ES2964696T3 - Un método para morselizar y/o dirigir principios farmacéuticamente activos al tejido sinovial - Google Patents

Un método para morselizar y/o dirigir principios farmacéuticamente activos al tejido sinovial Download PDF

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Abstract

Se describe un método para dirigir composiciones de administración de fármacos biodegradables al tejido sinovial o para triturar composiciones de administración de fármacos biodegradables. La composición de fármaco biodegradable comprende un copolímero tribloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol y un copolímero dibloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol terminado en sus extremos, así como también se divulga al menos un principio farmacéuticamente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un método para morselizar y/o dirigir principios farmacéuticamente activos al tejido sinovial
CANDO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición de administración de fármaco biodegradable para morselizar y/o dirigir al menos un principio farmacéuticamente activo al tejido sinovial y/u otro tejido articular tal como cartílago articular, ligamentos, tendones, meniscos y similares, donde la composición de administración de fármaco biodegradable comprende un copolímero tribloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol y un copolímero dibloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol recubierto en los extremos.
ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La artritis es un término general para las afecciones que afectan las articulaciones y los tejidos circundantes. Las articulaciones son lugares del cuerpo donde se unen los huesos, como las rodillas, las muñecas, los dedos de las manos y de los pies y las caderas. Los dos tipos más comunes de artritis son la osteoartritis y la artritis reumatoide.
La osteoartritis es el tipo más común de enfermedad articular y afecta a más de 20 millones de personas sólo en los Estados Unidos. Es la principal causa de discapacidad crónica en personas mayores de 70 años y le cuesta a Estados Unidos más de 185 mil millones de dólares al año. Es una enfermedad articular degenerativa y dolorosa que a menudo afecta las caderas, las rodillas, el cuello, la zona lumbar o las pequeñas articulaciones de las manos. La osteoartritis generalmente se desarrolla en articulaciones que se lesionan por el uso excesivo repetido al realizar una tarea particular o practicar un deporte favorito o por cargar con exceso de peso corporal.
Se puede considerar la osteoartritis como un trastorno degenerativo que surge de la degradación bioquímica del cartílago articular (hialino) en las articulaciones sinoviales. Sin embargo, la opinión actual sostiene que la osteoartritis afecta no sólo al cartílago articular sino a todo el órgano articular, incluidos el hueso subcondral y la membrana sinovial.
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria autoinmune que generalmente afecta varias articulaciones de los dedos, pulgares, muñecas, codos, hombros, rodillas, pies y tobillos. Una enfermedad autoinmune es aquella en la que el cuerpo libera anticuerpos y enzimas que atacan sus propios tejidos sanos. En la artritis reumatoide, estas enzimas destruyen el revestimiento de las articulaciones. Esto causa dolor, hinchazón, rigidez, malformación y reducción del movimiento y la función.
Por ejemplo, en la artritis reumatoide, la acumulación no regulada de quimiocinas en las articulaciones óseas atrae y activa macrófagos y células T infiltrantes. Las actividades de estas células inducen la proliferación de células sinoviales que conduce, al menos en parte, a inflamación y eventual pérdida de hueso y cartílago (ver, DeVries, M. E., et al., Semin Immunol 11(2): 95-104 (1999)).
La gota es una enfermedad resultante del depósito de cristales de urato monosódico en el líquido sinovial y otros tejidos o de la formación de cálculos de ácido úrico en el riñón. La gota suele aparecer durante la mediana edad y es poco común antes de los 30 años. Las mujeres rara vez sufren ataques de artritis gotosa antes de la menopausia.
Además, más de 100 enfermedades pueden clasificarse como enfermedades reumáticas, tales como la sondilitis anquilosante, la fibromialagia, la artritis infecciosa, la artritis idiopática juvenil, el lupus eritematoso, la polimialgia reumática, la artritis psoriásica, la artritis reactiva y el esclerodoma. Estas enfermedades reumáticas afectan a las articulaciones provocando artritis por desgaste, infecciones, trastornos autoinmunes o enfermedades cristalinas como la gota.
Generalmente, la artritis y otras enfermedades reumáticas caracterizadas por dolor musculoesquelético crónico y diversas formas de dolor agudo se tratan con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID por sus siglas en inglés). Los NSAID actúan bloqueando la producción de prostaglandinas al inhibir la actividad de la enzima PGG/H sintasa, también conocida como ciclooxigenasa (COX). La COX se presenta en dos isoformas; es decir, COX-1 y COX-2 que difieren en su regulación y distribución tisular. La COX-1 se expresa en condiciones basales y participa en la biosíntesis de PG que cumple funciones homeostáticas. La expresión de COX-2 aumenta durante algunas condiciones patológicas e inflamación (Crofford et al Arthritis Rheum (2000), 43:4-13).
La patente estadounidense 8.557.865 B2 describe un método para tratar la osteoartritis con reguladores de canales iónicos de verapamilo, diltiazem, nifedipina, procainimida, tetrodotoxina y mezclas de los mismos. Este método comprende inyectar estos reguladores de canales iónicos en un espacio intraarticular de una articulación de un paciente.
Thakkar et al, Drugs R D (2007):8 (5) 275-285 describen la retención mejorada de nanopartículas sólidas cargadas de problemas después de la administración intraarticular. Se encontró que esta retención 4 horas después de la inyección era del 10,13 %, que es casi 16 veces mayor que la de celecoxib en solución.
Morgen et al, Pharm Res (2013) 30:257-268 también utilizaron nanopartículas para mejorar la retención local después de la inyección intraarticular en la articulación de la rodilla. Estas nanopartículas eran catiónicas y se demostró que se producía una liberación de un péptido conjugado de estas nanopartículas a aproximadamente un 20 % por semana.
El documento US 2008/247987 A1 describe composiciones, dispositivos y métodos para la producción, uso y administración de la composición que tiene una composición de copolímero en bloque no termorreversible.
El documento WO 2012/090070 A2 describe composiciones biodegradables para la administración de fármacos que comprenden un copolímero tribloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol y un copolímero dibloque que contiene un poliéster y un polietilenglicol recubierto en los extremos, así como un principio farmacéuticamente activo.
Sin embargo, todavía existe una necesidad en esta técnica de administrar principios farmacéuticamente activos a las articulaciones de un mamífero que retengan el principio farmacéuticamente activo en el área sinovial de modo que el fármaco se administre durante un período de tiempo más largo.
También existe la necesidad en la técnica de proporcionar una formulación en la que la velocidad de liberación de al menos un principio farmacéuticamente activo pueda modularse mediante la morselización de la formulación, cuya formulación es una composición de administración de fármacos biodegradable.
También existe la necesidad en la técnica de dirigir los principios farmacéuticamente activos directamente a los tejidos sinoviales y/u otros tejidos articulares, incluyendo la membrana sinovial y el líquido sinovial, y el principio farmacéuticamente activo se retiene en los tejidos sinoviales.
Al dirigir el al menos un principio activo al tejido sinovial y/u otros tejidos de las articulaciones y morselizarlo, la velocidad de liberación del fármaco a lo largo del tiempo se puede modular a lo largo del tiempo.
Estos y otros objetivos se logran mediante la presente invención como lo demuestra la breve descripción de la invención, la descripción de las realizaciones preferidas y las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en el tratamiento de al menos una articulación de un paciente, donde la composición comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y en el rango de 3 a 45 y z en el rango de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y (c) al menos un principio farmacéuticamente activo;
y donde el uso comprende administrar dicha composición de administración de fármacos biodegradables en al menos una articulación de un paciente, de manera que esté contenida dentro de la cápsula articular articulada, y el uso comprende además morselizar la composición de administración de fármacos.
En algunas realizaciones, la composición de administración de fármacos biodegradable para usar como se describe en el presente documento durante el uso: (i) se toma con una jeringa para su administración y se inyecta en dicha articulación o se forma manualmente en un bolo sólido exponiendo la formulación a un líquido acuoso y colocándola manualmente en la articulación; y/o (ii) está sometido a un desafío mecánico, en particular un desafío mecánico obtenido por las estructuras internas de las articulaciones, la articulación, el soporte de peso y/o por la presión del tejido sinovial; y/o (iii) se rompe en pedazos, dichos pedazos siendo preferiblemente triturados en pedazos cada vez más pequeños. Estos pedazos pueden variar desde aproximadamente 1 centímetro hasta 1 micrón.
En algunas realizaciones, al menos un principio farmacéuticamente activo está presente en dicha composición de administración de fármaco biodegradable en una cantidad del 1 % al 85 %, % en peso/% en peso.
En algunas realizaciones, la cadena de polietilenglicol en el tribloque y el dibloque varía de 300 Da a 12 kDa, en particular la cadena de polietilenglicol en el tribloque o el dibloque es de 2 kDa.
En una realización, la proporción molar de unidad de repetición poliláctica a óxido de etileno es de 1,6 a 7,2 en el tribloque y de 1,9 a 4,8 en el dibloque.
En una realización, el grado de polimerización en el tribloque es de 72 a 324 y el grado de polimerización en el dibloque es de 85,5 a 216.
En una realización, el tribloque está presente en una cantidad del 6 % al 24 % (% en peso/% en peso) y el dibloque está presente en una cantidad del 12 % al 40 % (% en peso/% en peso).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para formular una composición de administración de fármacos biodegradable según las realizaciones descritas en el presente documento, (i) donde la formulación de dicha composición de administración de fármacos biodegradable comprende mezclar el copolímero tribloque con el copolímero dibloque en un disolvente orgánico biocompatible para formar una mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque, siendo preferiblemente evaporado dicho disolvente, y (ii) opcionalmente, donde dicho método comprende además añadir a dicha mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque de (i) al menos un principio farmacéuticamente activo, y donde dicha mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque y dicho al menos un principio farmacéuticamente activo se exponen además a un líquido acuoso para formar un bolo sólido.
En otra realización, la administración al paciente es de 0,1 a 6 mL para la rodilla, de 0,1 a 6 mL para la cadera, de 0,1 a 4 mL para el tobillo, de 0,1 a 6 mL para el hombro y de 0,1 a 2 mL para el codo.
En otra realización, el al menos un principio farmacéuticamente activo se puede aplicar a aplicaciones posquirúrgicas que pueden ser, por ejemplo, reemplazos totales o parciales de rodilla, reemplazos totales o parciales de cadera, reemplazos totales o parciales de tobillo, cirugías artroscópicas o de articulaciones abiertas, microfractura, implantación de condrocitos autólogos, mosaicoplastia, desbridamiento y lavado, reparación de ligamentos, reparación de tendones, reparación del manguito rotador, cirugía de menisco, sinovectomía o aplicaciones no quirúrgicas mediante inyecciones intraarticulares para enfermedades inflamatorias o dolores articulares.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición de administración de fármacos biodegradable que comprende al menos un principio farmacéuticamente activo que comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y variando de 3 a 45 y z variando de 7 a 327, y donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y
(c) al menos un principio farmacéuticamente activo para la morselización de dicha composición de administración de fármacos biodegradable; donde dicha composición de administración de fármacos biodegradable está contenida dentro de la cápsula articular articulada para su morselización.
La presente invención también proporciona una composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en un método para dirigir al menos un principio farmacéuticamente activo a al menos una articulación, preferiblemente tejido sinovial, comprendiendo dicho método la administración a un mamífero o animal que necesita dicho tratamiento, que comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y que varían de 3 a 45 y z varía de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y
(c) al menos un principio farmacéuticamente activo para la morselización de dicha composición de administración de fármacos biodegradable; donde dicha composición de administración de fármacos biodegradable está contenida dentro de la cápsula articular articulada para su morselización.
Otro aspecto más es una composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en un método para dirigir al menos un principio farmacéuticamente activo a al menos una articulación, preferiblemente al tejido sinovial, comprendiendo dicho método la administración a un mamífero o animal que necesita dicho tratamiento, que comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y que varían de 3 a 45 y z varía de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y
(c) al menos un principio farmacéuticamente activo.
En una realización de la composición de administración de fármacos biodegradable para usarse como se describe en el presente documento:
(i) el copolímero tribloque está presente en una cantidad del 2,0 % al 45 % (% en peso/% en peso) de la composición total y el copolímero dibloque está presente en una cantidad del 8,0 % al 50 % (% en peso/% en peso) de la composición total; y/o (ii) el principio activo está presente en una cantidad del 1 % al 20 % (% en peso/% en peso) de la composición total; y/o (iii) el contenido total de polímero varía del 20 % al 50 % (% en peso/% en peso) de la composición total y el al menos un principio farmacéuticamente activo está presente en una cantidad del 10 % al 20 % (% en peso/% en peso) de la composición total.
En algunas realizaciones, las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse según la invención pueden tener una proporción molar de ácido láctico a óxido de etileno en la composición de entre 0,5 a 3,5 o de 0,5 a 22,3 para el copolímero tribloque y de entre 2 a 6 o de 0,8 a 13 para el copolímero dibloque.
En algunas realizaciones de las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse según la invención, la al menos una articulación es tejido sinovial y la proporción molar de ácido láctico a óxido de etileno en la composición está entre 0,5 y 22,3 para el copolímero tribloque y entre 0,8 y 13 para el copolímero dibloque.
En algunas realizaciones, la composición de administración de fármaco biodegradable es un líquido que se puede inyectar en al menos una articulación o son pequeñas partículas sólidas que se pueden inyectar en al menos una articulación o son implantes de varilla o formulaciones espaciales.
En algunas realizaciones, el tamaño de la cadena de polietilenglicol varía de 200 Da a 12 kDa o de 194 Da a 12 kDa y el tamaño de la cadena de polietilenglicol recubierto en los extremos varía de 100 Da a 2 kDa o de 164 Da a 2 kDa.
En algunas realizaciones de la composición de administración de fármacos biodegradable para usarse según la invención comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones de la composición de administración de fármacos biodegradable para usarse según la invención, la al menos una articulación es una articulación sinovial y dicha articulación sinovial es una articulación de rodilla, una articulación de tobillo, una articulación de codo, una articulación de húmero, una articulación de cúbito, articulaciones de pivote, rótulas, articulaciones de bisagra, articulaciones de hombros, articulaciones de escápula, articulaciones de piernas, articulaciones de peroné, articulaciones de silla de montar, articulaciones de muñecas, articulaciones de dedos y articulaciones de tibia.
En otra realización, el al menos un principio farmacéuticamente activo en la composición de administración de fármacos biodegradable para usarse según la invención se puede aplicar para aplicaciones posquirúrgicas que son cirugías de articulaciones, mosaicoplastia, microfractura, implantación de condrocitos autólogos, sistema de transferencia osteoarticular, ligamento y reparación de tendones, reparación de meniscos o reemplazo unicompartimental de rodilla, reemplazos totales o parciales de rodilla, reemplazos totales o parciales de cadera, reemplazos totales o parciales de tobillo, cirugías artroscópicas o de articulaciones abiertas, desbridamiento y lavado, reparación del manguito rotador, sinovectomía o aplicaciones no quirúrgicas por medio de inyecciones intra-articulares para enfermedades inflamatorias o dolores articulares.
En algunas realizaciones, el al menos un principio farmacéuticamente activo es un fármaco peptídico, un fármaco proteico, un agente desensibilizante, un antígeno, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco antiinflamatorio, un anestésico, un agente antioxidante, un agente antiinfeccioso, agentes quimioterapéuticos, un agente antinociceptivo, DMOAD, agentes anabólicos, agentes anticatabólicos, agentes reguladores de la autofagia, agentes antipérdida ósea mediada por osteoclastos, agentes nutracéuticos, agentes analgésicos, productos biológicos y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones el al menos un principio farmacéuticamente activo es un agente antiinflamatorio no esteroideo que es etofenamato, celecoxib, albaricoxib, rofecoxib, nabumetona, benorilato, etoricoxib, ampiroxicam, aminofemazona, valdecoxib, acetominofeno, bufexamac, nimesulida, 30 parecoxib, ácido mefenámico, dexibuprofeno, ibuprofeno, aspirina, dexketoprofeno, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, firocoxib, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, loxomac, lumiracoxib, ácido meclofenámico, meloxicam, naproxeno, naprosyn, nimalox, oxaporozin, piroxicam, salsalato, sulindac, tenoxicam, ácido tolfenámico, ropivicaína y mezclas de los mismos.
Otros aspectos y realizaciones se exponen a continuación, o surgirán fácilmente de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
LaFig. 1es un gráfico que demuestra los perfiles farmacocinéticos cuantitativosin vivode la administración de celecoxib a lo largo del tiempo (días) al líquido sinovial, al tejido sinovial y al suero.
LaFig. 2Son imágenes macroscópicas de F14 en ovejas que describen la distribución de F14 en las rodillas de las ovejas.
LaFig. 3Son gráficos que muestran la farmacocinética a lo largo del tiempo de celecoxib en plasma de oveja, líquido sinovial y tejidos sinoviales. El tejido sinovial mantuvo niveles extremadamente altos de celecoxib durante el período de estudio de 14 días.
LaFig. 4Es un gráfico que muestra la cuantificación de ácido láctico en el tejido sinovial de ovejas individuales.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "biodegradable" significa que los copolímeros tribloque y dibloque, tras un periodo de tiempo, se erosionan, degradan o morselizanin vivopara formar componentes más pequeños no tóxicos.
El término "animales" engloba a todos los miembros del Reino Animalia.
Mamíferos, tal como se utiliza en este documento, abarca cualquier grupo de vertebrados cuyas hembras tienen glándulas secretoras de leche, incluido el hombre. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, gatos, perros, humanos, cerdos, caballos, ganado vacuno, simios, chimpancés y similares.
"Principio activo" significa un fármaco o medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades médicas de las articulaciones. Así, principios activos, fármacos y medicamentos se utilizan indistintamente. El término fármaco o principio activo tal como se utiliza en el presente documento incluye, sin limitación, sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en el cuerpo de un animal. Al menos un principio activo está presente en la composición de fármaco biodegradable de la invención para usarse según la presente invención. En la presente invención se puede utilizar más de un principio activo, tal como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y un anestésico local.
Tal como se utiliza en el presente documento, "enfermedad" significa cualquier trastorno en un mamífero tal como un ser humano o un animal causado por una infección, una dieta o un funcionamiento defectuoso de un proceso.
El término "implante" significa que las composiciones de administración de fármacos son inyectables, son formadasin situy son biodegradables y se convierten en implantes sólidos cuando se inyectan en el espacio intraarticular. De esta forma, las formulaciones que se sintetizan son líquidas de manera que se pueden inyectar fácilmente a través de una jeringa sin fuerza excesiva.
El término "formulaciones espaciales" abarca cualquier formulación que pueda aplicarse sobre o dentro del cuerpo de un mamífero o animal y no necesariamente tenga que administrarse a través de una jeringa.
Como se utiliza en el presente documento, "unidades repetidas" son las unidades recurrentes fundamentales de un polímero.
Por "polietilenglicol recubierto en los extremos" (cPEG) se refiere a PEG en los que se hace reaccionar un grupo hidroxilo terminal e incluye PEG recubiertos con alcoxi, PEG recubiertos con uretano, PEG recubiertos con éster y compuestos similares. El grupo de recubrimiento es un grupo químico que no contiene una función química susceptible de reaccionar con ésteres cíclicos como lactida, glicolactida, caprolactona y similares u otros ésteres y mezclas de los mismos. La reacción de un polímero de PEG recubierto en un extremo con lactida genera un copolímero dibloque de cPEG-PLA.
Como se usa en el presente documento, el polietilenglicol, como se abrevia PEG en toda la solicitud, a veces se denomina poli(óxido de etileno) o poli(oxietileno) y los términos se usan indistintamente en la presente invención.
La abreviatura de "PLA" se refiere a poli(ácido láctico).
La abreviatura de "PLGA" se refiere a poli(ácido láctico-co-glicólico).
La abreviatura "T" o "TB" se refiere a uno o más copolímeros tribloque, mientras que la abreviatura "D" o "DB" se refiere a uno o más copolímeros dibloque.
El término "dibloque", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere, por ejemplo, a un copolímero de poliéster PEG recubierto en un extremo. "mPEG" se refiere a metoxipolietilenglicol.
El término "tribloque" se refiere, por ejemplo, a un copolímero de poliéster-PEG-poliéster.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tejido sinovial" se refiere al tejido conectivo vascular fino y laxo que forma, más específicamente, recubre el interior de todas las articulaciones y también las vainas que rodean los tendones tales como los de las manos y los pies. El tejido sinovial contiene células sinoviales que secretan un líquido viscoso llamado líquido sinovial; este líquido contiene proteínas y ácido hialurónico y sirve como lubricante y nutriente para las superficies del cartílago de las articulaciones.
"Afecciones del tejido sinovial" significa cualquier enfermedad que afecte al tejido sinovial o al líquido sinovial y puede incluir cualquier tipo de artritis, incluida la osteoartritis, la artritis reumatoide, la gota y las enfermedades reumáticas, incluida la sondilitis anquilosante, la fibromialagia, la artritis infecciosa, la artritis idiopática juvenil, el lupus eritematoso y la polimialgia reumática, artritis psoriásica, artritis reactiva y esclerodoma.
"Sinovio", como se usa en este documento, es una membrana, también conocida como tejido sinovial, que rodea las articulaciones y secreta un líquido que lubrica y proporciona nutrición a los tejidos.
Como se utiliza en el presente documento, "otros tejidos articulares" incluyen, pero no se limitan a, cartílago articular, ligamentos, meniscos, tendones, manguitos rotadores y similares.
Como se usa en el presente documento, "intraarticular" se refiere al espacio dentro de una articulación entre dos huesos, específicamente a la porción de la articulación contenida por la cápsula articular. Intraarticular, que significa "dentro de una articulación", puede referirse al espacio mismo o, en el caso de las articulaciones móviles del cuerpo, a cualquier tejido o líquido que se encuentre dentro de la membrana sinovial, el revestimiento de la cápsula articular. Dentro de la membrana sinovial se encuentra el líquido sinovial, el líquido lubricante de la articulación, así como el cartílago articular, que proporciona una superficie de deslizamiento o cojín casi sin fricción entre las superficies óseas contiguas. Otros tipos de articulaciones pueden presentar ligamentos en su espacio intraarticular que mantienen unidos los dos huesos. En las articulaciones sinoviales o móviles, estos tejidos están extraarticulares o fuera de la cápsula articular.
"Direccionamiento", como se usa en el presente documento, significa un método para administrar al menos un principio farmacéuticamente activo a un mamífero o animal que aumenta la concentración del farmaco en el tejido sinovial en relación con otras partes del cuerpo. Este direccionamiento permite la prolongación y localización del principio farmacéuticamente activo en el tejido sinovial.
Por "morselización" se entiende el acto de romper en fragmentos o partículas; subdivisión; descentralización. Es lo mismo que la morcelación. La morselización se puede utilizar para dirigir a articulaciones, cartílagos, ligamentos, tendones, líquido sinovial, manguitos rotadores, meniscos, sinovectomía o aplicaciones no quirúrgicas mediante inyecciones intraarticulares para enfermedades inflamatorias o dolores articulares y similares.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a una composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en el tratamiento de al menos una articulación de un paciente, donde la composición comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y en el rango de 3 a 45 y z en el rango de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y (c) al menos un principio farmacéuticamente activo;
y donde el uso comprende administrar dicha composición de administración de fármacos biodegradables en al menos una articulación de un paciente, de manera que esté contenida dentro de la cápsula articular articulada, y el uso comprende además morselizar la composición de administración de fármacos.
En una realización, la composición de administración de fármaco biodegradable (i) se recoge mediante una jeringa para su administración y se inyecta en dicha articulación o se forma manualmente en un bolo sólido exponiendo la formulación a un líquido acuoso y colocándola manualmente en la articulación o articulaciones. En este último sistema de administración, la composición de administración de fármaco biodegradable puede tener forma según el área de la articulación en la que se coloca. Por lo tanto, el tamaño y la forma pueden variar según el tipo de articulación.
Cuando se administra a la articulación, la composición de fármaco biodegradable puede someterse a un desafío mecánico a través de estructuras internas de las articulaciones, articulación, soporte de peso y/o presión del líquido sinovial. Se cree que este desafío mecánico ayuda a la morselización de la composición del fármaco biodegradable. En este proceso de morselización, la composición de administración de fármaco biodegradable se rompe en pedazos. Estos pedazos pueden degradarse aún más con el tiempo y pueden dividirse en pedazos cada vez más pequeños. Estas piezas más pequeñas pueden variar desde 1 centímetro hasta 1 milímetro y más hasta 1 micrón. Las piezas pueden romperse con el tiempo.
El al menos un principio farmacéuticamente activo (API) puede estar presente en la composición de administración de fármaco biodegradable en una cantidad del 1 % al 85 %, % en pesp/% en peso. En otro aspecto, el al menos un API puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad del 1 % al 40 % % en peso/% en peso. En otro aspecto, el al menos un API puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad del 5 % al 40 % % en peso/% en peso. En otro aspecto, el al menos un API puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad del 5 % al 15 % % en peso/% en peso. En otro aspecto más, el al menos un API puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en una cantidad del 5 % al 30 % % en peso/% en peso.
El al menos un principio farmacéuticamente activo que se puede usar en la presente composición de administración de fármacos biodegradable incluye agentes antioxidantes tales como galatos de alquilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), alfa-tocoferol, ácido ascórbico, polifenoles, flavonoides, betacaroteno, vitamina A, vitamina C, vitamina E, ácido lipoico, ditioletiona, ovotiol, glutatión, selenio, quercetina, melatonina, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido tioglicólico, monotioglicerol, L-cisteína o una combinación de los mismos.
Los agentes antiinfecciosos son agentes que inhiben la infección e incluyen agentes antivirales, agentes antifúngicos y anti bióticos.
Agentes antivirales, que son agentes que inhiben el virus, e incluyen vidarabina, aciclovir y trifluorotimidina.
Agentes antifúngicos, que son agentes que inhiben el crecimiento de hongos. Los agentes antifúngicos incluyen anfoterecina B, miconazol, terconazol, econazol, isoconazol, tioconazol, bifonazol, clotrimazol, ketoconazol, butaconazol, itraconazol, oxiconazol, fenticonazol, nistatina, naftifeno, zinoconazol, ciclopiroxolamina y fluconazol.
Las principales clases de antibióticos son (1) los betalactámicos, incluidas las penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos; (2) los aminoglucósidos, p.ej., gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina; (3) las tetraciclinas; (4) las sulfonamidas y trimetoprima; (5) las fluoroquinolonas, p.ej., ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina; (6) vancomicina; (7) los macrólidos, que incluyen, por ejemplo, eritromicina, azitromicina y claritromicina; y (8) otros antibióticos, por ejemplo, las polimixinas, el cloranfenicol y las lincosamidas.
Numerosos fármacos entran en la categoría de agentes quimioterapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas. Dichos agentes pueden incluir antimetabolitos como metotrexato (derivados del ácido fólico), fluoroaucilo, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, petostatina (análogos o inhibidores de pirimidina y purina), una variedad de productos naturales como vincristina y vinblastina (alcaloide de la vinca), etopósido y tenipósido, diversos antibióticos tales como miotomicina, plicamicina, bleomicina, doxorrubicina, danorrubicina, dactomicina; una variedad de modificadores de la respuesta biológica, incluido el interferón alfa; una variedad de agentes diversos y moduladores hormonales que incluyen cisplatino, hidroxiurea, mitoxantorna, procarbozina, aminogultetimida, prednisona, progestinas, estrógenos, antiestógenos tales como tamoxifeno, esteroides androgénicos, agentes antiadrogénicos tales como flutamida, análogos de hormonas liberadoras de gonadotropina como leuprolida, los inhibidores metaloproteasa de matriz (MMPI por sus siglas en inglés), así como agentes anticancerígenos, incluido el taxol (paclitaxel) y moléculas relacionadas denominadas colectivamente taxoides, taxinas o taxanos.
Agentes antinociceptivos tales como anti-NGF, inhibidores de autotaxina/antagonistas del receptor LPA, antagonistas de TRPV1, antagonistas de Nav1.7 y resolvinas.
NSAID, no COX-2 o COX-2 específicos tales como inhibidores de COX-2, inhibidores de mPEGS-1, antagonistas del receptor EP4, etofenamato, celecoxib, albaricoxib, rofecoxib, nabumetona, benorilato, etoricoxib, ampiroxicam, aminofemazona, valdecoxib, acetominofen, Bufexamac, nimesulida, parecoxib, ácido mefenámico, dexibuprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, aspirina, dexetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, firocoxib, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, loxomac, lumiracoxib, ácido meclofenámico, meloxicam, naproxeno, naprosina, nimalox, oxaporozina, piroxicam, salsalato, sulindac, tenoxicam, ácido tolfenámico y mezclas de los mismos.
DMOAD como inhibidor de HIF2a, reguladores de la cascada del complemento, moduladores de señalización de TGF beta, transportador de zinc, inhibidores de agrecanasa y antagonistas del receptor EP4.
Agentes anabólicos tales como FGF-18 y OP-1.
Agentes anticatabólicos como lubricina, TIMP-3, OP-1, inhibidor de MMP-13, catepsina K, agentes anticitoquinas (por ejemplo, bloqueadores anti-IL-1 p y TNFa).
Reguladores de la autofagia como inhibidores de mTOR y sinomenio.
Agentes antipérdida ósea mediada por osteoclastos, como estrógenos, modificadores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM por sus siglas en inglés), bifosfonatos (por ejemplo, zoledronato), ranelato de estroncio, calcitonina y hormona paratiroidea.
Agentes nutracéuticos como la glucosamina y el sulfato de condroitina.
Agentes anestésicos locales tales como bupivacaína, mepivicaína, articaína, ropivacaína, dibucaína, etidocaína, tetracaína, lidocaína, xilocalno y similares, incluidas mezclas y/o sales y/o derivados de los mismos.
Productos biológicos como anti-NGF (Tanezumab) y FGF18 (sprifermin).
También se pueden administrar mezclas de al menos un API, como se describe en el presente documento. Esta mezcla depende de los síntomas del paciente en al menos una articulación que debe ser tratada.
En las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse como se describe en el presente documento, la cadena de polietilenglicol en el tribloque y el dibloque puede variar entre 300 Da y 12 kDa. En otro aspecto, la cadena de polietilenglicol en el tribloque y el dibloque puede variar de 5 kDa a 8 kDa. En otro aspecto más, la cadena de polietilenglicol en el tribloque y el dibloque puede variar de 1 kDa a 5 kDa. En otro aspecto más, la cadena de polietilenglicol en el tribloque y el dibloque puede variar de 1 kDa a 2 kDa. En otro aspecto más, la cadena de polietilenglicol en el tribloque es de 2 kDA y el dibloque es de 1 kDa. En otro aspecto más, la cadena de polietilenglicol en el tribloque es de 1 kDa y el dibloque es de 2 kDa. En otro aspecto más, la cadena de polietilenglicol en el tribloque es de 2 kDa y el dibloque es de 2 kDa.
En las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse como se describe en el presente documento, la proporción molar de unidades repetidas polilácticas a óxido de etileno puede variar de 1,6 a 7,2 en el tribloque y de 1,9 a 4,8 en el dibloque. En otro aspecto, la proporción molar de unidades repetidas polilácticas a óxido de etileno puede variar de 2,0 a 6,0 en el tribloque y de 2,0 a 3,0 en el dibloque. En otro aspecto más, la proporción molar de unidades repetidas polilácticas a óxido de etileno puede variar de 3,0 a 6,5 en el tribloque y de 2,5 a 4,5 en el dibloque.
El grado de polimerización, en las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse descritas en el presente documento, puede variar de 72 a 324 en el tribloque y el grado de polimerización en el dibloque puede variar de 85,5 a 216. En otro aspecto, el grado de polimerización de las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse descrito en el presente documento, puede variar de 92 a 135 en el tribloque y el grado de polimerización en el dibloque puede variar de 91 a 180. En otro aspecto más, el grado de polimerización, en las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse descritas en el presente documento, puede variar de 95 a 130 en el tribloque y el grado de polimerización en el dibloque puede variar de 95 a 175. En otro aspecto, el grado de polimerización, en las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse descritas en el presente documento, puede variar de 98 a 132 en el tribloque y el grado de polimerización en el dibloque puede variar de 95 a 175.
En las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse como se describe en el presente documento, el tribloque puede estar presente en una cantidad del 6 % al 24 % (% en peso/% en peso) y el dibloque puede estar presente en una cantidad del 12 % al 40 % (% en peso/% en peso) en la composición del fármaco biodegradable. En las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse como se describe en el presente documento, el tribloque puede estar presente en una cantidad del 5 % al 30 % (% en peso/% en peso) y el dibloque puede estar presente en una cantidad del 15 % al 25 % (% en peso/% en peso) en la composición del fármaco biodegradable. En las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse como se describe en el presente documento, el tribloque puede estar presente en una cantidad del 10 % al 40 % (% en peso/% en peso) y el dibloque puede estar presente en una cantidad del 10 % al 20 % (% en peso/% en peso) en la composición del fármaco biodegradable. En las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse como se describe en el presente documento, el tribloque puede estar presente en una cantidad del 15 % al 50 % (% en peso/% en peso) y el dibloque puede estar presente en una cantidad del 5 % al 35 % (% en peso/% en peso) en la composición del fármaco biodegradable.
En las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse como se describe en el presente documento, la formulación de dicha composición de fármaco biodegradable comprende mezclar el copolímero tribloque con el copolímero dibloque en un disolvente orgánico biocompatible para formar una mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque. Luego se añade el al menos un principio farmacéuticamente activo a dicha mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque. El disolvente se puede evaporar.
Al administrar a un paciente, las cantidades utilizadas pueden ser de aproximadamente 0,1 a 6 mL para la rodilla, aproximadamente de 0,1 a 6 mL para la cadera, aproximadamente de 0,1 a 4 mL para el tobillo, aproximadamente de 0,1 a 6 mL para el hombro y aproximadamente de 0,1 a 2 mL para el codo.
En otro aspecto, el al menos un principio farmacéuticamente activo se puede aplicar para aplicaciones posquirúrgicas que pueden ser, por ejemplo, reemplazos totales o parciales de rodilla, reemplazos totales o parciales de cadera, reemplazos totales o parciales de tobillo, cirugías artroscópicas o de articulaciones abiertas, microfractura, implantación de condrocitos autólogos, mosaicoplastia, desbridamiento y lavado, reparación de ligamentos, reparación de tendones, reparación del manguito rotador, cirugía de menisco, sinovectomía o aplicaciones no quirúrgicas mediante inyecciones intraarticulares para enfermedades inflamatorias o dolores articulares.
En otra realización más se describe una composición de administración de fármacos biodegradables que comprende al menos un principio farmacéuticamente activo que comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y que varían de 3 a 45 y z que varía de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y (c) al menos un principio farmacéuticamente activo para la morselización de dicha composición de administración de fármacos biodegradables;
donde dicha composición de administración de fármacos biodegradables está contenida dentro de la cápsula articular articulada para su morselización.
La presente invención también se refiere a una composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en un método para dirigir al menos un principio farmacéuticamente activo a al menos una articulación, preferiblemente tejido sinovial, comprendiendo dicho método administrar a un mamífero o animal que necesita dicho tratamiento un que comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv- PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y que varían de 3 a 45 y z que varía de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y (c) al menos un principio farmacéuticamente activo.
El número de unidades repetidas de v, w y x en la composición tribloque puede variar debido al tiempo diana de liberación del principio activo y al tipo de principio activo en sí.
El tamaño del PEG en el tribloque puede variar entre 194 Da y 12.000 Da. El tamaño del PEG en el tribloque y el dibloque también puede variar entre 164 Da y 12 kDa.
El poliéster del tribloque que se utiliza es el ácido poliláctico (PLA por sus siglas en inglés).
El grado de polimerización de DP-PEG se calcula dividiendo el peso molecular de PEG por el peso molecular unitario de EO (44 Da). v x es igual al grado de polimerización (número de unidades repetidas) del PLA. DP-PLA se calcula multiplicando DP-PEG por la proporción LA/EO.
Luego, el copolímero tribloque se combina con un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula: Cy-Az, donde A es PLA y C es el polietilenglicol mPEG (metoxiPEG) recubierto en un extremo y y y z son el número de unidades repetidas. Esta combinación tiene una proporción de copolímero tribloque a copolímero dibloque que varía de 3:2 a 1:19.
Los ejemplos de polietilenglicoles recubiertos en un extremo incluyen PEG recubiertos con alcoxi tales como metoxiPEG o etoxiPEG, PEG recubierto con uretano, PEG recubierto con éster, PEG recubierto con amina y PEG recubierto con amida. Esta lista de PEG recubiertos en un extremo no es exhaustiva y un experto en la técnica reconocería PEG recubiertos en un extremo adicionales, que no están enumerados.
El número de unidades repetidas (grado de polimerización (DP por sus siglas en inglés)) de y y z en la composición de dibloque también puede variar. Por lo tanto, y puede, por ejemplo, variar entre 3 y 45 y z puede variar entre 7 y 327. Por ejemplo, y puede ser 25 y z puede ser 123, y puede ser 34,5 y z puede ser 123 o y puede ser 45 y z puede ser 32. El grado de polimerización para DP-PEG se calcula dividiendo el peso molecular de p Eg del PEG recubierto por medio del peso molecular unitario de EO (44 Da). El DP-PLA se calcula multiplicando DP-PEG por la relación LA/EO.
El poliéster del dibloque es ácido poliláctico (PLA).
La proporción LA/EO se refiere a la proporción molar de unidades de ácido láctico a unidades de óxido de etileno que está presente en la composición de administración de fármaco biodegradable. Se determina experimentalmente mediante RMN. La proporción molar LA/EO del copolímero tribloque combinado puede variar entre 0,5 y 3,5. En otro aspecto, la proporción molar LA/EO en el tribloque puede variar de 0,5 a 2,5 en la composición de administración de fármaco biodegradable descrita en el presente documento. En otro aspecto más, la proporción LA/EO en el tribloque puede oscilar entre 0,5 y 22,3.
La proporción LA/EO en el dibloque puede variar de 2 a 6. En otro aspecto, la proporción LA/EO en el dibloque puede variar de 3 a 5 en la composición de administración de fármaco biodegradable. En otro aspecto, la proporción LA/EO en el dibloque puede variar entre 0,8 y 13.
El grado de polimerización o DP es el número de unidades repetidas en una cadena polimérica promedio en el tiempo t en una reacción de polimerización. Por ejemplo, el grado de polimerización para PEG es de aproximadamente 45 a 170 o puede ser de 4 a 273 o de 3 a 45, mientras que para PLA puede variar de aproximadamente 84 a 327 o puede ser de 24 a 682 o de 7 a 327.
En algunas realizaciones de la composición de administración de fármacos biodegradables para usarse según la invención, (i) el copolímero tribloque biodegradable está presente en una cantidad del 2,0 % al 45 % (% en peso/% en peso) de la composición total y el copolímero di bloque esta presente en una cantidad del 8,0 % al 50 % (% en peso/% en peso) de la composición total; y/o;
(ii) el principio activo está presente en una cantidad del 1%al 20%(% en peso/% en peso) de la composición total; y/o
(iii) el contenido total de polímero varía del 20 % al 50 % (% en peso/% en peso) de la composición total y el al menos un principio farmacéuticamente activo está presente en una cantidad del 10 % al 20 % (% en peso/% en peso) de la composición total.
En la composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en un método para dirigir al menos un principio farmacéuticamente activo al tejido sinovial, las composiciones de administración de fármacos biodegradables de la invención pueden tener una proporción molar de ácido láctico a óxido de etileno en la composición de entre 0,5 y 3,5 o 0,5 a 22,3 para el copolímero tribloque y entre 2 a 6 o 0,8 a 13 para el copolímero dibloque.
En otro aspecto más de la composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en un método para dirigir un principio farmacéuticamente activo al tejido sinovial, las composiciones de administración de fármacos biodegradables de la invención pueden tener una proporción molar de ácido láctico a óxido de etileno en la composición de entre 0,5 y 2,5 para el copolímero tribloque y entre 3 y 5 para el copolímero dibloque.
En un aspecto, la composición de administración de fármaco biodegradable en este método de direccionamiento es un líquido inyectable que cuando se inserta en el espacio intraarticular se convierte en un implante endurecido.
En otro aspecto más, la composición de administración de fármaco biodegradable se puede usar en este método de direccionamiento como una formulación espacial de modo que se pueda aplicar sobre o dentro del espacio intraarticular de un mamífero o animal. Por ejemplo, se puede dispensar durante la cirugía en el espacio intraarticular para tratar el tejido sinovial.
En otro aspecto, la composición de fármaco biodegradable para usarse en este método de direccionamiento tiene la forma de un implante de varilla o un implante sólido de cualquier forma que pueda insertarse en el cuerpo.
La proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque de CA biodegradable de (b) es de 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable para direccionamiento.
La longitud de la cadena de poliéster en la composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en este método de direccionamiento se define por su proporción molar de poliéster a óxido de etileno, que está entre 0,5 y 3,5 o 0,5 a 2,5 o 0,5 a 22,3 para el copolímero tribloque y 3 a 5 o 2 a 6 o 0,8 a 13 para el copolímero dibloque. Así, por ejemplo, si se utiliza ácido poliláctico, la longitud de la cadena se define por la proporción molar de ácido láctico/óxido de etileno. De manera similar, si se usa ácido poliglicólico, la longitud de la cadena se define por la proporción molar de ácido poliglicólico/óxido de etileno o la proporción molar de policaprolactona/óxido de etileno o la proporción molar de polihidroxialcanoato/óxido de etileno. Si se utiliza ácido poli(láctico-co-glicólico), la longitud de la cadena se define por la proporción de LA G/EO.
La masa del polietilenglicol recubierto en los extremos en este método de direccionamiento puede variar entre 164 Da y 2 kDa o entre 100 Da y 2 kDa. Puede variar en la proporción inferior de 100 a 300 Da o en la proporción de 1 kDa a 2 kDa.
El tamaño de la cadena de polietilenglicol en este método de direccionamiento varía de 200 Da a 12 kDa en la composición de administración de fármaco biodegradable o puede variar de 200 Da a 12 kDa o de 194 Da a 12 kDa.
Los polímeros en esta composición de administración de fármacos biodegradable para usarse en este método de direccionamiento están presentes en una cantidad del 20 % al 50 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición. En otro aspecto, el peso total de los polímeros presentes en la composición de fármaco biodegradable es del 30 % al 50 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición. En otro aspecto más, los polímeros están presentes en la composición de fármaco biodegradable del 40 % al 50 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición.
Por lo tanto, el copolímero tribloque puede estar presente en una cantidad del 3,0 % al 45 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición en este método de focalización. En otro aspecto, el copolímero tribloque está presente en una cantidad del 6 % al 10 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición. En otro aspecto más, el copolímero tribloque está presente en una cantidad del 20 % al 40 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición.
Asimismo, el copolímero dibloque puede estar presente en la composición de fármaco biodegradable en este método de direccionamiento en una cantidad del 8 % al 50 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición. En otro aspecto, el copolímero dibloque está presente en una cantidad del 10 % al 20 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición. En otro aspecto más, el copolímero dibloque está presente en una cantidad del 20 % al 40 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición.
El al menos un principio farmacéuticamente activo en las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse según este método de direccionamiento está atrapado en la composición de administración de fármacos biodegradable tribloque:dibloque. Los fármacos y agentes biológicamente activos representativos que se utilizarán en la invención incluyen, sin limitación, cualquier principio farmacéuticamente activo que se pueda utilizar para tratar cualquier afección médica de los tejidos sinoviales, incluidos fármacos peptídicos, fármacos proteicos, agentes desensibilizantes, antígenos, agentes antiinflamatorios no esteroides, fármacos antiinflamatorios, anestésicos, corticosteroides, analgésicos y similares. Ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroides incluyen etofenamato, celecoxib, apricoxib, rofecoxib, nabumetona, benorilato, etoricoxib, ampiroxicam, aminofemazona, valdecoxib, acetominofeno, bufexamac, nimesulida, parecoxib, ácido mefenámico, dexibuprofeno, ibuprofeno, aspirina, dexketoprofeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, firocoxib, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, meloxicam, naproxeno, nimalox, oxaporozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tenoxicam, ácido tolfenámico y mezclas de los mismos.
Por lo tanto, también se pueden usar combinaciones de fármacos en la composición de administración de fármacos biodegradables de esta invención para dirigirse al tejido sinovial. Por ejemplo, si se necesita tratar la osteoartritis, en la presente invención se pueden administrar juntos agentes antiinflamatorios no esteroideos y corticosteroides.
También forman parte de la presente invención medicamentos veterinarios tales como medicamentos para dirigirse al tejido sinovial de los animales.
Para los expertos en la técnica, en el sistema de administración descrito se pueden utilizar otros fármacos o agentes biológicamente activos que pueden liberarse en un entorno acuoso. Además, se pueden usar diversas formas de fármacos o agentes biológicamente activos. Estos incluyen, sin limitación, formas tales como moléculas sin carga, complejos moleculares, sales, éteres, ésteres, amidas, etc., que se activan biológicamente cuando se inyectan en el animal o se usan como una formulación espacial de manera que se puede aplicar sobre o dentro del cuerpo de un animal o como implante de varilla.
La cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio activo puede variar dependiendo del principio activo, el alcance de la afección médica del animal y el tiempo necesario para administrar el principio activo. No existe un límite superior crítico en la cantidad de principio activo incorporado en la solución polimérica, excepto el de una solución o dispersión aceptable con viscosidad para inyección a través de una aguja de jeringa y que pueda tratar eficazmente la afección médica sin someter al animal o planta a una sobredosis. El límite inferior del principio activo incorporado en el sistema de administración depende simplemente de la actividad del principio activo y del tiempo necesario para el tratamiento.
Por ejemplo, algunos principios activos pueden estar presentes en la composición de administración de fármaco biodegradable de 10 a 200 mg/gramo. En otro aspecto, los fármacos deberían estar presentes en una cantidad de 10 a 40 |jg/gramo. Para una molécula pequeña, por ejemplo, el principio activo puede cargarse tanto como 100 y 200 mg por gramo.
Generalmente, el principio farmacéuticamente activo en las composiciones de administración de fármacos biodegradables para usarse en este método de direccionamiento está presente en una cantidad del 1 % al 20 % (% en peso/% en peso) del peso total de la composición. En otro aspecto el principio activo está presente en 1% a 4% (%p/%p) del peso total de la composición. En otro aspecto el principio activo está presente en 2% a 4% (%p/%p) del peso total de la composición. En otro aspecto más, el principio activo, que es una molécula pequeña, está presente en una cantidad del 10% al 20% (% en peso/% en peso) del peso total de la composición o del 21 % al 50 % (% en peso/% en peso) de la composición total.
En la composición de administración de fármaco biodegradable de la presente invención para usarse en este método de direccionamiento, en el método la cantidad farmacéuticamente eficaz puede liberarse gradualmente durante un período de tiempo prolongado. Esta liberación lenta puede ser continua o discontinua, lineal o no lineal y puede variar debido a la composición del copolímero tribloque y copolímero dibloque. Así, cuanto mayor sea el contenido de ácido láctico de los copolímeros tribloque y dibloque en comparación con el contenido de polietilenglicol, así como la cantidad de copolímeros tribloque y dibloque presentes en la composición de fármaco biodegradable, más larga será la liberación del principio activo o fármaco. En otras palabras, cuanto mayor sea la proporción molar LA/EO y mayor el porcentaje en peso de los copolímeros tribloque y dibloque, más tiempo tardará el principio activo en liberarse de la composición del fármaco.
El principio activo se puede liberar durante un período de entre 24 horas a 1 año o de 7 días a 1 año o más, dependiendo del tipo de tratamiento necesario y de la composición de administración de fármaco biodegradable utilizada. En un aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar el principio activo durante al menos 7 días. En otro aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar el principio activo durante al menos 30 días. En un aspecto, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar el principio activo durante al menos 90 días. En otro aspecto más, la composición de administración de fármacos biodegradables puede administrar un principio activo durante 1 año o más.
La composición de administración de fármaco biodegradable para usarse en este método de direccionamiento puede ser un líquido inyectable a temperatura ambiente e inyectarse a través de una jeringa sin fuerza excesiva. Pero estas composiciones de administración de fármacos biodegradabless también se formanin situy son biodegradables y se convierten en implantes o depósitos sólidos cuando se inyectan en el animal o la planta. Alternativamente, la composición de fármaco biodegradable se produce como un sólido, se prepara en forma de pequeñas partículas y se utiliza como un polvo que se rocía sobre el sitio lesionado. En otro aspecto, la composición de administración de fármaco es un implante de varilla, el cual puede implantarse debajo de la piel o en otro compartimento del cuerpo. En otro aspecto, la composición de administración de fármacos se puede preparar y aplicar como una película. En otro aspecto más, la composición de administración de fármaco biodegradable se puede usar como una formulación espacial de modo que se pueda aplicar sobre o dentro del cuerpo de un animal.
La composición de administración de fármacos biodegradables puede comprender además un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo aceptable puede ser solución salina, solución salina amortiguada y similares. Se puede añadir a la composición de administración de fármaco biodegradable después de su formulación con el fármaco y el copolímero dibloque y el copolímero tribloque.
El adyuvante se puede formular simultáneamente al mezclar el fármaco. En este sentido, los adyuvantes que se pueden utilizar son alumbre, fosfato de aluminio, fosfato de calcio, MPL™., motivos CpG, toxinas modificadas, saponinas, adyuvantes estimuladores endógenos tales como citocinas, adyuvantes completos e incompletos de Freunds, adyuvantes de tipo ISCOM, péptidos muramil y similares.
El vehículo puede ser cualquier diluyente, disolvente adicional, relleno o aglutinante que pueda alterar la administración del principio activo cuando sea necesario en la composición de administración de fármaco biodegradable. Los ejemplos incluyen pequeñas cantidades de triglicéridos como triacetina o tripropionina. La cantidad que se puede utilizar puede variar del 12 % al 20 % (% en peso/% en peso). En un aspecto, se puede añadir una triacetina en la formulación al 17,0 % (% en peso/% en peso). En otro aspecto, la tripropionina (abreviada en el presente documento Tripro) se puede añadir al 16 % (% en peso/% en peso).
El disolvente orgánico que se puede utilizar en el método para la solubilización del copolímero tribloque o copolímero dibloque se selecciona del grupo de: alcohol bencílico, benzoato de bencilo, isosorbida de dimetilo (DMI), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, benzoato de etilo, lactato de etilo, glicerol formal, metiletilcetona, metilisobutilcetona, N-etil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), pirrolidona-2, tetraglicol, triacetina, tributirina, tripropionina (tripro) y mezclas del mismo. En una realización, los disolventes son DMSO, tripo, NMP y mezclas de los mismos. Estos disolventes pueden mantenerse en la composición de administración de fármacos biodegradable como parte de la formulación o pueden evaporarse después de la fabricación.
El disolvente orgánico en este método de direccionamiento puede estar presente en una cantidad del 40 % al 74 % (% en peso/% en peso) de la composición total. En otro aspecto, el disolvente orgánico usado en la preparación de la composición de administración de fármacos biodegradables está presente en una cantidad del 50 % al 60 % (% en peso/% en peso) de la composición total. En otro aspecto más, el disolvente utilizado en la preparación de la composición de administración de fármacos biodegradables está presente en una cantidad del 60 % al 70 % (% en peso/% en peso) de la composición total o del 26 % al 90 % (% en peso/% en peso) de la composición total o del 40 % al 79 % (% en peso/% en peso) de la composición total
Algunos mPEG-OH están contaminados con una pequeña cantidad de OH-PEG-OH. Siguiendo los métodos de la presente invención y utilizando el mPEG-OH contaminado, el producto final sería mPEG-PLA contaminado con una pequeña cantidad de PLA-PEG-PLA, que está abarcado por la presente invención.
En el presente documento se describe una composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en un método para tratar una afección del tejido sinovial, comprendiendo dicho método administrar a un mamífero o animal que necesita dicho tratamiento al menos una composición de administración de fármacos biodegradables.
Las afecciones del tejido sinovial pueden incluir cualquier tipo de artritis, incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, gota y enfermedades reumáticas que incluyen sondilitis anquilosante, fibromialagia, artritis infecciosa, artritis idiopática juvenil, lupus eritematoso, polimialgia reumática, artritis psoriásica, artritis reactiva y esclerodoma.
Esta composición de administración de fármaco biodegradable para usarse en el método de tratamiento es aplicable en todas las articulaciones sinoviales tales como rodillas, tobillos, codos, húmero, cúbito, articulaciones de pivote, articulaciones esféricas, articulaciones de bisagra, hombros, escápulas, articulaciones de las piernas, peroné, articulaciones de silla de montar, articulaciones de muñeca, articulaciones de dedos y tibia.
La composición de administración de fármaco biodegradable para usarse en el método se puede aplicar a aplicaciones posquirúrgicas tales como reemplazos totales de rodilla (TKR por sus siglas en inglés) o reemplazos totales de cadera (THR por sus sigas en inglés) o aplicaciones no quirúrgicas tales como inyección intraarticular para enfermedades inflamatorias y tratamiento de infecciones con antibióticos, que se describen en el presente documento.
En otro aspecto, el al menos un principio farmacéuticamente activo se puede aplicar para aplicaciones posquirúrgicas que pueden ser, por ejemplo, reemplazos totales o parciales de rodilla, reemplazos totales o parciales de cadera, reemplazos totales o parciales de tobillo, cirugías artroscópicas o de articulaciones abiertas, microfractura, implantación de condrocitos autólogos, mosaicoplastia, desbridamiento y lavado, reparación de ligamentos, reparación de tendones, reparación del manguito rotador, cirugía de menisco, sinovectomía o aplicaciones no quirúrgicas mediante inyecciones intraarticulares para enfermedades inflamatorias o dolores articulares.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de una composición de fármaco biodegradable, como se describe en el presente documento, para dirigir al menos un principio farmacéuticamente activo al tejido sinovial en un mamífero o un animal.
En este uso, el poliéster que se utiliza es ácido poli(láctico).
La proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque CA biodegradable de (b) es de 3:2 a 1:19 en este uso.
En este uso, la longitud de la cadena de poliéster se define por su proporción molar de poliéster a óxido de etileno, que está entre 0,5 a 3,5 o 0,5 a 2,5 o 0,5 a 22,3 para el tribloque y 3 a 5 o 2 a 6 o 0,8 a 13 para el el dibloque.
La masa del polietilenglicol recubierto en los extremos puede variar entre 100 Da y 2 kDa o entre 164 Da y 2 kDa. Puede variar en el intervalo de 100 a 300 Da o en el intervalo de 1 kDa a 2 kDa en este uso o método.
En este uso, el tamaño de la cadena de polietilenglicol varía de 200 Da a 12 kDa en la composición de administración de fármaco biodegradable o puede variar de 400 Da a 12 kDa o de 194 Da a 12 kDa.
EJEMPLOS
Ejemplo 1- Síntesis del polímero
Los copolímeros se sintetizaron según el método descrito en la patente estadounidense número 6.350.812, incorporada en el presente documento como referencia, con modificaciones menores. Normalmente, la cantidad necesaria de PEG (en el copolímero tribloque) o metoxi-PEG (en el copolímero dibloque) se calentó a 80 °C y se secó al vacío durante 30 minutos en un recipiente reactor. Se añadieron -DL-lactida (correspondiente a la proporción molar LA/EO diana) y lactato de zinc (1/1000 de la cantidad de lactida). La mezcla de reacción se deshidrató primero mediante dos breves ciclos vacío/N<2>. La reacción se calentó a 140 °C bajo un flujo de nitrógeno constante (20 kPa (0,2 bar)). Después de que se detuvo la reacción, se descargó el copolímero del recipiente y se dejó reposar a temperatura ambiente hasta su solidificación. El producto obtenido se caracterizó por 1H NMR por su contenido en lactato. Los polímeros tribloque descritos en el presente documento se marcaron como PxRy donde x representa el tamaño de la cadena de PEG en kDa e y es la proporción molar LA/EO. Los polímeros dibloque mPEG-PLA descritos en el presente documento estaban etiquetados como dPxRy donde x representa el tamaño de la cadena de PEG en kDa e y es la proporción molar LA/EO.
Ejemplo 2- Preparación de formulación específica para celecoxib
Las formulaciones descritas en el presente documento se basaron en una solución orgánica de polímeros que contenían como fármaco celecoxib. Normalmente, se disolvieron 0,4 gramos de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero dibloque y un copolímero tribloque en una proporción de masa definida, en 0,57 gramos de un disolvente biocompatible a temperatura ambiente durante la noche bajo agitación magnética constante. El disolvente era un único disolvente o una combinación de disolventes. Al día siguiente, se añadieron 20 mg de celecoxib a la solución de polímero y se agitó hasta su completa disolución. Cuando el fármaco no era soluble en el disolvente, se obtuvo una suspensión del fármaco en una solución polimérica. Alternativamente, el fármaco se disolvió o suspendió en el disolvente biocompatible y posteriormente se añadió el polímero. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso.
Ejemplo 3- Preparación de formulación específica para otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)Siguiendo los Ejemplos 1 y 2 se preparan diversas formulaciones para los siguientes principios farmacéuticamente activos: etofenamato, celecoxib, albaricoxib, rofecoxib, nabumetona, benorilato, etoricoxib, ampiroxicam, aminofemazona, valdecoxib, acetominofeno, bufexamac, nimesulida, parecoxib, ácido mefenámico, dexibuprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno y ropivicaína.
Ejemplo 4: Las formulaciones que se prepararon para inyección.
Siguiendo los Ejemplos 1 y 2 se prepararon diversas formulaciones, que se exponen en la Tabla 1 a continuación: Tabla 1
Ejemplo 5: Inyección en el espacio intraarticular de una rodilla en oveja
A tres ovejas por punto temporal se les inyectaron las formulaciones de F14 en el espacio intraarticular. Se tomaron muestras de plasma, líquido sinovial y tejido sinovial los días 0, 1,7, 14, 28 y 42 de cada oveja. La cantidad de celecoxib (CXB) se mide mediante LC-MS y se determina en cada una de las ubicaciones diana. Los resultados se muestran en las tablas siguientes.
Las tablas 2, 3 y 4 muestran las concentraciones de CXB medidas en plasma, líquido sinovial y tejido sinovial en un primer estudio. CXB fue detectable en plasma únicamente el día 1 del estudio. Se detectaron niveles mucho más altos en el líquido sinovial los días 1 y 7 en todos los animales, pero este nivel fue transitorio y disminuyó durante 14 días hasta que se volvió indetectable el día 28. Los niveles de CXB en el tejido sinovial fueron extremadamente altos durante los primeros 7 días, después de lo cual hubo una lenta disminución en los niveles de CXB en el tejido durante 42 días, que sin embargo permanecieron presentes durante 90 días.
Concentración de Celecoxib en Plasma
T l 2: n n r i n XB n mL n l m
Concentración de celecoxib en líquido sinovial
Tabla 3: Concentración de CXB n /mL en líquido sinovial
Concentración de celecoxib en tejido sinovial
Tabla 4: Concentración de CXB (ng/mL) en tejido sinovial
En un segundo estudio farmacocinético se utilizaron 3 ovejas y tienen los puntos temporales establecidos en las tablas siguientes. Las tablas 4, 5 y 6 muestran las concentraciones de CXB medidas en plasma, líquido sinovial y tejido sinovial, respectivamente. CXB solo fue detectable de manera confiable en plasma el día 1 del estudio. Se detectaron niveles mucho más altos en el líquido sinovial el día 1, pero los niveles disminuyeron sustancialmente durante 14 días. Los niveles de CXB en el tejido sinovial fueron extremadamente altos durante los 14 días completos del estudio. CXB se detectó en los tejidos sinoviales de las rodillas de control contralaterales. Consulte la sección 14.2.7.5 para obtener datos sin procesar.
Concentración de Celecoxib en Plasma
T l : n n r i n XB n mL n l m
Concentración de celecoxib en líquido sinovial
Tabla 6: Concentración de CXB n /mL en líquido sinovial
Concentración de celecoxib en tejido sinovial
Tabla 7: Concentración de CXB n /mL en teido sinovial
Los resultados se muestran para la formulación F14 en las Figuras 1 y 3, que demuestran perfiles farmacocinéticos cuantitativos.
Una comparación de la formulación F14 con F15 y F16 muestra que F14 tiene resultados de direccionamiento superiores para tejido sinovial y para líquido sinovial, mientras que F15 y F16 no tenían dicho direccionamiento.
La distribución macroscópica en ovejas se realizó desde el día 1 hasta el día 40. La distribución de celecoxib quedó claramente demostrada como se ilustra en la Figura 2.
La formulación F14 de 3 meses administró la formulación de celecoxib durante todo este período.
Ejemplo 6: Inyección en el espacio intraarticular de una rodilla de un paciente
Se realiza una radiografía simple de la rodilla del paciente X para evaluar el camino de menor obstrucción y máximo acceso a la cavidad sinovial. Este acceso puede ser superolateral, supermedial o anteromedial/anterolateral. El lugar de inyección en la rodilla se selecciona basándose en la anatomía ósea de la articulación de la rodilla del paciente X. En el caso del paciente X, se elige un lugar de inyección superolateral en la rodilla.
El paciente X se encuentra en decúbito supino con la rodilla completamente extendida con una almohadilla delgada para facilitar la relajación. El sitio de la inyección se marca con un bolígrafo para dejar una impresión en la piel y la piel se limpia con hisopos con alcohol.
Se utiliza el pulgar de un médico para estabilizar suavemente la rótula mientras se inserta una aguja 25G de 1,5" que contiene la composición de administración de fármaco degradable con celecobix debajo de la superficie supralateral de la rótula, dirigida hacia el centro de la rótula y luego dirigida ligeramente hacia atrás e inferomedialmente hacia la articulación de la rodilla. Luego se inyecta el contenido de la aguja y se retira la aguja de la rodilla.
Ejemplo 7- Cuantificación de ácido láctico en tejido sinovial
Antecedentes
Este estudio se realizó para cuantificar el nivel de ácido láctico en el tejido sinovial.
Materiales
Se utilizaron tejidos sinoviales de las articulaciones de las rodillas de cinco ovejas. La articulación de la rodilla izquierda no se trató, mientras que la articulación de la rodilla derecha se trató mediante inyección de 0,6 mL de formulación F14. Esta formulación comprendía 15 % de celecoxib como API, 8 % de P2R2.2 como tribloque, 32 % de dP2R2.4 como dibloque y 45 % de DMSO.
Después de 7 díasin vivo,los tejidos se recuperaron de las ovejas y se almacenaron en crioviales en un congelador a -80 °C hasta su posterior análisis.
Primero se pesó la muestra de tejido sinovial y el tejido se transfirió a un tubo Falcon de 50 mL. Se añadieron 2 mL de NaOH 5 M y el tubo Falcon se dejó durante la noche para la digestión a 40 °C.
Luego, la muestra se trituró manualmente con una espátula y se agregaron 2 mL de HCl 5 N y la muestra se agitó en vortex para homogeneizar la solución. Los tubos Falcon se centrifugaron a 4.000 rpm durante 10 minutos para obtener un sobrenadante transparente que se utilizaría en el ensayo.
Para la cuantificación del ácido láctico, kits enzimáticos de ácido láctico L y D de Megazyme™ se utilizaron y se siguieron las instrucciones de este kit. Brevemente, en una placa de 96 pocillos, se agregaron de 20 a 100 |jL de sobrenadante, 50 |jL de amortiguador, 10<j>L de NAD+ (nicotinamida-adenina dinucleótido) y 2<j>L de enzima GPT (glutamato-piruvato transaminasa). Luego se mezcló la placa y se dejó reposar durante tres minutos antes de agregar 2 j L de enzima L- o D-LDH (lactato deshidrogenasa). Luego se mezcló nuevamente la placa y se leyó la absorbancia a 340 nm en un lector de microplacas Biotek®.
El análisis estadístico se realizó utilizando el software Statistica (v10, StatSoft).
Resultados:
La concentración de ácido láctico para cada dilución se comparó con otras diluciones para determinar la capacidad de agrupación de los datos. No se encontró significancia estadística en todos los factores de dilución (todos los valores de p >0,7), lo que respalda la combinación de todos los valores de ácido láctico encontrados para cada animal.
La concentración promedio de ácido láctico para las rodillas tratadas con F14 en comparación con las rodillas tratadas con solución salina fue altamente significativa estadísticamente (p=0,015) (Tabla 7).
Tabla 8. Ácido láctico medido en tejido sinovial de oveja* 7 días después del tratamiento
Para ilustrar los niveles de ácido láctico en el tejido sinovial, la Figura 1 muestra únicamente el ácido láctico exógeno encontrado en cada oveja después de restar el ácido láctico medido en los controles tratados con solución salina.
Conclusiones
El ácido láctico exógeno estadísticamente significativo medido en el tejido sinovial usando este método enzimático sugiere fuertemente que la formulación polimérica inyectada en las rodillas de las ovejas fue morselada y dirigida al tejido sinovial donde continuó residiendo 7 días después de la inyección.
Ejemplo 8-Formulaciones de diferentes composiciones
Luego se formularon diferentes composiciones como se establece en la Tabla 9 a continuación:
Tabla 9 - Resumen de la composición de la formulación
Formulació Composición API API Tribloqu%Dibloqu%Disolvent Disolvente
Ejemplo 9: Confirmación de la morselización con diferentes composiciones de administración de fármacos biodegradables
Para confirmar que las diferentes composiciones se morselizaron y se dirigieron al tejido sinovial, se prepararon 8 formulaciones diferentes con diferentes características y API de manera similar a los Ejemplos 1 y 2 anteriores. Los detalles de la composición, los tribloques y los dibloques utilizados en las formulaciones se presentan en la Tabla 9 anterior y en las Tablas 10 y 11 siguientes. La masa del polietilenglicol tribloque y del polietilenglicol dibloque recubierto en los extremos varió entre 1 y 2 kDa. La proporción molar de ácido láctico a óxido de etileno varió entre 2 y 6 para los polímeros tribloque y entre 2,4 y 4 para los polímeros dibloque. Tanto para tribloques como para dibloques, esta proporción de relación significa que la longitud de la cadena de poliéster variará de 90 a 182 en términos de grado de polimerización o de 6.545 g/mol a 13.091 g/mol en términos de masa molar.
Después de la preparación, las formulaciones se esterilizaron por filtración. Luego, cada formulación se inyectó intraarticularmente en las rodillas de ovejas adultas, donde cada oveja recibió una formulación inyectada bilateralmente.
Tabla 10 - Descripción de las formulaciones tribloques.
Formulación Composición Tribloque Tamaño Proporción Longitud de la cadena Longitud de PE LAE PLA n r l n
Tabla 11 - Descripción de las formulaciones dibloques.
d de
na
Para confirmar la morselización y el direccionamiento al tejido sinovial de otras formulaciones, las formulaciones se prepararon como en los Ejemplos 1 y 2 usando las formulaciones expuestas en la Tabla 9. Después de la preparación, todas las formulaciones se esterilizaron por filtración. Se utilizaron 6 ovejas en total y se realizaron inyecciones bilaterales en 12 rodillas. Los grupos de tratamiento para ovejas se exponen en la Tabla 12 a continuación:
Después del sacrificio a los 7 días, las rodillas se abrieron quirúrgicamente y se observaron macroscópicamente para determinar el comportamiento de morselización de cada formulación examinando cualitativamente el tamaño y la disposición de las partículas. La morselización o la falta de la misma se fotodocumentó, con la ayuda del tinte D&C GREe N #6 dentro de la formulación que hizo que la composición fuera visiblemente azul.
Los resultados se resumen en la Tabla 13 a continuación:
Tabla 13
CONCLUSIONES
Se observó morselización cuando el tribloque (F392) o el dibloque (F396) estaban compuestos por PEG de 2 kDa. Las formulaciones con PEG de 2 kDa tanto en sus tribloques como en dibloques condujeron a depósitos que mostraban morselización, independientemente de la longitud de su cadena de PLA (F390, F14)).
Se demostró que diferentes API (p. ej., celecoxib, diclofenaco o bupivacaína) producen una morselización y distribución similares en toda la articulación. Las formulaciones a base de diclofenaco y bupivacaína se han morsalizado y distribuido más rápido que las basadas en celecoxib, probablemente debido a la menor viscosidad de la formulación observada con estos API.
Ejemplo 10: Preparación de formulación específica para celecoxib
Las formulaciones descritas en el presente documento se basaron en una solución orgánica de polímeros que contenían el fármaco celecoxib. Normalmente, se disolvieron 0,4 gramos de polímeros, correspondientes a una mezcla de un copolímero dibloque y un copolímero tribloque en una proporción de masa definida, en 0,4 gramos de un disolvente biocompatible (por ejemplo, D<m>SO) a temperatura ambiente durante la noche bajo agitación magnética constante. El disolvente era un único disolvente o una combinación de disolventes. Al día siguiente, se añadieron 0,02 gramos de celecoxib a la solución de polímero y se agitó hasta su completa disolución. Cuando el fármaco no era soluble en el disolvente, se obtuvo una suspensión del fármaco en una solución polimérica. Alternativamente, el fármaco se disolvió o suspendió en el disolvente biocompatible y posteriormente se añadió el polímero. Las formulaciones se cargaron en una jeringa antes de su uso.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en el tratamiento de al menos una articulación de un paciente, donde la composición comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y que varían de 3 a 45 y z que varía de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable y
(c) al menos un principio farmacéuticamente activo;
y donde el uso comprende administrar dicha composición de administración de fármacos biodegradables en al menos una articulación de un paciente, de manera que esté contenida dentro de la cápsula articular articulada, y el uso comprende además morselizar la composición de administración de fármacos.
2. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con la reivindicación 1 para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde durante el uso, dicha composición de administración de fármacos biodegradables: (i) se toma con una jeringa para su administración y se inyecta en dicha articulación o se forma manualmente en un bolo sólido exponiendo la formulación a un líquido acuoso y colocándola manualmente en la articulación; y/o
(ii) se somete a un desafío mecánico, en particular un desafío mecánico obtenido por las estructuras internas de las articulaciones, la articulación, el soporte de peso y/o por la presión del tejido sinovial; y/o
(iii) se rompe en pedazos, dichos pedazos siendo preferiblemente rotos en pedazos cada vez más pequeños.
3. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde dicho al menos un principio farmacéuticamente activo está presente en dicha composición en una cantidad del 1 % al 85 %, % en peso/% en peso.
4. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la cadena de polietilenglicol en el tribloque y el dibloque varía de 300 Da a 12 kDa, en particular la cadena de polietilenglicol en el tribloque o el dibloque es de 2 kDa.
5. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la proporción molar de unidades repetidas polilácticas a óxido de etileno es de 1,6 a 7,2 en el tribloque y de 1,9 a 4,8 en el dibloque.
6. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el grado de polimerización en el tribloque es de 72 a 324 y el grado de polimerización en el dibloque es de 85,5 a 216.
7. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el tribloque está presente en una cantidad del 6 % al 24 % (% en peso/% en peso) y el dibloque está presente en una cantidad del 12 % al 40 % (% peso/% peso).
8. Un método para formular una composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
(i) donde la formulación de dicha composición de fármaco biodegradable comprende mezclar el copolímero tribloque con el copolímero dibloque en un disolvente orgánico biocompatible para formar una mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque, siendo preferiblemente evaporado dicho disolvente, y
(ii) opcionalmente donde dicho método comprende además agregar a dicha mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque de (i) al menos un principio farmacéuticamente activo, y donde dicha mezcla de copolímero tribloque y copolímero dibloque y dicho al menos un principio farmacéuticamente activo están preferiblemente más expuestos a un líquido acuoso para formar un bolo sólido.
9. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde al menos un principio farmacéuticamente activo se puede aplicar para aplicaciones posquirúrgicas que son reemplazos totales o parciales de rodilla, reemplazos totales o parciales de cadera, reemplazos totales o parciales de tobillo, cirugías articulares, cirugías artroscópicas o de articulaciones abiertas, microfracturas, implantación de condrocitos autólogos, sistema de transferencia osteoarticular, mosaicoplastia, desbridamiento y lavado, reparación de ligamentos, reparación de tendones, reparación del manguito rotador, cirugía de meniscos, reemplazo unicompartimental de rodilla, sinovectomía o aplicaciones no quirúrgicas mediante inyecciones intraarticulares para enfermedades inflamatorias o dolores articulares.
10. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la reivindicación 9 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la reivindicación 9, donde dicha administración a dicho paciente es de 0,1 a 6 mL para la rodilla, de 0,1 a 6 mL para la cadera, 0,1 a 4 mL para el tobillo, 0,1 a 6 mL para el hombro y 0,1 a 2 mL para el codo.
11. Una composición de administración de fármacos biodegradables que comprende al menos un principio farmacéuticamente activo que comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y variando de 3 a 45 y z variando de 7 a 327, y donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y
(c) al menos un principio farmacéuticamente activo para la morselización de dicha composición de administración de fármacos biodegradables;
donde dicha composición de administración de fármacos biodegradables está contenida dentro de la cápsula articular articulada para su morselización.
12. Una composición de administración de fármacos biodegradables para usarse en un método para dirigir al menos un principio farmacéuticamente activo a al menos una articulación, preferiblemente al tejido sinovial, comprendiendo dicho método administrar a un mamífero o animal que necesita dicho tratamiento la composición de administración de fármacos biodegradables que comprende:
(a) un copolímero tribloque biodegradable que tiene la fórmula:
PLAv-PEGw-PLAx
donde v y x son el número de unidades repetidas que varían de 24 a 682 y w es el número de unidades repetidas que varían de 4 a 273 y v=x o v^x;
(b) un copolímero dibloque biodegradable que tiene la fórmula:
mPEGy-PLAz
donde y y z son el número de unidades repetidas con y que varían de 3 a 45 y z varía de 7 a 327, donde la proporción del copolímero tribloque biodegradable de (a) y el copolímero dibloque biodegradable de (b) es 3:2 a 1:19 en dicha composición de fármaco biodegradable; y
(c) al menos un principio farmacéuticamente activo.
13. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con la reivindicación 12 para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, donde
(i) el copolímero tribloque está presente en una cantidad del 2,0 % al 45 % (% en peso/% en peso) de la composición total y el copolímero dibloque está presente en una cantidad del 8,0 % al 50 % (% en peso/% en peso) de la composición total; y/o
(ii) el principio activo está presente en una cantidad del 1 % al 20 % (% en peso/% en peso) de la composición total; y/o (iii) el contenido total de polímero varía del 20 % al 50 % (% en peso/% en peso) de la composición total y el al menos un principio farmacéuticamente activo está presente en una cantidad del 10 % al 20 % (% en peso/% en peso) de la composición total.
14. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con la reivindicación 12 o 13 para usarse de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, donde dicha composición es un líquido que puede inyectarse en al menos una articulación o son pequeñas partículas sólidas que pueden inyectarse en la al menos una articulación o son implantes de varillas o formulaciones espaciales.
15. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde el tamaño de la cadena de polietilenglicol varía de 200 Da a 12 kDa o de 194 Da a 12 kDa y el tamaño de la cadena de polietilenglicol recubierta en los extremos varía de 100 Da a 2 kDa o de 164 Da a 2 kDa.
16. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, donde la proporción molar de ácido láctico a óxido de etileno en la composición está entre 0,5 y 3,5 o 0,5 a 22,3 para el copolímero tribloque y entre 2 a 6 o 0,8 a 13 para el copolímero dibloque.
18. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, donde la al menos una articulación es tejido sinovial y donde la proporción molar de ácido láctico a óxido de etileno en la composición es entre 0,5 y 22,3 para el copolímero tribloque y entre 0,8 y 13 para el copolímero dibloque.
19. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, donde la al menos una articulación es una articulación sinovial y dicha articulación sinovial es una articulación de rodilla, una articulación de tobillo, una articulación de codo, una articulación del húmero, una articulación del cúbito, articulaciones de pivote, articulaciones esféricas, articulaciones de bisagra, articulaciones del hombro, articulaciones de la escápula, articulaciones de las piernas, articulaciones del peroné, articulaciones de la silla de montar, articulaciones de la muñeca, articulaciones de los dedos y articulaciones de la tibia.
20. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, donde dicho principio farmacéuticamente activo se puede aplicar para aplicaciones posquirúrgicas que son cirugías articulares, mosaicoplastia, microfractura, implantación de condrocitos autólogos, sistema de transferencia osteoarticular, reparación de ligamentos y tendones, reparación de meniscos o reemplazo unicompartimental de rodilla, reemplazos totales o parciales de rodilla, reemplazos totales o parciales de cadera, reemplazos totales o parciales de tobillo, cirugías artroscópicas o abiertas de articulaciones, desbridamiento y lavado, reparación del manguito rotador, sinovectomía o aplicaciones no quirúrgicas mediante inyecciones intraarticulares para enfermedades inflamatorias o dolores articulares.
21. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, donde dicho al menos un principio farmacéuticamente activo es un fármaco peptídico, un fármaco proteico, un agente desensibilizante, un antígeno, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco antiinflamatorio, un anestésico, un agente antioxidante, un agente antiinfeccioso, un agente quimioterapéutico, un agente antinociceptivo, DMOAD, agentes anabólicos, agentes anticatabólicos, agentes de regulación de la autofagia, agentes de pérdida ósea mediada por antiosteoclastos, agentes nutracéuticos, agentes analgésicos, productos biológicos y mezclas de los mismos.
22. La composición de administración de fármacos biodegradables de acuerdo con la reivindicación 21 para usarse de acuerdo con la reivindicación 21, donde dicho agente antiinflamatorio no esteroideo es etofenamato, celecoxib, albaricoxib, rofecoxib, nabumetona, benorilato, etoricoxib, ampiroxicam, aminofemazona, valdecoxib, acetominofeno, bufexamac, nimesulida, parecoxib, ácido mefenámico, dexibuprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, aspirina, dexketoprofeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, firocoxib, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, meloxicam, naproxeno, nimalox, oxaporozín , piroxicam, salsalato, sulindac, tenoxicam, ácido tolfenámico, ropivicaína y mezclas de los mismos.
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