CN111107840A - 药物组合物 - Google Patents

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A·雷什
J-M·克罗
M·阿巴西
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L·佩布雷尔
A·珀蒂
J·塞兰杜
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C Luobeire
J MKeluo
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Abstract

本发明提供了一种可生物降解的药物递送组合物，其包括：(i)至少三种不同的嵌段共聚物的混合物，其中每种嵌段共聚物为：(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：Av‑Bw‑Ax其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，且v＝x或v≠x；或(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：Cy‑Az其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内；所述混合物包括至少一种(a)和至少一种(b)；(a)与(b)的重量比为1:19～5:1；和(ii)至少一种药学活性成分。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及可生物降解的药物递送组合物，其包括至少三种选自三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的嵌段共聚物的混合物，以及至少一种药学活性成分，其中该三嵌段共聚物和二嵌段共聚物均由聚酯和聚(环氧乙烷)嵌段组成，三嵌段共聚物在两个聚酯嵌段之间包括一个聚(环氧乙烷)嵌段，二嵌段共聚物包括聚酯嵌段和一个封端的聚(乙二醇)。在配方中，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的重量比为1∶19至5∶1，以调节至少一种活性成分的药物释放动力学。当掺入嵌段共聚物中时，聚(环氧乙烷)或聚氧乙烯(PEO)也经常被称为聚(乙二醇)(PEG)，并且这些术语可互换地用于本发明的目的。
背景技术
在持续药物递送的区域中，基于二嵌段共聚物或三嵌段共聚物的体系已经用于递送各种各样的药物，并且通常被配制为递送特定药物，不管它们是疏水性药物还是亲水性药物。取决于药物理化性质，药物制剂在聚合物浓度、所使用聚合物的类型、聚合物的分子量和制剂中所使用的溶剂方面不同。
在配制药物递送系统时，输送药物的环境类型也是重要的考虑因素。因此，存在使用温度敏感性聚合物，相敏感性聚合物，pH敏感性聚合物和光敏聚合物制备的药物递送组合物。参见，例如，K.Al-Tahami和J.Singh“基于肽和蛋白质递送系统的智能聚合物”，《关于药物递送和配制的最新专利》(Recent Patents on Drug Delivery&Formulation)，第1集第65-71页，Bentham Science Publishers公司2007年。专利号为6592899的美国专利描述了一种与嵌段共聚物结合的PLA/PLGA低聚物，用于增强疏水性药物在亲水环境中的溶解度。
专利号为6541033的美国专利描述了基于热敏的、可生物降解的水凝胶的缓释药物组合物，其由PLA或PLGA和PEG的嵌段共聚物组成，用于生物活性剂的持续递送。
在专利号为6350812的美国专利中描述了含有三嵌段共聚物的水凝胶。
专利号为9023897 B2的美国专利描述了可生物降解的药物组合物，其包括三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以及药学活性成分。
然而，仍然需要提供包括二嵌段共聚物和三嵌段共聚物的可生物降解的药物递送组合物，其在调节至少一种活性成分的释放速率方面具有改善的性质。例如，相对于己知的包括二嵌段共聚物和三嵌段共聚物的药物递送组合物，期望提供活性成分释放速率更快的组合物也。该组合物应能够在一段时间内控制至少一种活性成分的释放，而不会对制剂的物理参数产生不利的影响。
此外，本发明的可生物降解的药物递送组合物可以配制成长效制剂，这降低了药物初始爆发释放，还可以根据一级或零级或伪零级动力学随时间来调节药物的释放速率。这种现象在扁平化的药物释放曲线(the flattening of the drug release curves)中得到说明。
而且，可以调节该可生物降解的药物递送组合物而不对该组合物的可注射性产生不利影响。
因此，本发明的目的之一是如何在不会不利地影响制剂在注射之前和/或注射之后的物理参数的情况下或通过改善制剂在注射之前和/或注射之后的物理参数，调节来自三嵌段/二嵌段可生物降解储库(depot)中的至少一种药学活性成分的释放动力学。
通过“改善”是指制剂的可注射性和粘度之一或两者降低。
发明内容
本发明提供了一种可生物降解的药物递送组合物，其包括：
(i)至少三种不同嵌段共聚物的混合物，其中每种嵌段共聚物为：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，且v＝x或v≠x；或
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内；混合物包括至少一种(a)和至少一种(b)；(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1；和
(ii)至少一种药学活性成分。
在一个优选的实施方案中，所述聚酯A选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乙烯己二酸酯、聚羟基链烷酸酯及其混合物，并且可选地其中封端的聚乙二醇为甲氧基聚乙二醇。
在一个实施方案中，该组合物还包括至少一种有机溶剂。通常，有机溶剂是药学上可接受的溶剂。该有机溶剂可在施用前保留在组合物中或蒸发掉。
在可生物降解的药物递送组合物的一个实施方案中，对于至少一种可生物降解的三嵌段共聚物(a)，A是PLA。
在可生物降解的药物递送组合物的一个实施方案中，对于至少一种可生物降解的二嵌段共聚物(b)，A是PLA。
在一个实施方案中，该组合物还包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
PLAv-PEGw-PLAx
其中v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，并且v＝x或v≠x；和/或
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
mPEGy-PLAz
其中y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内。
在一些实施方案中，组合物包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
PLAv-PEGw-PLAx
其中v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，并且v＝x或v≠x；和
(b)2、3或4种不同的可生物降解的二嵌段共聚物，各自具有下式：
mPEGy-PLAz
其中y和z为重复单元的数目，y为2至250，z为1至3,000；(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1。
在一些实施方案中，该组合物包括：(a)两种不同的可生物降解的三嵌段共聚物，各自具有下式：
PLAv-PEGw-PLAx
其中v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，并且v＝x或v≠x；和
(b)1、2、3或4种不同的可生物降解的二嵌段共聚物，各自具有下式：
mPEGy-PLAz
其中y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内；(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1。
通常，该组合物是可注射液体，并且当注射入体内时适合于形成储库(depot)，或者是小的固体颗粒或棒状植入物或空间制剂。
聚乙二醇链的质量通常为180g/mol至12kg/mol或194g/mol至12kg/mol或200g/mol至12kg/mol或100g/mol至4kg/mol，封端的聚乙二醇链的分子量为100g/mol至2kg/mol或164g/mol至10kg/mol。
可生物降解的药物递送组合物还可进一步包括药学上可接受的赋形剂，例如溶剂。
在一个实施方案中，药学活性成分是疏水的。
在一个实施方案中，药学活性成分是利培酮、布比卡因、伊维菌素、奥曲肽、美洛昔康或其组合。
在另一个实施方案中，至少一种药学活性成分以组合物总量的0.05％至60％(w/w％)的存在，可选地占组合物总量的0.05％至40％，可选地占组合物总量的0.05％至30％，可选地占组合物总量的0.05％至10％，可选地占组合物总量的0.05％至7％，可选地占组合物总量的0.05％至2％。
在一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物是可注射液体，并且至少一种药学活性成分以0.05％至60％(w/w％)的量存在。
在另一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物是棒状植入物，并且至少一种药学活性成分以50％至80％(w/w％)的量存在。
在另一个实施方案中，共聚物以组合物量的2％至60％(w/w％)的量存在，可选地为10％至50％，可选地20％至40％，可选地20％至35％，可选地30％至50％。
在一个实施方案中，一种或多种三嵌段共聚物以组合物总量的1％至50％(w/w％)，可选地5％至40％的量存在。
在一个实施方案中，一种或多种二嵌段共聚物以组合物总量的1％至57％(w/w％)，2.5％至45％的量存在。
在另一个实施方案中，在所述可生物降解的药物递送组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)的总和与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的总和的重量比为1∶5至3∶1。
通常，组合物中的聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比在三嵌段中为0.5至22.3，可选地为0.5至10，可选地0.5至3.5，和在二嵌段中为0.8至15，可选地为1至10。
该组合物可包括三种不同的上述定义的嵌段共聚物或四种不同的上述定义的嵌段共聚物或五种不同的上述定义的嵌段共聚物或六种不同的上述定义的嵌段共聚物。
该组合物可包括一种上述定义的可生物降解的三嵌段共聚物，或两种不同的上述定义的可生物降解的三嵌段共聚物，或三种不同的上述定义的可生物降解的三嵌段共聚物，或四种不同的上述定义的可生物降解的三嵌段共聚物。
该组合物可包括一种上述定义的可生物降解的二嵌段共聚物，或两种不同的上述定义的可生物降解的二嵌段共聚物，或三种不同的上述定义的可生物降解的二嵌段共聚物，或四种不同的上述定义的可生物降解的二嵌段共聚物。
在一个实施方案中，组合物包括以组合物总量的1％至50％(w/w％)的量存在的三嵌段共聚物，以组合物总量的1％至57％(w/w％)的量存在的二嵌段共聚物，以及一种或多种另外的二嵌段或三嵌段共聚物，其各自以组合物总量的0.5至20(w/w％)的量存在。
在优选的实施方案中，可生物降解的药物递送组合物是表1至表6中任一项所定义的组合物。
通常，至少一种活性成分的释放是由组合物来调节的。
在一个实施方案中，该组合物适合于递送活性成分(可选地治疗有效量的活性成分)至受药者至少1天，可选地至少3天，可选地至少7天，可选地至少30天，可选地至少90天，可选地至少1年。
在一个实施方案中，该组合物适合于肠胃外给药。
在一个实施方案中，嵌段共聚物基本上不溶于水溶液，可选地，其中嵌段共聚物在水溶液中的溶解度小于5％，可选地小于1％(w/w)。
在另一方面，本发明提供了调节至少一种活性成分的释放动力学的方法，所述方法包括向受药者施用如前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中调节所述至少一种活性成分从所述可生物降解的药物递送组合物释放的动力学，而不影响所述可生物降解的药物组合物的一个或多个物理参数。
通常，在注射可生物降解的药物递送组合物之前，一个或多个物理参数是可注射性和粘度，在注射可生物降解的药物递送组合物之后，一个或多个物理参数是储库稳固性。
附图说明
图1是显示来自三种不同制剂的利培酮随时间的体外总累积释放百分比的图。制剂F28(○)的三嵌段与二嵌段的总重量比为5，其包括25.00％的P1R6三嵌段共聚物，1.25％的dP2R3二嵌段共聚物，1.25％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，1.25％的dP0.35R5二嵌段共聚物，1.25％的dP2R0.5二嵌段共聚物，以及10.00％的活性成分(API)和60.00％的DMSO。制剂F29
Figure BDA0002402456570000061
的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.05，其包括1.50％的P1R6三嵌段共聚物，7.125％的dP2R3二嵌段共聚物，7.125％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，7.125％的dP0.35R5二嵌段共聚物，7.125％的dP2R0.5二嵌段共聚物，以及10.00％的活性成分(API)和60.00％的DMSO。制剂F16(□)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括1.00％的P1R4三嵌段共聚物，1.50％的P1R6三嵌段共聚物，1.50％的dP2R3二嵌段共聚物和1.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及60.00％的活性成分(API)和35.00％的DMSO。特定的嵌段共聚物配方列于下表1中。
三嵌段与二嵌段的总重量比对释放调节有影响。实际上，F28和F29曲线显示了两个不同的释放曲线。
有趣的是，大量的API(60.00％)与少量的聚合物含量(5.00％)相关联，产生了伪零级动力学曲线。实际上，F16曲线显示了伪零级释放曲线。
图2是显示来自四种不同制剂的布比卡因随时间的体外总累积释放百分比的图。制剂F289(○)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物和20.00％的dP1R4二嵌段共聚物，以及2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。制剂F290(△)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物，10.00％的dP1R4二嵌段共聚物和10.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及2.00％的活性成分(API)和58.00％的DMSO。制剂F291(□)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物和20.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及2.00％的活性成分(API)和58.00％的DMSO。制剂F292(◇)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括25.00％的P1R4三嵌段共聚物和25.00％的dP1R4二嵌段共聚物，以及2.00％的活性成分(API)和48.00％的DMSO。特定的嵌段共聚物配方列于下表2中。
如表7所示，添加另外的可生物降解的嵌段共聚物对释放调节有影响，而不会对制剂的可注射性有不利的影响。事实上，F289和F290曲线显示出两种不同的调节的释放曲线。而且，这种另外的可生物降解的二嵌段共聚物可以更好地控制释放。确实，F289曲线显示出不受控制的初始爆发(initial burst)，突出显示了重复之间的重要差异。储库形成两天后，F289和F290的标准偏差值分别为13.3和2.8。
与初始制剂相比，上述提及的这种另外的可生物降解的嵌段共聚物作为独特的二嵌段共聚物的使用会导致释放调节。F289和F291曲线显示了两个不同的释放曲线。但是，来自F291制剂的储库显示出非最佳的稳固性，并且在早期时间点存在明显的储库碎片。这种非最佳的稳固性会导致每次重复之间的重要差异，这是由于不期望的早期储库碎片造成的。实际上，在储库形成十天后，F290和F291的标准偏差值分别为5.7和9.7。
聚合物总含量的增加对释放调节有影响。与F289相比，F292显示了调节释放曲线。然而，如表7所示，聚合物总含量的增加对制剂的可注射性有影响。因此，F289和F292的可注射性值分别为4.8N和14.5N。
尽管使用F291和F292进行了调节，但重新配制分别对储库和制剂的物理参数具有负面影响。因此，这些数据暗示，如在F290中那样，添加额外的可生物降解的嵌段共聚物是提供可预测的调节的一种有效方式。
图3是显示来自四种不同制剂的布比卡因随时间的体外总累积释放百分比的图。制剂F289(○)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物和20.00％的dP1R4二嵌段共聚物，以及2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。制剂F290(△)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物，10.00％的dP1R4二嵌段共聚物和10.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及2.00％的活性成分(API)和58.00％的DMSO。制剂F293
Figure BDA0002402456570000071
的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物和20.00％的dP1R4二嵌段共聚物，以及4.00％活性成分(API)和56.00％的DMSO。制剂F294(X)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物和20.00％的dP1R4二嵌段共聚物，以及6.00％活性成分(API)和54.00％的DMSO。特定的嵌段共聚物配方列于下表2中。
API总加载量的增加对释放调节有影响。与F289和F290相比，分别含有4.00％和6.00％API的F293和F294显示出不同的释放曲线。释放动力学随着制剂中API含量的增加而降低。然而，获得的曲线显示出具有相似的不期望的释放趋势以及高的初始爆发。此外，这不是一种有效的策略，因为可注射性也会随着API含量的增加而增加，如表7所示。
图4是显示来自四种不同制剂的布比卡因随时间的体外总累积释放百分比的图。制剂F45(○)的三嵌段与二嵌段的总重量比为5，其包括41.70％的P1R4三嵌段共聚物，4.15％的dP2R0.5二嵌段共聚物和4.15％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和49.00％的DMSO。制剂F46
Figure BDA0002402456570000072
的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.05，包括2.50％的P1R4三嵌段共聚物，23.75％的dP2R0.5二嵌段共聚物和23.75％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和49.00％的DMSO。制剂F49(□)的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.05，其包括3.00％的P1R4三嵌段共聚物，28.50％的dP2R0.5二嵌段共聚物和28.50％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和39.00％的DMSO。制剂F64(*)的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.05，其包括3.00％的P1R4三嵌段共聚物，28.50％的dP0.35R5二嵌段共聚物和28.50％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和39.00％的DMSO。特定的嵌段共聚物配方列于下表3中。
三嵌段与二嵌段的总重量比对释放调节有影响。实际上，F45和F46曲线显示了两个不同的调节的释放曲线。
制剂组合物中嵌段共聚物的取代对释放调节具有重大影响。实际上，F49和F64曲线显示了两个不同的调节的释放曲线。
因此，结果表明添加另外的可生物降解的嵌段共聚物是调节释放动力学的一种有效方法。
图5是显示来自六种不同制剂的伊维菌素随时间的体外总累积释放百分比的图。制剂F105(○)的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.67，其包括20.00％的P2R3.5三嵌段共聚物，30.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和49.00％的DMSO。制剂F119
Figure BDA0002402456570000081
的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.67，其包括10.00％的P12R0.7三嵌段共聚物，10.00％的P0.19R18三嵌段共聚物和30.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和49.00％的DMSO。制剂F124(△)的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.5，其包括4.20％的P1R4三嵌段共聚物，4.20％的P1R6三嵌段共聚物，5.50％的dP0.35R5二嵌段共聚物，5.50％的dP2R3二嵌段共聚物，5.50％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和74.10％的DMSO。制剂F126
Figure BDA0002402456570000082
的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.5，包括2.80％的P1R4三嵌段共聚物，2.80％的P1R6三嵌段共聚物，2.80％的P2R3.5三嵌段共聚物，5.50％的dP0.35R5二嵌段共聚物，5.50％的dP2R3二嵌段共聚物和5.50％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和74.10％的DMSO。制剂F115(□)的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.5，其包括8.30％的P2R3.5三嵌段共聚物，8.30％的dP0.16R1二嵌段共聚物和8.30％的dP2R10二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和74.10％的DMSO。制剂F110()的三嵌段与二嵌段的总重量比为0.5，其包括8.30％的P2R3.5三嵌段共聚物，和16.70％的dP2R3二嵌段共聚物，以及1.00％的活性成分(API)和74.10％的DMSO。特定的嵌段共聚物配方列在下表4中。
用相同量的两种分子量分别为25700g/mol和5800g/mol的三嵌段共聚物P12R0.7和P0.19R18的混合物代替分子量为12700g/mol的P2R3.5三嵌段对释放动力学有影响。在这里，来自F119的三嵌段总和的分子量与F115中的大致在同一范围内(15800g/mol对12700g/mol)。
类似地，用相同量的两种分子量分别为34700g/mol和420g/mol的二嵌段共聚物dP2R10和dP0.16R1的混合物代替分子量为11800g/mol的dP2R3对释放动力学有影响。实际上，F110和F115曲线显示了两个不同的调节的释放曲线。
添加另外的可生物降解的三嵌段共聚物引起释放动力学曲线的调节。实际上，与F124曲线相比，F126曲线显示了较慢的释放。
因此，数据表明一种嵌段共聚物用总分子量大致相等的另外两种嵌段共聚物取代是调节释放动力学的一种有效方法。
图6是显示来自三种不同制剂的奥曲肽乙酸盐随时间的体外总累积释放百分比的图。制剂F163(○)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括10.00％的P1R4三嵌段共聚物，10.00％的P1R6三嵌段共聚物，10.00％的dP1R4二嵌段共聚物和10.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及4.00％的活性成分(API)和56.00％的DMSO。制剂F165(□)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R6三嵌段共聚物，20.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及4.00％的活性成分(API)和56.00％的DMSO。制剂F166(△)的三嵌段与二嵌段的总重量比为1，其包括20.00％的P1R4三嵌段共聚物，20.00％的dP1R4二嵌段共聚物，以及4.00％的活性成分(API)和56.00％的DMSO。特定的嵌段共聚物配方列于下表5中。
F163表明，来自F165和F166的两个三嵌段和两个二嵌段的组合产生了中间释放动力学(an intermediate release kinetics)，这意味着基于四个嵌段共聚物组成观察到的调节似乎源自F165和F166的贡献。
图7显示了来自两种不同制剂的美洛昔康随时间的体外累积释放。制剂F197(□)的三嵌段与二嵌段的总重量比为5，其包括50.00％的P0.19R2三嵌段共聚物和10.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及2.00％的活性成分(API)和38.00％的DMSO。制剂F199
Figure BDA0002402456570000091
的三嵌段与二嵌段的总重量比为5，其包括25.00％的P0.19R2三嵌段共聚物，25.00％的P2R3.5三嵌段共聚物和10.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及2.00％的活性成分(API)和38.00％的DMSO。制剂F365的三嵌段与二嵌段的总重量比为5，其包括50.00％的P2R3.5三嵌段共聚物和10.00％的dP0.35R8.5二嵌段共聚物，以及2.00％的活性成分(API)和38.00％的DMSO。F365尚未进行体外测试，因为它具有很高的可注射性(53.6N)，阻碍了其操作。特定的嵌段共聚物配方列于下表6中。
与F197相比，F199的释放动力学受到调节。最初在F197中以50.00％存在的25.00％的P0.19R2被等量的P2R3.5取代，引起释放动力学的强烈调节。实际上，在F199中添加P2R3.5三嵌段共聚物作为另外的可生物降解的嵌段共聚物会导致总释放时间的增加。此外，初始爆发明显减少，并且在F199释放曲线中，释放100天后动力学没有重新加速。
图8表示从F197、F199和F365测试的可注射性数据。数据显示，F365中用P2R3.5完全取代P0.19R2会严重影响初始F197制剂的可注射性，从而导致制剂几乎无法注射，而F199中用P2R3.5部分替代P0.19R2则可产生一种可以接受的增加的可注射性。实际上，与F197相比，F365具有更高的可注射性。表8列出了这些制剂的可注射性值。
这些结果证实，添加另外的可生物降解的嵌段共聚物是调节释放动力学的一种有效方法，而不会显著改变制剂的物理参数，例如，可注射性。这些结果还表明，当仅在高负荷下处理两种嵌段共聚物时，调节释放动力学可能具有很高的挑战性。因此，向制剂中添加至少一种嵌段共聚物可以是一种有用的制剂工具，以有效的方式实现这种调节。
具体实施方式
如本文所用，术语“可生物降解的”是指聚酯在体内进行水解以形成其组成的低聚物或单体，例如，PLA经过水解形成乳酸。
术语“肠胃外给药”包括肌内、腹膜内、腹内、皮下、静脉内和动脉内。它也包括皮内、海绵体内、玻璃体腔内、脑内、鞘内、硬膜外和骨内给药。
术语“动物”涵盖了动物界的所有成员。该动物可以是人类或非人类动物。
如本文所用，术语“植物”涵盖植物王国的所有成员。
“活性成分”是指用于治疗或预防各种医学疾病的药物或药品。为了本申请的目的，术语“有效要素”(active principle)具有与“活性成分”相同的含义。因此，术语活性成分、有效要素(active principle)，药物或药品可互换使用。术语活性药物成分亦即API也被使用。本文所用的术语药物或活性成分包括但不限于在动物或植物体内局部或全身起作用的生理或药理活性物质。在本发明的可生物降解的药物组合物中存在至少一种活性成分。
如本文所用，“疾病(disease)”是指人、动物或植物中由感染、饮食或过程的错误功能引起的机能失调(disorder)。
术语“植入物”是指在身体外部形成并通过外科手术放置在体内的任何固体物体。如有必要，植入物可以是永久放置或也可以被移除，这由具体情况决定。这些手术包括但不限于在动物体内进行小切口并插入固体或套管针。套管针是一种医疗器械，由密闭器(可以是金属或塑料的尖锐的或无叶片的尖端)、套管和密封件组成。套管针用作将植入物随后放置到动物体内的入口。
术语“储库注射法”是流动的药物组合物的注射，通常是皮下、皮内或肌内的注射，其以局部物质的形式沉积药物，例如，固体物质，称为“储库”。如本文所定义的储库在注射时原位形成。因此，所述制剂可以被制备为液体或微粒并且可以被注射到体内。
在人类中有几种注射或输注的方法，包括皮内、皮下、肌内、静脉内、骨内、腹膜内，鞘内、硬膜外、心内、关节内、海绵体内和玻璃体腔内。
术语“空间制剂”包括可以施加在动物或植物体上或动物或植物体内且不必通过注射器施用的任何制剂。
如本文所用，“重复单元”是聚合物的基本重复单元。
“封端的聚乙二醇”(cPEG)是指其中一个末端羟基发生反应的PEG，包括烷氧基封端的PEG、氨基甲酸酯封端的PEG、酯封端的PEG和类似的化合物。封端基团是一种化学基团，其不包括易于与环状酯(如丙交酯、乙交酯、己内酯和类似酯或其他酯及其混合物)反应的化学官能团。封端的PEG聚合物与丙交酯的反应生成二嵌段cPEG-PLA共聚物。
如本文中所使用的，在整个申请中缩写为“PEG”的“聚乙二醇”有时被称为聚(环氧乙烷)或聚(氧化乙烯)，并且这些术语在本发明中可互换使用。
缩写“PLA”指的是聚乳酸。
缩写“PLGA”指的是聚乳酸-乙醇酸共聚物。
缩写“PCLA”指的是聚(ε-己内酯-共-丙交酯)。
缩写“PE”指的是聚酯。
缩写“T”或“TB”是指三嵌段共聚物，而缩写“D”或“DB”是指二嵌段共聚物。
如本文所用术语“二嵌段”是指，例如，封端的PEG-聚酯共聚物。“mPEG”是指甲氧基聚乙二醇。
术语“三嵌段”是指，例如，聚酯-PEG-聚酯共聚物。
R摩尔比是指存在于可生物降解的药物递送组合物中的聚酯(PE)单元的数量与环氧乙烷单元(EO)的数量之比。例如，聚酯单元的数量可以指乳酰基单元(LA)的数量或乙交酯单元(G)的数量或己内酯单元(CL)的数量或其混合物。
该R摩尔比通过NMR实验确定。三嵌段共聚物的R摩尔比可以为0.5至22.3，可选地0.5至10，可选地0.5至3.5。在另一方面，在本文所述的可生物降解的药物递送组合物中，三嵌段中的R摩尔比可以在0.5至2.5的范围内。
在可生物降解的药物递送组合物中，二嵌段中的R摩尔比可以为0.8至15，可选地1至10，可选地2至6，可选地3至5。
聚合度或DP是聚合反应中时间t处平均聚合物链中重复单元的数目。例如，三嵌段的PEG聚合度为3至300，而二嵌段的PEG聚合度为2至250。对于PLA而言，三嵌段的聚合度为1至3,000之间，并且二嵌段的聚合度也在1至3,000之间。
如本文所用，“至少三种”嵌段共聚物是指在可生物降解的药物递送组合物中3、4、5、6、7、8、9或10种不同的嵌段共聚物的混合物。
在本发明的一个实施方案中，3至10种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的任何组合是可以配制的，只要混合物中存在至少一种三嵌段共聚物和至少一种二嵌段共聚物即可。其他实例包括本文所述的可生物降解的药物组合物中可使用三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的3至5种或4至8种或4至6种、3至7种、4至9种等的混合物。
“调节至少一种活性成分的释放动力学”是指在体内施用后调节至少一种活性成分从储库释放的速率。在这方面，动力学可以是一级动力学或伪零级动力学，这取决于所制备的制剂。
如本文所用，“释放调节”定义为从储库释放的至少一种活性成分的量随时间的变化。该所需的变化可以是在一段时间内立即或持续长期地从初始动力学释放的增加或减少。释放曲线的改变可能会影响多个时间段；例如，在释放的最初几个小时内，引起初始“爆发”的增加或减少，或者在更进一步的时期内，避免释放再次加速或急剧减少或持续释放。制剂调节是一种过程，在这个过程中可以获得用于特定治疗应用的特定释放曲线和最佳总释放持续时间。
如本文所用，“一级动力学”是指药物的释放过程与该过程中涉及的药物浓度成正比。
如本文所用，“伪零级动力学”是指药物的释放过程以恒定速率发生。
如本文所用，术语“物理参数”是指对制剂的临床使用重要的组合物的物理性质。其中，粘度，更具体地说是制剂的动态粘度，制剂注射后储库的溶胀和稳固性是在制剂优化过程中需要控制的重要参数。制剂的关键物理参数是其可注射性，即其通过注射施用的适合性。
如果储库经过早期的分裂形成多个碎片，那么该储库具有“稳固性缺乏”。这种碎片会导致释放的意外和不受控制的变化，例如爆发和变异。这种碎片可以在储库在体外肉眼确定。由于储库早期的物理碎片化而导致的稳固性缺乏与储库中聚合物的正常降解是不同的，例如，聚合物的水解，它是一种通过聚合物基质的孔允许活性成分释放以及活性成分扩散的关键机制。优选地，直到全部或绝大部分，例如，90wt％或99wt％的活性成分己经从储库中释放出来之后，形成储库的聚合物才会发生完全水解。
如本文所用，“溶胀”是与吸水有关的所形成的储库的体积增加。当储库注入动物体内时，初始储库的体积可以增加3倍至5倍或1.1倍至3倍。这种溶胀在体外是可以肉眼确定的。
如本文所用，制剂的“可注射性”定义为使用预定参数注射制剂所需的牛顿力(N)。这些参数包括：注射速度、注射量、注射持续时间、注射器类型或针头类型等。这些参数可以基于所使用的至少一种药学活性成分或所需的给药方法，例如皮下、眼内、关节内等而变化。它们可以基于制剂中存在的至少一种药学活性成分进行调节，以能够观察制剂之间的差异和波动。可注射性必须保持在较低水平，以使合格的医疗保健专业人员可以在可接受的时间范围内轻松施用制剂。理想的可注射性值可以为0.1N至10N，采用下述测量方法。可接受的可注射性值可以是10N至20N。非最佳的可注射性值可以是20N至30N。可注射性值在30N到40N的制剂几乎不能注射，可注射性值高于40N的制剂是不可注射的。可注射性可以使用稠度测定仪(texturometer)、优选Lloyd Instruments FT plus稠度测定仪进行测量，使用以下分析条件：通过1mL注射器，23G 1”Terumo针头以1mL/min的流速注入500μL制剂。
如本文所用，根据定义，“粘度”是通过剪切应力或拉伸强度对流体的流动和逐渐变形的抵抗力的量度。它描述了流动流体的内部摩擦。对于液体，它对应于非正式的概念“厚度”。“动态粘度”是指在施加的力下流体流动阻力的量度。动态速度范围为1mPa.s到3,000mPa.s或5mPa.s到2500mPa.s或10mPa.s到2,000mPa.s或20mPa.s到1,000mPa.s。动态粘度可以使用配有锥板测量系统的Anton Paar流变仪来确定。通常，将250μL的研究制剂放在量板上。温度控制在+25℃。所使用的测量系统是直径为25mm的锥板，锥角为2度(CP25-2/S)。工作范围是10到1,000s-1。涡旋10秒钟后，用刮铲将制剂置于温度调节的测量板的中央。降低测量系统，并在测量系统和测量板之间留有0.051毫米的间隙。在10到1,000s-1的剪切速率范围内确定11个粘度测量点。给定值是在100s-1时获得的值。
本发明涉及调节至少一种活性成分从三嵌段/二嵌段可生物降解的药物组合物释放的动力学，而不对关键的制剂特性例如物理参数有不利地影响。将至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物添加到初始的TB/DB混合物中可以调节释放动力学而不影响可注射性，如果不这样做，则可能导致无法通过标准装置注射组合物。至少三种嵌段共聚物的组合实质上扩大了至少一种活性成分的可达到的释放范围，并且以更有效的调节方式实现了这种释放。
因此，本发明涉及一种可生物降解的药物组合物，其包括取自三嵌段共聚物和二嵌段共聚物中的至少三种共聚物的混合物。可生物降解的三嵌段共聚物具有下式：Av-Bw-Ax，其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，其在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，其在3到300的范围内，且v＝x或v≠x。DP-PEG的聚合度是通过将PEG分子量除以EO单元分子量(44g/mol)来计算的。v+x等于PLA的聚合度(重复单元数)。DP-PLA是通过将DP-PEG乘以比值R得出的。
然而，三嵌段组合物中重复单元的数目v、w和x可能由于活性成分的目标释放时间和活性成分本身的类型而变化。因此，三嵌段中重复单元的数量v、w和x可以在1至3300或60至2800或300至1700或500至1250的范围内，并且v＝x或v≠x。例如，w可以是273，而v+x可以是682或w可以是136，而v+x可以是273或w可以是45.5且v+x可以是546或w可以是273且v+x可以是136。
三嵌段中的PEG的分子量可以在180g/mol至12,000g/mol的范围内。
三嵌段中的聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯己二酸酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基链烷酸酯(PHA)及其混合物。在一个实施方案中，所使用的聚酯是聚乳酸。在另一个实施方案中，聚酯是聚(乳酸-共-乙醇酸)。
然后将可生物降解的三嵌段共聚物与具有Cy-Az分子式的可生物降解的二嵌段共聚物组合，其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，y的范围为1至3,000，z为1至300。该组合的三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的总重量比为1∶19至5∶1。
封端的聚乙二醇的例子包括烷氧基封端的PEG，例如甲氧基PEG或乙氧基PEG、氨基甲酸酯封端的PEG、酯封端的PEG、胺封端的PEG和酰胺封端的PEG。该封端的PEG的列表不是穷举的，并且本领域技术人员可意识到本文未列出的其他封端的PEG。
此外，二嵌段组合物中重复单元的数目(聚合度(DP))y和z也可以变化。因此，例如，y可以在8至500或150至850或200至500或30至1200的范围内，并且z可以在32至123或7至250的范围内。例如，y为32。DP-PEG的聚合度是通过将封端PEG的PEG分子量除以EO单元分子量(44Da)来计算的。DP-PLA通过将DP-PEG乘以比值R来计算。
二嵌段中的聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯己二酸酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)或聚羟基链烷酸酯(PHA)及其混合物。在一个实施方案中，所使用的聚酯是聚乳酸。在另一个实施方案中，聚酯是聚(乳酸-共-乙醇酸)。
本发明的优选实施方案包括以下聚合物的任何组合：
1)(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
PLAv-PEGw-PLAx
其中v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，并且v＝x或v≠x；和
(b)2、3或4种不同的可生物降解的二嵌段共聚物，每种共聚物都有下式：
mPEGy-PLAz
其中y和z为重复单元的数目，y为2至250，z为1至3,000；
(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1。
2)(a)两种不同的可生物降解的三嵌段共聚物，各自具有下式：
PLAv-PEGw-PLAx
其中v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，并且v＝x或v≠x；和
(b)分别具有下式的1、2、3或4种不同的可生物降解的二嵌段共聚物：
mPEGy-PLAz
其中y和z是重复单元的数目，y在2至250之间，z在1至3,000之间；
(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1。
通过将至少三种嵌段共聚物在室温下一起溶解在药学上可接受的溶剂中来进行组合。将它们组合使得这些至少三种嵌段共聚物的最终浓度为组合物总量的2％至60％(w/w％)，或可选地10％至50％，可选地20％至40％，可选地20％至35％，可选地30％至50％。一方面，药学上可接受的溶剂是有机溶剂。该有机溶剂可在施用前保留在组合物中或蒸发掉。
如本文所用，“少量”定义为低于可生物降解药物组合物中其他两种嵌段共聚物的总量的共聚物的量。少量的至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物不是聚合物总含量的增加，而是作为现有的典型两种嵌段共聚物组合物的另外的替代嵌段共聚物被添加。在不改变制剂内嵌段共聚物的总量或TB/DB比的情况下，向制剂组合物中添加至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物是改变释放曲线的一种合适的方法，其不影响相关物理参数。例如，至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物可以小于嵌段共聚物总含量的25％或可以例如小于5％。在另一个实施方案中，“少量”可以为嵌段共聚物总含量的1％至25％，或嵌段共聚物总含量的2.5％至15％，或嵌段共聚物总含量的3.5％至12％。
本发明涉及调节至少一种活性成分从三嵌段/二嵌段可生物降解的药物组合物释放的动力学，而不对关键的制剂特性包括物理参数(例如储库的稳固性，或制剂的可注射性或粘度)有不利的影响。另外的可生物降解的嵌段共聚物添加到初始TB/DB混合物中，可以调节释放动力学，而不会影响可注射性，如果不这样做，则可能使得组合物不能通过标准装置注射。
在一个优选的实施方案中，至少三种嵌段共聚物的组合实质上扩大了至少一种活性成分的可达到的释放范围，并且以更有效的调节方式实现了这种释放。
该制剂允许调节至少一种活性成分的释放曲线，从而引起释放动力学随时间增加或减少，而不会显著影响初始制剂的物理参数。制剂的聚合物总含量以及至少一种活性成分的总含量仍未改变，并赋予制剂相同的相关参数，例如可注射性或储库稳固性。该方法的目标是改变释放动力学，同时保持最初的三嵌段和二嵌段PEG-PLA共聚物提供的益处(可注射性，储库稳固性等)。
保持两种嵌段共聚物配方的释放调节不同于添加至少一种另外的嵌段共聚物的释放调节，因为物理参数可能与两种嵌段共聚物配方显著不同。在这方面，可能会对物理参数产生影响。
至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物可以包括任何聚酯，例如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯己二酸酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基链烷酸酯(PHA)及其混合物。因此，例如，三嵌段可以包括PCL-PEG-PCL或PEA-PEG-PEA或PGA-PEG-PGA或PHA-PEG-PHA或PLA-PEG-PLA或PLA-PEG-PCL，PCLy-PEGw-PCLAx或PHA-PEG-PEA。例如，二嵌段可包括封端的PEG-PLA或封端的PEG-PCL或封端的PEG-PEA或封端的PEG-PGA或封端的PEG-PLGA或封端的PEG-PHA或封端的PEG-PCLA。
因此，在特定的实施方案中，包括至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物的可生物降解的药物递送组合物可以包括PLA-PEG-PLA的三嵌段共聚物和mPEG-PLGA的二嵌段共聚物与PCL-PEG-PCL的三嵌段共聚物和mPEG-PLA的二嵌段共聚物的混合物。另一个例子是PEA-PEG-PEA的三嵌段共聚物和mPEG-PEA的二嵌段共聚物与PLA-PEG-PLA的三嵌段共聚物和m-PEG-PLGA的二嵌段共聚物的混合。又一个例子是PLA-PEG-PCL的三嵌段共聚物和具有封端的PEG-PCL的二嵌段共聚物和PLA-PEG-PLA的三嵌段共聚物或PLA-PEG-PLA的三嵌段共聚物和封端的PEG-PLA的二嵌段共聚物和封端的PEG-PLGA的二嵌段共聚物或PCLA-PEG-PCLA的三嵌段共聚物和封端的PEG-PLA的二嵌段共聚物以及封端的PEG-PCLA的二嵌段共聚物。
可生物降解的药物递送组合物中可生物降解的三嵌段共聚物和可生物降解的二嵌段共聚物的总重量比为1∶19至5∶1，可选地为1∶5至3∶1，可选地为1∶2至3∶1。因此，例如，该比率可以是1∶5、1∶10、1∶19、4∶1、3∶1或2∶1。
聚酯链的长度由其聚酯与环氧乙烷的摩尔比限定，对于三嵌段共聚物而言，其在0.5至22.3之间，可选地在0.5至10之间，可选地在0.5至3.5之间，可选地在0.5至2.5之间，对于二嵌段共聚物而言，其在0.8至15之间，可选地在0.8至13之间，可选地在1至10之间，可选地在3至5之间，可选地在2至6之间。因此，例如，如果使用聚乳酸，则链长由乳酸/环氧乙烷的摩尔比限定。类似地，如果使用聚乙醇酸，则链长由聚乙醇酸/环氧乙烷摩尔比或聚己内酯/环氧乙烷摩尔比或聚羟基链烷酸酯/环氧乙烷摩尔比限定。如果使用聚(乳酸-共-乙醇酸)酸，则链长由比值R限定。
封端的聚乙二醇的重量可以为120g/mol至10000g/mol或164g/mol至2000g/mol或100g/mol至2kg/mol或200g/mol至8000g/mol或194g/mol至7500g/mol或100g/mol至6500g/mol或164g/mol至9500g/mol。它可以在较低的130至300g/mol范围内或在125g/mol至800g/mol范围内。
在可生物降解的药物递送组合物中，聚乙二醇链的分子量为180g/mol至12kg/mol，或者可以为400g/mol至12kg/mol或194g/mol至12kg/mol。
聚合物总量占组合物总重量的2％至60％(w/w％)，可选地1％至50％(w/w％)，可选地10％至50％，可选地20％至40％，可选地20％至35％，可选地30％至50％。在另一个实施方案中，存在于可生物降解的药物组合物中的聚合物的总重量为组合物总重量的30％至50％(w/w％)或10％至35％(w/w％)。在又一个实施方案中，聚合物在可生物降解的药物组合物中的含量为组合物总重量的40％至50％(w/w％)或20％至45％(w/wt％)。
因此，三嵌段共聚物的存在量为组合物总重量的1％至50％(w/w％)或3％至45％(w/w％)。在另一方面，三嵌段共聚物以组合物总重量的6％至10％(w/w％)的量存在。在另一方面，三嵌段共聚物以组合物总重量的20％至40％(w/w％)的量存在。在另一方面，三嵌段的存在量为组合物总量的5％至40％(w/w％)。
同样地，在可生物降解的药物组合物中，二嵌段共聚物可以以组合物的总重量的1％至57％(w/w％)的量存在。在另一方面，二嵌段共聚物的存在量为组合物总重量的2.5％至45％(w/w％)。在另一方面，二嵌段共聚物以组合物总重量的5％至40％(w/w％)的量存在。在另一方面，二嵌段的存在量为组合物总量的8％至20％(w/w％)。
第三亦即另外的可生物降解的嵌段共聚物可以以组合物总量的至少0.5至20存在于可生物降解的药物组合物中，可选地0.2至20(w/w％)。在另一个实例中，它可以以1至10(w/wt％)的范围存在；在另一个实施方案中，其可以为组合物总量的2至8(w/w％)。在另一方面，至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物可以以组合物总量的3至5(w/w％)的量存在。
至少一种药学活性成分被截留在至少三种三嵌段和二嵌段可生物降解的药物递送组合物的混合物中。本发明中使用的代表性药物和生物活性剂包括但不限于肽药物、蛋白药物、脱敏剂、抗原、疫苗、疫苗抗原、抗感染药、抗抑郁药、兴奋剂、阿片类药物、抗精神病药、非典型抗精神病药、青光眼药物、抗焦虑药、抗心律失常药、抗菌剂、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁药、止吐剂、抗真菌药、抗肿瘤药、抗病毒药、抗生素、抗微生物药，抗过敏药、抗糖尿病药、甾体抗炎药、减充血药、仿生药(miotics)、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、催眠药、精神增效剂、镇定剂、雄激素类固醇、雌激素、孕激素、体液制剂、前列腺素、镇痛药、皮质类固醇、解痉药、抗疟疾药、抗组胺药、心脏活性药、非甾体抗炎药、抗帕金森氏剂、抗高血压药、β-肾上腺素能阻断剂、营养剂、促性腺激素释放激素激动剂、杀虫剂、抗蠕虫药或其组合。
药学活性成分可以是利培酮、布比卡因、伊维菌素、奥曲肽、美洛昔康或其组合。
药物的组合可用于本发明的可生物降解的药物递送组合物中。例如，如果需要治疗红斑狼疮，则在本发明中可以将非甾体抗炎药和皮质类固醇一起给药。
兽药，例如用于治疗蠕虫的药物或用于动物的疫苗也是本发明的一部分。
本发明还包括用于植物的病毒药物，例如来自马铃薯病毒科、双子病毒科、布尼亚病毒科的Tospovirus属和香蕉条纹病毒的那些病毒。在本发明的可生物降解的药物递送组合物中，也可以使用用于烟草花叶病毒、萝卜皱纹、大麦黄矮人、环斑西瓜和黄瓜花叶病毒的药物。
对于本领域技术人员来说，在所述递送系统中，可以使用能在水性环境中释放的其他药物或生物活性剂。而且，可以使用各种形式的药物或生物活性剂。这些包括但不仅限于这些形式，例如，不带电荷的分子、分子络合物、盐、醚、酯、酰胺等，当被注入动物或植物中时，它们被生物激活或被用作空间制剂以使其可以施用在动物或植物的身体上或体内或作为杆状植入物使用。
活性成分的药物有效量可能会有所不同，这取决于活性成分、动物或植物的医疗状况以及递送活性成分所需的时间。除了通过注射器针头注射时可接受的溶液或分散体粘度以及可以有效地治疗医学疾病(不使动物或植物服用过量)之外，掺入到聚合物溶液中的活性成分的量没有严格的上限。掺入递送系统中的活性成分的下限仅取决于活性成分的活性和治疗所需的时间长度。
通常，药学活性成分以组合物总重量的0.05％至60％(w/w％)的量存在。在另一个实施方案中，活性成分以组合物总重量的1％至40％(w/w％)存在。在另一个实施方案中，活性成分以组合物总重量的2％至4％(w/w％)存在。在另一个实施方案中，作为小分子的活性成分以组合物总重量的1％至20％(w/w％)的量存在。
在本发明的可生物降解的药物递送组合物中，药学有效量可以在延长的时间内逐渐释放。这种缓慢释放可以是连续的或不连续的，线性的或非线性的，并且随三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的组成变化而变化。
活性成分可释放1天至1年或更长时间，具体取决于所需的治疗类型和所用的可生物降解的药物递送组合物。在一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分至少1天，可选地至少3天，可选地至少7天。在另一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分至少30天。在一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分至少90天。在另一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分达一年或更长时间。
可生物降解的药物递送组合物可以是可注射的液体，优选地在室温下，并且可以在没有过多力的情况下通过注射器注射。这些可生物降解的药物递送组合物也是原位形成的并且是可生物降解的，并且当注入动物或植物中时变成固体储库。它也可以制备成可以通过注射器注射的微粒。
或者，将可生物降解的药物组合物制成固体、制成小颗粒(由于其尺寸而不能注射)，和制成散落在受伤部位的粉末。可以将固体植入物配制为期望将其应用于体内的任何形状。
在另一方面，药物递送组合物是棒状植入物，其可以被植入皮肤下或体内的另一个隔室中。在另一方面，可以制备药物递送组合物并将其作为膜施用。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以用作空间制剂，使得其可以被施加到动物或植物的身体上或体内。它可以应用于身体的任何地方，包括眼睛。
可生物降解的药物递送组合物可以进一步包括药学上可接受的载体，佐剂或赋形剂。可接受的载体可以是盐水，缓冲盐水等。可以在将其与药物以及取自三嵌段共聚物和二嵌段共聚物中的至少三种共聚物的混合物一起配制后，将其添加到可生物降解的药物递送组合物中。
混合药物时可以同时配制佐剂。在这方面，可以使用的佐剂是明矾、磷酸铝、磷酸钙、MPLTM、CpG基序、修饰的毒素、皂角苷、内源性刺激性佐剂(例如，细胞因子)、弗氏完全和不完全佐剂(Freunds complete and incomplete adiuvants)、ISCOM型佐剂、鼠酰胺肽等。
赋形剂可以是在可生物降解的药物递送组合物中需要时可以改变活性成分的递送的任何稀释剂、另外的溶剂、填充剂或粘合剂。实例包括少量的三酸甘油酯，例如，三乙酸甘油酯或三丙酸甘油酯。在本发明的可生物降解的药物递送组合物中可以使用的量可以在12％至20％(w/w％)之间变化。一方面，三乙酸甘油酯可以以17％(w/w％)的量加入制剂中。在另一方面，可以以16％(w/w％)添加三丙酸甘油酯(在本文中缩写为Tripro)。
在一实施方案中，组合物可包括有机溶剂。有机溶剂可以选自苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甲基异山梨醇酯(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯，甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripro)及其混合物。在一个实施方案中，DMSO、NMP、tripro或其混合物可用作溶剂。
在另一方面，提供了一种用于制备可生物降解的药物递送组合物的方法，该组合物包括取自三嵌段共聚物和二嵌段共聚物中的至少三种嵌段共聚物的混合物。该方法包括：
(i)将至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物溶解在有机溶剂中以形成聚合物混合物，所述三嵌段共聚物和二嵌段共聚物包括：
(a)可生物降解的三嵌段共聚物，其具有下式：
Av-Bw-Ax，
其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元数目，范围是3至300，且v＝x或v≠x；和
(b)可生物降解的二嵌段共聚物，其具有下式：
Cy-Az
其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y、z是重复单元的数目，y为2至250，z为1至3,000；(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1；以及
(ii)向所述聚合物混合物中加入至少一种药学活性成分。
在该方法中，可以配制包括至少一种二嵌段和至少一种三嵌段的至少三种嵌段共聚物的组合，例如3至10种嵌段共聚物。例如，两种三嵌段共聚物可以与一种二嵌段结合，或者一种三嵌段共聚物可以与两种二嵌段结合。可以将五种三嵌段共聚物与五种二嵌段结合或将三种三嵌段共聚物与七种二嵌段共聚物结合。四种三嵌段可以与三种二嵌段结合等。
三嵌段中的聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯己二酸酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基链烷酸酯(PHA)及其混合物。在一个实施方案中，所使用的聚酯是聚乳酸。
二嵌段中的聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯己二酸酯(PEA)、聚乙醇酸(PGA)或聚羟基链烷酸酯(PHA)及其混合物。在一个实施方案中，所使用的聚酯是聚乳酸。在另一个实施方案中，聚酯是聚(乳酸-共-乙醇酸)。
可以在本文所述的方法中使用的有机溶剂可以选自苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甲基异山梨醇酯(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2，四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripro)及其混合物。在一个实施方案中，DMSO、NMP、tripor或其混合物可用作溶剂。
有机溶剂通常以组合物总量的35％至75％(w/w％)的量存在。在另一个实施方案中，用于制备可生物降解的药物递送组合物的有机溶剂以组合物总量的50％至60％(w/w％)的量存在。在另一个实施方案中，用于制备可生物降解的药物递送组合物的溶剂以组合物总量的25％至90％(w/w％)的量存在。如果有机溶剂被蒸发，那么在另一个实施方案中的有机溶剂的量可以为0％。
该有机溶剂可在施用前保留在组合物中或蒸发掉。
一些mPEG-OH可能被少量OH-PEG-OH污染。通过遵循本发明的方法并使用被污染的mPEG-OH，最终产物可以是被少量PLA-PEG-PLA污染的mPEG-PLA，这种情况也被本发明涵盖。
在另一方面，本发明提供了调节至少一种活性成分的释放动力学的方法，所述方法包括施用可生物降解的药物递送组合物，所述药物递送组合物包括取自三嵌段共聚物和二嵌段共聚物中的至少三种不同嵌段共聚物的混合物，所述混合物包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，且v＝x或v≠x；
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，y在2至250范围内，z在1至3,000范围内；
(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1；和
(c)至少一种药学活性成分。
在这种调节至少一种活性成分的释放动力学的方法中，三嵌段和二嵌段中的聚酯可以选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(ε-己内酯-共-丙交酯)、聚乙烯己二酸酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)酸、聚羟基链烷酸酯及其混合物以及封端的聚乙二醇可以是甲氧基聚乙二醇。一方面，如本文所述，对于可生物降解的药物组合物，三嵌段是PLA-PEG-PLA，二嵌段是mPEG-PLA。
在这种调节至少一种活性成分释放动力学的方法中，聚乙二醇链的分子量可以在180g/mol至12kg/mol或194g/mol至12kg/mol的范围内，封端的聚乙二醇链的分子量为100g/mol至4kg/mol或164g/mol至10kg/mol。
在该方法的另一个实施方案中，该方法中使用的至少一种药学活性成分的存在量为组合物总量的0.05％至60％(w/w％)，可选地0.05％至40％，可选地0.05％至30％，可选地0.05％至10％，可选地0.05％至7％，可选地0.05％至2％。
在该方法的一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物是可注射液体，并且至少一种药学活性成分以0.05％至60％(w/w％)的量存在。
在该方法的另一个实施方案中，可生物降解的药物递送组合物是棒状植入物，并且至少一种药学活性成分的存在量为50％至80％(w/w％)。
在该方法的另一个实施方案中，共聚物以组合物总量的2％至60％(w/w％)的量存在，可选地10％至50％，可选地20％至40％，可选地20％至35％，可选地30％至50％。
在该方法的一个实施方案中，一种或多种三嵌段共聚物的存在量为组合物总量的1％至50％(w/w％)，可选地5％至40％。
在该方法的一个实施方案中，一种或多种二嵌段共聚物的存在量为组合物总量的1％至57％(w/w％)，2.5％至45％。
在该方法的另一个实施方案中，在所述可生物降解的药物递送组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)的总和与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的总和的重量比为1∶5至3∶1。
通常，在该方法中使用的组合物中，聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比在三嵌段中为0.5至22.3，可选地为0.5至10，可选地为0.5至3.5，在二嵌段中为0.8至15，可选地为1至10。
在本文所述的调节至少一种活性成分释放动力学的方法中，该组合物可以是可注射的液体或微粒，并且当注射入体内时形成储库，或者是固体，或者是小的固体颗粒或棒状植入物，或者是可以配制为固体并使用套管针放置在体内的空间制剂。
如本文所述，使用可生物降解的药物递送组合物来调节至少一种活性成分的释放动力学是本发明的另一方面。
提供了一种药物递送组合物，其包括：
(i)至少三种不同嵌段共聚物的混合物，其中每种嵌段共聚物为：
(a)具有下式的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，且v＝x或v≠x；或
(b)具有下式的二嵌段共聚物：
Cy-Az
其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，y在2至250范围内，z在1至3,000范围内；和
其中混合物包括至少一种(a)和至少一种(b)；(a)与(b)的重量比为1∶19～5∶1；和
(ii)至少一种药学活性成分。
还提供了调节至少一种活性成分的释放动力学的方法，所述方法包括向受药者施用如上定义的药物递送组合物，其中所述至少一种活性成分从所述药物递送组合物释放的动力学被调节，而不影响所述药物递送组合物的一个或多个物理参数。
还提供了如上定义的药物递送组合物的应用，用于调节至少一种活性成分的释放动力学。
本发明的多个实施方案和/或方面已经被描述。然而，可以理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。
其他方面和实施方案在下面阐述，或者将从以下优选实施方案的描述中产生。
描述了一种可生物降解的药物递送组合物，其包括至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物，所述混合物包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，且v＝x或v≠x；
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，y在2至250之间，z在1至3,000之间，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA二嵌段共聚物(b)的总重量比为1∶19至5∶1；
(c)至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物；和
(d)至少一种药学活性成分，其中所述至少一种活性成分从所述可生物降解的药物递送组合物释放的动力学被调节，而不影响所述可生物降解的药物组合物的物理参数。
描述了一种可生物降解的药物递送组合物，其包括至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物，所述混合物包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，v和x为酯重复单元的数目，w为环氧乙烷重复单元的数目，v＝x或v≠x。
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，并且y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内，y是环氧乙烷重复单元的数目，z是酯重复单元的数目，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA二嵌段共聚物(b)的总重量比为1∶19至5∶1；
(c)至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物；和
(d)至少一种药学活性成分，其中所述至少一种活性成分从所述可生物降解的药物递送组合物释放的动力学被调节，而不影响所述可生物降解的药物组合物的物理参数。
描述了包括至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物的可生物降解的药物递送组合物，所述混合物包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
PLAv-PEGw-PLAx
其中v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，并且v＝x或v≠x；
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
mPEGy-PLAz
其中y和z为重复单元的数目，y为2至250，z为1至3,000，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的总重量比为1∶19至5∶1；
(c)至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物；和
(d)至少一种药学活性成分，其中所述至少一种活性成分从所述可生物降解的药物递送组合物释放的动力学被调节，而不影响所述可生物降解的药物组合物的物理参数。
描述了一种可生物降解的药物递送组合物，其包括至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物，所述混合物包括：
(a)可生物降解的三嵌段共聚物，其含量为组合物总量的1％至50％(w/w％)，具有下式：PLAv-PEGw-PLAx，
其中v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300，且v＝x或v≠x；
(b)可生物降解的二嵌段共聚物，其含量为组合物总量的1％至57％(w/w％)，具有下式：
mPEGy-PLAz
其中y和z为重复单元的数目，y为2至250，z为1至3,000，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的总重量比为1∶19至5∶1；
(c)至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物；和
(d)至少一种药学活性成分，其含量为组合物总量的0.05％至60％(w/w％)，其中所述至少一种活性成分从所述可生物降解的药物递送组合物释放的动力学被调节，而不影响所述可生物降解的药物组合物的物理参数。
描述了一种调节至少一种活性成分的释放动力学的方法，所述方法包括施用包括至少三种三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物的可生物降解的药物递送组合物，所述混合物包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
其中A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，范围是1至3,000，w是重复单元的数目，范围是3至300和v＝x或v≠x；
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
其中A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，其中y在2至250范围内，z在1至300至250范围内，z在1至3,000范围内，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的总重量比为1∶19至5∶1；
(c)至少一种另外的可生物降解的嵌段共聚物；和
(d)至少一种药学活性成分，其中所述至少一种活性成分从所述可生物降解的药物递送组合物释放的动力学被调节，而不影响所述可生物降解的药物组合物的物理参数。
实施例
实施例1-聚合物合成
嵌段共聚物根据专利号6350812的美国专利中描述的方法合成，在此引入作为参考，并稍作修改。通常，将必要量的PEG(在三嵌段共聚物中)或甲氧基-PEG(在二嵌段共聚物中)在80℃加热，并在反应容器中真空干燥30分钟。加入DL-丙交酯(对应于目标LA/EO摩尔比)和乳酸锌(丙交酯量的1/1,000)。首先，通过两个短的真空/N2循环使反应混合物脱水。反应在恒定氮气流(0.2bar)、140℃下加热。反应停止后，将嵌段共聚物从容器中排出，在室温下静置直至固化。所得产物通过1H NMR表征其乳酸含量。1H NMR光谱使用BruckerAdvance 300MHz光谱仪进行测试。
对于所有1H NMR谱图，使用MestReNova软件进行峰积分及其分析。化学位移参考溶剂CDCl3的Δ＝7.26ppm溶剂值。
为了确定描述乳酸单元与环氧乙烷单元(LA/EO)之间比率的比值R，所有的峰均单独积分。信号强度(积分值)与构成信号的氢原子数成正比。因此，为确定比值R(LA/EO比)，积分值必须是均匀的并代表相同数量的质子(例如，所有信号值均确定为1H)。然后使用PEG之一和PLA的特征峰确定LA/EO比。该方法对于分子量高于1,000g/mol的PEG是有效的，其中针对聚合物末端功能获得的信号可以忽略。
本文所述的三嵌段聚合物被标记为PxRy，其中x代表以kDa计的PEG链的分子量，y为聚酯单体/环氧乙烷的摩尔比，例如，乳酸/环氧乙烷(LA/EO)的摩尔比。本文所述的二嵌段mPEG-PLA聚合物，在这里标记为dPxRy，其中x表示以kDa计的PEG链的分子量，y为聚酯单体/环氧乙烷的摩尔比，例如，乳酸/环氧乙烷(LA/EO)的摩尔比。
实施例2-美洛昔康的特定制剂的制备
本文所述的制剂F197基于包括美洛昔康作为API的嵌段共聚物的有机溶液。将1800毫克嵌段共聚物在室温下溶解在1140毫克的DMSO中，在恒定的磁力搅拌下过夜；该嵌段共聚物对应于二嵌段共聚物和三嵌段共聚物的混合物，该混合物中三嵌段总和与二嵌段总和的重量比如表6中所示。第二天，将60毫克药物加到该嵌段共聚物溶液中并搅拌直至所得溶液完全均化。在使用前将制剂装入注射器中。
实施例3-制剂制备
按照实施例1和2，如下表1至表6所示制备以下制剂。
表1至表6中所有组成均达到100％，DMSO用作溶剂。
Figure BDA0002402456570000271
Figure BDA0002402456570000281
Figure BDA0002402456570000291
Figure BDA0002402456570000301
Figure BDA0002402456570000311
Figure BDA0002402456570000321
实施例4-不同组合物的可注射性
使用Lloyd Instruments FT plus稠度测定仪，采用以下分析条件进行可注射性测量：
-设置1：
通过1mL Codan注射器，23G 1”Terumo针头以1mL/min的流速注入500μL待研究的制剂。样品进行六次重复分析。
获得的值(单位为N，即牛顿)与在所述条件下注射制剂所需的力相关。
-设置2：
通过1mL Codan注射器，23G 5/8”BD针头以1mL/min的流速注入500μL的待研究的制剂。样品进行六次重复分析。
获得的值(单位为N，即牛顿)与在所述条件下注射制剂所需的力相关。
图2和图3的示例：
F289、F290和F291是三嵌段(TB)P1R4和二嵌段(DB)dP1R4的混合物或三嵌段(TB)P1R4，二嵌段(DB)dP1R4和dP0.35R8.5的混合物或三嵌段(TB)P1R4和二嵌段(DB)dP0.35R8.5的混合物，如表3所示，聚合物总含量分别为40％。如表7所示，F289，F290和F291的可注射性平均值分别为4.8N和4.4N和4.3N。已按照设置1进行了可注射性测量。
数据显示，添加另外的可生物降解的嵌段共聚物可诱导释放调节，如图2所示，而且不会影响可注射性。
F292是三嵌段(TB)P1R4和二嵌段(DB)dP1R4的混合物，聚合物总含量为50％，如表2所示。F292的可注射性平均值为14.5N，如表7所示。
数据表明，聚合物总含量从40％增加到50％会引起释放调节，如图2所示。但是，这种增加导致F289和F292的可注射性值分别从4.8N增加到14.5N。
F293和F294是三嵌段(TB)P1R4和二嵌段(DB)dP1R4的混合物，聚合物总含量为40％，分别包括4％和6％的API负载量，如表2所示。F293和F294的可注射性平均值为4.8N和5.3N，如表7所示。
数据显示，API的总负载量从4％增加到6％会引起释放调制，如图3所示。然而，这种调节由于高的初始爆发而是次优的。
表7
Figure BDA0002402456570000341
图7和8的示例：
F197、F199和F325是二嵌段(DB)dP0.35R8.5和三嵌段(TB)P0.19R2和/或P2R3.5的混合物，聚合物总含量为60％，如表8所示。F197、F199和F325的可注射性平均值分别为2.5N、8.6N和53.6N，如表8所示。
数据显示，添加另外的可生物降解的嵌段共聚物诱导释放调节，如图7所示，同时保持制剂的可注射性。
己按照设置2进行了可注射性测量。
表8
Figure BDA0002402456570000342
实施例5-粘度测量
使用配有锥板测量系统的Anton Paar流变仪来确定动态粘度。以下设置通常用于测量粘度：
将250μL的研究制剂放在量板上。温度控制在+25℃。所使用的测量系统是直径为25mm的锥板，锥角为2度(CP25-2/S)。
工作范围是10到1,000s-1。
涡旋10秒钟后，用刮铲将制剂置于温度调节的测量板的中央。降低测量系统，并在测量系统和测量板之间留有0.051毫米的间隙。在10到1,000s-1的剪切速率范围内确定11个粘度测量点。给定值是在100s-1时获得的值。
实施例6-体外释放实验
将50mg布比卡因制剂加入50ml生理缓冲液中。使用的生理缓冲液是含有50ml的Krebs/Ringer/Tris(KRT)缓冲液的KRT，pH为7.4，即143mM氯化钠、5.1mM氯化钾、2.7mM氯化钙、1.34mM硫酸镁、25mM Tris-C1 pH 7.4和0.1％叠氮化钠。注射后，溶剂会从制剂中扩散出来，剩余的聚合物会在水性环境中原位形成储库。
为了保持下沉条件，为了释放药物，将释放介质在37℃下以180rpm(Unimax 1010装置，Heidolph)恒定摇动条件下保持。以预定的时间间隔，通过UPLC收集并分析介质。从制剂中释放的布比卡因的量根据校准曲线计算。布比卡因的浓度范围为0至150μg/ml。
当固化时，掺入聚合物溶液中的布比卡因被封装在聚合物基质内。
实施例7-体内测试
可以在相关动物物种(大鼠，狗，小型猪)的药代动力学研究中测试根据本发明的组合物。可以将本文所述的制剂的组合物皮下给药到动物(对于每只动物，该组合物含有x毫克的药物)。在不同的时间点将血液样本收集到试管中(有或没有抗凝剂)，可选地进行离心分离，并保留每个时间点的基质(血浆，血清，全血)。通过LC/MS/MS分析样品，并量化药物含量。结果表示为随时间测量的基质的ng/ml或pg/ml。药物在其治疗窗口内的持续基质水平的结果表明，根据本发明的组合物可有效地在长达X个月的时间内持续缓慢释放。
尽管已经就本发明的各种优选实施方案进行了描述，但是，本领域技术人员会明白，可以在不逸出本发明范围的情况下进行各种修改、替换、省略和改变。因此，本发明的范围是由权利要求书的范围，包括其等同方式来限定的。

Claims (33)

1.一种可生物降解的药物递送组合物，其包括：
(i)至少三种不同嵌段共聚物的混合物，其中，各嵌段共聚物为：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
式中，A是聚酯，B是聚乙二醇，v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，且v＝x或v≠x；或
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
式中，A是聚酯，C是封端的聚乙二醇，y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内；
所述混合物包括至少一种(a)和至少一种(b)；(a)与(b)的重量比为1:19～5:1；和
(ii)至少一种药学活性成分。
2.根据权利要求1所述的可生物降解的药物递送组合物，包括如(a)或(b)所定义的共聚物，其中，所述聚酯A选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚己内酯、聚乙烯己二酸酯、聚羟基链烷酸酯及它们的混合物，可选地，所述封端的聚乙二醇为甲氧基聚乙二醇。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物还包括至少一种有机溶剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，对于至少一种可生物降解的三嵌段共聚物(a)，A是PLA。
5.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，对于至少一种可生物降解的二嵌段共聚物(b)，A是PLA。
6.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物还包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
PLAv-PEGw-PLAx
式中，v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，并且v＝x或v≠x；和/或
(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
mPEGy-PLAz
式中，y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物包括：
(a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
PLAv-PEGw-PLAx
式中，v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，并且v＝x或v≠x；和
(b)2、3或4种不同的可生物降解的二嵌段共聚物，各具有下式：
mPEGy-PLAz
式中，y和z为重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内；
(a)与(b)的重量比为1:19～5:1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物包括：
(a)两种不同的可生物降解的三嵌段共聚物，各具有下式：
PLAv-PEGw-PLAx
式中，v和x是重复单元的数目，在1至3,000的范围内，w是重复单元的数目，在3至300的范围内，并且v＝x或v≠x；和
(b)1、2、3或4种不同的可生物降解的二嵌段共聚物，各具有下式：
mPEGy-PLAz
式中，y和z是重复单元的数目，y在2至250的范围内，z在1至3,000的范围内；
(a)与(b)的重量比为1:19～5:1。
9.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物是可注射液体，并且当被注射到体内时适合形成储库，或是小的固体颗粒或棒状植入物或空间制剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述聚乙二醇链的质量为180g/mol至12kg/mol或194g/mol至12kg/mol或200g/mol至12kg/mol或100g/mol至4kg/mol，封端的聚乙二醇链的分子量为100g/mol至2kg/mol或164g/mol至10kg/mol。
11.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物还包括药学上可接受的赋形剂，可选地，所述药学上可接受的赋形剂是溶剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述药学活性成分是疏水的。
13.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述药学活性成分是利培酮、布比卡因、伊维菌素、奥曲肽、美洛昔康或它们的组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述至少一种药学活性成分以组合物总量的0.05％至60％(w/w％)的量存在，可选地为0.05％至40％，可选地0.05％至30％，可选地0.05％至10％，可选地0.05％至7％，可选地0.05％至2％。
15.根据权利要求14所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物是可注射液体，所述至少一种药学活性成分以0.05％至60％(w/w％)的量存在。
16.根据权利要求14所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物是棒状植入物，所述至少一种药学活性成分以50％至80％(w/w％)的量存在。
17.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述共聚物以组合物总量的2％至60％(w/w％)的量存在，可选地占组合物总量的10％至50％，可选地20％至40％，可选地20％至35％，可选地30％至50％。
18.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，一种或多种三嵌段共聚物以组合物总量的1％至50％(w/w％)，可选地5％至40％的量存在。
19.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，一种或多种二嵌段共聚物以组合物总量的1％至57％(w/w％)，2.5％至45％的量存在。
20.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，在所述可生物降解的药物递送组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)的总和与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的总和的重量比为1:5至3:1。
21.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物中的聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比，在三嵌段中为0.5至22.3，可选地0.5至10，可选地0.5至3.5，在二嵌段中为0.8至15，可选地1至10。
22.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物包括三种不同的如前述权利要求中任一项所定义的嵌段共聚物，或四种不同的如前述权利要求中任一项所定义的嵌段共聚物，或五种不同的如前述权利要求中任一项所定义的嵌段共聚物，或六种不同的如前述权利要求中任一项所定义的嵌段共聚物。
23.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物包括一种如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的三嵌段共聚物，或两种不同的如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的三嵌段共聚物，或三种不同的如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的三嵌段共聚物，或四种不同的如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的三嵌段共聚物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物包括一种如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的二嵌段共聚物，或两种不同的如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的二嵌段共聚物，或三种不同的如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的二嵌段共聚物，或四种不同的如前述权利要求中任一项所定义的可生物降解的二嵌段共聚物。
25.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物包括以组合物总量的1％至50％(w/w％)的量存在的三嵌段共聚物，以组合物总量的1％至57％(w/w％)的量存在的二嵌段共聚物，以及一种或多种另外的二嵌段或三嵌段共聚物，其各以组合物总量的0.2至20(w/w％)，可选地0.5至20(w/w％)的量存在。
26.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物是如表1至表6的任一个中所定义的组合物。
27.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，至少一种活性成分的释放是可以调节的。
28.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物适合于将所述活性成分递送至受药者，可选地，将治疗有效量的活性成分递送至受药者，递送至少1天，可选地至少3天，可选地至少7天，可选地至少30天，可选地至少90天，可选地至少1年。
29.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述组合物适合于肠胃外给药。
30.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，所述嵌段共聚物在水溶液中基本上不溶，可选地，所述嵌段共聚物在水溶液中的溶解度小于5％，可选地小于1％(w/w)。
31.一种调节至少一种活性成分的释放动力学的方法，所述方法包括向受药者施用前述权利要求中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物，其中，调节所述至少一种活性成分从所述可生物降解的药物递送组合物释放的动力学而不影响所述可生物降解的药物递送组合物的一个或多个物理参数。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，在注射可生物降解的药物递送组合物之前，所述一个或多个物理参数是可注射性和粘度，在注射可生物降解的药物递送组合物之后，所述一个或多个物理参数是储库稳固性。
33.权利要求1至30中任一项所述的可生物降解的药物递送组合物的应用，其中，所述组合物用于调节至少一种活性成分的释放动力学。
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