KR20180091016A - 활액 조직에 약제학적으로 활성인 유효성분을 모셀라이징 및/또는 표적화하는 방법 - Google Patents

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실베스트르 그리조
마크 허티그
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Abstract

활액 조직에 생분해성 약물 전달 조성물을 표적화하거나 생분해성 약물 전달 조성물을 모셀라이징하는 방법이 기술되어 있다. 생분해성 약물 조성물은 폴리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 삼중블록 공중합체 및, 폴리에스테르 및 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 이중블록 공중합체를 포함하며, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분이 개시되어 있다

Description

활액 조직에 약제학적으로 활성인 유효성분을 모셀라이징 및/또는 표적화하는 방법
본 발명은 폴리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 삼중블록 공중합체(triblock copolymer) 및 폴리에스테르 및 하나의 말단-캡핑된(end-capped) 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 이중블록 공중합체를 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함으로써, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분(princile)을 활액 조직 및/또는 관절 연골, 인대, 힘줄, 반월판 등과 같은 다른 관절 조직에 모셀라이징(morselizing) 및/또는 표적화(targeting)하는 방법에 관한 것이다.
관절염은 관절 및 주변 조직에 영향을 미치는 상태에 대한 일반적인 용어이다. 관절은 무릎, 손목, 손가락, 발가락, 및 엉덩이와 같이, 뼈들이 함께 있는 신체 내에 위치한다. 관절염의 2가지 가장 일반적인 유형은 골관절염 및 류마티스 관절염이다.
골관절염은 미국에서만 2천만명 이상의 개인에게 영향을 미치는 가장 일반적인 유형의 관절 질환이다. 이는 70세 이상의 노인에게서 만성 장애의 주된 원인이며, 미국에서 매년 1,850억 달러 이상을 소비한다. 이는 엉덩이, 무릎, 목, 등 아래, 또는 손의 작은 관절을 흔히 포함하는 고통스러운, 퇴행성 관절 질환이다. 골관절염은 특수한 업무를 수행하거나 좋아하는 운동을 하거나 과도한 체중를 지니고 다님으로써 반복된 과다사용으로 인해 손상되는 관절에서 일반적으로 진행된다.
골관절염은 활액 관절내 관절(유리질) 연골의 생화학적 파괴를 유발하는 퇴행성 장애로 고려될 수 있다. 그러나, 현재의 관점은 관절염이 관절 연골 뿐만 아니라 연하골 및 활액을 포함하는 전체 관절 기관을 포함하는 것도 유지하고 있다.
류마티스 관절염은 손가락, 엄지손가락, 손목, 팔꿈치, 어깨, 무릎, 발, 및 발목에서 다양한 관절을 일반적으로 포함하는 자가염증성 질환이다. 자가염증 질환은 신체가 자신의 건강한 조직을 공격하는 항체 및 효소를 방출하는 것이다. 류마티스 관절염에서, 이들 효소는 관절의 내벽(lining)을 파괴한다. 이는 통증, 팽윤, 뻣뻣함, 기형, 및 운동 및 기능 감소를 유발한다.
예를 들면, 류마티스 관절염에서, 골 관절내 조절되지 않은 케모킨 축적은 침윤성 대식구 및 T 세포를 공격하여 활성화시킨다. 이들 세포의 활성은 적어도 부분적으로 염증 및 궁극적으로 골 및 연골 손실을 이끄는 활액 세포 증식을 유도한다(참고: DeVries, M. E., et al., Semin Immunol 11(2): 95-104 (1999)).
통풍은 활액 및 다른 조직 속에서 요산일나트륨 결정의 침착 및 신장에서 뇨산 결석의 형성으로부터 생성되는 질환이다. 통풍은 전형적으로 중년기 동안에 일어나며 30세 이전에는 일반적이지 않다. 여성은 폐경기 전에는 통풍 관절염 공격을 거의 받지 않는다.
더욱이, 100개 이상의 질환이 강직 관절염, 섬유근육통, 감염성 관절염, 소아 특발성 관절염, 홍반성 낭창, 류마티스성 다발근통, 건선 관절염, 반응성 관절염 및 피부경화증(sclerodoma)과 같은 류마티스성 질환으로서 분류될 수 있다. 이들 류마티스 질환은 인열 및 마모 관절염, 감염 자가면역 질환 또는 통풍과 같은 결정성 질환(crystal disease)을 유발함으로써 관절과 관련된다.
일반적으로, 만성 근골격 통증 및 다양한 형태의 급성 통증에 의해 특징화되는 관절염 및 다른 류마티스 질환은 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)로 치료한다. NSAID는 사이클로옥시게나제(COX)로서 또한 공지된, 효소 PGG/H 신타제의 활성을 억제함으로써 프로스타글란딘의 생산을 차단하여 작용한다. COX는 2개의 동형; 즉, COX-1 및 COX-2로 발생하며 이들은 이들의 조절 및 조직 분포에 있어서 상이하다. COX-1은 기본 조건 하에서 발현되며 항상성 기능을 제공하는 PG의 생합성에 관여한다. COX-2 발현은 일부 병리학적 상태 및 염증 동안에 증가한다(Crofford et al Arthritis Rheum (2000), 43:4-13).
미국 특허 제8,557,865 B2호는 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 프로카인이미드, 테트로도톡신 및 이의 혼합물의 이온 채널 조절인자를 사용하여 골관절염을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 당해 방법은 환자의 관절의 관절내 공간에서 이온-채널 조절인자를 주사함을 포함한다.
Thakkar et al, Drugs R D (2007):8 (5) 275-285는 관절내 투여 후 이슈-로드된(issues-loaded) 고체 나노입자의 향상된 보유를 개시하고 있다. 주사 후 4시간 보유는 10.13%인 것으로 밝혀졌으며, 이는 용액 중 셀레콕시브보다 거의 16배 더 높다.
Morgen et al, Pharm Res (2013) 30:257-268은 또한 무릎 관절내로 관절내 주사 후 개선된 국소 보유를 위한 나노입자를 사용하였다. 이들 나노입자는 양이온성이고 이들 나노입자로부터의 접합된 펩타이드의 방출이 주당 약 20%에서 발생하였음을 입증하였다.
그러나, 활액 부위내에 약제학적으로 활성인 유효성분을 보유함으로써 약물이 장기간에 걸쳐 전달되도록 하는, 포유동물내 관절에 약제학적으로 활성인 유효성분을 전달하는 것이 당해 기술에서 여전히 요구되고 있다.
또한, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분의 방출이 제형의 모셀라이제이션(morselization)에 의해 조절될 수 있는 제형을 제공하는 것이 당해 기술에서 요구되고 있으며, 상기 제형은 생분해성 약물 전달 조성물이다.
또한, 활막 및 활액을 포함하는 활액 조직 및/또는 관절 조직에 약제학적으로 활성인 유효성분을 직접 표적화하여 약제학적으로 활성인 유효성분이 활액 조직 내에서 보유되도록 하는 것이 당해 분야에서 요구되고 있다.
적어도 하나의 활성 유효성분을 활액 조직 및/또는 다른 관절 조직에 대해 표적화하고 모셀라이징하는데 있어서, 시간에 걸친 약물의 방출 속도는 시간에 걸쳐 조절될 수 있다.
이들 및 다른 목적이 발명의 요약, 바람직한 구현예의 설명 및 청구범위에 의해 입증되는 바와 같이 본 발명에 의해 달성된다.
발명의 요약
본 발명은:
(1) (a) 하기 화학식을 가지는 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x임);
(b) 하기 화학식을 가지는 생분해성 이중블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 갖는 반복 단위의 수임), 상기에서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19임; 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 조성물을 제형화하는 단계;
(2) 상기 제형화된 생분해성 약물 전달 조성물을 환자의 적어도 하나의 관절내에 투여함으로써, 이것이 연계된 관절낭(articulationg joint capsule) 내에 함유되도록 하는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 모셀라이징하는 방법을 제공한다.
이러한 모셀라이징 방법에서 생분해성 약물 전달 제형은 투여용 주사기에 의해 취해져서 상기 적어도 하나의 관절내로 주사되거나 상기 제형을 수성 액체에 노출시킴에 의해 고체 거환(solid bolus)으로 수동 형성되어 관절내로 수동으로 위치된다.
이러한 모셀라이징 방법은 생분해성 약물 전달 제형이 관절의 내부 구조, 관절화(articulation), 체중 부하(weight bearing)에 의해 및/또는 활액 압력에 의해 수득된 것들과 같은 기계적 챌린지(mechanical challenge)에 적용되도록 한다. 이러한 모셀라이제이션 방법에서 생분해성 약물 전달 제형은 조각들로 부서진다.
이러한 모셀라이제이션 방법에서 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 상기 생분해성 약물 전달 제형 속에 1% 내지 85% w%/w%의 양으로 존재하고 상기 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 300 Da 내지 12 kDa의 범위이다.
추가의 국면에서, 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 2 kDa이다.
일 구현예에서, 폴리락틱 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 삼중블록에서 1.6 내지 7.2이고 이중블록에서 1.9 내지 4.8이며 삼중블록에서 중합도는 72 내지 324이고 이중블록에서 중합도는 85.5 내지 216이다.
일 국면에서, 삼중블록은 6% 내지 24%(wt%/wt%)의 양으로 존재하며 이중블록은 12% 내지 40%(wt%/wt%)의 양으로 존재한다.
다른 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 삼중블록 공중합체를 이중블록 공중합체와 생적합성 유기 용매 속에서 혼합하여 삼중블록 공중합체 및 이중블록 공중합체 혼합물을 형성 및 상기 삼중블록 공중합체와 이중블록 공중합체 혼합물에 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 첨가하는 것을 포함한다.
다른 국면에서, 상기 방법에서 용매는 증발 제거될 수 있다.
여전히 다른 국면에서, 삼중블록 공중합체와 이중블록 공중합체 혼합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 또한 수성 액체에 노출되어 고체 거환을 형성한다.
본원에 기술된 바와 같은, 모셀라이징을 위한 당해 방법에서, 생분해성 약물 조성물의 조각은 보다 더 작은 조각들로 부서진다. 이들 조각들은 약 1 센티미터 이하 내지 1 마이크론의 범위일 수 있다.
다른 구현예에서, 모셀라이징 방법에서 환자에 대한 투여는 무릎의 경우 0.1 내지 6 ml, 엉덩이의 경우 0.1 내지 6 ml, 발목의 경우 0.1 내지 4 ml, 어깨의 경우 0.1 내지 6 ml 및 팔꿈치의 경우 0.1 내지 2 ml이다.
다른 국면에서, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 예를 들면, 전체 또는 부분적인 무릎 교체, 전체 또는 부분적인 엉덩이 교체, 전체 또는 부분적인 발목 교체, 관절경 또는 개방된 관절 수술, 미세골절술, 자가 조직 연골 세포 이식, 모자익플라스티(mosaicplasty), 변연절제술 및 세척(lavage), 인대 봉합술, 힘줄 봉합술, 회전근 개 봉합술, 반월판 수술, 활막절제술인 수술 후 적용 또는 염증 질환 또는 관절 통증을 위해 관절내 주사에 의한 비-수술적 적용에 적용될 수 있다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명은, 하기를 포함하는, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 제공한다:
(1) (a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x임);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수임), 상기에서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19임; 및
(c) 생분해성 약물 전달 조성물을 모셀라이제이션하기 위한 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분를 포함하는 생분해성 약물 조성물의 제형화,
상기에서, 당해 제형화된 생분해성 약물 전달 조성물은 모셀라이제이션용의 연계된 관절낭 내에 함유됨.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(상기 식에서, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(상기 식에서, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된(end-capped) 폴리에틸렌 글리콜이고 y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 갖는 반복 단위의 수이고, 여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 이를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(상기 식에서, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(상기 식에서, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며 y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이다)(여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(식 중, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v 및 x는 에스테르 반복 단위이고 w는 에틸렌 옥사이드 반복 단위이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(식 중, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며 y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이고, y는 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 수이며 z는 에스테르 반복 단위의 수이고, 여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(식 중, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v 및 x는 에스테르 반복 단위이고 w는 에틸렌 옥사이드 반복 단위이며 v=x or v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(식 중, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이고, y는 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 수이며 z는 락틸 또는 락토일 반복 단위이 수이다)(여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법에서, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 237 또는 3 내지 371 범위의 반복 단위의 수이고, 여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이며, 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단-캡핑된다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법이 본 발명의 여전히 다른 국면이며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이고, 여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이고, 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단-캡핑된다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
여전히 다른 국면에서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함하여 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법이 제공되며, 상기 조성물은:
(a) 총 조성물의 2.0% 내지 45%(w%/w%)의 양으로 존재하는 하기 화학식을 가지는 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 총 조성물의 8.0% 내지 50%(w%/w%)의 양으로 존재하는 하기 화학식을 가지는 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이고, 여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이고, 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단 캡핑된다); 및
(c) 총 조성물의 1% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재하는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함한다.
여전히 다른 국면에서 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함하여, 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법이 제공되며, 당해 조성물은:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 양으로 존재하는 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 7 내지 371 범위의 반복 단위의 수이다)(여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이며, 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단 캡핑되고, 여기서 상기 총 중합체 함량은 총 조성물의 20% 내지 50%(w%/w%) 범위이다);
(c) 상기 총 조성물의 10% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재하는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함한다.
적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물은 조성물 속의 락트산 대 에틸렌 옥사이드 몰 비가 삼중블록 공중합체의 경우 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 22.3이고 이중블록 공중합체의 경우 2 내지 6 또는 0.8 내지 13이다.
여전히 다른 국면에서, 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물은 조성물 속의 락트산 대 에틸렌 옥사이드 몰 비가 삼중블록 공중합체의 경우 0.5 내지 2.5이고 이중블록 공중합체의 경우 3 내지 5이다.
일 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 관절내 공간으로 삽입되는 경우 경화된 이식체가 되는 주사가능한 액체이고, 이는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 연장된 기간에 걸쳐 전달한다.
여전히 다른 국면에서, 생분해성 전달 약물 조성물은 공간 제형으로 사용됨으로써 이것이 포유동물의 관절내 공간 위에 또는 내부에 적용될 수 있도록 한다. 예를 들면, 이는 수술 동안에 관절내 공간으로 분배되어 활액 조직을 치료할 수 있다.
다른 국면에서, 당해 표적화 방법에서 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 예를 들면, 전체 또는 부분적인 무릎 교체, 전체 또는 부분적인 엉덩이 교체, 전체 또는 부분적인 발목 교체, 관절경 또는 개방된 관절 수술, 미세골절술, 자가 조직 연골 세포 이식, 모자익플라스티, 변연절제술 및 세척, 인대 봉합술, 힘줄 봉합술, 회전근 개 봉합술, 반월판 수술, 활막절제술일 수 있는 수술 후 적용 또는 염증 질환 또는 관절 통증에 대해 관절내 주사에 의한 비-수술적 적용에 적용될 수 있다.
다른 국면에서, 생분해성 약물 조성물은 관절내로 삽입될 수 있는 고체 막대형 삽입물(solid rod implant)의 형태이다. 고체 막대 외에, 다른 형태도 이들의 의학적 적용에 따라 제형화되어 신체내로 삽입될 수 있다.
적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포유동물 또는 동물내 활액 조직에 대해 표적화하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 생분해성 약물 조성물의 용도는 본 발명의 여전히 다른 국면이다.
다른 국면 및 구현예는 하기에 설정되거나, 바람직한 구현예의 다음 설명으로부터 용이하게 발생할 것이다.
도 1은 활액, 활액 조직 및 혈청에 대한 시간(일)에 따른 셀레콕시브 전달의 생체내(in vivo) 정량적인 약력학 프로파일을 입증하는 그래프이다.
도 2는 양 무릎에서 F14의 분포를 설명하는 양(sheep)에서 F14의 육안 사진이다.
도 3은 양 혈장, 활액 및 활액 조직에서 셀레콕시브의 시간에 따른 약력학을 나타내는 그래프이다. 활액 조직은 14일의 연구 기간에 걸쳐 극도로 고 수준의 셀레콕시브를 유지하였다.
도 4는 개개 양에서 활액 조직내 락트산의 정량화를 나타내는 그래프이다.
바람직한 구현예의 설명
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "생분해성"은 일정 기간 후 생체내에서 침식되거나, 분해되거나 모셀라이즈되어 보다 작은 비-독성 성분을 형성할 삼중블록 및 이중블록 공중합체를 의미한다.
용어 "동물"은 동물계의 모든 구성원을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 포유동물은 이의 암컷이 젖-분비 샘을 갖는, 사람을 포함하는 척추동물의 어떠한 그룹도 포함한다. 포유동물의 예는 고양이, 개, 사람, 돼지, 말, 소, 유인원, 침팬지 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"활성 유효성분(active principle)"은 관절의 다양한 의학적 질병을 치료하기 위한 약물 또는 의약을 의미한다. 따라서, 활성 유효성분, 약물 및 의약은 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 약물 또는 활성 유효성분은 동물의 체내에서 국소적으로 또는 전신계적으로 작용하는 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적어도 하나의 활성 유효성분은 본 발명의 방법에서 사용된 본 발명의 생분해성 약물 조성물 속에 존재한다. 하나 이상의 활성 유효성분이 비-스테로이드성 소염 약물 및 국소 마취제와 같이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "질병"은 감염, 식이, 또는 공정의 잘못된 작용화에 의해 유발된 사람 또는 동물과 같은 포유동물에서 어떠한 장애를 의미한다.
용어 "이식물"은 약물 전달 조성물이 주사가능하고 반응계내(in situ)에서 형성되며 생분해성이어서 관절내 공간내로 주사되는 경우 고체 이식물로 변하는 것을 의미한다. 따라서, 합성되는 제형은 액체이어서 이들은 과도한 힘없이 주사기를 통해 용이하게 주사될 수 있다.
용어 "공간 제형(spatial formulation)"은 포유동물 또는 동물 체에 또는 체내에 적용될 수 있고 필수적으로 주사기를 통해 투여되어야 하는 어떠한 제형도 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "반복 단위(repeat unit)"는 중합체의 기본적인 반복 발생하는 단위이다.
"말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜"(cPEG)은 하나의 말단 하이드록실 그룹이 반응하는 PEG를 말하며, 알콕시-캡핑된 PEG, 우레탄-캡핑된 PEG, 에스테르 캡핑된 PEG 및 유사 화합물을 포함한다. 캡핑 그룹은 락타이드, 글리코락타이드, 카프롤락톤 등과 같은 사이클릭 에스테르 또는 이의 다른 에스테르 및 혼합물과 반응하기 쉬운 화학 작용을 함유하지 않는 화학 그룹이다. 말단-캡핑된 PEG 중합체와 락타이드의 반응은 이중블록 cPEG-PLA 공중합체를 생성한다.
본원에 사용된 바와 같은, 명세서 전체에서 PEG로 약술된 폴리에틸렌 글리콜은 때때로 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(옥시에틸렌)으로 언급되며 당해 용어는 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다.
"PLA"의 약어는 폴리(락트산)을 나타낸다.
"PLGA"의 약어는 폴리(락틱-코-글리콜산)을 나타낸다.
약어 "T" 또는 "TB"는 삼중블록 공중합체(들)을 말하는 반면, 약어 "D" 또는 "DB"는 이중블록 공중합체(들)을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "이중블록"은 예를 들면, 말단-캡핑된 PEG-폴리에스테르 공중합체를 나타낸다. "mPEG"는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜을 나타낸다.
용어 "삼중블록"은 예를 들면, 폴리에스테르-PEG-폴리에스테르 공중합체를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "활액 조직"은 모든 관절의 내부를 만드는, 보다 구체적으로 안을 채우고 있는 얇고, 느슨한 혈관 연결 조직 및 또한 손 및 발에서와 같이 힘줄을 둘러싸고 있는 싸개(sheath)를 나타낸다. 활액 조직은 활액 세포를 함유하며, 이는 활액이라고 불리는 점성 액체를 분비하고; 당해 액체는 단백질 및 하이알루론산을 함유하며 관절 연골 표면을 위한 윤활제 및 영양제로서 제공된다.
"활액 조직 상태(synovial tissue condition)"는 활액 조직 또는 활액에 영향을 미치는 특정 질환을 의미하며 골관절염, 류마티스 관절염, 강직 관절염, 섬유근육통, 감염성 관절염, 소아 특발성 관절염, 홍반성 낭창, 류마티스성 다발근통, 건선 관절염, 반응성 관절염 및 피부경화증을 포함하는 통풍 및 류마티스 질환을 포함하는 어떠한 유형의 관절염도 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "활막"은 조직을 윤활시키고 조직에 영양분을 제공하는 유체를 분비하는 관절 주변을 둘러싸고 있는, 활액 조직으로써 또한 공지된, 막이다.
본원에 사용된 바와 같은, "다른 관절 조직"은 관절 연골, 인대, 반월판, 힘줄, 회전근 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, "관절내(intra-articular)"는 2개의 뼈 사이의 관절의 내부 공간, 구체적으로 관절낭에 의해 함유된 관절의 부위를 나타낸다. "관절의 내부(inside of a joint)" 의미에서, 관절내(intra-articular)는 공간 자체, 또는 신체의 운동 관절의 경우에는, 활액 막의 내부에서 발견되는 어떠한 조직 또는 유체, 관절낭의 내벽(lining)을 말할 수 있다. 활액막내에는 활액, 관절의 윤활액, 및 관절 연골이 존재하며, 이는 거의 마찰이 없는 활주 표면 또는 인접한 뼈 표면 사이에 쿠션을 제공한다. 다른 관절 유형은 2개의 뼈를 함께 유지하는 이들의 관절내 공간 속의 인대를 특징화할 수 있다. 활액 또는 움직이는 관절내에서, 이들 조직은 관절 외에 있거나, 관절낭 밖에 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "표적화"는 신체의 다른 부위에 대해 활액 조직 속의 약물(들)의 농도는 증가시키는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포유동물 또는 동물에게 전달하는 방법을 의미한다. 이들 표적화는 약제학적으로 활성인 유효성분과 활액 조직의 연장(prolongation) 및 국지화(localization)를 허용한다.
"모셀라이제이션(morselization)"은 단편 또는 입자로의 파괴; 소분리; 분산 작용을 의미한다. 이는 모셀레이션(morcellation)과 동일하다. 모셀라이제이션은 염증 질환 또는 관절 통증 등에 대해 관절, 연골, 인대, 힘줄, 활액, 회전근, 반월판, 활막절제술 또는 관절내 주사에 의한 비-수술적 적용을 표적화하는데 사용될 수 있다.
따라서, 일 국면에서 본 발명은:
(1) (a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다)
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이고, 여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 조성물을 제형화하는 단계;
(2) 상기 제형화된 생분해성 약물 전달 조성물을 환자의 적어도 하나의 관절 속에 투여함으로써, 이것이 연계된 관절낭 내에 함유되도록 하는 단계를 포함하여, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 모셀라이징하는 방법에 관한 것이다.
상기 모셀라이제이션 방법에서, 제형화된 생분해성 약물 전달 조성물은 투여용 주사기에 의해 취해져서 상기 관절내로 주사되거나 수성 액체에 대해 제형화된 생분해성 약물 전달을 노출시켜 고체 거환내로 수동으로 형성시키고 관절 또는 관절들내로 수동으로 위치시킨다. 후자의 전달 시스템에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 이것이 위치하는 관절의 부위에 따라 성형될 수 있다. 따라서, 크기 및 형태는 관절의 유형에 따라 상이할 수 있다.
관절에 투여되는 경우, 생분해성 약물 조성물은 관절의 내부 구조, 관절화, 체중 부하를 통해 및/또는 활액압에 의해 기계적 챌린지에 적용될 수 있다. 이러한 기계적 챌린지는 생분해성 약물 조성물의 모셀라이제이션에 보조하는 것으로 여겨진다. 당해 모셀라이제이션 공정에서 생분해성 약물 전달 조성물은 조각으로 파괴된다. 당해 조각은 시간에 걸쳐 추가로 분해될 수 있으며 보다 더 작은 조각으로 파괴될 수 있다. 이들 보다 작은 조각들은 1 센티미터 이하 내지 1 밀리미터의 범위일 수 있고 추가로 1 마이크론 이하일 수 있다. 조각은 시간에 걸쳐 파괴될 수 있다.
적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분(API)은 생분해성 약물 전달 조성물 속에 1% 내지 85% w%/w%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 국면에서, 적어도 하나의 API는 생분해성 약물 조성물 속에 1% 내지 40% w%/w%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 국면에서, 적어도 하나의 API는 생분해성 약물 조성물 속에 5% 내지 40% w%/w%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 국면에서, 적어도 하나의 API는 생분해성 약물 조성물 속에 5% 내지 15% w%/w%의 양으로 존재할 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 적어도 하나의 API는 생분해성 약물 조성물 속에 5% 내지 30% w%/w%의 양으로 존재할 수 있다.
본 생분해성 약물 전달 조성물에 사용될 수 있는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 항-산화제, 예를 들면 알킬 갈레이트(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 알파-토코페롤, 아스코르브산, 폴리페놀, 플라보노이드, 베타-카로틴, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 리포산, 디티오에티온, 오보티올, 글루타티온, 셀레늄, 퀘르세틴, 멜라토닌, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오글리콜산, 모노키오글리세롤, L-시스테인 또는 이의 조합물을 포함한다.
항-감염제는 감염을 억제하는 제제이며 항-바이러스제, 항-진균제 및 항생제를 포함한다.
항-바이러스제는 바이러스를 억제하는 제제이며, 비다라빈, 아사이클로비르 및 트리플루오로티미딘을 포함한다.
항-진균제는 진균 성장을 억제하는 제제이다. 항-진균제는 안포테레신 B, 미코나졸, 테르코나졸, 에코나졸, 이소코나졸, 티오코나졸, 비포나졸, 클로트리마졸, 케토코나졸, 부타코나졸, 이트라코나졸, 옥시코나졸, 펜티코나졸, 나이스타틴, 나프티펜, 지노코나졸, 사이클로피록솔라민 및 플루코나졸을 포함한다.
항생제의 주요 부류는 (1) 페니실린, 세팔로스포린 및 모노박탐을 포함하는, 베타-락탐; (2) 아미노글리코사이드, 예컨대, 젠타마이신, 토브라마이신, 네틸마이신, 및 아미카신; (3) 테트라사이클린; (4) 설폰아마이드 및 트리메토프림; (5) 플루오로퀴놀론, 예컨대, 시프로플록사신, 노르플록사신, 및 오플록사신; (6) 반코마이신; (7) 예를 들면, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 및 클라리트로마이신을 포함하는 마크롤라이드; 및 (8) 다른 항생제, 예컨대, 폴리믹신, 클로람페니콜 및 린코사미드이다.
다수의 약물이 신생물 질환(neoplastic disease)의 치료시 유용한 화학치료제(chemotherapeutic agent)의 범주에 속한다. 이러한 제제는 메토트렉세이트(엽산 유도체), 플루오로아우실(fluoroaucil), 사이타라빈(cytarabine), 머캅토푸린, 티오구아닌, 페토스타틴(피리미딘 및 푸린 유사체(analog) 또는 억제제(inhibitor))과 같은 대사저해제, 빈크리스틴 및 빈블라스틴(빈카 알칼로이드), 에토포시드 및 테니포시드와 같은 다양한 천연 생성물, 미토마이신, 플리카마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다노루비신, 닥토마이신과 같은 다양한 항생제; 인터페론-알파를 포함하는 다양한 생물학적 반응 개질제; 시스플라틴, 하이드록시우레아, 미톡산토른(mitoxantorne), 프로카르보진, 아미노글테티미드(aminogultethimide), 프레드니손, 프로게스틴, 에스트로겐을 포함하는 다양한 잡화제(miscellaneous agent) 및 호르몬 조절제, 타목시펜과 같은 항에스트로겐, 안드로겐성 스테로이드, 플루타민과 같은 항안드로겐 제제, 류프롤라이드와 같은 고나토트로핀 방출 호르몬 유사체, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제(MMPI) 및 탁솔(파클리탁셀) 및 탁소이드, 탁신 또는 탁산으로 총괄해서 명명되는 관련된 분자를 포함할 수 있다.
항-NGF, 오토탁신 억제제/LPA 수용체 길항제, TRPV1 길항제, Nav1.7 길항제 및 레솔빈과 같은 항-통각반응제(anti-nociceptive agent).
NSAID, 비 COX-2 또는 COX-2 특이적인 제제, 예컨대 COX-2 억제제, mPEGS-1 억제제, EP4-수용체 길항제, 에토페나메이트, 셀레콕시브, 아프리콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 베노릴레이트, 에토리콕시브, 암피록시캄, 아미노페마존, 발데콕시브, 아세토미노펜, 부펙사막, 니메설리드, 파레콕시브, 메페남산, 덱시부프로펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 아스피린, 덱스데토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 피로콕시브, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 록소막, 루미라콕시브, 메클로페남산, 멜록시캄, 나프록센, 나프로신, 니말록스, 옥사포로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 테녹시캄, 톨페남산 및 이의 혼합물.
DMOAD 예컨대 HIF2α 억제제, 보체 캐스케이드 조절인자(complement cascade regulator), TGF 베타 시그날링 조절인자, 아연 트랜스포터(zinc transporter), 아그레카나제 억제제 및 EP4-수용체 길항제.
FGF-18 및 OP-1과 같은 동화작용제.
루브리신, TIMP-3, OP-1, MMP-13 억제제, 카텝신 K, 항-사이토킨제(예를 들면, 항-IL-1β 및 TNFα 차단제)와 같은 항-이화작용제.
mTOR 억제제 및 시모메늄과 같은 자가소화작용 조절제.
에스트로겐, 선택적인 에스트로겐 수용체 개질제(SERM), 비스포스포네이트(예컨대, 졸레드로네이트), 스트론튬 라넬레이트, 칼시토닌 및 부갑상선 호르몬과 같은 항-파골세포-매개된 골 손실제.
글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트와 같은 기능식품제(nutraceutical agent).
부피바카인, 메피비카인, 아르티카인, 로피바카인, 디부카인, 에티도카인, 테트라카인, 리도카인, 크실로칼네 등 및 이들의 혼합물 및/또는 염 및/또는 유도체와 같은 국소 마취제.
항-NGF(타네주마브) 및 FGF18(스프리페르민)과 같은 생물제제(biologics).
본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 API의 혼합물을 또한 투여할 수 있다. 당해 혼합물은 치료되어야만 하는 적어도 하나의 관절에서 환자의 증상에 의존한다.
본원에 기술된 바와 같은 모셀라이징을 위한 방법에서, 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 300 Da 내지 12 kDa 범위일 수 있다. 다른 국면에서, 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 5 kDa 내지 8 kDa의 범위일 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 1 kDa 내지 5 kDa의 범위일 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 1 kDa 내지 2 kDa의 범위일 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 삼중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 2 kDA이고 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 1 kDa이다. 여전히 다른 국면에서, 삼중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 1 kDa이고 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 2 kDa이다. 여전히 다른 국면에서, 삼중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 2 kDa이고 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄는 2 kDa이다.
본원에 기술된 바와 같은, 모셀라이징 방법에서, 폴리락틱 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 삼중블록에서 1.6 내지 7.2일 수 있고 이중블록에서 1.9 내지 4.8일 수 있다. 다른 국면에서, 폴리락틱 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 삼중블록에서 2.0 내지 6.0일 수 있고 이중블록에서 2.0 내지 3.0일 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 폴리락틱 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 삼중블록에서 3.0 내지 6.5일 수 있고 이중블록에서 2.5 내지 4.5일 수 있다.
본원에 기술된 모셀라이제이션 방법에서, 중합도는 삼중블록에서 72 내지 324 범위일 수 있고 이중블록에서 중합도는 85.5 내지 216 범위일 수 있다. 다른 국면에서, 본원에 기술된 모셀라이제이션 방법에서, 중합도는 삼중블록에서 92 내지 135 범위일 수 있고 이중블록에서 중합도는 91 내지 180 범위일 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 본원에 기술된 모셀라이제이션 방법에서, 중합도는 삼중블록에서 95 내지 130 범위일 수 있고 이중블록에서 중합도는 95 내지 175 범위일 수 있다. 다른 국면에서, 본원에 기술된 모셀라이제이션 방법에서 중합도는 삼중블록에서 98 내지 132 범위일 수 있고 이중블록에서 중합도는 95 내지 175 범위일 수 있다.
본원에 기술된 모셀라이징 방법에서, 생분해성 약물 조성물 속에서 삼중블록은 6% 내지 24%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있고 이중블록은 12% 내지 40%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 것으로서, 모셀라이징 방법에서, 생분해성 약물 조성물 속에서 삼중블록은 5% 내지 30%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있고 이중블록은 15% 내지 25%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 것으로서, 모셀라이징 방법에서, 생분해성 약물 조성물 속에서 삼중블록은 10% 내지 40%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있고 이중블록은 10% 내지 20%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 것으로서, 모셀라이징 방법에서, 생분해성 약물 조성물 속에서 삼중블록은 15% 내지 50%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있고 이중블록은 5% 내지 35%(wt%/wt%)의 양으로 존재할 수 있다.
본원에 기술된 것으로서, 모셀라이징 방법에서, 상기 생분해성 약물 조성물의 제형은 삼중블록 공중합체와 이중블록 공중합체를 생적합성 유기 용매 속에서 혼합하여 삼중블록 공중합체 및 이중블록 공중합체 혼합물을 형성시킴을 포함한다. 이후에, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 상기 삼중블록 공중합체 및 이중블록 공중합체 혼합물에 가한다. 용매는 증발 제거할 수 있다.
환자에게 투여하는데 있어서, 사용된 양은 무릎의 경우 약 0.1 내지 6 ml, 엉덩이의 경우 약 0.1 내지 6 ml, 발목의 경우 약 0.1 내지 4 ml, 어깨의 경우 약 0.1 내지 6 ml 및 팔꿈치의 경우 약 0.1 내지 2 ml일 수 있다.
다른 국면에서, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 예를 들면, 전체 또는 부분적인 무릎 교체, 전체 또는 부분적인 엉덩이 교체, 전체 또는 부분적인 발목 교체, 관절경 또는 개방된 관절 수술, 미세골절술, 자가 조직 연골 세포 이식, 모자익플라스티, 변연절제술 및 세척, 인대 봉합술, 힘줄 봉합술, 회전근 개 봉합술, 반월판 수술, 활막절제술일 수 있는 수술 후 적용 또는 염증 질환 또는 관절 통증을 위해 관절내 주사에 의한 비-수술적 적용에 적용될 수 있다.
여전히 다른 구현예에서,
(1) (a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
mPEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이다)(여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이다); 및
(c) 상기 생분해성 약물 전달 조성물의 모셀라이제이션을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물의 제형화를 포함하고, 여기서, 당해 제형화된 생분해성 약물 전달은 모셀라이제이션을 위한 연관된 관절낭 속에 함유된, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물이 기술되어 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(식 중, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다)
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(식 중, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이다)(여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
삼중블록 조성물 속에서 v, w 및 x의 반복 단위의 수는 활성 유효성분의 표적화된 방출 시간 및 활성 유효성분 자체의 유형에 기인하여 변할 수 있다. 따라서, 삼중블록 속에서 v, w 및 x의 반복 단위의 수는 8 내지 1090, 10 내지 850, 20 내지 700, 30 내지 650의 범위일 수 있으며 v=x 또는 v≠x이다. 예를 들면, w는 273일 수 있으나, x + y는 682일 수 있고 v=x 또는 v≠w이거나 w는 136일 수 있고 x + y는 273일 수 있으며, v=x 또는 v≠w이거나 w는 45.5일 수 있고 x + y는 546일 수 있거나 w는 273일 수 있고 x + y는 136일 수 있다.
삼중블록 속의 PEG의 크기는 194 Da 내지 12,000 Da 범위일 수 있다. 삼중블록 및 이중블록 속의 PEG의 크기는 또한 164 Da 내지 12 kDa 범위일 수 있다.
삼중블록 속의 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA) 또는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)일 수 있다. 일 구현예에서 사용된 폴리에스테르는 폴리락트산이다.
DP-PEG에 대한 중합도는 PEG 분자량을 EO 단위 분자량(44 Da)으로 나누어 계산한다. v + x는 PLA에 대한 중합도(반복 단위의 수)와 같다. DP-PLA는 DP-PEG를 LA/EO 비와 곱하여 계산한다.
이후에, 삼중블록 공중합체는 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체: Cy-Az(식 중, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며, y 및 z는 7 내지 371 또는 3 내지 327 범위의 반복 단위의 수이다)와 조합된다. 이러한 조합은 3:2 내지 1:19 또는 1:3 내지 1:9 범위의 삼중블록 공중합체 대 이중블록 공중합체의 비를 갖는다.
말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜의 예는 메톡시PEG 또는 에톡시PEG, 우레탄-캡핑된 PEG, 에스테르-캡핑된 PEG, 아민-캡핑된 PEG 및 아마이드-캡핑된 PEG와 같은 알콕시 캡핑된 PEG를 포함한다. 말단-캡핑된 PEG의 이러한 목록은 철저하지 않으며 당해 분야의 숙련가는 목록에 없는 추가의 말단-캡핑된 PEG를 인식할 수 있다.
그러나, 이중블록 조성물 속에서 y 및 z의 반복 단위의 수(중합도(DP))는 또한 변할 수 있다. 따라서, y는 예를 들면, 7 내지 43 또는 3 내지 45의 범위일 수 있고 z는 32 내지 123 또는 7 내지 327의 범위일 수 있다. 예를 들면, y는 25일 수 있고 z는 123일 수 있으며, y는 34.5일 수 있고 z는 123일 수 있거나 y는 45일 수 있고 z는 32일 수 있다. DP-PEG에 대한 중합도는 캡핑된 PEG의 PEG 분자량을 EO 단위 분자량(44 Da)으로 나누어 계산한다. DP-PLA는 DP-PEG를 LA/EO 비로 곱하여 계산한다.
이중블록 속의 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 또는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)일 수 있다. 일 구현예에서, 사용된 폴리에스테르는 폴리락트산이다. 다른 구현예에서, 폴리에스테르는 폴리(락틱-코-글리콜산)이다.
LA/EO 비는 생분해성 약물 전달 조성물 속에 존재하는 락트산 단위 대 에틸렌 옥사이드 단위의 몰 비를 나타낸다. 이는 NMR로 실험적으로 측정한다. 조합된 삼중블록 공중합체의 LA/EO 몰 비는 0.5 내지 3.5 범위일 수 있다. 다른 국면에서, 삼중블록 속의 LA/EO 몰 비는 본원에 기술된 생분해성 약물 전달 조성물 속에서 0.5 내지 2.5 범위일 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 삼중블록 속의 LA/EO 비는 0.5 내지 22.3 범위일 수 있다.
이중블록 속의 LA/EO 비는 2 내지 6 범위일 수 있다. 다른 국면에서 이중블록 속의 LA/EO 비는 생분해성 약물 전달 조성물 속에서 3 내지 5 범위일 수 있다. 다른 국면에서, 이중블록 속의 LA/EO 비는 0.8 내지 13일 수 있다.
중합도 또는 DP는 중합 반응에서 시간 t에서 평균 중합체 쇄 속의 반복 단위의 수이다. 예를 들면, PEG에 대한 중합도는 약 45 내지 170이거나 이는 4 내지 273 또는 3 내지 45일 수 있지만, PLA의 경우 이는 약 84 내지 327의 범위일 수 있거나 이는 24 내지 682 또는 7 내지 327일 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(식 중, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(식 중, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이다)(여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(식 중, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v 및 x는 에스테르 반복 단위이고 w는 에틸렌 옥사이드 반복 단위이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(식 중, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이며 y는 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 수이고 z는 에스테르 반복 단위의 수이다)(여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
Av-Bw-Ax
(식 중, A는 폴리에스테르이고 B는 폴리에틸렌 글리콜이며 v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며, v 및 x는 에스테르 반복 단위이고 w는 에틸렌 옥사이드 반복 단위이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
Cy-Az
(식 중, A는 폴리에스테르이고 C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이며, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이고, y는 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 수이며 z는 에스테르 반복 단위의 수이다)(여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법에서, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 237 또는 3 내지 371 범위의 반복 단위의 수이고, 여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이며 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단-캡핑된다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법이 본 발명의 여전히 다른 국면이며, 당해 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이다)(여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이며, 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단-캡핑된다); 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
여전히 다른 국면에서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함하여, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법이 본원에 제공되며, 당해 조성물은:
(a) 총 조성물의 2.0% 내지 45%(w%/w%)의 양으로 존재하는 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 총 조성물의 8.0% 내지 50%(w%/w%)의 양으로 존재하는 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수이고, 여기서 (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이며 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단-캡핑된다); 및
(c) 총 조성물의 1% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재하는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 포함한다.
여전히 다른 국면에서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함하여, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법이 제공되며, 당해 조성물은:
(a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
PLAv-PEGw-PLAx
(식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x이다);
(b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
PEGy-PLAz
(식 중, y 및 z는 7 내지 371 범위의 반복 단위의 수이다)(여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이며 여기서 상기 이중블록 속의 PEG는 말단-캡핑되고 여기서 총 중합체 함량은 총 조성물의 20% 내지 50%(w%/w%) 또는 30% 내지 50%(w%/w%)이다); 및
(c) 총 조성물의 10% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재하는 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함한다.
적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물은 조성물 속의 락트산 대 에틸렌 옥사이드 몰 비가 삼중블록 공중합체의 경우 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 22.3이고 이중블록 공중합체의 경우 2 내지 6 또는 0.8 내지 13이다.
여전히 다른 국면에서, 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 대해 표적화하는 방법에서 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물은 조성물 속의 락트산 대 에틸렌 옥사이드 몰 비가 삼중블록 공중합체의 경우 0.5 내지 2.5이고 이중블록 공중합체의 경우 3 내지 5이다.
일 국면에서, 당해 표적화 방법에서 생분해성 약물 전달 조성물은 관절내 공간으로 삽입되는 경우 경화된 이식체가 되는 주사가능한 액체이다.
여전히 다른 국면에서, 생분해성 전달 약물 조성물은 공간 제형으로 사용됨으로써 이것이 포유동물 또는 동물의 관절내 공간 위에 또는 내부에 적용될 수 있도록 한다. 예를 들면, 이는 수술 동안에 관절내 공간으로 분배되어 활액 조직을 치료할 수 있다.
다른 국면에서, 당해 표적화 방법에서 생분해성 약물 조성물은 신체 내로 삽입될 수 있는 막대형 삽입물의 형태 또는 어떠한 형태의 고체 삽입물이다.
(a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 표적화용 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19이다. 일 구현예에서, 생분해성 삼중블록 공중합체 및 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 1:3 내지 1:9의 그룹으로부터 선택된다.
당해 표적화 방법에서 폴리에스테르 쇄의 길이는 이의 폴리에스테르 대 에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의되며, 이는 삼중블록 공중합체의 경우 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 2.5 또는 0.5 내지 22.3이고 이중블록 공중합체의 경우 3 내지 5 또는 2 내지 6 또는 0.8 내지 13이다. 따라서, 예를 들면, 폴리락트산이 사용되는 경우 쇄 길이는 락트산/에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의된다. 유사하게, 폴리글리콜산이 사용되는 경우, 쇄 길이는 폴리글리콜산/에틸렌 옥사이드 몰 비 또는 폴리카프롤락톤/에틸렌 옥사이드 몰 비 또는 폴리하이드록시알카노에이트/에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의된다. 폴리(락틱-코-글리콜) 산이 사용되는 경우 쇄 길이는 LA + G/EO의 비로 정의된다.
당해 표적화 방법에서 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜의 질량은 164 Da 내지 2 kDa 또는 100 Da 내지 2 kDa 범위일 수 있다. 이는 보다 낮은 100 내지 300 Da 범위 또는 1 kDa 내지 2 kDa 범위 내일 수 있다.
당해 표적화 방법에서 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 크기는 생분해성 약물 전달 조성물의 경우 200 Da 내지 12 kDa 범위이거나 이는 200 Da 내지 12 kDa 또는 194 Da 내지 12 kDa의 범위일 수 있다.
당해 표적화 방법에서 중합체는 조성물의 총 중량의 20% 내지 50%(w%/w%)의 양으로 존재한다. 다른 국면에서, 생분해성 약물 조성물 속에 존재하는 중합체의 총 중량은 조성물의 총 중량의 30% 내지 50%(w%/w%)이다. 여전히 다른 국면에서, 생분해성 약물 조성물 속에 존재하는 중합체는 조성물의 총 중량의 40% 내지 50%(w%/w%)이다.
따라서, 삼중블록 공중합체는 당해 표적화 방법에서 조성물의 총 중량의 3.0% 내지 45%(w%/w%)의 양으로 존재한다. 다른 국면에서, 삼중블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 6% 내지 10%(w%/w%)의 양으로 존재한다. 여전히 다른 국면에서, 삼중블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 20% 내지 40%(w%/w%)의 양으로 존재한다.
유사하게, 이중블록 공중합체는 당해 표적화 방법에서 생분해성 약물 조성물 속에 조성물의 총 중량의 8% 내지 50%(w%/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 다른 국면에서 이중블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 10% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재한다. 여전히 다른 국면에서, 이중블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 20% 내지 40%(w%/w%)의 양으로 존재한다.
당해 표적화 방법에서 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 삼중블록:이중블록 생분해성 약물 전달 조성물 속에 인트랩(entrap)된다. 본 발명에서 사용될 대표적인 약물 및 생물학적으로 활성인 제제는 펩타이드 약물, 단백질 약물, 탈감작화제(desensitizing agent), 항원, 비-스테로이드성 소염제, 소염 약물, 마취제, 코르티코스테로이드, 진통제 등을 포함하는 활액 조직의 어떠한 의학 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 어떠한 약제학적으로 활성인 유효성분도 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비-스테로이드성 소염제의 예는 에토페나메이트, 셀레콕시브, 아프리콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 베노릴레이트, 에토리콕시브, 암피록시캄, 아미노페마존, 발데콕시브, 아세토미노펜, 부펙사막, 니메술리드, 파라콕시브, 메페남산, 덱시부프로펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 아스피린, 덱스데토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 피로콕시브, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토록락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 록소막, 루미라콕시브, 메클로페남산, 멜록시캄, 나프록센, 나프로신, 니말록스, 옥사포로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 테녹시캄, 톨페남산 및 이의 혼합물을 포함한다.
따라서, 약물의 조합을 또한 활액 조직을 표적화하기 위한 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에 사용할 수 있다. 예를 들면, 골관절염을 치료할 필요가 있는 경우 비-스테로이드성 소염제 및 코르티코스테로이드를 본 발명에서 함께 투여할 수 있다.
동물용의 활액 조직을 표적화하기 위한 의약과 같은 수의과 의약 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
당해 분야의 숙련가에게, 수성 환경 속에 방출될 수 있는 다른 약물 또는 생물학적으로 활성인 제제를 기술된 전달 시스템에서 이용할 수 있다. 또한, 다양한 형태의 약물 또는 생물학적으로 활성인 제제를 사용할 수 있다. 이들은 하전되지 않은 분자, 분자 복합체, 염, 에테르, 에스테르, 아마이드 등과 같은 형태를 제한없이 포함하며, 이는 동물내로 주사되거나 공간 제형으로서 사용되는 경우 생물학적으로 활성화되어서 동물의 신체 위에 또는 체내로 또는 막대형 삽입물로서 적용될 수 있다.
약제학적 유효량의 활성 유효성분은 활성 유효성분, 동물의 의학 상태의 정도 및 활성 유효성분을 전달하는데 요구되는 시간에 따라 변할 수 있다. 주사기 침(needle) 통한 주사를 위해 허용되는 용액 또는 분산액 점도의 양을 제외하고는 중합체 용액내로 혼입되는 활성 유효성분의 양에 있어서 중요한 상한치는 없으며 이는 동물 또는 식물을 과용량에 적용하지 않고 의학 상태를 효과적으로 치료할 수 있다. 전달 시스템내로 혼입될 활성 유효성분의 하한치는 활성 유효성분의 활성 및 치료에 요구되는 시간의 길이에 단순히 의존적이다.
예를 들면, 일부 활성 유효성분은 생분해성 약물 전달 조성물 속에 10 내지 200 mg/그램으로 존재할 수 있다. 다른 국면에서 약물은 10 내지 40μg/그램의 양으로 존재할 수 있다. 소 분자의 경우, 예를 들면, 활성 유효성분은 그램당 100 내지 200 mg으로 높게 부하될 수 있다.
일반적으로, 당해 표적화 방법에서 약제학적으로 활성인 유효성분은 조성물의 총 중량의 1 % 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재한다. 다른 국면에서, 활성 유효성분은 조성물의 총 중량의 1% 내지 4%(w%/w%)로 존재한다. 다른 국면에서, 활성 유효성분은 조성물의 총 중량의 2% 내지 4%(w%/w%)로 존재한다. 여전히 다른 국면에서, 소 분자인 활성 유효성분은 조성물의 총 중량의 10% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 또는 총 조성물의 21% 내지 50%(w%/w%)로 존재한다.
본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에 있어서, 당해 표적화 방법에서, 약제학적 유효량은 연장된 기간에 걸쳐 서서히 방출될 수 있다. 이러한 느린 방출은 연속적이거나 불연속적, 선형 또는 비-선형일 수 있고 삼중블록 공중합체 및 이중블록 공중합체의 조성물에 기인하여 변할 수 있다. 따라서, 폴리에틸렌 글리콜 함량과 비교하여 삼중블록 및 이중블록 공중합체의 락트산 함량, 및 또한 생분해성 약물 조성물 속에 존재하는 삼중블록 및 이중블록 공중합체의 양이 높을 수록, 활성 유효성분 또는 약물의 방출이 더 길어진다. 다시 말해서, LA/EO 몰 비가 높을 수록 및 삼중블록 및 이중블록 공중합체의 중량 퍼센트가 높을 수록, 약물 조성물로부터 활성 유효성분이 방출되는 사간이 더 길어진다.
활성 유효성분은 요구되는 치료의 유형 및 사용된 생분해성 약물 전달 조성물의 유형에 따라 24 시간 내지 1년 또는 7일 내지 1년 이상 방출될 수 있다. 일 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 유효성분을 적어도 7일 동안 전달할 수 있다. 다른 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 유효성분을 적어도 30일 동안 전달할 수 있다. 일 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 유효성분을 적어도 90일 동안 전달할 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 활성 유효성분을 1년 이상 동안 전달할 수 있다.
당해 표적화 방법에서 생분해성 약물 전달 조성물은 실온에서 주사가능한 액체일 수 있으며 과도한 힘없이 주사기를 통해 주사될 수 있다. 이들 생분해성 약물 전달 조성물은 또한 반응계내(in situ)에서 형성되며 생분해성이므로 동물 또는 식물내로 주사시 고체 이식물 또는 침착물로 변한다. 대안적으로, 생분해성 약물 조성물은 고체로서 생산되거나, 작은 입자로서 제조되어 손상된 부위에서 뿌려지는 분말로서 사용된다. 다른 국면에서, 약물 전달 조성물은 막대형 이식물이며, 이는 피부 아래 또는 신체내 다른 구획 속에 이식될 수 있다. 다른 국면에서 약물 전달 조성물은 필름으로서 제조되어 적용될 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 생분해성 전달 약물 조성물은 공간 제형으로서 사용되어 동물의 신체 위에 또는 내부에 적용될 수 있다.
생분해성 약물 전달 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 허용되는 담체는 염수, 완충된 염수 등일 수 있다. 이는 약물 및 이중블록 공중합체 및 삼중블록 공중합체와의 이의 제형화 후에 생분해성 약물 전달 조성물에 가해질 수 있다.
보조제는 약물과 혼합되는 경우 동시에 제형화될 수 있다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 보조제는 명반, 인산알루미늄, 인산칼슘, MPLTM, CpG 모티프(motif), 개질된 독소, 사포닌, 사이토킨과 같은 내인성 자극성 보조제, 프루언드(Freunds) 완전 및 불완전 보조제, ISCOM 형 보조제, 무라밀 펩타이드 등이다.
비히클은 생분해성 약물 전달 조성물 속에서 요구되는 경우 활성 유효성분의 전달을 변경시킬 수 있는 어떠한 희석제, 추가의 용매, 여과제 또는 결합제일 수 있다. 예는 트리아세틴 또는 트리프로피오닌과 같은 소량의 트리글리세라이드를 포함한다. 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에서 본 방법에 사용될 수 있는 양은 12% 내지 20%(w%/w%)로 변할 수 있다. 일 국면에서, 트리아세틴은 제형 속에 17.0%(w%/w%)에서 가해질 수 있다. 다른 국면에서 트리프로피오닌(Tripo)로 약술됨)은 16%(w%/w%)에서 가해질 수 있다.
삼중블록 공중합체 또는 이중블록 공중합체의 가용화에 사용될 수 있는 유기 용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 트리부티린, 트리프로피오닌(트리포; tripo) 및 이의 혼합물의 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 DMSO, 트리포, NMP 및 이의 혼합물이다. 이들 용매는 제형의 일부로서 생분해성 약물 전달 조성물 속에 유지될 수 있거나 제조 후 증발 제거될 수 있다.
당해 표적화 방법에서 유기 용매는 총 조성물의 40% 내지 74%(w%/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 다른 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물의 제조시 사용된 유기 용매는 총 조성물의 50% 내지 60%(w%/w%)의 양으로 존재할 수 있다. 여전히 다른 국면에서, 생분해성 약물 전달 조성물의 제제 속에 사용된 용매는 총 조성물의 60% 내지 70%(w%/w%) 또는 총 조성물의 26% 내지 90%(w%/w%) 또는 총 조성물의 40% 내지 79%(w%/w%)의 양으로 존재한다.
일부 mPEG-OH는 소량의 OH-PEG-OH로 오염된다. 본 발명의 방법 이후에 및 오염된 mPEG-OH를 사용하여 최종 생성물은 소량의 PLA-PEG-PLA로 오염된 mPEG-PLA일 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.
활액 조직 상태를 치료하는 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 동물에게 본원에 기술된 바와 같은, 적어도 하나의 생분해성 약물 전달 조성물을 투여함을 포함한다.
활액 조직 상태는 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍 및 강직 관절염, 섬유근육통, 감염성 관절염, 소아 특발성 관절염, 홍반성 낭창, 류마티스성 다발근통, 건선 관절염, 반응성 관절염 및 피부경화증을 포함하는 류마티스 질환을 포함하는 어떠한 유형의 관절염도 포함할 수 있다.
당해 치료 방법은 무릎, 발목, 팔꿈치, 상완골, 척골 관절(ulna joint), 회전 관절(pivot joint), 절구공이 관절(ball and socket joint), 경첩 관절, 어깨, 견갑골 관절, 다리 관절, 종아리뼈, 안장 관절, 손목 관절, 손가락 관절 및 경골 관절(tibia joint)과 같은 모든 윤활 관절에 걸쳐 적용가능하다.
본 방법은 본원에 기술된, 염증 질환을 위한 전체 무릎 교체(TKR) 또는 전체 엉덩이 교체(THR)와 같은 수술 후 적용 또는 관절내 주사와 같은 비-수술적 적용, 및 항생제를 사용한 감염의 치료에 적용될 수 있다.
다른 국면에서, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분은 예를 들면, 전체 또는 부분적인 무릎 교체, 전체 또는 부적인 엉덩이 교체, 전체 또는 부분적인 발목 교체, 관절경 또는 개방된 관절 수술, 미세골절술, 자가 조직 연골 세포 이식, 모자익플라스티, 변연절제술 및 세척, 인대 봉합술, 힘줄 봉합술, 회전근 개 봉합술, 반월판 수술, 활막절제술인 수술 후 적용 또는 염증 질환 또는 관절 통증을 위한 관절내 주사에 의한 비-수술적 적용에 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 국면은 포유동물 또는 동물에서 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 생분해성 약물 조성물의 용도이며, 이는 본 발명의 여전히 다른 국면이다.
당해 용도 또는 치료 방법에서, 폴리에스테르는 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락틱-코-글리콜산(PLGA) 또는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)일 수 있다. 일 구현예에서 사용되는 폴리에스테르는 폴리(락트) 산이다.
(a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 1:3 내지 1:9이다. 일 구현예에서, 생분해성 삼중블록 공중합체 및 생분해성 CA 이중블록 공중합체의 비는 당해 용도 또는 방법에서 3:2 내지 1:19의 그룹으로부터 선택된다.
당해 용도 또는 방법에서 폴리에스테르 쇄의 길이는 이의 폴리에스테르 대 에틸렌 옥사이드 몰 비에 의해 정의되며, 이는 삼중블록의 경우 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 2.5 또는 0.5 내지 22.3이고 이중블록의 경우 3 내지 5 또는 2 내지 6 또는 0.8 내지 13이다.
말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜의 질량은 100 Da 내지 2 kDa 또는 164 Da 내지 2 kDa일 수 있다. 이는 당해 용도 또는 방법에서 100 내지 300 Da 범위이거나 1 kDa 내지 2 kDa 범위내이다.
당해 용도 또는 방법에서, 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 크기는 생분해성 약물 전달 조성물에서 200 Da 내지 12 kDa이거나 이는 400 Da 내지 12 kDa 또는 194 Da 내지 12 kDa의 범위일 수 있다.
본 발명의 다수의 구현예 및/또는 국면이 기술되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 영역으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
실시예
실시예 1 - 중합체 합성
공중합체를 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,350,812호에 기술된 방법에 따라 약간 변형시켜 합성하였다. 전형적으로, 필수량의 PEG(삼중블록 공중합체 중) 또는 메톡시-PEG(이중블록 공중합체 중)를 80℃에서 가열하고 진공 하에 30분 동안 반응기 용기 속에서 건조시켰다. -DL-락타이드(표적화된 LA/EO 몰 비에 상응) 및 락트산아연(1/1000의 양의 락타이드)를 가하였다. 반응 혼합물을 우선 2개의 짧은 진공/N2 주기로 탈수시켰다. 반응물을 140℃에서 고정 질소 유동(0.2 바아) 하에 가열하였다. 반응이 중지된 후, 공중합체를 용기로부터 꺼내어 고화될 때까지 실온에 두었다. 수득된 생성물을 1H NMR로 이의 락테이트 함량에 대해 특성화하였다. 본원에 기술된 삼중블록 중합체를 PxRy(여기서, x는 PEG 쇄의 크기(kDa)를 나타내고 y는 LA/EO 몰 비이다)로 표지하였다. 이중블록 mPEG-PLA 중합체는 본원에 기술되어 있으며 여기서 dPxRy(여기서 x는 PEG 쇄의 크기(kDa)를 나타내고 y는 LA/EO 몰 비이다)는 표지되었다.
실시예 2 - 셀레콕시브에 대해 특이적인 제형 제조
본원에 기술된 제형은 약물, 셀레콕시브를 함유하는 중합체의 유기 용액을 기본으로 하였다. 전형적으로, 정의된 질량 비의 이중블록 공중합체 및 삼중블록 공중합체의 혼합물에 상응하는, 0.4 그램의 중합체를 0.57 그램의 생적합성 용매 속에 실온에서 일정한 자기 교반 하에 밤새 용해하였다. 용매는 단일 용매 또는 용매들의 조합이었다. 다음날, 20 mg의 셀레콕시브를 중합체 용액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 약물이 용매 속에서 가용성이 아닌 경우, 중합체 용액 속의 약물의 현탁액을 수득하였다. 대안적으로, 약물을 생적합항 용매 속에 용해하거나 현탁시키고 중합체(들)을 후속적으로 가하였다. 제형을 사용 전에 주사기 속에 로딩하였다.
실시예 3 - 다른 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)에 대해 특이적인 제형 제제
실시예 1 및 2에 따라 다양한 제형을 다음의 약제학적으로 활성인 유효성분에 대해 제조하였다: 에토페나메이트, 셀레콕시브, 아프리콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 베노릴레이트, 에토리콕시브, 암피록시캄, 아미노페마존, 발데콕시브, 아세토미노펜, 부펙사막, 니메술리드, 파레콕시브, 메페남산, 덱시부프로펜, 이부프로펜, 플루르프로펜 및 로피비카인.
실시예 4 - 주사용으로 제조된 제형
실시예 1 및 2에 따라 다양한 제형을 제조하였으며, 이는 하기 표 1에 나타낸다:
Figure pct00001
실시예 5 - 양에서 무릎의 관절내 공간내로 주사
시점 당 3마리의 양에게 F14로부터의 제형을 관절내 공간에 주사하였다. 혈장, 활액 및 활액 조직의 샘플을 각각의 양으로부터 0, 1, 7, 14, 28 및 42일째에 취하였다. 셀레콕시브(CXB)의 양을 LC-MS로 측정하고 표적화된 위치 각각에서 측정한다. 결과는 하기 표에 나타낸다.
표 2, 3 및 4는 첫번째 연구에서 혈장, 활액 및 활액 조직에서 측정된 CXB 농도를 나타낸다. CXB는 연구 1일째에만 혈장 속에서 검출가능하였다. 훨씬 더 높은 수준이 모든 동물에서 1일 및 7일째에 활액 속에서 검출되었지만, 당해 수준은 일시적이었고 28일까지 검출가능하지 않게 될 때까지 14일 동안 감소하였다. 활액 조직 CXB 수준은 처음 7일 동안 극도로 높았고, 이후 42일에 걸쳐 CXB 조직 수준에서 서서히 감소하였으나, 90일 동안 존재하여 남았다.
혈장 속의 셀레콕시브 농도
표 2: 혈장 속의 CXB 농도(ng/mL)
Figure pct00002
BQL - 정량화가능한 한계 이하 <5.00 ng/mL
a - 단지 추정으로서 보고된, 정량가능한 한계 미만
활액 속의 셀레콕시브 농도
표 3: 활액 속의 CXB 농도(ng/mL)
Figure pct00003
BQL - 정량화가능한 한계 이하 <10.00 ng/mL
활액 조직 속의 셀레콕시브 농도
표 4: 활액 조직 속의 CXB 농도(ng/mL)
Figure pct00004
BQL - 정량화가능한 한계 미만 <10.00 ng/mL
두번째 PK 연구에서 3마리의 양을 사용하였으며 하기 표에 나타낸 시점을 갖는다. 표 4, 5 및 6은 혈장, 확액 및 활액 조직 각각에서 측정된 CXB 농도를 나타낸다. CXB는 연구 1일째에 혈장 속에서만 믿을만하게 검출가능하였다. 보다 많은 수준이 1일째에 활액 속에서 검출되었으나, 수준은 14일에 걸쳐 실질적으로 감소하였다. 활액 조직 CXB 수준은 연구 전체 14일 동안 극도로 높았다. CXB는 대측성 대조군 무릎 활액 조직 속에서 검출되었다. 원래의 데이타에 대해서 단락 14.2.7.5를 참고한다.
혈장 속의 셀레콕시브 농도
표 5: 혈장 속의 CXB 농도(ng/mL)
Figure pct00005
BQL - 정량화가능한 한계 이하 <5.00 ng/mL
a 정량가능한 한계 미만, 따라서 농도는 단지 추정으로서 보고하였다.
활액 속의 셀레콕시브 농도
표 6: 활액 속의 CXB 농도(ng/mL)
Figure pct00006
BQL - 정량가능한 한계 이하 <10.00 ng/mL
활액 조직 속의 셀레콕시브 농도
표 7: 활액 조직 속의 CXB 농도(ng/mL)
Figure pct00007
결과는 정량적인 약력학 프로파일을 입증하는 도 1 및 3에서 F14 제형에 대해 나타낸다.
제형 F14와 F15 및 F16의 비교는 F14가 활액 조직 및 활액 보다 더 우수한 표적화 결과를 가지는 반면, F15 및 F16은 이러한 표적화를 가지지 않았음을 나타낸다.
양에서 거시적 분포를 1일 내지 40일 동안 수행하였다. 셀레콕시브의 분포는 도 2에 나타낸 바와 같이 명확하게 입증되었다.
F14 3 개월 제형은 셀레콕시브 제형을 전체 기간에 걸쳐 전달하였다.
실시예 6 - 환자의 무릎의 관절내 공간내로 주사
환자 X의 무릎의 단순 방사선사진술을 수행하여활액 강에 대한 최소 폐색 및 최대 접근을 평가하였다. 이러한 접근은 상외측, 중간이상(supermedial) 또는 전내측/전외측일 수 있다. 무릎 주사 부위는 환자 X의 무릎 관절의 벼 해부를 기준으로 선택한다. 환자 X의 경우에, 상외측 무릎 주사 부위를 선택한다.
환자 X를 얇은 패드 지지대를 사용하여 무릎을 완전히 편 채로 눕혀 휴식을 촉진한다. 주사 부위를 펜으로 표시하여 피부 위에 자국을 남기고 피부를 알코올 면봉으로 세정한다.
임상의의 엄지손가락을 사용하여 무릎뼈를 부드럽게 안정화시키고 이 동안에 셀레콕시브와 함께 분해성 약물 전달 조성물을 함유하는 25G 1.5" 침을 무릎뼈의 중심을 향해 목적한 무릎뼈의 상외측 표면 아래에 삽입한 후 무릎 관절내로 약간 뒤로 및 하부 내측으로 진행시킨다. 이후에, 침의 내용물을 주사하고 침을 무릎으로부터 제거한다.
실시예 7 - 활액 조직 속의 락트산의 정량화
배경
본 연구는 활액 조직 속의 락트산의 수준을 정량하기 위해 수행되었다.
물질
5마리의 양의 무릎 관절로부터의 활액 조직을 사용하였다. 좌측 무릎 관절을 치료하지 않았지만, 우측 무릎 관절은 0.6 ml의 F14 제형의 주사로 치료하였다. 당해 제형은 API로서 15% 셀레콕시브, 삼중블록으로서 8% P2R2.2, 이중블록으로서 32% dP2R2.4 및 45% DMSO를 포함하였다.
7일 후 생체내 조직을 양으로부터 회수하여 추가의 분석까지 -80℃ 냉동기 속에서 저온유리병 속에 보관하였다.
활액 조직 샘플을 우선 칭량하고 조직을 50 ml의 팔콘 튜브(falcon tube)로 옮겼다. 2 ml의 5M NaOH를 가하고 팔콘 튜브를 40℃에서 분해를 위해 밤새 두었다.
이후에 샘플을 스패튤라(spatula)로 수동 파쇄하고 2 ml의 5N HCl을 가하고 샘플을 와동시켜 용액을 균질화하였다. 팔콘 튜브를 4,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 검정에 사용될 선명한 상층액을 수득하였다.
락트산 정량화를 위해, MegazymeTM으로부터의 L- 및 D-락트산 효소 키트(kit)를 사용하고 당해 키트로부터의 지시사항을 따랐다. 요약하면, 96-웰 플레이트(well-plate)에, 20 내지 100μL 의 상층액, 50 μL 완충제, 10μL 의 NAD+(니코틴아마이드-아데닌 디뉴클레오타이트) 및 2μ의 GPT(글루타메이트-피루베이트 트랜스아미나제) 효소를 가하였다. 이후에, 플레이트를 혼합하고 2μL의 L- 또는 D-LDH(락테이트 데하이드로게나제)를 가하기 전에 3분 동안 두었다. 이후에, 플레이트를 다시 혼합하고 340nm에서의 흡광도를 Biotek® 미세플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
통계적 분석을 Statistica software(v10, StatSoft)를 사용하여 수행하였다.
결과:
각각의 희석물의 락트산 농도를 다른 희석물과 비교하여 데이타의 풀가능성(poolability)를 측정하였다. 통계적 유의성은 모든 락트산 값의 풀링(pooling)이 각각의 동물에서 발견되었음을 뒷받침하는 모든 희석 인자(모두 p-값 >0.7)에 걸쳐 발견되지 않았다.
염수 치료된 무릎과 비교하여 F14-치료된 무릎에 대한 평균 락트산 농도는 통계적으로 매우 유의적이었다(p=0.015)(표 7).
표 8. 치료 후 7일째에 양 * 의 활액 조직에서 측정된 락트산
Figure pct00008
*CORG 연구 #7300
+데이타는 평균±SD, n=4를 나타낸다
^스튜던츠 t-시험(Student's t-test)을 사용하여 수행한 비교
활액 조직 속의 락트산의 수준을 나타내기 위하여, 도 1은 염수(saline)-치료된 대조군에서 측정된 락트산을 감한 후 각각의 양에서 발견된 단독의 외인성 락트산을 입증한다.
결론:
당해 효소 방법을 사용하여 활액 조직 속에서 측정된 통계적으로 유의적인 외인성 락트산은 양 무릎내로 주사된 중합체 제형이 모셀화되었으며 이것이 주사 후 7일째에 지속적으로 잔류하는 활액 조직에 표적화되었음을 시사한다.
실시예 8 - 상이한 조성물의 제형
상이한 조성물을 이후에 하기 표 9에 나타낸 바와 같이 제형화하였다:
표 9. 제형 조성물 요약
Figure pct00009
실시예 9 - 상이한 생분해성 약물 전달 조성물을 사용한 모셀라이제이션의 확인
상이한 조성물이 모셀라이징되어 활액 조직에 표적화되는지를 확인하기 위하여, 다양한 특성 및 API를 지닌 8개의 상이한 제형을 상기 실시예 1 및 2에서와 유사하게 제조하였다. 제형에 사용된 조성물, 삼중블록 및 이중블록의 상세한 사항을 상기 표 9 및 하기 표 10 및 11에 나타낸다. 삼중블록 폴리에틸렌 글리콜 및 이중블록 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜의 질량은 1 내지 2 kDa 범위였다. 락트산 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 삼중블록 중합체의 경우 2 내지 6 범위이고, 이중블록 중합체의 경우 2.4 내지 4이었다. 삼중블록 및 이중블록 둘 다의 경우, 당해 비 범위는 폴리에스테르 쇄 길이가 중합도 측면에서 90 내지 182 범위 또는 몰 질량의 측면에서 6545 g/mol 내지 13091 g/mo일 것임을 의미한다.
제조한 후에 제형을 여과 멸균하였다. 이후에, 각각의 제형을 성체 양의 무릎내로 관절내에 주사하였으며, 여기서 각각의 양은 1개의 제형을 양쪽에 주사받았다.
표 10. 제형 삼중블록의 설명
Figure pct00010
표 11-제형 이중블록의 설명
Figure pct00011
다른 제형의 모셀라이제이션 및 활액 조직 표적화를 확인하기 위해, 제형을 표 9에 나타낸 제형을 사용하여 실시예 1 및 2에서와 같이 제조하였다. 제조한 후에 제형을 모두 여과 멸균시켰다. 총 6마리의 양을 사용하여 양쪽 주사를 12개의 무릎에 수행하였다. 양 치료 그룹을 하기 표 12에 나타낸다:
표 12: 양 치료 그룹
Figure pct00012
희생시킨 후 7일 째에, 무릎을 수술로 개방하여 육안 관찰함으로써 입자 크기 및 배치를 정성적으로 시험함으로써 각각의 제형의 모셀라이제이션 거동을 측정하였다. 모셀라이제이션 또는 이의 결여를 조성물이 가시적으로 청색이 된 제형내 D&C GREEN #6 염료의 보조로, 사진으로 문서화하였다.
결과를 하기 표 13에 요약한다:
제형 번호 A동물 번호 생체내 육안 검사 모셀라이제이션? 데포제(depot) 속의 상세한 생체내 관찰
F390 #1
Figure pct00013
 예 모든 구획으로 널리퍼져서 분포.
활액 공간/활액 속에 유리된 응집물 부재
전방 지방 패드에 보다 큰 응집체
다른 위치에서 활액 연조직내로 보다 깊은 침투
F391 #2
Figure pct00014
 NO 일부 작은 입자에 의한 전방, 후방 및 슬개골상 구획으로 분포
활막에 의한 제한된 흡수
이들 주사의 일부는 활액 공간에 바로 인접한 연조직에서 발견됨
F392 #3
Figure pct00015
 예 모든 구획에 널리 퍼져서 분포
일부 응집물이 캡슐화되어 흡수되었으나 분해되지 않음-분해에 대해 일부 내성?
작은 입자 및 보다 큰 응집물이 부착되거나 활액 막 내에 있음
일부 위치에서 활막내로의 흡수가 명백하였으나 일부 다른 제형보다 더 느렸음.
F393 #4
Figure pct00016

예		 활액 공간에 유리된 응집물없이 집중적으로 분포
조기 분해로 활막내로의 중합체의 널리퍼진 흡수
활막 표면 1-2 mm내에 일부 보다 큰 응집물
연조직내로 조기 및 효과적인 모셀라이제이션 흡수
F394 #5
Figure pct00017
 아니오 모셀라이제이션 없음, 제한된 분포
폴리에틸렌을 닮은 큰 단독 응집물로 보임
관절 표면과 여기에서의 체류사이에 변형 가능성(바람직하지 않음)
연조직 흡수 없음
F395 #6
Figure pct00018
 예 모든 구획으로 널리퍼진 분포
전방 지방 패드에서 보다 큰 응집물
활액 연조직내로 보다 깊은 침투
F396 #7
Figure pct00019
예		 완전히 모셀화되고 관절 공간 속에 잔류 응집물이 없음. 제형은 옆쪽, 안쪽 및 뒷쪽 거터(gutter), 슬개대퇴, 슬개골상 및 대퇴 경골 관절 공간을 포함하는 모든 관절 구획에 분포하였다.
F14 #8 　
Figure pct00020
 예 모든 구획에 널리퍼진 분포
활액 공간/활액 속에 응집물이 존재하지 않음
전방 지방 패드 속에 보다 큰 응집물
다른 위치에서 활액 연조직 내로 보다 깊은 침투
결론
삼중블록(F392) 또는 이중블록(F396)이 2kDa PEG로 구성되는 경우 모셀라이제이션이 관찰되었다. 이들의 삼중블록 및 이중블록 둘 다에서 2kDa PEG를 지닌 제형은 이들의 PLA 쇄 길이(F390, F14)에 상관없이 모셀라이제이션을 나타내는 데포트(depots)를 이끌었다.
상이한 API(예컨대, 셀레콕시브, 디클로페낙 또는 부피바카인)은 관절 전체에서 유사한 모셀라이제이션 및 분포를 생성함을 나타내었다. 디클로페낙 및 부피바카인-계 제형은 이들 API로 관찰된 보다 낮은 제형 점도로 인하여 셀레콕시브-계 제형보다 모셀라이즈되고 더 신속히 분포되었다.
실시예 10 - 셀레콕시브에 대해 특이적인 제형 제제
본원에 기술된 제형은 약물, 셀레콕시브를 함유하는 중합체의 유기 용액을 기본으로 한다. 전형적으로, 규정된 질량비의 이중블록 공중합체 및 삼중블록 공중합체에 상응하는, 0.4 그램의 중합체를 0.4 그램의 생적합성 용매(예컨대, DMSO) 속에 실온에서 밤새 일정한 자기 교반 하에 용해하였다. 용매는 단일 용매 또는 용매들의 조합이었다. 다음날, 0.02 그램의 셀레콕시브를 중합체 용액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 약물이 용매 속에서 용해되지 않은 경우, 중합체 용액 중의 약물의 현탁액을 수득하였다. 대안적으로, 약물은 생적합성 용매 속에 용해하거나 현탁시키고 중합체(들)을 후속적으로 가하였다. 제형을 사용 전에 주사기 속에 로딩하였다.
본 발명을 다양한 바람직한 구현예의 측면에서 기술하였으나, 당해 분야의 숙련가는 다양한 변형, 치환, 삭제 및 변화가 이의 영역으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 영역은 이의 등가물을 포함하는, 청구범위의 영역에 의해 한정되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 하기의 단계를 포함하는, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 모셀라이징(morselizing)하는 방법:
    (1) 하기를 포함하는 생분해성 약물 조성물을 제형화하는 단계:
    (a) 하기 화학식을 가지는 생분해성 삼중블록 공중합체:
    PLAv-PEGw-PLAx
    (식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x임);
    (b) 하기 화학식을 가지는 생분해성 이중블록 공중합체:
    mPEGy-PLAz
    (식 중, y는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 갖는 반복 단위의 수임), 여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 상기 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19임, 및
    (c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분;
    (2) 상기 제형화된 생분해성 약물 전달 조성물을 환자의 적어도 하나의 관절내에 투여함으로써, 이것이 연계된 관절낭(ariculating joint capsule) 내에 함유되도록 하는 단계.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 생분해성 약물 전달 조성물의 상기 제형이 투여용 주사기에 의해 취해져서 상기 관절내로 주사되거나 상기 제형이 수성 액체에 노출시됨에 의해 고체 거환(solid bolus)으로 수동 형성되어 관절내로 수동 교체되는, 모셀라이징하는 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 생분해성 약물 전달 조성물의 상기 제형이 기계적 챌린지(mechanical challenge)에 적용되는, 모셀라이징하는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 기계적 챌린지가 관절의 내부 구조, 관절화(articulation), 체중 부하에 의해 및/또는 활액 조직 압력에 의해 수득되는, 모셀라이징하는 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생분해성 약물 전달 조성물의 제형이 조각들로 부서지는, 모셀라이징하는 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분이 상기 제형 속에 1% 내지 85% w%/w%의 양으로 존재하는, 모셀라이징하는 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄가 300 Da 내지 12 kDa의 범위인, 모셀라이징하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 삼중블록 및 이중블록 속의 폴리에틸렌 글리콜 쇄가 2 kDa인, 모셀라이징하는 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리락틱 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비는 삼중블록에서 1.6 내지 7.2이고 이중블록에서 1.9 내지 4.8인, 모셀라이징하는 방법.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 삼중블록에서의 중합도는 72 내지 324이고 이중블록에서의 중합도는 85.5 내지 216인, 모셀라이징하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 삼중블록이 6% 내지 24%(wt%/wt%)의 양으로 존재하며 상기 이중블록은 12% 내지 40%(wt%/wt%)의 양으로 존재하는, 모셀라이징하는 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생분해성 약물 조성물의 제형화는 삼중블록 공중합체를 이중블록 공중합체와 생적합성 유기 용매 속에서 혼합하여 삼중블록 공중합체 및 이중블록 공중합체 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는, 모셀라이징하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 삼중블록 공중합체와 이중블록 공중합체 혼합물에 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 가하는 단계를 추가로 포함하는, 모셀라이징하는 방법.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서,
    상기 용매가 증발 제거되는, 모셀라이징하는 방법.
  15. 청구항 13에 있어서,
    상기 삼중블록 공중합체와 이중블록 공중합체 혼합물이 수성 액체에 추가로 노출되어 고체 거환(solid bolus)을 형성하는, 모셀라이징하는 방법.
  16. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조각이 보다 더 작은 조각들로 부서지는, 모셀라이징하는 방법.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분이, 전체 무릎 교체(TKR), 전체 엉덩이 교체(THR), 관절 수술, 관절경 관절 수술, 개방된 관절 수술인 수술 후 적용(post-surgical application) 또는, 염증 질환을 위한 관절내 주사, 모자익플라스티(mosaicplasty), 미세골절술, 자가 조직 연골 세포 이식, 골관절 전달 시스템, 인대 및 힘줄 봉합술, 반월판 수술 또는 슬관절 치환술과 같은 비-수술적 적용(non-surgical application)에 적용될 수 있는, 모셀라이징하는 방법.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분이 전체 또는 부분적인 무릎 교체, 전체 또는 부분적인 엉덩이 교체, 전체 또는 부분적인 발목 교체, 관절경 또는 개방된 관절 수술, 미세골절술, 자가 조직 연골 세포 이식, 모자익플라스틱, 변연절제술 및 세척, 인대 봉합술, 힘줄 봉합술, 회전근 개 봉합술, 반월판 수술, 활막절제술인 수술 후 적용(post-surgical application) 또는, 염증 질환 또는 관절 통증을 위한 관절내 주사에 의한 비-수술적 적용(non-surgical application)에 적용될 수 있는, 모셀라이징하는 방법.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자에 대한 상기 투여가 무릎의 경우 0.1 내지 6 ml, 엉덩이의 경우 0.1 내지 6 ml, 발목의 경우 0.1 내지 4 ml, 어깨의 경우 0.1 내지 6 ml 및 팔꿈치의 경우 0.1 내지 2 ml인, 모셀라이징하는 방법.
  20. 하기를 포함하는, 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물:
    (1) 하기를 포함하는 생분해성 약물 조성물 제형화:
    (a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
    PLAv-PEGw-PLAx
    (식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x임);
    (b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
    mPEGy-PLAz
    (식 중, y는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수임), 여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19임; 및
    (c) 상기 생분해성 약물 전달 조성물의 모셀라이제이션을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분,
    상기에서, 당해 제형화된 생분해성 약물 전달 조성물은 모셀라이제이션용의 연계된 관절낭(articulating joint capsule) 내에 함유됨.
  21. 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 적어도 하나의 관절에 표적화하는 방법으로서, 이러한 치료가 요구되는 포유동물 또는 동물에게:
    (a) 하기 화학식의 생분해성 삼중블록 공중합체:
    PLAv-PEGw-PLAx
    (식 중, v 및 x는 24 내지 682 범위의 반복 단위의 수이고 w는 4 내지 273 범위의 반복 단위의 수이며 v=x 또는 v≠x임);
    (b) 하기 화학식의 생분해성 이중블록 공중합체:
    mPEGy-PLAz
    (식 중, y 및 z는 3 내지 45 범위의 y 및 7 내지 327 범위의 z를 지닌 반복 단위의 수임), 여기서, (a)의 생분해성 삼중블록 공중합체 및 (b)의 생분해성 이중블록 공중합체의 비는 생분해성 약물 조성물 속에서 3:2 내지 1:19임; 및
    (c) 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분,
    을 포함하는 생분해성 약물 전달 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 삼중블록 공중합체에서 v 및 x는 에스테르 반복 단위 및 에틸렌 옥사이드 반복 단위이고 상기 이중블록 공중합체에서 y는 에틸렌 옥사이드 반복 단위의 수이고 z는 에스테르 반복 단위의 수인 방법.
  23. 청구항 21 또는 청구항 22에 있어서,
    상기 삼중블록 공중합체가 총 조성물의 2.0% 내지 45%(w%/w%)의 양으로 존재하고 상기 이중블록 공중합체가 총 조성물의 8.0% 내지 50%(w%/w%)의 양으로 존재하는 방법.
  24. 청구항 21 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 유효성분이 총 조성물의 1% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재하는 방법.
  25. 청구항 21 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 총 중합체 함량이 총 조성물의 20% 내지 50%(w%/w%)의 범위이고 상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분이 총 조성물의 10% 내지 20%(w%/w%)의 양으로 존재하는 방법.
  26. 청구항 21 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 적어도 하나의 관절내로 주사될 수 있는 액체이거나 또는 적어도 하나의 관절내로 주사될 수 있는 작은 고체 입자이거나 또는 막대형 삽입물(rod implant) 또는 공간 제형(spatial formulation)인 방법.
  27. 청구항 21 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리에틸렌 글리콜 쇄의 크기가 200 Da 내지 12 kDa 또는 194 Da 내지 12 kDa의 범위이고, 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 크기가 100 Da 내지 2 kDa 또는 164 Da 내지 2 kDa의 범위인 방법.
  28. 청구항 21 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함하는 방법.
  29. 청구항 21 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물 중 상기 폴리에스테르 반복 단위 대 에틸렌 옥사이드 몰 비가 삼중블록 속에서 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 22.3이고 이중블록에서 2 내지 6 또는 0.8 내지 13인 방법.
  30. 생분해성 약물 전달 조성물 속의 락트산 대 에틸렌 옥사이드 몰 비가 삼중블록 공중합체의 경우 0.5 대 22.3이고 이중블록 공중합체의 경우 0.8 내지 13인, 상기 생분해성 약물 전달 조성물을 사용하여 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분을 활액 조직에 표적화하는 방법.
  31. 청구항 21 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활액 관절이 무릎 관절, 발목 관절, 팔꿈치 관절, 상완골 관절, 척골 관절(ulna joint), 회전 관절(pivot joint), 절구공이 관절(ball and socket joint), 경첩 관절, 어깨 관절, 견갑골 관절, 다리 관절, 종아리뼈 관절, 안장 관절, 손목 관절, 손가락 관절 및 경골 관절(tibia joint)인 방법.
  32. 청구항 20 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 유효성분이 전체 무릎 교체(TKR), 전체 엉덩이 교체(THR), 관절 수술, 관절경 관절 수술, 개방된 관절 수술인 수술 후 적용 또는, 비-수술 적용, 염증 질환용 관절내 주사, 모자익플라스티, 미세골절술, 자가 조직 연골 세포 이식, 골관절 전달 시스템, 인대 및 힘줄 봉합술, 반월판 수술 또는 슬관절 무릎 치환술, 전체 또는 부분적인 무릎 교체, 전체 또는 부분적인 엉덩이 교체, 전체 또는 부분적인 발목 교체, 관절경 또는 개방된 관절 수술, 변연절제술 및 세척, 회전근 개 봉합술, 활막절제술 또는 염증 질환 또는 관절 통증을 위한 관절내 주사에 의한 비-수술적 적용에 적용될 수 있는 방법.
  33. 청구항 21 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약제학적으로 활성인 활성 유효성분이 펩타이드 약물, 단백질 약물, 탈감작화제, 항원, 비-스테로이드성 소염제, 소염 약물, 마취제, 항산화제, 항감염제, 화학치료제, 항-통각반응제, DMOAD, 동화작용제, 항-이화작용제, 자가소화작용 조절제, 항-파골세포-매개된 골 손실제, 기능식품제(nutraceutical agent), 진통제, 생물제제(biologics) 및 이들의 혼합물인 방법.
  34. 청구항 33에 있어서,
    상기 비-스테로이드성 소염제가 에토페나메이트, 셀레콕시브, 아프리콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 베노릴레이트, 에토리콕시브, 암피록시캄, 아미노페마존, 발데콕시브, 아세토미노펜, 부펙사막, 니메술리드, 파레콕시브, 메페남산, 덱시부프로펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 아스피린, 덱스데토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 피로콕시브, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토록락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 록소막, 루미라콕시브, 메클로페남산, 멜록시캄, 나프록센, 나프로신, 니말록스, 옥사포로진, 피록시캄, 살살레이트, 술린닥, 테녹시캄, 톨페남산, 로피비카인 및 이의 혼합물인 방법.
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