock)"은, 예를 들어, 폴리에스테르-PEG-폴리에스테르 공중합체를 의미한다.
R 몰비(R molar ratio)는 생분해성 약물 전달 조성물 중에 존재하는 에틸렌옥사이드 단위들(EO)의 수에 대한 폴리에스테르(PE) 단위들의 수를 의미한다. 예를 들어, 폴리에스테르 단위들의 수는 락토일 단위들(LA)의 수 또는 글리콜리드 단위들(G)의 수 또는 카프로락톤 단위들(CL) 또는 이들의 혼합물들의 수를 의미할 수 있다.
R 몰비는 NMR로 실험적으로 결정된다. 3블록 공중합체의 R 몰비는 0.5 내지 22.3, 선택적으로 0.5 내지 10, 선택적으로 0.5 내지 3.5의 범위일 수 있다. 다른 양태에서 3블록 공중합체 중의 R 몰비는 본 명세서에서 기술되는 생분해성 약물 전달 조성물 중에서 0.5 내지 2.5의 범위일 수 있다.
2블록 중의 R 몰비는 생분해성 약물 전달 조성물 중에서 0.8 내지 15, 선택적으로 1 내지 10, 선택적으로 2 내지 6, 선택적으로 3 내지 5의 범위일 수 있다.
중합도 또는 DP는 중합 반응 중의 시간 t에서의 평균 중합체 쇄(polymer chain) 중의 반복 단위의 수이다. 예를 들어, 3블록에 대한 PEG에 대한 중합도는 3 내지 300이고 2블록에 대하여는 PEG의 중합도는 2 내지 250이다. PLA에 대하여는 3블록에 대한 중합도는 1 내지 3,000이고 2블록에 대하여는 1 내지 3,000의 동일한 값을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "적어도 3가지의" 블록 공중합체들은 생분해성 약물 전달 조성물 중의 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지의 서로 다른 블록 공중합체들의 혼합물을 의미할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 3블록 공중합체 및 적어도 하나의 2블록 공중합체가 혼합물 중에 존재하는 것으로 가정하면, 3 내지 10가지의 3블록 및 2블록 공중합체들의 임의의 조합이 제형화될 수 있다. 다른 예들은 3 내지 5 또는 4 내지 8 또는 4 내지 6, 3 내지 7, 4 내지 9를 포함하고 그리고 3블록 및 2블록 공중합체들의 유사한 혼합물들이 본 명세서에서 기술되는 바와 같은 생분해성 약물 조성물들 중에서 사용될 수 있다.
"적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하는 것"은 생체 내에 투여된 이후 데포로부터 적어도 하나의 활성 성분의 방출 속도를 조절하는 것을 의미한다. 이 점에 있어서, 역학들은 제조된 제형들에 따라 1차 역학들 또는 가성-0차 역학들일 수 있다.
"방출 조절(release modulation)"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 시간의 경과에 따라 데포로부터 방출되는 적어도 하나의 활성 성분 양의 변화로 정의된다. 이러한 필수 변화는 초기 역학들에서 방출의 증가 또는 감소일 수 있으며, 즉시 또는 장기간에 걸쳐 지속될 수 있다. 방출 프로파일의 변화는 여러 기간들에 영향을 미칠 수 있으며; 예를 들어, 방출의 최초 시기들에서 초기 "폭발"의 증가 또는 감소를 유도하거나, 보다 진전된 기간들 또는 방출 기간 동안 방출의 재-가속(re-acceleration) 또는 급격한 감소를 회피하도록 할 수 있다. 제형 조절은 특정한 치료적 응용에 대한 특정한 방출 프로파일들 및 최적화된 총 방출 지속기간을 얻을 수 있는 과정이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "1차 역학(first order kinetics)"은 약물의 방출 과정이 과정 중에 포함된 약물 농도에 직접적으로 비례하는 것임을 의미한다.
"가성-0차 역학들(pseudo-zero order kinetics)"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약물의 방출 과정이 일정한 속도로 일어나는 것을 의미한다.
용어 "물리적인 매개변수들(physical parameters)"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 제형들의 임상적인 활용에 대하여 중요한 조성물의 물리적인 특성들을 의미하는 것으로 의도된다. 이들 중에서도, 점도, 보다 구체적으로는 제형의 동점도, 제형의 주입 이후 데포의 팽윤 및 견고성이 제형들의 최적화 동안 제어되어야 할 중요한 매개변수들이다. 제형들의 핵심의 물리적인 매개변수는 주입성, 즉 이들의 주사에 의한 투여를 위한 적합성이다.
데포는 복수의 조각들로 초기 단편화를 진행하는 경우, "견고성을 결여"한다. 이러한 단편화는 폭발 및 변동성과 같은 예기치 못한 그리고 통제되지 않는 방출의 변화를 야기할 수 있다. 이러한 단편화는 시험관 내 데포에서 시각적으로 결정될 수 있다. 데포의 초기 물리적인 단편화로 인한 견고성 부족은 데포 내 중합체의 정상적인 분해, 예를 들어 중합체 매트릭스의 기공들을 통한 활성 성분의 확산과 함께 활성 성분의 방출을 허용하는 핵심 메커니즘인 중합체의 가수분해와 구별된다. 바람직하게는, 데포로부터 활성 성분의 전부, 또는 실질적으로 전부, 예를 들어 90 용적% 또는 99 용적%가 방출될 때까지 데포를 형성하는 중합체들의 완전한 가수 분해가 일어나지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "팽윤"은 수분 흡수(water uptake)와 관련하여 형성된 데포의 용적의 증가이다. 초기 데포의 용적은 동물의 신체 내로 주입되는 경우 3 배 내지 5 배 또는 1.1 배 내지 3 배 증가될 수 있다. 이러한 팽윤은 시험관 내에서 시각적으로 결정된다.
제형의 "주입성"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 사전-결정된 매개변수들을 사용하여 제형을 주입하기 위하여 요구되는 뉴턴(N) 단위의 힘으로 정의된다. 이들 매개변수들은: 주입 속도, 주입 용적, 주입 지속시간, 주사기 형태 또는 주사바늘 형태 등이 포함된다. 이들 매개변수들은 사용되는 적어도 하나의 약제학적 활성 성분 또는 피하, 안구 내, 관절 내와 같이 소정의 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 이들은 제형들 간의 차이들 및 변동들을 관찰할 수 있도록 제형 내에 존재하는 적어도 하나의 약학적 활성 성분에 기초하여 조정될 수 있다. 주입성은 적격한 의료 전문가(qualified healthcare professional)가 수용가능한 시간 내에 쉽게 투여할 수 있도록 낮게 유지되어야 한다. 이상적인 주입성 값(injectability value)은 하기 기술된 측정 방법으로 0.1 N 내지 10 N일 수 있다. 수용가능한 주입성 값은 10 N 내지 20 N일 수 있다. 비-최적 주입성은 20 N 내지 30 N일 수 있다. 제형들은 30 내지 40 N에서 거의 주입할 수 없으며 40 N 이상에서는 주입할 수 없다. 주입성은 하기 분석 조건을 사용하여 조직측정기(texturometer), 바람직하게는 조직측정기를 더한 Lloyd Instruments FT(Lloyd Instruments FT plus texturometer)를 사용하여 측정될 수 있다: 500 ㎕의 제형을 1 ㎖의 주사기, 23 G 1″ Terumo 바늘을 통하여 1 ㎖/분의 유속으로 주입된다.
"점도"는, 정의에 의해 그리고 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 유체의 흐름에 대한 저항과 전단 응력 또는 인장 강도에 의한 점진적 변형의 측정이다. 이는 움직이는 유체의 내부 마찰을 기술한다. 액체의 경우, 그것은 "농후하다(thickness)"라는 비공식적인 개념에 해당한다. "동점도(dynamic viscosity)"는 적용된 힘 하에서 유체의 흐름에 대한 저항의 측정을 의미한다. 동적 속도는 1 mPa.s. 내지 3000 mPa.s 또는 5 mPa.s 내지 2500 mPa.s 또는 10 mPa.s 내지 2000 mPa.s 또는 20 mPa.s 내지 1000 mPa.s의 범위일 수 있다. 동점도는 원뿔형 판 측정 시스템(cone plate measuring system)이 장착된 Anton Paar Rheometer를 사용하여 결정된다. 전형적으로, 250 ㎕의 시험용 제형이 측정판 상에 위치된다. 온도는 +25℃에서 조절된다. 사용되는 측정 시스템은 25 ㎜의 직경 및 2˚의 원뿔 각도를 갖는 원뿔형 판(CP25-2/S)이다. 작동 범위는 10 내지 1000 s-1이다. 10 초 동안 와류되도록 한 후, 제형을 주걱을 사용하여 온도-조절된 측정판의 중심에 위치시킨다. 측정 시스템을 하강시키고 그리고 측정 시스템과 측정 판 사이에 0.051 ㎜의 간격을 둔다. 10 내지 1000 s-1 전단 속도 범위에 걸쳐 11개의 점도 측정 지점들이 결정된다. 주어진 값들은 100 s-1에서 수득된 값들이다.
본 발명은 물리적인 매개변수들과 같은 절대적인 제형 특성들에 악영향을 줌이 없이 3블록/2블록 생분해성 약학 조성물로부터의 적어도 하나의 활성 성분의 방출 역학들의 조절에 관한 것이다. 초기 TB/DB 혼합물에 적어도 하나의 생분해성 블록 공중합체를 추가하면 주입성에 영향을 주지 않고 방출 역학들을 조정할 수 있으며, 그렇지 않을 경우, 표준 기구들을 통하여 조성물들을 주입할 수 없게 될 수 있다. 적어도 3가지의 블록 공중합체들의 조합은 실질적으로 적어도 하나의 활성 성분의 획득가능한 방출의 범위를 증폭시키고 그에 따라 보다 효율적인 조절 수단으로 방출의 범위를 증폭시킨다.
따라서 본 발명은 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들 중에서 취하여지는 적어도 3가지의 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 조성물에 관한 것이다. 생분해성 3블록 공중합체는 하기 식을 갖는다: Av-Bw-Ax, 여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x이다. DP-PEG에 대한 중합도는 PEG 분자량을 EO 단위 분자량(44 g/mol)으로 나누는 것에 의하여 산출된다. v + x는 PLA에 대한 중합도(반복 단위의 수)와 동등하다. DP-PLA는 DP-PEG를 R 비율로 곱하는 것에 의하여 산출된다.
그러나, 3블록 조성물에서의 v, w 및 x의 반복 단위의 수는 활성 성분의 방출의 표적화된 시간 및 활성 성분 자체의 형태로 인하여 변경될 수 있다. 따라서 3블록에서의 v, w 및 x의 반복 단위의 수는 1 내지 3,300 또는 60 내지 2,800 또는 300 내지 1,700 또는 500 내지 1, 250의 범위일 수 있고 그리고 v=x이거나 v≠x이다. 예를 들어, w는 273일 수 있는 한편으로, v + x는 682일 수 있거나 또는 w는 136일 수 있고 그리고 v + x는 273일 수 있거나 또는 w는 45.5일 수 있고 그리고 v + x는 546일 수 있거나 또는 w는 273일 수 있고 그리고 v + x는 136일 수 있다.
3블록 중의 PEG의 분자량은 180 g/mol 내지 12,000 g/mol의 범위일 수 있다.
3블록 중의 폴리에스테르는 폴리유산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸렌아디페이트(PEA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 이들의 혼합물일 수 있다. 하나의 구현예에서 사용되는 폴리에스테르는 폴리유산이다. 다른 구현예에서 폴리에스테르는 폴리(유산-공-글리콜산)이다.
계속해서 생분해성 3블록 공중합체들이 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체들과 결합된다: Cy-Az, 여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 1 내지 3,000의 범위이고 z가 1 내지 300의 범위인 반복 단위의 수이다. 이러한 조합은 1:19 내지 5:1의 범위의 2블록 공중합체에 대한 3블록 공중합체의 합의 중량비를 갖는다.
말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜들의 예들은 메톡시PEG 또는 에톡시PEG와 같은 알콕시 캡핑된 PEG들, 우레탄-캡핑된 PEG들, 에스테르-캡핑된 PEG들, 아민-캡핑된 PEG들 및 아미드-캡핑된 PEG들을 포함한다. 말단-캡핑된 PEG들의 이러한 목록은 철저한 것이 아니고 당해 기술분야의 통상의 기술자는 나열되지 않은 추가의 말단-캡핑된 PEG들을 인식할 수 있을 것이다.
더욱이, 2블록 조성물 중의 y 및 z의 반복 단위의 수(중합도(DP))는 또한 변할 수 있다. 따라서, y는, 예를 들어, 8 내지 500 또는 150 내지 850 또는 200 내지 500 또는 30 내지 1,200의 범위일 수 있고 그리고 z는 32 내지 123 또는 7 내지 250의 범위일 수 있다. 예를 들어, y는 32일 수 있다. DP-PEG에 대한 중합도는 캡핑된 PEG의 PEG 분자량을 EO 단위 분자량(44 Da)으로 나누는 것에 의하여 산출된다. DP-PLA는 DP-PEG를 R 비율로 곱하는 것에 의하여 산출된다.
2블록 중의 폴리에스테르는 폴리유산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸렌아디페이트(PEA), 폴리글리콜산(PGA) 또는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 이들의 혼합물일 수 있다. 하나의 구현예에서 사용되는 폴리에스테르는 폴리유산이다. 다른 구현예에서 폴리에스테르는 폴리(유산-공-글리콜산)이다.
본 발명의 바람직한 구현예들은 폴리머들의 하기의 조합들 중의 임의의 것을 포함한다:
1) (a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(여기에서 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및
(b) 각각이 하기 식을 갖는 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체들:
mPEGy-PLAz
(여기에서 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임);
그리고 여기에서 (a) 및 (b) 간의 중량비는 1:19 내지 5:1임.
2) (a) 각각이 하기 식을 갖는 2가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들:
PLAv-PEGw-PLAx
(여기에서 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및
(b) 각각이 하기 식을 갖는 1, 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체(들):
mPEGy-PLAz
(여기에서 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임);
그리고 여기에서 (a) 및 (b) 간의 중량비는 1:19 내지 5:1임.
적어도 3가지의 블록 공중합체(들)은 이들을 함께 실온에서 약제학적으로 수용가능한 용제 중에 용해시키는 것에 의하여 결합된다. 이들은 이들이 적어도 3가지의 블록 공중합체들이 총 조성물의 2% 내지 60%(w/w%) 또는 선택적으로 총 조성물의 10% 내지 50%, 선택적으로 20% 내지 40%, 선택적으로 20% 내지 35%, 선택적으로 30% 내지 50%의 최종 농도가 되도록 결합된다. 하나의 양태에서 약제학적으로 수용가능한 용제는 유기 용제이다. 이러한 유기 용제는 조성물 중에 보류되거나 투여 이전에 증발될 수 있다.
"소량"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 생분해성 약물 조성물 중의 다른 2가지의 블록 공중합체들의 결합된 양 보다 더 적은 공중합체의 양으로서 정의된다. 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체의 이러한 소량은 총 중합체 함량에 첨가되지 않고 현존하는 전통적인 2가지의 블록 공중합체 조성물로부터의 블록 공중합체의 치환의 첨가로서 첨가된다. 이러한 제형 내의 블록 공중합체들의 총 량 또는 TB/DB 비율을 변화시키지 않고 제형 조성물에 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체의 첨가는 연관되는 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 방출 프로파일을 조절하는 적절한 방법이다. 예를 들어, 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체는 총 블록 공중합체 함량의 25% 이하일 수 있거나 또는, 예를 들어, 5% 이하일 수 있다. 다른 구현예에서 '소량'은 총 공중합체 함량의 1% 내지 25% 또는 총 블록 공중합체 함량의 2.5% 내지 15% 또는 총 블록 공중합체 함량의 3.5% 내지 12%의 범위일 수 있다.
본 발명은 데포의 견고성 또는 제형의 주입성 또는 점도와 같은 물리적인 매개변수들을 포함하여 임계적인 제형 특성들에 악영향을 주지 않고 3블록/2블록 생분해성 약제학적 조성물로부터의 적어도 하나의 활성 성분의 방출 역학들의 조절에 관한 것이다. 초기 TB/DB 혼합물에 대한 추가의 생분해성 블록 공중합체의 존재는 주입성에 영향을 주지 않고 방출 역학들을 조정할 수 있으며, 그렇지 않을 경우, 표준 기구들을 통하여 조성물들을 주입할 수 없게 될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 적어도 3가지의 블록 공중합체들의 조합은 실질적으로 적어도 하나의 활성 성분의 획득가능한 방출의 범위를 증폭시키고 그에 따라 보다 효율적인 조절 수단으로 방출의 범위를 증폭시킨다.
이러한 제형은 초기 제형의 물리적인 매개변수들에 상당한 영향을 주지 않고 시간의 경과에 따라 방출 역학들의 증가 또는 감소를 유도하는 적어도 하나의 활성 성분의 방출 프로파일의 조절을 허용한다. 총 중합체 함량과 마찬가지로 제형의 적어도 하나의 활성 성분 함량의 총 량은 여전히 변화되지 않고 제형에 주입성 또는 데포 견고성과 같은 동일한 연관된 매개변수들을 부여한다. 이러한 접근법의 목표는 초기의 3블록 및 2블록 PEG-PLA 공중합체에 의해 제공되는 이점들(주입성, 데포 견고성 등)을 유지하면서 방출 역학들을 조절하는 것이다.
물리적인 매개변수들이 2가지의 블록 공중합체 제형과는 상당히 다를 수 있기 때문에 2가지의 블록 공중합체 제형을 유지하는 것에 의한 방출 조절은 적어도 하나의 추가의 블록 공중합체의 첨가와는 상이하다. 이와 관련하여, 물리적인 매개변수들에 영향을 줄 수 있다.
적어도 3가지의 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들의 혼합물들은 폴리유산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸렌아디페이트(PEA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 이들의 혼합물과 같은 임의의 폴리에스테르를 포함할 수 있다. 따라서, 3블록은, 예를 들어, PCL-PEG-PCL 또는 PEA-PEG-PEA 또는 PGA-PEG-PGA 또는 PHA-PEG-PHA 또는 PLA-PEG-PLA 또는 PLA-PEG-PCL, PCLy-PEGw-PCLAx 또는 PHA-PEG-PEA를 포함할 수 있다. 2블록은, 예를 들어, 말단-캡핑된 PEG-PLA 또는 말단-캡핑된 PEG-PCL 또는 말단-캡핑된 PEG-PEA 또는 말단-캡핑된 PEG-PGA 또는 말단-캡핑된 PEG-PLGA 또는 말단-캡핑된 PEG-PHA 또는 말단-캡핑된 PEG-PCLA를 포함할 수 있다.
따라서, 특정한 구현예들에서 적어도 3가지의 3블록 공중합체 및 2블록 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물은 PCL-PEG-PCL의 3블록 공중합체 및 mPEG-PLA의 2블록 공중합체와 혼합된 PLA-PEG-PLA의 3블록 공중합체 및 mPEG-PLGA의 2블록 공중합체를 포함할 수 있다. 다른 예는 PLA-PEG-PLA의 3블록 공중합체 및 m-PEG-PLGA의 2블록 공중합체와 혼합된 PEA-PEG-PEA의 3블록 공중합체 및 mPEG-PEA의 2블록 공중합체이다. 또 다른 예는 PLA-PEG-PCL의 3블록 공중합체 및 말단-캡핑된 PEG-PCL을 갖는 2블록 공중합체 및 PLA-PEG-PLA의 3블록 공중합체이거나 또는 PLA-PEG-PLA의 3블록 공중합체 및 말단-캡핑된 PEG-PLA의 2블록 공중합체 및 말단-캡핑된 PEG-PLGA의 2블록 공중합체이거나 또는 PCLA-PEG-PCLA의 3블록 공중합체 및 말단-캡핑된 PEG-PLA의 2블록 공중합체 및 말단-캡핑된 PEG-PCLA의 2블록 공중합체이다.
생분해성 약물 전달 조성물 중의 생분해성 3블록 공중합체 및 생분해성 2블록 공중합체의 합의 중량비는 1:19 내지 5:1, 선택적으로 1:5 내지 3:1, 선택적으로 1:2 내지 3:1이다. 따라서 이 비율은, 예를 들어, 1:5, 1:10, 1:19, 4:1, 3:1 또는 2:1일 수 있다.
폴리에스테르 쇄의 길이는 그의 폴리에스테르 대 에틸렌옥사이드 몰 비로 정의되며, 이는 3블록 공중합체의 경우 0.5 내지 22.3, 선택적으로 0.5 내지 10, 선택적으로 0.5 내지 3.5, 선택적으로 0.5 내지 2.5 그리고 2블록 공중합체의 경우 0.8 내지 15, 선택적으로 0.8 내지 13, 선택적으로 1 내지 10, 선택적으로 3 내지 5, 선택적으로 2 내지 6이다. 따라서, 예를 들어, 폴리유산이 사용되는 경우 쇄 길이는 유산/에틸렌옥사이드 몰 비로 정의된다. 유사하게, 폴리글리콜산이 사용되는 경우 쇄 길이는 폴리글리콜산/에틸렌옥사이드 몰 비 또는 폴리카프로락톤/에틸렌옥사이드 몰 비 또는 폴리하이드록시알카노에이트/에틸렌옥사이드 몰 비로 정의된다. 폴리(유산-공-글리콜)산이 사용되는 경우 쇄 길이는 R 비율로 정의된다.
말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜의 중량은 120 g/mol 내지 10,000 g/mol 또는 164 g/mol 내지 2,000 g/mol 또는 100 g/mol 내지 2 ㎏/mol 또는 200 g/mol 내지 8,000 g/mol 또는 194 g/mol 내지 7,500 g/mol 또는 100 g/mol 내지 6,500 g/mol 또는 164 g/mol 내지 9,500 g/mol의 범위일 수 있다. 이는 보다 낮은 130 내지 300 g/mol 범위 또는 125 g/mol 내지 800 g/mol 범위의 범위일 수 있다.
폴리에틸렌글리콜 쇄의 분자량은 생분해성 약물 전달 조성물 중의 180 g/mol 내지 12 ㎏/mol의 범위이거나 또는 이는 400 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 194 g/mol 내지 12 ㎏/mol의 범위일 수 있다.
중합체 총 량은 조성물의 총 중량의 2% 내지 60%(w/w%), 선택적으로 1% 내지 50%(w/w%), 선택적으로 10% 내지 50%, 선택적으로 20% 내지 40%, 선택적으로 20% 내지 35%, 선택적으로 30% 내지 50%의 범위 이내이다. 다른 구현예에서 생분해성 약물 조성물 중에 존재하는 중합체의 총 중량은 조성물의 총 중량의 30% 내지 50%(w/w%) 또는 10% 내지 35%(w/w%)이다. 또 다른 구현예에서 중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 40% 내지 50%(w/w%) 또는 20% 내지 45%(w/wt%)로 존재한다.
따라서, 3블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 1% 내지 50%(w/w%) 또는 3% 내지 45%(w/w%)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서 3블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 6% 내지 10%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서 3블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 20% 내지 40%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서 3블록 공중합체는 총 조성물의 5% 내지 40%(w/w%)의 양으로 존재한다.
유사하게 2블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 1% 내지 57%(w/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 다른 양태에서 2블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 2.5% 내지 45%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서 2블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 5% 내지 40%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서 2블록 공중합체는 총 조성물의 8% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재한다.
제3 또는 추가의 생분해성 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 총 조성물의 적어도 0.5 내지 20, 선택적으로 0.2 내지 20(w/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 다른 예에서, 이는 1 내지 10(w/wt%)의 범위 내로 존재할 수 있고; 또 다른 예에서 이는 총 조성물의 2 내지 8(w/w%)의 범위 내에 있을 수 있다. 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체는 총 조성물의 3 내지 5(w/w%)의 양으로 존재할 수 있다.
적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 적어도 3가지의 3블록 및 2블록 생분해성 약물 전달 조성물들의 혼합물 중에 포집된다. 본 발명에서 사용되어야 하는 대표적인 약물들 및 생물학적으로 활성인 시약들은, 제한 없이, 펩티드 약물(peptide drugs), 단백질 약물(protein drugs), 둔감화제(desensitizing agents), 항원(antigens), 백신(vaccines), 백신 항원(vaccine antigens), 항균제(anti-infectives), 항우울제(antidepressants), 자극제(stimulants), 아편제(opiates), 항정신병약(antipsychotics), 비정형 항정신병약물(atypical antipsychotics), 녹내장 약물(glaucoma medications), 항불안제(antianxiety drugs), 항부정맥제(antiarrhythmics), 항균제(antibacterials), 항응고제(anticoagulents), 항경련제(anticonvulsants), 항우울제(antidepressants), 안티메틱스(antimetics), 항진균제(antifungals), 항종양제(antineoplastics), 항바이러스제(antivirals), 항생제(antibiotics), 항미생물제(antimicrobials), 항알러지제(antiallergenics), 항-당뇨제(anti-diabetics), 스테로이드성 항-염증제(steroidal anti-inflammatory agents), 충혈완화제(decongestants), 축동제(miotics), 항콜린제(anticholinergics), 교감신경흥분제(sympathomimetics), 진정제(sedatives), 최면제(hypnotics), 정신자극제(psychic energizers), 진정제(tranquilizers), 남성형 스테로이드(androgenic steroids), 에스트로겐(estrogens), 월경전기제(progestational agents), 체액성 작용제(humoral agents),프로스타글란딘(prostaglandins), 진통제(analgesics), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진경제(antispasmodics), 항말라리아제(antimalarials), 항히스타민제(antihistamines), 심장작용제(cardioactive agents), 비-스테로이드성 항-염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents), 항파킨슨제(antiparkinsonian agents), 고혈압 치료제(antihypertensive agents), 베타-아드레날린 효능 차단제(beta-adrenergic blocking agents), 영양제(nutritional agents), 고나도트로핀 방출 호르몬 작용제(gonadotrophin releasing hormone agonists), 살충제(insecticides), 항-기생충약(anti-helminthic agents) 또는 이들의 조합을 포함한다.
약제학적 활성 성분은 리스페리돈, 부피바카인, 이버멕틴, 옥트레오타이드, 멜록시캄 또는 이들의 조합들일 수 있다.
약물들의 조합들이 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물 중에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 루프스 질환(Lupus erythematosis)을 치료할 필요가 있는 경우, 비-스테로이드성 항-염증제 및 코르티코스테로이드가 본 발명에서 함께 투여될 수 있다.
벌레들의 처치를 위한 약물 또는 동물들을 위한 백신들과 같은 수의과 약물들(veterinary medicaments)이 또한 본 발명의 일부이다.
포티바이러스과(Potyviridae), 제미바이러스과(Geminiviridae), 부니아바이러스과(Bunyaviridiae)의 토스포바이러스 속(Tospovirus genus)의 바이러스들 및 바나나줄무늬바이러스(Banana streak virus)와 같은 식물들에 대한 바이러스 약물들이 또한 본 발명에 포함된다. 또한 담배모자이크바이러스, 순무주름병(turnip crinkle), 보리누름오갈병(barley yellow dwarf), 수박윤문병(ring spot watermelon) 및 오이모자이크바이러스(cucumber mosaic virus)에 대한 약물들이 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물 중에서 사용될 수 있다.
당해 기술분야의 통상의 기술자에게는, 수성 환경 중에서 방출될 수 있는 다른 약물들 또는 생물학적 활성 약제들을 기술되는 전달 시스템 중에서 활용할 수 있다. 또한, 약물 또는 생물학적 활성 약제들의 여러 형태들이 사용될 수 있다. 이들은 제한 없이 미변환 분자(uncharged molecules), 분자 복합체(molecular complexes), 염, 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 형태들을 포함하며, 이들은 동물 또는 식물들 내로 주입되는 경우 생물학적으로 활성화되거나 또는 동물 또는 식물의 신체 상 또는 내부에 적용될 수 있는 것과 같은 공간 제형으로서 또는 막대형 임플란트로서 사용된다.
활성 성분의 약제학적으로 유효한 양은 활성 성분, 동물 또는 식물의 건강 상태의 정도 및 활성 성분의 전달에 필요한 시간에 따라 달라질 수 있다. 주사기 바늘을 통한 주입에 대한 수용가능한 용액 또는 분산물 점도를 제외하고 동물이나 식물을 과다투여(overdose)되지 않도록 하면서 의료 조건을 효과적으로 처리할 수 있는 중합체 용액 내에 포함되는 활성 성분의 양에 대한 절대적인 상한은 없다. 전달 시스템 내에 포함되는 활성 성분의 하한은 단순히 활성 성분의 활성과 치료에 필요한 시간에 따라 달라진다.
일반적으로 약제학적 활성 성분은 조성물의 총 중량의 0.05% 내지 60%(w/w%)의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서 활성 성분은 조성물의 총 중량의 1% 내지 40%(w/w%)로 존재한다. 다른 구현예에서 활성 성분은 조성물의 총 중량의 2% 내지 4%(w/w%)로 존재한다. 또 다른 구현예에서 소분자(small molecule)인 활성 성분은 조성물의 총 중량의 1% 내지 20%(w/w%)의 양으로 존재한다.
본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에서, 약제학적으로 유효한 양은 연장된 시간 동안 점진적으로 방출될 수 있다. 이러한 서방(slow release)은 연속적이거나 불연속적이고 선형적이거나 비-선형적일 수 있고 그리고 3블록 공중합체 및 2블록 공중합체의 조성으로 인하여 변경될 수 있다.
활성 성분은 필요한 치료의 형태 및 사용되는 생분해성 약물 전달 조성물에 따라 1 일 내지 1 년 또는 그 이상의 지속시간 동안 방출될 수 있다. 하나의 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 성분을 적어도 1 일, 선택적으로 적어도 3 일, 선택적으로 적어도 7 일 동안 전달할 수 있다. 다른 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 성분을 적어도 30 일 동안 전달할 수 있다. 하나의 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 성분을 적어도 90 일 동안 전달할 수 있다. 또 다른 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 성분을 1 년 또는 그 이상 동안 전달할 수 있다.
생분해성 약물 전달 조성물은 바람직하게는 실온에서 주입가능한 액체일 수 있고, 과도한 힘을 가하지 않고도 주사기를 통해 주입될 수 있다. 이들 생분해성 약물 전달 조성물들은 또한 원위치 형성되고 생분해성이고 동물 또는 식물 내로 주입되는 경우 고체 데포들로 전환된다. 이는 또한 주사기를 통하여 주입될 수 있는 마이크로 입자들로 제조될 수 있다.
달리, 생분해성 약물 전달 조성물은 고체로 제조되고, 작은 입자들(그 크기로 인하여 주입될 수 없음)로 제조되고 그리고 손상된 부위 상에 뿌려지는 분말로 제조된다. 고체 임플란트들이 신체 내로 적용하기에 바람직한 임의의 형태로 제형화될 수 있다.
다른 양태에서 약물 전달 조성물은 막대형 임플란트이고, 이는 피부 아래 또는 신체 중의 다른 콤파트먼트(compartment) 내에 이식될 수 있다. 다른 양태에서 약물 전달 조성물은 필름으로서 제조되고 적용될 수 있다. 또 다른 양태에서 생분해성 약물 전달 조성물은 동물 또는 식물의 신체 상으로 또는 내부로 적용될 수 있도록 공간 제형으로서 사용될 수 있다. 이는 안 내를 포함하여 신체 상 어느 곳에나 적용될 수 있다.
생분해성 약물 전달 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체(carrier), 보조제(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 더 포함할 수 있다. 수용가능한 담체는 식염수, 완충 식염수 등일 수 있다. 이는 제형화 이후에 약물 및 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들 중에서 취하여지는 적어도 3가지의 공중합체들의 혼합물과 함께 생분해성 약물 전달 조성물에 첨가될 수 있다.
보조제는 약물을 혼합할 때 동시적으로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여 사용될 수 있는 보조제들은 명반(alum), 알루미늄포스페이트, 칼슘포스페이트, MPL?, CpG 모티브, 변성 독소(modified toxins), 사포닌, 사이토카인과 같은 내인성 자극 보조제(endogenous stimulatory adjuvants), 프로인드 완전 및 불완전 보조제(Freunds complete and incomplete adjuvants), ISCOM 형 보조제, 뮤라밀 펩티드(muramyl peptides) 등이다.
비히클은 필요한 경우 생분해성 약물 전달 조성물 중에서 활성 성분의 전달을 변경시킬 수 있는 임의의 희석제, 추가의 용제, 충진제 또는 결합제일 수 있다. 예들에는 트리아세틴(triacetin) 또는 트리프로피오닌(tripropionin)과 같은 소량의 트리글리세리드들을 포함한다. 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물들 중에서 사용될 수 있는 양은 12% 내지 20%(w/w%)로 변할 수 있다. 하나의 양태에서 트리아세틴은 제형 중에 17%(w/w%)로 첨가될 수 있다. 다른 양태에서 트리프로피오닌(본 명세서에서는 트리프로(Tripro)로 약칭됨)은 16%(w/w%)로 첨가될 수 있다.
하나의 구현예에서 조성물은 유기 용제를 포함할 수 있다. 유기 용제는: 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 디메틸이소소르비드(DMI: dimethyl isosorbide), 디메틸술폭사이드(DMSO), 에틸아세테이트, 에틸벤조에이트, 에틸락테이트, 글리세롤포말(glycerol formal), 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린(tributyrin), 트리프로피오닌(tripro) 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구현예에서 DMSO, NMP, 트리프로 또는 이들의 혼합물들이 용제들로서 사용될 수 있다.
추가의 양태에서, 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체 중에서 취하여지는 적어도 3가지의 블록 공중합체들을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 제조하는 방법이 제공되고 이는 본 발명에 포함된다. 이 방법은:
(i) (a) 하기 식을 포함하는 생분해성 3블록 공중합체:
Av-Bw-Ax,
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌옥사이드이고 v 및 x는1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및
(b) 하기 식을 포함하는 생분해성 2블록 공중합체:
Cy-Az,
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
를 포함하는 적어도 3가지의 3블록 및 2블록 공중합체들을 유기 용제에 용해시켜 중합체 혼합물(여기에서 (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1임)을 형성하고; 그리고
(ii) 상기 중합체 혼합물에 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 첨가하는 것
을 포함한다.
이러한 방법에서, 적어도 하나의 2블록 및 적어도 하나의 3블록을 포함하는 적어도 3가지의 블록 공중합체들의 조합, 예를 들어 3 내지 10가지의 블록 공중하체들이 제형화될 수 있다. 예를 들어, 2가지의 2블록 공중합체들이 하나의 2블록과 결합될 수 있거나 또는 하나의 3블록 공중합체가 2가지의 2블록들과 결합될 수 있다. 5가지의 3블록 공중합체들이 5가지의 2블록들과 결합될 수 있거나 또는 3가지의 3블록 공중합체들이 7가지의 2블록 공중합체들과 결합될 수 있다. 4가지의 3블록들이 3가지의 2블록 등과 결합될 수 있다.
3블록 중의 폴리에스테르는 폴리유산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸렌아디페이트(PEA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 이들의 혼합물일 수 있다. 하나의 구현예에서 사용되는 폴리에스테르는 폴리유산이다.
2블록 중의 폴리에스테르는 폴리유산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸렌아디페이트(PEA), 폴리글리콜산(PGA) 또는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 이들의 혼합물일 수 있다. 하나의 구현예에서 사용되는 폴리에스테르는 폴리유산이다. 다른 구현예에서 폴리에스테르는 폴리(유산-공-글리콜산)이다.
본 명세서에서 기술되는 방법에서 사용될 수 있는 유기 용제는: 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 디메틸이소소르비드(DMI), 디메틸술폭사이드(DMSO), 에틸아세테이트, 에틸벤조에이트, 에틸락테이트, 글리세롤포말, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린, 트리프로피오닌(tripro) 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구현예에서 DMSO, NMP, 트리프로 또는 이들의 혼합물들이 용제들로서 사용될 수 있다.
유기 용제는 전형적으로 총 조성물의 35% 내지 75%(w/w%)의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물의 제조에 사용되는 유기 용제는 총 조성물의 50% 내지 60%(w/w%)의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물의 제조에 사용되는 용제는 총 조성물의 25% 내지 90%(w/w%)의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서의 유기 용제의 양은 증발되는 경우 0%일 수 있다.
이러한 유기 용제는 조성물 중에 보류되거나 투여 이전에 증발되어버릴 수 있다.
일부 mPEG-OH는 소량의 OH-PEG-OH로 오염될 수 있다. 본 발명의 방법들에 따르고 그리고 오염된 mPEG-OH를 사용하는 것에 의하여 최종 생성물은 소량의 PLA-PEG-PLA로 오염된 mPEG-PLA일 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 성분의 방출 역학들을 조절하는 방법을 제공하며 상기 방법은:
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌옥사이드이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임);
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
Cy-Az
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
(여기에서 (a) 및 (b) 간의 중량비는 1:19 내지 5:1임); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적 활성 성분
을 포함하는, 3블록 및 2블록 공중합체들 중에서 취하여지는 적어도 3가지의 서로 다른 블록 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하는 이러한 방법에서 3블록 및 2블록 중의 폴리에스테르는 폴리유산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리(ε-카프로락톤-공-락타이드), 폴리에틸렌아디페이트, 폴리(락타이드-공-글리콜리드)산, 폴리하이드록시알카노에이트 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있고 그리고 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜은 메톡시폴리에틸렌글리콜일 수 있다. 하나의 양태에서 생분해성 약물 조성물들에 대하여는, 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 3블록은 PLA-PEG-PLA이고 그리고 2블록은 mPEG-PL이다.
적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하는 이러한 방법에서 폴리에틸렌글리콜 쇄의 분자량은 180 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 194 g/mol 내지 12 ㎏/mol의 범위일 수 있고 그리고 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜 쇄의 분자량은 100 g/mol 내지 4 ㎏/mol 또는 164 g/mol 내지 10 ㎏/mol의 범위이다.
방법의 다른 구현예에서 방법에서 사용되는 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 총 조성물의 0.05% 내지 60%(w/w%), 선택적으로 0.05% 내지 40%, 선택적으로 0.05% 내지 30%, 선택적으로 0.05% 내지 10%, 선택적으로 0.05% 내지 7%, 선택적으로 0.05% 내지 2%의 양으로 존재한다.
방법의 하나의 구현예에서 생분해성 약물 전달 조성물은 주입가능한 액체이고 그리고 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 0.05% 내지 60%(w/w%)의 양으로 존재한다.
방법의 대안의 양태에서 생분해성 약물 전달 조성물은 막대형 임플란트이고 그리고 적어도 하나의 약제학적 활성 성분은 50% 내지 80%(w/w%)의 양으로 존재한다.
방법의 추가의 양태에서, 공중합체들은 총 조성물의 2% 내지 60%(w/w%), 선택적으로 10% 내지 50%, 선택적으로 20% 내지 40%, 선택적으로 20% 내지 35%, 선택적으로 30% 내지 50%의 양으로 존재한다.
방법의 하나의 구현예에서 하나 이상의 3블록 공중합체들이 총 조성물의 1% 내지 50%(w/w%), 선택적으로 5% 내지 40%의 양으로 존재한다.
방법의 하나의 구현예에서 하나 이상의 2블록 공중합체들은 총 조성물의 1% 내지 57%(w/w%), 2.5% 내지 45% 의 양으로 존재한다.
방법의 추가의 구현예에서 상기 생분해성 약물 전달 조성물 중의 (b)의 생분해성 2블록 공중합체들의 합에 대한 (a)의 생분해성 3블록 공중합체들의 합의 중량비는 1:5 내지 3:1이다.
전형적으로 방법에서 사용되는 조성물 중의 에틸렌옥사이드에 대한 폴리에스테르 반복 단위 몰 비는 3블록에서 0.5 내지 22.3, 선택적으로 0.5 내지 10, 선택적으로 0.5 내지 3.5이고 그리고 2블록에서 0.8 내지 15, 선택적으로 1 내지 10이다.
본 명세서에서 기술되는 바와 같이, 적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하는 방법에서, 조성물은 신체 내로 주입되는 경우 데포를 형성하는 주입가능한 액체 또는 마이크로입자들 또는 고체일 수 있거나 또는 고체들로 제형화되고 예를 들어 투관침을 사용하여 신체 내로 위치될 수 있는 작은 고체 입자들 또는 막대형 임플란트 또는 공간 제형이다.
본 발명의 다른 양태는, 본 명세서에서 기술되는 바와 같이, 적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하기 위한 생분해성 약물 전달 조성물의 용도이다.
(i) 각 블록 공중합체가:
(a) 하기 식을 갖는 3블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 또는
(b) 하기 식을 갖는 2블록 공중합체:
Cy-Az
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
인, 적어도 3가지의 서로 다른 블록 공중합체들의 혼합물(여기에서 혼합물이 적어도 하나의 (a) 및 적어도 하나의 (b)를 포함하고; 그리고 (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1임); 및
(ii) 적어도 하나의 약제학적 활성 성분
을 포함하는 약물 전달 조성물이 제공된다.
또한, 적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 정의되는 바와 같은 약물 전달 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 약물 전달 조성물로부터의 상기 적어도 하나의 활성 성분의 방출 역학들이 상기 약물 전달 조성물의 하나 이상의 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 조절된다.
적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하기 위한 상기 정의되는 바와 같은 약물 전달 조성물의 용도가 더 제공된다.
본 발명의 다수의 구현예들 및/또는 양태들이 기술되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 여러 변형들이 이루어질 수 있다.
다른 양태들 및 구현예들이 하기에 제시되거나, 또는 하기 바람직한 구현예들의 상세한 설명으로부터 쉽게 발생될 수 있을 것이다.
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임);
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
Cy-Az
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
(여기에서 생분해성 약물 조성물 중의 (a)의 생분해성 3블록 공중합체와 (b)의 생분해성 CA 2블록 공중합체의 합의 중량비가 1:19 내지 5:1임);
(c) 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체; 및
(d) 적어도 하나의 약제학적 유효 성분
을 포함하며, 여기에서 생분해성 약물 전달 조성물로부터의 상기 적어도 하나의 유효 성분의 방출 역학들이 상기 생분해성 약물 조성물의 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 조절되는, 적어도 3가지의 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물이 기술된다.
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고, v 및 x는 에스테르 반복 단위들이고 w는 에틸렌옥사이드 반복 단위들이고 그리고 v=x이거나 v≠x임);
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
Cy-Az
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수이고, y는 에틸렌옥사이드 반복 단위의 수이고 z는 에스테르 반복 단위의 수임)
(여기에서 생분해성 약물 조성물 중의 (a)의 생분해성 3블록 공중합체와 (b)의 생분해성 CA 2블록 공중합체의 합의 중량비가 1:19 내지 5:1임);
(c) 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체; 및
(d) 적어도 하나의 약제학적 유효 성분
을 포함하며, 여기에서 생분해성 약물 전달 조성물로부터의 상기 적어도 하나의 유효 성분의 방출 역학들이 상기 생분해성 약물 조성물의 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 조절되는, 적어도 3가지의 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물이 기술된다.
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(여기에서 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임);
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(여기에서 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
(여기에서 생분해성 약물 조성물 중의 (a)의 생분해성 3블록 공중합체와 (b)의 생분해성 2블록 공중합체의 합의 중량비가 1:19 내지 5:1임);
(c) 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체; 및
(d) 적어도 하나의 약제학적 유효 성분
을 포함하며, 여기에서 생분해성 약물 전달 조성물로부터의 상기 적어도 하나의 유효 성분의 방출 역학들이 상기 생분해성 약물 조성물의 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 조절되는, 적어도 3가지의 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물이 기술된다.
(a) 하기 식: PLAv-PEGw-PLAx을 갖고 총 조성물의 1% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재하는 생분해성 3블록 공중합체
(여기에서 그리고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임);
(b) 하기 식을 갖고 총 조성물의 1% 내지 57%(w/w%)의 양으로 존재하는 생분해성 2블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(여기에서 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
(여기에서 생분해성 약물 조성물 중의 (a)의 생분해성 3블록 공중합체와 (b)의 생분해성 2블록 공중합체의 합의 중량비가 1:19 내지 5:1임);
(c) 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체; 및
(d) 총 조성물의 0.05% 내지 60%(w/w%)의 양으로 존재하는 적어도 하나의 약제학적 유효 성분
을 포함하며, 여기에서 생분해성 약물 전달 조성물로부터의 상기 적어도 하나의 유효 성분의 방출 역학들이 상기 생분해성 약물 조성물의 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 조절되는, 적어도 3가지의 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물이 기술된다.
적어도 하나의 유효 성분의 방출의 역학들을 조절하는 방법이 기술되며 상기 방법은
(a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x는 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w는 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임);
(b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
Cy-Az
(여기에서 A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
(여기에서 생분해성 약물 조성물 중의 (a)의 생분해성 3블록 공중합체와 (b)의 생분해성 2블록 공중합체의 합의 중량비가 1:19 내지 5:1임);
(c) 적어도 하나의 추가의 생분해성 블록 공중합체; 및
(d) 적어도 하나의 약제학적 유효 성분
을 포함하며, 여기에서 생분해성 약물 전달 조성물로부터의 상기 적어도 하나의 유효 성분의 방출 역학들이 상기 생분해성 약물 조성물의 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 조절되는, 적어도 3가지의 3블록 공중합체들 및 2블록 공중합체들의 혼합물을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
실시예
실시예 1 - 중합체 합성
본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제6,350,812호에 기술되는 방법에 따라 이를 약간 변형시켜서 블록 공중합체들을 합성하였다. 전형적으로 필요량의 PEG(3블록 공중합체에서) 또는 메톡시-PEG(2블록 공중합체에서)를 80℃에서 가열하고 진공 하에서 30 분 동안 반응 용기 내에서 건조시켰다. DL-락타이드(목표하는 LA/EO 몰 비에 대응) 및 징크락타이드(락타이드의 양의 1/1000)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 2회의 짧은 진공/ N2 사이클들로 탈수시켰다. 반응물을 일정한 질소 흐름(0.2 bar) 하에서 140℃에서 가열하였다. 반응을 종료시킨 후, 용기로부터 블록 공중합체를 배출시키고 실온에서 고화될 때까지 방치하였다. 수득된 생성물을 양성자 핵자기공명 분광분석(1H NMR)으로 그의 락테이트 함량에 대하여 특정하였다. Brucker advance 300 ㎒ 분광분석기를 사용하여 1H NMR 분광분석을 수행하였다.
모든 1H NMR 분광파형도(spectrograms)에 대하여, 피크들의 적분 및 이들의 분석을 위하여 MestReNova 소프트웨어가 사용되었다. 화학적 이동(chemical shifts)은 CDCl3에 대한 D = 7.26ppm 용매 값을 기준으로 하였다.
에틸렌옥사이드 단위들에 대한 유산 단위들의 비율(LA/EO)을 기술하는 R 비율의 결정을 위하여, 모든 피크들을 개별적으로 적분하였다. 신호의 세기(적분값)는 신호를 생성하는 수소들의 수에 직접적으로 비례한다. 따라서 R 비율(LA/EO 비율)을 결정하기 위해서는, 적분값들은 균질하고 동일한 수의 양성자들을 대표하여야 한다(예를 들어 모든 신호값들은 1H 에 대하여 결정된다). 계속해서 PLA의 특징적인 피크 및 PEO의 특징적인 피크를 사용하여 LA/EO 비율을 결정한다. 이러한 방법은 중합체 말단기들에 대하여 수득되는 신호를 무시할 수 있는 1000 g/mol 초과의 분자량의 PEG들에 대하여 유효하다.
본 명세서에서 기술되는 3블록 중합체들을 PxRy로 표지하였고 여기에서 x가 kDa 단위의 PEG 쇄의 분자량을 나타내고 y가 폴리에스테르 단량체/에틸렌옥사이드 몰 비, 예를 들어 유산/에틸렌옥사이드(LA/EO) 몰 비이다. 본 명세서에서 기술되는 2블록 mPEG-PLA 중합체들을 dPxRy로 표지하였고 여기에서 x가 kDa 단위의 PEG 쇄의 분자량을 나타내고 y가 폴리에스테르 단량체/에틸렌옥사이드 몰 비, 예를 들어 유산/에틸렌옥사이드(LA/EO) 몰 비이다.
실시예 2 - 멜록시캄에 대한 구체적인 제형의 제조
본 명세서에서 기술되는 제형 F197은 API로서 멜록시캄을 포함하는 블록 공중합체들의 유기 용액에 기반하였다. 표 6에 표시된 바와 같은 2블록의 합에 대한 3블록의 합의 중량비로 정의된 2블록과 3블록 공중합체들의 혼합물에 대응하는 1800 ㎎의 블록 공중합체들을 1140 ㎎의 DMSO 중에 실온에서 밤새도록 그리고 일정한 자석 교반 하에서 용해시켰다. 다음 날 60 ㎎의 약물을 이 블록 공중합체 용액에 첨가하고 수득된 용액의 완전한 균질화가 얻어질 때까지 교반하였다. 제형을 주사기에 적재한 후 사용하였다.
실시예 3 - 제형 제조
실시예 1 및 2들에 후속하여, 하기 제형들을 하기 표 1 내지 6들에서 규정되는 바와 같이 제조하였다:
표 1 내지 6들 중의 모든 조성물들은 용제로서 DMSO를 사용하여 100%까지 채웠다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 4 - 다른 조성물들의 주입성
조직측정기를 더한 Lloyd Instruments FT를 사용하여 하기 분석 조건들을 사용하여 주입성 측정이 수행되었다:
- 설정 1　:
500 ㎕의 시험용 제형이 1 ㎖ Codan 주사기, 23G 1" Terumo 바늘을 통하여 1 ㎖/분의 유속으로 주입되었다. 샘플들을 6개의 복제들로 분석하였다.
수득된 N(Newton) 단위의 값은 기술된 조건들로 제형을 주입하기 위하여 요구되는 힘과 상관된다.
- 설정 2　:
500 ㎕의 시험용 제형이 1 ㎖ Codan 주사기, 23G 5/8" BD 바늘을 통하여 1 ㎖/분의 유속으로 주입되었다. 샘플들을 6개의 복제들로 분석하였다.
수득된 N(Newton) 단위의 값은 기술된 조건들로 제형을 주입하기 위하여 요구되는 힘과 상관된다.
도 2 및 도 3으로부터의 예:
F289, F290 및 F291은 표 3에 표시된 바와 같이 40%의 총 중합체 함량에 대하여 각각 3블록(TB) P1R4 및 2블록(DB) dP1R4의 혼합물들 또는 3블록(TB) P1R4, 2블록(DB) dP1R4 및 dP0.35R8.5의 혼합물들 또는 3블록(TB) P1R4 및 2블록(DB) dP0.35R8.5의 혼합물들이다. 표 7에 표시된 바와 같이 F289, F290 및 F291에 대한 주입성 평균값들은 각각 4.8N 및 4.4N 및 4.3N이다. 주입성 측정은 설정 1에 따라 수행되었다.
데이터는 추가의 생분해성 블록 공중합체의 첨가가, 도 2에 나타난 바와 같이, 주입성에 영향을 주지 않고 방출 조절을 유도한다는 것을 나타내고 있다.
F292는 표 2에 표시된 바와 같이 50%의 총 중합체 함량으로 3블록(TB) P1R4 및 2블록(DB) dP1R4의 혼합물이다. F292에 대한 주입성 평균값은 표 7에 표시된 바와 같이 14.5N이다.
데이터는 40%에서 50%로의 총 중합체 함량의 증가가, 도 2에 나타난 바와 같이, 방출 조절을 유도한다는 것을 나타내고 있다. 그러나, 이러한 증가는 F289 및 F292에 대하여 각각 4.8 N 내지 14.5 N으로 주입성 값의 상승을 유도한다.
F293 및 F294는 표 2에 표시된 바와 같이 각각 4% 및 6%의 API 담지량을 포함하는 40%의 총 중합체 함량으로 3블록(TB) P1R4 및 2블록(DB) dP1R4의 혼합물이다. F293 및 F294에 대한 주입성 평균값은 표 7에 표시된 바와 같이 4.8 N 및 5.3 N이다.
데이터는 4%에서 6%로의 총 API 담지량의 증가가, 도 3에 나타난 바와 같이, 방출 조절을 유도한다는 것을 나타내고 있다. 그러한 이러한 조절은 높은 초기 폭발로 인하여 차선(sub-optimal)이다.
Figure pct00007
도 7 및 8들로부터의 예:
F197, F199 및 F325는, 표 8에 표시된 바와 같이, 60%의 총 중합체 함량으로 블록(DB) dP0.35R8.5 및 3블록(TB) P0.19R2 및/또는 P2R3.5의 혼합물이다 F197, F199 및 F325에 대한 주입성 평균값은, 표 8에 상술된 바와 같이, 각각 2.5 N, 8.6 N 및 53.6 N이다.
데이터는 추가의 생분해성 블록 공중합체의 첨가가, 도 7에 나타난 바와 같이, 방출 조절을 유도하는 한편으로 제형 주입가능함을 유지하는 것을 나타내고 있다.
주입성 측정은 설정 2에 따라 수행되었다.
Figure pct00008
실시예 5 - 점도 측정
동점도는 원뿔형 판 측정 시스템이 장착된 Anton Paar Rheometer를 사용하여 결정되었다. 하기 설정이 전형적으로 사용되어 점도를 측정하였다:
250 ㎕의 시험용 제형을 측정 판 상에 위치시켰다. 온도를 +25℃로 조절하였다. 사용된 측정 시스템은 25 ㎜의 직경 및 2˚의 원뿔 각도를 갖는 원뿔형 판(CP25-2/S)이다.
작업 범위는 10 내지 1000 s-1이다.
10 초 동안 와류되도록 한 후, 제형을 주걱을 사용하여 온도-조절된 측정판의 중심에 위치시킨다. 측정 시스템을 하강시키고 그리고 측정 시스템과 측정 판 사이에 0.051 ㎜의 간격을 둔다.
10 내지 1000 s-1 전단 속도 범위에 걸쳐 11개의 점도 측정 지점들이 결정된다. 주어진 값들은 100 s-1에서 수득된 값들이다
실시예 6 - 시험관 내 방출 분석
50 ㎎의 부피바카인 제형을 50 ㎖의 생리 완충제(physiological buffer)에 첨가하였다. 사용되는 생리 완충제는 50 ㎖ Krebs/Ringer/Tris(KRT) 완충제 pH 7.4를 포함하는 KRT이며, 이는 143 mM 염화나트륨, 5.1 mM 염화칼륨, 2.7 mM 염화칼슘, 1.34 mM 황산마그네슘, 25 mM Tris-Cl pH 7.4 및 0.1% 소듐아지드이다. 주입에 의하여, 용제는 제형으로부터 확산되어 나가고 잔류하는 중합체가 수성 환경 내에서 원위치 데포를 형성한다.
약물 방출을 위한 잠김 조건들(sink conditions)을 유지하기 위하여, 방출 매질을 180 rpm(Unimax 1010 apparatus, Heidolph)에서 37℃에서 일정한 교반 하에 유지시켰다. 사전-결정된 시간 간격들에서, 매질을 수집하고 UPLC로 분석하였다. 제형으로부터 방출된 부피바카인의 양을 교정 곡선(calibration curve)으로부터 산출하였다. 부피바카인의 농도는 0 내지 150 ㎍/㎖ 사이의 범위이다.
중합체 용액 내에 내포된 부피바카인은 중합체가 고화됨에 따라 중합체 내에 캡슐화되었다.
실시예 7- In vivo 시험(testing)
본 발명에 따른 조성물은 관련된 동물 종(래트, 개, 미니피그)에서의 약동학적 연구에서 시험될 수 있다. 본원 제제의 동물 당 약물 xmg을 함유하는 조성물이 동물에게 피하투여될 수 있다. 혈액 샘플이 상이한 시점에서 (항응고제를 포함하거나 미포함하는) 튜브로 수집되고 임의로 원심분리되며, 각 시점의 매트릭스(혈장, 혈청, 전혈)가 유지된다. 샘플이 LC/MS/MS에 의해 분석되고, 약물 함량에 대해 정량화된다. 결과는 시간에 따라 측정된 매트릭스의 ng/ml 또는 pg/mL로 표시된다. 약물의 치료 윈도우(therapeutic window) 내 약물의 지속된 매트릭스 수준의 결과는 본 발명에 따른 조성물이 X 개월까지의 시간에 걸쳐 서방성을 지속시키는데 효과적임을 의미한다.
비록 본 발명이 여러 바람직한 구현예들의 면에서 기술되었으나, 통상의 기술자는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 여러 변형들, 치환들, 생략들 및 변경들이 이루어질 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 특허청구범위들의 등가물들을 포함하여 특허청구범위들의 범위로 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. (i) 적어도 3가지의 서로 다른 블록 공중합체들의 혼합물:
    상기에서, 각 블록 공중합체가:
    (a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체(triblock copolymer):
    Av-Bw-Ax
    (식 중, A가 폴리에스테르이고 B가 폴리에틸렌글리콜이고 v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 또는
    (b) 하기 식을 갖는 생분해성 2블록 공중합체:
    Cy-Az
    (식 중, A가 폴리에스테르이고 C가 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이고 y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임);이고, 상기 혼합물이 적어도 하나의 (a) 및 적어도 하나의 (b)를 포함하며, (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1임; 및
    (ii) 적어도 하나의 약제학적 유효 성분,
    을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (a) 또는 (b)에서 정의되는 바와 같은 공중합체를 포함하고 상기 폴리에스테르 A가: 폴리유산(PLA), 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌아디페이트, 폴리하이드록시알카노에이트 및 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되고 선택적으로 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜이 메톡시폴리에틸렌글리콜인 생분해성 약물 전달 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 유기 용제(organic solvent)를 더 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 생분해성 3블록 공중합체(a)가 PLA인 생분해성 약물 전달 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 생분해성 2블록 공중합체(b)가 PLA인 생분해성 약물 전달 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이
    (a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
    PLAv-PEGw-PLAx
    (식 중, v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및/또는
    (b) 하기 식을 갖는생분해성 2블록 공중합체:
    mPEGy-PLAz
    (식 중, y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임)
    를 더 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a) 하기 식을 갖는 생분해성 3블록 공중합체:
    PLAv-PEGw-PLAx
    (식 중, v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및
    (b) 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체로 각각이 하기 식을 갖는 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체:
    mPEGy-PLAz
    (식 중, y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임);
    를 포함하며,
    (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1
    인 생분해성 약물 전달 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a) 2가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체로, 각각이 하기 식을 갖는 2가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체:
    PLAv-PEGw-PLAx
    (식 중, v 및 x가 1 내지 3,000의 범위의 반복 단위의 수이고 w가 3 내지 300의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 v=x이거나 v≠x임); 및
    (b) 1, 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체로, 각각이 하기 식을 갖는 1, 2, 3 또는 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체:
    mPEGy-PLAz
    (식 중, y 및 z는 y가 2 내지 250의 범위이고 z가 1 내지 3,000의 범위인 반복 단위의 수임);
    을 포함하고, 상기 (a) 및 (b) 간의 중량비가 1:19 내지 5:1인 생분해성 약물 전달 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이, 신체 내로 주입되는 경우에 데포를 형성하기에 적절한 주입가능한 액체이거나, 또는 작은 고체 입자(small solid particles), 또는 막대형 임플란트(rod implants), 또는 공간 제형(spatial formulation)인, 생분해성 약물 전달 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 쇄의 질량이 180 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 194 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 200 g/mol 내지 12 ㎏/mol 또는 100 g/mol 내지 4 ㎏/mol의 범위이고 그리고 말단-캡핑된 폴리에틸렌글리콜 쇄의 분자량이 100 g/mol 내지 2 ㎏/mol 또는 164 g/mol 내지 10 ㎏/mol의 범위인 생분해성 약물 전달 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 수용가능한 비히클을 더 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 수용가능한 비히클이 용제인 생분해성 약물 전달 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 성분이 소수성인 생분해성 약물 전달 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성 성분이 리스페리돈, 부피바카인, 이버멕틴, 옥트레오타이드, 멜록시캄 또는 이들의 조합인 생분해성 약물 전달 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적 활성 성분이 총 조성물의 0.05% 내지 60%(w/w%), 선택적으로 0.05% 내지 40%, 선택적으로 0.05% 내지 30%, 선택적으로 0.05% 내지 10%, 선택적으로 0.05% 내지 7%, 선택적으로 0.05% 내지 2%의 양으로 존재하는, 생분해성 약물 전달 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 주입가능한 액체이고 적어도 하나의 약제학적 활성 성분이 0.05% 내지 60%(w/w%)의 양으로 존재하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 조성물이 막대형 임플란트이고 적어도 하나의 약제학적 활성 성분이 50% 내지 80%(w/w%)의 양으로 존재하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체가 총 조성물의 2% 내지 60%(w/w%), 선택적으로 10% 내지 50%, 선택적으로 20% 내지 40%, 선택적으로 20% 내지 35%, 선택적으로 30% 내지 50%의 양으로 존재하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 3블록 공중합체가 총 조성물의 1% 내지 50%(w/w%), 선택적으로 5% 내지 40%의 양으로 존재하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 2블록 공중합체가 총 조성물의 1% 내지 57%(w/w%), 2.5% 내지 45%의 양으로 존재하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 약물 전달 조성물 중의 (b)의 생분해성 2블록 공중합체의 합에 대한 (a)의 생분해성 3블록 공중합체의 합의 중량비가 1:5 내지 3:1인 생분해성 약물 전달 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 에틸렌옥사이드에 대한 폴리에스테르 반복 단위 몰 비가 3블록에서 0.5 내지 22.3, 선택적으로 0.5 내지 10, 선택적으로 0.5 내지 3.5이고 2블록에서 0.8 내지 15, 선택적으로 1 내지 10인 생분해성 약물 전달 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 선행하는 임의의 항에서 정의되는 바와 같은 3가지의 서로 다른 블록 공중합체 또는 선행하는 임의의 항에서 정의되는 바와 같은 4가지의 서로 다른 블록 공중합체 또는 선행하는 임의의 항에서 정의되는 바와 같은 5가지의 서로 다른 블록 공중합체들 또는 선행하는 임의의 항에서 정의되는 바와 같은 6가지의 서로 다른 블록 공중합체들을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 하나의 생분해성 3블록 공중합체 또는 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 2가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들 또는 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 3가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들 또는 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 4가지의 서로 다른 생분해성 3블록 공중합체들을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 하나의 생분해성 2블록 공중합체 또는 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 2가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체들 또는 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 3가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체들 또는 임의의 선행하는 청구항에서 정의되는 바와 같은 4가지의 서로 다른 생분해성 2블록 공중합체들을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 총 조성물의 1% 내지 50%(w/w%)의 양으로 존재하는 3블록 공중합체, 총 조성물의 1% 내지 57%(w/w%)의 양으로 존재하는 2블록 공중합체 및 총 각각이 총 조성물의 0.2 내지 20, 선택적으로 0.5 내지 20(w/w%)의 양으로 존재하는 하나 이상의 추가의 2블록 또는 3블록 공중합체들을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1 내지 표 6 중의 임의의 것에서 정의되는 바와 같은 조성물인 생분해성 약물 전달 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분의 방출이 조절될 수 있는 생분해성 약물 전달 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분을 대상체에 선택적으로 활성 성분의 치료학적으로 유효한 양을 적어도 1 일, 선택적으로 적어도 3 일, 선택적으로 적어도 7 일, 선택적으로 적어도 30 일, 선택적으로 적어도 90 일, 선택적으로 적어도 1 년 동안 대상체에 전달하기에 적절한 생분해성 약물 전달 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구적 투여에 적절한 생분해성 약물 전달 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 블록 공중합체가 실질적으로 수성 용액 중에서 불용성이고, 선택적으로 블록 공중합체가 수성 용액 중에서 5% 이하, 선택적으로 1%(w/w) 이하의 용해도를 갖는 생분해성 약물 전달 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같은 생분해성 약물 전달 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 생분해성 약물 전달 조성물로부터의 적어도 하나의 활성 성분의 방출 역학들이 상기 생분해성 약물 전달 조성물의 하나 이상의 물리적인 매개변수들에 영향을 주지 않고 조절되는 적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학(kinetics)을 조절하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 하나 이상의 물리적인 매개변수들이 생분해성 약물 전달 조성물의 주입 이전의 주입성 및 점도 및 생분해성 약물 전달 조성물의 주입 이후의 데포 견고성인 방법.
  33. 적어도 하나의 활성 성분의 방출의 역학들을 조절하기 위한 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따른 생분해성 약물 전달 조성물의 용도.
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