CN101309713A - 用无针注射递送粘稠制剂 - Google Patents

用无针注射递送粘稠制剂 Download PDF

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Abstract

描述了粘稠并将受益于在高驱动压时无针递送的制剂。通过皮下注射针筒递送这些粘稠制剂的常规方法使用不便且疼痛。该制剂包含在约20℃时粘度约为5cS的组分，可通过无针注射器在约0.1秒内递送0.5ml或更多。

Description

用无针注射递送粘稠制剂
发明领域
本发明涉及用无针注射递送粘稠制剂以供肠胃外应用或其他药物应用。有许多类型的制剂和载体可用于无针递送。
发明背景
现代药物发展是指可注射药物市场的成长，这是由于这些分子中的大多数都太大且易被破坏而无法通过诸如口服之类的其他方法递送。然而，很难将其中许多分子配制成可充分浓缩以在合理大小的剂量(＜1ml)内注射有效量的稳定溶液。其结果是，制剂可能非常粘稠，其粘度通常比水高10,000倍，即10,000cS(厘沱)或更高。同时，控释方法的出现已经打开了制剂开发和递送的新领域。对于肠胃外应用，一些控释制剂已可使用粘度提高的制剂。就针头大小和温度而言，即便可以实施，用常规针头和针筒注射粘度明显高于给定水平的液体也很困难。
例如，含有聚合物的粘稠制剂被用于在皮下(SC)、真皮内(ID)或肌内(IM)注射后控制药物的释放。这些制剂以难以注射及使患者疼痛难耐而臭名昭著。注射困难与制剂通过针头长度时的粘滞曳力有关。因此需要采用大口径的针头(更加加剧了疼痛水平)，但注射时间仍旧要数分钟甚至更长。
如果能够将掺入聚合物中的药物注射到局部位置并使聚合物形成半固体药物缓释制剂则会有很多优点。这些优点包括容易应用和定位、延长药物递送。出于这些原因，已经开发了许多原位放置的聚合递送系统并研究了它们在递送各种药物中的用途。
由于严格的顺应性管理要求(如生物相容性)、明确规定的降解途径以及降解产物的安全性，目前几乎没有可用来控制药物(包括肽类和蛋白质类药物)递送的合成或天然聚合材料。就可获得的毒理学和临床数据而言，研究和开发最为广泛的生物可降解的聚合物是脂肪族聚(α-羟酸)，如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(羟基乙酸)(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)。这些聚合物可购得，且目前已被用作生物可再吸收的缝线。FDA批准的醋酸亮丙瑞林(Lupron DepotTM)控释系统也基于PLGA共聚物。Lupron DepotTM由可注射的微球体构成，这种微球体能在较长时间(例如，数天)释放醋酸亮丙瑞林以便治疗前列腺癌。基于PLGA的蛋白质/肽控释系统列于表2。
A.S.Sawhney和J.A.Hubbell，J.Biomed.Mat.Res.，24，1197-1411(1990)，合成了能在体外迅速降解的D，L-丙交酯、乙交酯和c-己内酯的四聚物。与泊洛沙姆表面活性剂(普流罗尼F-68)共聚可提高材料的亲水性。这种泊洛沙姆是是一种嵌段共聚物，其含有约80重量％相对疏水的聚(氧丙烯)嵌段和20重量％亲水的聚(氧乙烯)嵌段。与泊洛沙姆共聚得到在生理温度(例如37℃)时在水中机械稳定的更坚固且部分结晶的材料。
一种可在水性溶液中制造的系统是一类嵌段共聚物，该共聚物如上文所述并可以商品名PluronicTM购得。这些共聚物由两种不同的聚合物嵌段即亲水的聚(氧乙烯)嵌段和疏水的聚(氧丙烯)嵌段构成，从而形成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段。这种三嵌段共聚物吸水形成显示出相反的热胶凝行为的凝胶。
Churchill等的美国专利4,526,938和4,745,160显示，这些共聚物在水性溶液中可自分散或者可使其自分散。这些共聚物是由疏水A-嵌段如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和亲水B-嵌段如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮构成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物。
Dunn等在专利5,324,519中披露了热塑性聚合物和药学上可接受的有机溶剂形成的液体制剂组合物(商品名为Atrigel)。该组合物被作为液体施用于植入部位，溶剂在该部位扩散或弥散进入周围的水性组织液。热塑性聚合物不溶于这些水性液体，因此凝结或固化成微孔固体或凝胶状基质。该组合物是热固性预聚物或共聚物，优选丙烯酸酯封端的生物可降解预聚物的液体制剂，它能够原位交联形成聚合或共聚固体或凝胶状基质。
在美国专利6,117,949中，Rathi等披露了一种水溶性生物可降解的ABA-或BAB-型三嵌段聚合物，该聚合物由大量作为A-嵌段的由聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物或聚(丙交酯)聚合物制成的疏水聚合物和少量亲水性聚乙二醇聚合物B-嵌段构成，保留了相反热胶凝特性。
美国专利5,980,948披露了的组合物中所包含的产品含有封装在含有聚醚酯共聚物如聚乙二醇对苯二甲酸酯/聚丁烯对苯二甲酸酯共聚物的基质中的生物活性剂。这种聚醚酯共聚物保护生物活性剂(包括蛋白质、肽和小的药物分子)免于降解或变性。
采用可注射的原位蛋白质递送系统的一种其他感兴趣的可能性是使用蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)。蔗糖乙酸酯异丁酸酯是一种高度亲脂的糖衍生物，它目前在食品工业中被用作人类膳食的稳定剂和乳化剂。所谓的SABERTM技术由Tipton和Richard(南方生物系统有限公司(Southern Bio Systems，Inc.))在1995年申请专利。加入水溶性或与水混溶的溶剂如乙醇或二甲亚砜可降低液体蔗糖乙酸酯异丁酸酯载体的高粘度。加入药物之后该组合物被注射并在原位形成高度粘稠的随时间释放药物的植入物。美国专利5,747,058进一步详细描述了这种高粘度制剂。
EP 1184032描述了基于葡聚糖或其衍生物的结晶来制造水凝胶的方法。发现这些水凝胶可用于药物、医疗和生物技术应用，例如作为在体内和体外应用中递送活性成分的控释系统。本发明所述水凝胶的价值通过从基本上不含有机溶剂或结晶增强剂的水性溶剂结晶来确定。
EP0842657描述了含有葡聚糖和聚乙二醇的两相控释系统。EP0941068描述了含有葡聚糖的蛋白质两相控释系统。
用于无针注射器的喷嘴构造的口径/长度比远大于针头，这就有可能最小化或消除完全展开层流导致的粘滞曳力作用，从而无需考虑制剂粘度安全、方便并可复制地递送注射物(injectate)。
无针注射器可采用许多不同类型的能量，所述能量可由用户提供，例如手动压缩弹簧并锁存以临时保存能量直到需要用它来“激发”注射器。或者，可提供已经具有能量储备的注射器-例如通过预压缩的弹簧(机械的或气动的)或充气。
一些注射器在一次使用之后即被丢弃，而其他一些具有可重新加载能量储备的机构和一次性药筒，从而可有许多组合以满足特殊需要和市场要求。出于本文的目的，术语“促动器”将被用来描述能量储备和释放机构，该机构可与药筒组合或不组合。在所有情况中，需要在活塞行程末端施加足够的力以便在所需压力下递送所有药物。如果采用弹簧，则这被称为“预加载”。
EP 0 063 341和EP 0 063 342披露的无针注射器包括推出要注射的液体的活塞泵，该泵由马达通过加压驱动。液体容器固定在活塞泵侧面。当活塞回时，需要注射的液体量通过入口通道和阀瓣式止回阀被吸入泵室。当活塞向喷嘴体方向移动时液体被压迫通过入口通道进入喷嘴并排出。活塞泵的活塞是环绕活塞的固体。
EP 0 133 471披露了一种无针疫苗接种单元，该单元用加压二氧化碳操作，通过特殊阀门从虹吸药筒吸取疫苗。
EP 0 347 190披露了一种真空压缩气体注射器，可通过气压调节注射药物的穿透深度，同时可通过活塞行程调节药物体积。
EP 0 427 457披露了一种通过压缩气体经两阶段阀门操作的无针皮下注射针筒。注射剂被放置在与固定于注射器外壳的保护罩匹配的安瓿内。使安瓿与活塞杆的末端吻合。放置在安瓿另一端的是直径向安瓿末端缩小的喷嘴。
WO 89/08469披露了供一次性使用的无针注射器。WO 92/08508列举的无针注射器被设计成供三次注射。含有药物的安瓿被旋进装置单元的一端并使活塞杆与安瓿的开口端吻合。安瓿的一端具有排出药物的喷嘴。在安瓿的大致中间部位提供可替换的闭合塞。通过改变安瓿的深度可调节注射剂量。激发注射器之后从装置单元中伸出的活塞杆用手推回。这两个单元都用压缩气体操作。
WO 93/03779披露了具有两部分外壳和安放在单元侧面的液体容器的无针注射器。活塞的驱动弹簧通过驱动马达压缩。当对这注射部位压缩喷嘴而使外壳的两个部分相对位移时弹簧立即释放。在液体的进入通道和剂量室的出口内分别提供阀门。
WO 95/03844还披露了一种无针注射器。其包括装满液体的药筒，药筒一端具有喷嘴，通过喷嘴可排出液体。药筒另一端被可被推入药筒的帽型活塞封闭。活塞上连有预压缩的弹簧，弹簧释放之后就将帽型活塞向药筒内推入预定的距离，同时注射预定量的液体。弹簧一旦被触发喷嘴就被紧紧压在注射部位。这种注射器是一次性的或是可重复使用的。药筒被置于带有弹簧的活塞之前，并且是注射器的一个固定组件。供多次使用的注射器的活塞位置在每次使用后在朝向喷嘴的方向上移动一段距离。活塞和驱动弹簧不能复位。弹簧的预压缩程度最初足够大，可将药筒内的所有液体一次性排出。只有当拆除注射器并为注射器的驱动部分装配新鲜的、完全装满的药筒时才能再次压缩弹簧。
美国专利5,891,086描述了一种将促动器和药筒组合在一起的无针注射器。药筒中预装要给对象注射的液体并具有液体出口和与液体接触的自由活塞，促动器包括受弹簧压迫并被闩锁装置临时限制的冲击件，在弹簧力的作用下，冲击件可在第一个方向上移动以首次打击自由活塞，然后在第一个方向上继续移动活塞以便通过液体出口推出一定剂量的液体，弹簧具有固有能量储存并适合从较高能量状态移动到较低能量状态，但反之不行。促动器可包括操纵所述闩锁的触发装置，从而只有当所述药筒的液体出口和对象之间达到预定接触力时才启动注射。
Mizzy的美国专利3,859,996披露了一种确保注射器口以所需压力正确放在对象皮肤上的受控渗漏方法。当符合放置条件时，对象皮肤上的接触压将受控渗漏锁定，注射器控制回路内的压力不断升高直到压敏导向阀打开以允许高压气体驱动活塞并注射药物。
Cohen的WO专利82/02835和Finger的Ep-A-347190描述了改进排放孔与皮肤之间的密封并防止它们之间相对移动的方法。该方法采用真空装置直接吸住表皮并将其紧紧固定在排放孔上。排放孔与皮肤表面垂直放置以将表皮吸入排放孔。这种将药物注入皮肤的方法以及注射装置由于其独特的安瓿设计因此不同于且不适用于本发明。
Mizzy的美国专利3,859,996披露了放置在对象上的注射器上的压敏套管，从而直到排放孔与皮肤之间达到正确接触压才能操作注射器。其基本目的是拉伸排放孔上的表皮并以高于表皮从排放孔缩回的速率施加加压药物。
T.Weston的美国专利5,480,381披露了一种以非常高的速率压缩药物以在表皮有时间从排放孔缩回之前刺穿表皮的方法。此外，该装置直接感知处于预定值内的对象表皮上的排放孔压力以便操作注射器。该装置基于用于机械测序的凸轮和凸轮随动件，并包含具有液体出口以排出液体的室以及排出液体的冲击件。
T.Weston的美国专利5,891,086描述的无针注射器具有预填装加压气体的室，加压气体对冲击件施加恒定力以打击药筒组分并排出一定剂量的药物。该装置包含设定剂量和冲击间隙的调节扭，并直接利用接触压来注射。
用无针注射器可递送许多含在粘稠制剂内的生物活性剂。其中包括(但不限于)抗炎剂、抗菌剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗肿瘤药、镇痛药、麻醉剂、疫苗、中枢神经系统药、生长因子、激素、抗组胺药、骨诱导药、心血管药、抗溃疡药、支气管扩张药、血管扩张药、出生控制剂和生育力提高药、干扰素α、生长激素、骨质疏松药包括PTH和PTH类似物和片段、肥胖药、精神病药、抗糖尿病药、女性不育药、AIDS、治疗儿童生长迟缓的药物、肝炎药、多发性硬化药、偏头痛药、和变应性反应药物。
发明概述
美国专利5,891,086(全文纳入本文作为参考)描述了一种通过SC、ID或IM无针注射来递送粘稠制剂的装置，但该装置不限于这些应用。将促动器(actuator)与药筒结合使用以形成无针注射器，药筒预装有要给对象注射的液体，药筒具有液体出口和距液体出口靠内、与液体接触的自由活塞，所述促动器包括：
(a)前部能与药筒相连的外壳；
(b)冲击元件，安装在所述外壳内距上述前部更靠内的位置这样，当连上药筒时，所述冲击元件可从第一位置向所述前部移动从而撞击所述自由活塞，并继续使自由活塞向液体出口移动，由此将一定剂量的液体通过药筒的液体出口推出；
(c)位于所述外壳内腔室，该腔室预装有加压气体并与所述冲击元件相连，这样，所述加压气体始终作用于与所述冲击元件交互作用并始终对所述冲击件施力，在正常情况下将所述冲击件向液体出口推进；和
(d)位于所述外壳内的闩锁(latch)，该闩锁能锁闭所述冲击元件以防其在加压气体压力的作用下向所述前部移动，所述闩锁安装为能够在所述冲击元件处于发射位置时撤销锁闭，允许冲击元件向前移动。
本发明描述了多种可用包括5,891,086所述注射器在内的无针注射器递送的粘稠制剂。这些制剂包含各种聚合物、载体、以及各种物理形式的API。
本发明的一个方面涉及高粘度制剂的合理递送时间。
本发明的另一方面涉及与高粘度制剂的注射相关的可接受的疼痛。
本发明的另一方面涉及与高粘度制剂的注射相关的对针头的恐惧。
本发明的另一方面涉及与高粘度制剂的注射相关的针刺损伤危险和交叉污染。
本发明的另一方面涉及高粘度制剂注射的准备，通过提供预填装的一次性使用注射器来进行所述注射准备。
本发明的另一方面涉及与高粘度储库制剂注射、尤其是表面侵蚀系统相关的药物释放曲线。
通过阅读下面更加完整描述的装置和方法的细节，本发明的这些方面和其他方面对于精通本领域的技术人员将是显而易见的。
附图简述
结合附图阅读以下详细描述最容易理解本发明。需要强调的是，根据常规实践，附图的各种特征不成比例。相反，各特征的尺寸可任意放大或缩小以便清楚显示。图中：
图1显示了无针注射器喷嘴出口的孔口长度(hole length)与临界长度(criticallength)的比例。当粘度小于10,000cS时该比例小于10-因此就算使用粘稠液体也没有粘滞损失。
图2显示了有针(白)和无针(黑)递送相比，粘度对注射时间的影响。用这两种方法递送0.5ml非触变液体。有针注射采用23号针头，采用测试者能够施加的最大手动力(约20N/5lbF)。
图3显示了针头&针筒以及无针注射器的注射时间；两坐标轴都采用对数级。
发明详述
在描述本发明的装置、制剂和方法之前，需要理解，本发明不限于所述具体实施方式，这些具体实施方式当然是可以改变的。还需要理解，本文使用的术语其目的仅为描述具体实施方式而非进行限制，本发明的范围仅由附带的权利要求限制。
当提供数值范围时应理解，除非文中有明确说明，在该范围上下限之间达到下限单位十分之一的各中间值也视为具体公开。指定范围内各指定值或各中间值与太范围其他指定值或中间值之间的小范围也都属于本发明内容。这些小范围的上下限可单独包括或排除在所述范围中，根据排除的端值，这些小范围排除一个端值、两个端值或不排除任一端值而形成的范围也包括在本发明之内。当某指定范围包括一个或两个端值时，不包括其中之一或两者的范围也包括在本发明之内。
除非另有定义，本文采用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术人员一般技术人员的常规理解相同的含义。尽管在实践或测试本发明时可采用与本文所述方法和材料类似或等价的方法和材料，但现在仍将描述一些有效且优选的方法和材料。本文提及的所有出版物纳入本文作为参考以披露或描述与所述出版物相关联的方法和/或材料。应理解，本发明的公开在对立程度上取代了纳入本文的出版物的全部内容。
必须注意，在本说明书和附带权利要求中，除非文中明确说明，单数形式“一个”、“一种”和“这种”等也包括复数形式。因此，例如，提及“一种制剂”时是指多种这类制剂，提及“这种聚合物”时是指一种或多种聚合物以及精通本领域的技术人员已知的等价聚合物，依此类推。
本文提及的出版物的披露内容在本申请的申请日之前。没有任何迹象表明是承认由于在先发明而使本发明没有资格早于这些出版物。此外，所提供的出版物的日期与实际出版日期可能有所不同，需要另外证实。
定义
比重：化合物密度与水密度的比值。
厘泊和厘沱：粘度的不同度量，并非仅是不同单位。厘泊是粘度的动态度量，而厘沱是粘度的运动(kinematic)度量。厘沱和厘泊向国际单位(s.i.)的转换如下：
1cS＝0.0001m2/s        1cP＝0.001Ns/m2
将厘沱转换成厘泊：
厘泊＝厘沱×液体的比重
“制剂”是指液固或其他状态的任何可注射物质。优选的制剂是液体制剂。制剂包括但不限于含有适于注射的赋形剂并含有一种或多种活性药物成分的制剂。当采用不能通过注射正常给予的粘度非常高的制剂时，本发明各项特征尤其显著。
“储库制剂(Depot)”指给予温血动物后可形成凝胶的药物递送液。
整体溶蚀：水渗入固体装置的速率大于聚合物被侵蚀的速率(即转变成水溶性产品)-导致所述装置发生全体侵蚀-目前用于药物递送的大多数亲水聚合物都是这样。
“表面溶蚀”：水渗入固体装置的速率小于聚合物被侵蚀的速率-在装置整个被水渗透之前聚合物已开始被侵蚀。
“生物可降解的”指聚合物、共聚物或药物递送系统可在体内化学崩解或降解形成无毒成分。降解速率与药物释放速率可以相同或不同。
s.i.单位：国际单位系统
API：活性药物成分或药物
Figure A20068004310700121
表1：基于PLGA的肽/蛋白质控释系统的例子。
厘沱到厘泊的换算：
厘泊＝厘沱×液体的比重
以水的密度为1，则液体的比重等于其密度。
厘泊和厘沱是粘度的不同度量，并非仅是不同单位。厘泊是粘度的动态度量，而厘沱是粘度的运动度量。厘沱和厘泊到s.i.单位的转换如下
1cS＝0.0001m2/s        1cP＝0.001Ns/m2
发明概述
本发明包括无针注射器装置，所述装置装有容器，所述容器装有含药物活性药物的高粘度制剂，其中的高粘度制剂难以采用皮下无针注射器装置进行注射。如图3所示，本发明的无针注射器装置可包含制剂的粘度范围很宽，例如20℃时1cS到10,000cS或更高，并仍可在少于约0.10秒内递送约0.5ml制剂。这是通过采用喷嘴具有特定口径和长度的无针注射器装置实现的，所述喷嘴的口径和长度能使0.5mg以上粘度为1cS到约10,000cS的制剂在约0.1秒内通过喷嘴从无针注射器装置送出并进入患者体内。
该方法的一个方面涉及给包括人类患者在内的任何患者进行注射。该方法包括将液体制剂加入无针注射器装置内。所述制剂包含载体和其中的药学上可接受的药物。制剂的粘度如本文中所述，较好的是，在约20℃时粘度约5cS或更高。当将制剂装入无针注射器，其中约5ml或更多通过装置的喷嘴出口以细窄液流的形式从装置中射排。液流的射出速率能使液流刺穿患者如人患者的皮肤。5将ml制剂从装置的喷嘴射入皮肤的时间约为0.1秒或更短。
所述制剂可包含颗粒，如微粒，并可包含能影响制剂粘度的试剂，例如能按需升高或降低粘度的试剂。这种增粘剂描述于美国专利6,667,061，包括诸如羧甲基纤维素钠之类的化合物。所述制剂还可含有润湿剂或者可注射制剂常用的其他成分。本发明包括为了用于与无针注射器而特别设计的容器，所述容器内装有特别适合以上述方式注射的本发明所述制剂。一些制剂是特别设计的，这些制剂在注射时其粘度因体温而升高，于是在患者体内形成固体或半固体植入物。这种制剂对于实现制剂中所含药物控释特别有用。
全球药物市场正在迅速增长。预计这种增长将持续并可能进一步增长。基因组学和蛋白质组学革命以及蛋白质开发、单克隆抗体和其他领域的巨大发展意味着可注射药物市场可能以前所未有的速度发展，这是由于这些分子大都过大/易损而无法通过口服之类的其他方法递送。
控释(CR)药物递送系统能提供相比即释药物形式更加均匀和稳定的血液水平从而提高疗效。由于需要的药物较少，同时由于药物可靶向体内特定部位从而避免了较高的全身药物水平，因此控释系统可降低不良反应。定向和控释的结果是，由于给药频率降低及给药方案简化，患者的顺应性得到提高。定向和高持续性还可提高药物治疗水平和功效的预测性。CR肠胃外药物递送系统包括：悬浮剂、脂质体、微球体、凝胶和植入物。微球体和较大的可植入装置可用来改变为期数个月到数年的释放。这些递送系统愈来愈广泛用于制药工业以递送治疗或预防各种疾病的药物。
此外，许多制药公司已经开发出了或正在开发缓释制剂，以得到更好的药物效果/降低注射频率。
然而，将许多此类分子制成充分浓缩以便以合理大小的剂量(＜1ml)注射的稳定溶液非常困难。而且，这样的制剂通常是高粘度的-有些甚至像凝胶一样，其粘度可达到几个泊。这意味着它们无法用常规针头和针筒注射。
粘度和注射时间
于是进行实验室试验对用针头和针筒注射粘稠液体的难度进行了研究，并确定所得理论是否可行。用手动针筒将粘稠液体推出针头，记录给定推力下的注射时间。实验细节和结果将在实施例部分中详细描述。
该研究的结果表明，喷嘴的口径/长度比远大于常规针头的无针注射器能够以高驱动压递送制剂，具有递送比针头和针筒所能递送液体粘稠数千倍液体的潜能。
改进的表面侵蚀制剂的药物释放特性
当用针头和针筒注射时，大多数储库制剂将形成基本呈球形的储库。相比之下，无针注射器可形成更加展开、复杂的形式，相比球体具有更大的表面积/体积比。球形储库制剂并非表面侵蚀系统的优选形式，这是由于储库制剂侵蚀时，表面积会随体积一起降低。优选的形状为片形或类似片形。这种形状在储库制剂侵蚀时表面积不会显著减小。因此，无针注射器能实际改进储库制剂的药物释放动力学，从而以更加恒定的速率释放药物。
表面侵蚀系统的例子包括聚酐类和聚(原酸酯)类聚合物家族。在1985年，Langer和他的研究小组开发出了聚酐聚[双(对-羧基苯氧基)]丙烷癸二酸(P(CPP:SA))，这是一种具有可控表面侵蚀特性的极高疏水性聚合物。Gliadel于1996年进入美国市场，目前已被世界上的许多国家批准。研究称，聚原酸酯即可用于小分子也可用于大分子(Heller等，European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics 50(2000)121±128，美国专利6,667,371)。
注射期间的疼痛
注射部位的疼痛和不适可能导致患者拒绝接受储库制剂注射。J ClinPsychiatry.2001/11；62(11)：855-9报道了一项研究，对精神分裂症患者接受抗精神病药物长效储库制剂注射就疼痛进行了测评。注射储库制剂造成了疼痛，且在注射刚结束时最痛。注射部位疼痛(患者自述)与其对患者对于储库制剂注射的态度的影响(据患者自述)之间存在关联。
按照Nutropin储库制剂的药品说明书，在包括138名接受Nutropin储库制剂治疗的儿科患者中，最常见的不良反应是注射部位的反应，它可见于几乎所有患者。平均每次注射会报告2-3例注射部位的不良反应。这些反应包括结节(61％)、红斑(53％)、注射后疼痛(47％)、注射期间的疼痛(43％)、伤痕(20％)、搔痒(13％)、脂肪萎缩(13％)以及肿胀或浮肿(8％)。这些反应的强度通常为轻度到中等，注射期间的疼痛有时会达到严重(7％)。Cooper等(Anaesthesia，第55卷，第3期，第247页，2000/3)报道称采用无针注射器造成的疼痛明显低于25G针头注射。
在包括比较无针与针头针筒递送所致疼痛的研究中，采用视觉模拟评分法，60％接受无针注射器的对象称没有注射疼痛，而只有30％接受针头针筒注射的对象称没有疼痛。41％的对象称疼痛水平为4级或更低，而有65％接受针头和针筒的对象称有这种水平的疼痛(stout等，Drug递送Technology，2004/4，第4卷，3)。
各种控释制剂
本文还解释并描述了大量可用于无针注射制剂的具体化合物。此外，本文引述了许多作为参考的专利和出版物来说明可用于本发明的其他制剂。然而，重要的是，本发明是针对高粘度制剂的，这种高粘度制剂通常就是具有图3所示表现的制剂。具体地说，这些制剂在约20℃时的粘度约为1-约10,000cS，用无针注射器装置的递送时间在约0.1秒内。具体制剂的例子包括那些在约20℃粘度为100至约10,000cS，无针注射器装置递送(0.5ml)时间约0.1秒内的制剂。通常，当通过皮下注射针头注射这种制剂时，需要约10秒或更多时间。因此，本领域技术人员应审视并并考虑采用下述制剂和化合物达到所需粘度从而使得制剂能够用无针注射器装置在约0.1秒内完成递送(0.5ml)，这样的制剂用皮下注射针头注射是无法在如此短的时间内轻易完成递送的，更具体地说，是用皮下注射针头完成注射需要1秒以上、2秒以上、3秒以上、或者10秒以上的制剂。
可用无针注射递送的缓释聚合物制剂的例子可采用聚(原酸酯)作为载体。例如，参见美国专利4,304,767、4,957,998、5,968,543和WO 02/092661以及Adv.Polymer Sci.，107，41-92(1993)以及其中的参考资料。据报道，这些控释聚合物的粘度为1,500cP(见Biomaterials，23，2002，4397-4404)。聚合物分子量提高，需要作用力大大提高(见Adv.Drug Del Reviews，53，2001，45-73)。
本发明可用于选自以下物质的药剂：抗体或单克隆抗体、抗炎剂、抗菌剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗肿瘤药、镇痛药、麻醉剂、疫苗、中枢神经系统药、生长因子、激素、抗组胺药、骨诱导药、心血管药、抗溃疡药、支气管扩张药、血管扩张药、避孕药和助生育药、干扰素α、骨质疏松药包括PTH和PTH类似物和片段、肥胖药、精神类药物、抗糖尿病药、女性不育药、AIDS、治疗儿童生长迟缓的药物、肝炎药、多发性硬化药、偏头痛药、和变应性反应药物。
本发明可用于选自以下物质的多肽或蛋白质类药剂：催产素，加压素，促肾上腺皮质激素，表皮生长因子，血小板衍生的生长因子(PDGF)，催乳素，促黄体素释放素，促黄体生成激素释放激素(LHRH)，LHRH激动剂，LHRH拮抗剂，生长激素(人、猪、牛等)，生长激素释放因子，胰岛素，红细胞生成素，生长素释放抑制素，胰高血糖素，白细胞介素-2(IL-2)，干扰素-α、β或γ，促胃液素，四肽胃泌素，五肽胃泌素，尿抑胃素，促胰液素，降钙素，脑啡肽，内啡肽，血管紧张素，促甲状腺激素释放激素(TRH)，肿瘤坏死因子(TNF)，神经生长因子(NGF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒巨噬系集落刺激因子(GM-CSF)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，肝素酶，骨形态形成蛋白(BMP)，hANP，胰高血糖素样肽(GLP-I)，白细胞介素-11(IL-11)，肾素，缓激肽，杆菌肽，多粘菌素，粘菌素，短杆菌酪肽，短杆菌肽，环孢菌素和合成类似物，它们的修饰形式和药理活性片段，酶，细胞因子，抗体，疫苗和聚合物，聚合物可以是含有聚(原酸酯)的共聚物或偶联物。
本发明的制剂可包含聚合物，所述聚合物选自但不限于：聚-乳酸、聚羟基乙酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物，以及它们的混合物。
本发明的制剂可包含聚合材料，所述聚合材料选自但不限于：乳酸和羟基乙酸的共聚物，以及它们的混合物。
在本发明的一个实施方式中，所述制剂能够形成储库制剂。
在本发明的一个实施方式中，所述制剂是采用了肽或其他偶联物的偶联形式、聚合形式或共聚形式，其中
聚合物、共聚物或偶联物包含丙烯酸甲酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含己内酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含脱乙酰壳多糖，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含聚酐，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含聚乙二醇，或
其中所述聚合物或共聚物包含聚磷酸酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含聚磷腈(polyphosphosphazene)，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含葡聚糖或其他碳水化合物或糖，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含枝状聚合体或其他星形聚合物，如富勒烯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物为胶体或悬浮形式，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物为交联形式或以晶体或纳米晶体(nanocrystal)存在，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物是磷酸钙颗粒或纳米颗粒(nanoparticle)，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含聚醚酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含透明质酸，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含胶原，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含明胶，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含葡聚糖，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含两亲化合物，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含脂质以及含或不含聚合物杂合体的脂质的各种物理聚集体，其中包括但不限于脂质体、六角形体，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含甲基丙烯酰胺，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含聚氧化乙烯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含可乳化的脂质，或
其中所述非聚合非水溶性液体载体材料是蔗糖乙酸酯异丁酸酯，或
其中所述聚合物、共聚物或偶联物包含磷酸钙，或
其中包括但不限于聚合的、被包裹的、分散的、悬浮的糖或碳水化合物充分，或其中
所述制剂为油性悬浮液，或
所述制剂为液晶形式。
脂质体
作为药物递送系统的磷脂载体在1965年被Bangham重新发现称为“脂质体”[Bangham等.，J.Mol.Biol.13(1)(1965)238-252]。在90年代早期，有三种静脉内注射产品进入市场：用于系统性治疗真菌的Ambisome
Figure A20068004310700181
，以及两种化疗脂质体制剂(Doxil
Figure A20068004310700182
和Daunosome
Figure A20068004310700183
)。用PEG化长效脂质体包裹的加压素甚至在静脉注射1个月后仍保持着生物活性。
不采用单层或多层脂质体，一项新的方法以DepoFoamM系统为基础。这些多囊脂质体(1-100μm)含有多个非同心的内部水性腔室，能由此提高包裹效率。皮下注射后，Depolnsulin将包裹的肽和蛋白质的释放延长至长达7天，而DepoLeuprolide
Figure A20068004310700191
制剂则将其延长至长达3周[Ye，Q等，DepoFoam technology，，J.Control.Rel.64(1-3)(2000)，155-166.]。
Novosom AG公司已就一种基于脂质体的用于蛋白质和肽的新型储库制剂获得了专利。Cagicles储库制剂通过两步骤方法制造：首先，将蛋白质溶于水性介质，然后将其加入成膜物质的溶液中，所述成膜物质的选择为使得所成的膜与蛋白质发生可逆的相互作用。这种条件温和的方法能使包裹率提高到加入蛋白质的30％以上。此外，根据AG的申请(申请号2000-EP 11079，专利号WO 2001034115(2000))，Cagicles
Figure A20068004310700193
储库制剂皮下或肌内注射后能实现1个月的蛋白质缓释(Panzner，S.，Novosom AG，申请号2000-EP 11079，专利号WO2001034115(2000))。这些研究证明了脂质体的基本实用性。脂质体的溶解度优势是众所周知的。
制造纳米颗粒和微球体
固体脂质纳米颗粒(SLN)代表了主要基于甘油三酯的胶体载体系统。由于它们的疏水特性和尺寸较小，SLN更加适合掺入亲脂性药物，它们可迅速溶于熔化的混合物中。例如，各种脂质中只可掺入少量溶菌酶(Almeida等，Int.J.Pharm.149(2)(1997)255-265)。固体脂质纳米颗粒有望用于包裹低溶解度的药物(例如紫杉醇)，用于将表面修饰的SLN用于药物寻靶，或者用作疫苗佐剂。此外，可以假设，SLN可以水性分散体的形式用于经口药物递送，或者用作传统剂型如片剂、胶囊或丸剂中的添加物。
美国专利6,277,413描述了具有基质和可从生物可降解的微球体内释放的生理活性物质的生物可降解的微球体，所述基质包含至少一种生物可降解的聚合物，以及至少一种类型的脂质。
脂质结晶
EP 0767,656B1描述了一种药物组合物，其基于甘油-酯并含有二酰基甘油以及磷脂，或者含有极性基团的水、甘油、乙二醇或丙二醇等。可调节组分之间的比例以形成L2相或液晶相，生物材料分散于或溶于L2或液晶相。
油性悬浮液
通常，油性介质的粘度明显高于水相如缓冲液的粘度。因此，采用油性悬浮液可延缓药物释放。此外，加入胶凝剂如单硬脂酸铝可进一步提高油性载体的粘度-从而能够控制诸如药物溶解度和药物转移率之类的加工参数。采用油类作为药物载体的另一项重要内容是化合物在油性介质和周围组织内的分配系数。具有高分配系数的亲脂性药物将主要聚集在油性介质中，从而进一步减慢药物发挥功效。
若干年来，已将各种肽和蛋白质分散在油中以制造缓释制剂。Nestor等早在1979年就黄体生成素释放激素(LH-RH)超拮抗类似物的长效可注射储库制剂获得了专利，其中采用了油类如花生油或芝麻油以及胶凝剂如硬脂酸铝[Nestor等，Syntex Inc.，专利号US 4,256,737(1979).]。
水凝胶
热可逆性水凝胶在药物递送中的应用倍受关注。其中包括热敏凝胶材料，包括聚(乙二醇)/聚(丙二醇)嵌段共聚物(泊洛沙姆)，聚(乙二醇)/聚(丁二醇)嵌段共聚物，泊洛沙姆-g-聚(丙烯酸)以及在水性溶液中具有溶液-凝胶转化能力的N异丙基丙烯酰胺的共聚物。聚(氧化乙烯)(PEG)和聚(乳酸)(PLA)的二嵌段共聚物以及PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物也被用来代替水凝胶提供在生理条件下生物可降解的可注射药物递送系统。包括明胶、琼脂糖、淀粉酶、支链淀粉、纤维素衍生物、角叉菜胶和胶凝糖在内的一些天然聚合物显示出热可逆胶凝行为。一些天然聚合物的纤维素衍生物，如甲基纤维素和羟丙基纤维素，显示出逆向热胶凝行为(在温度升高时胶凝)。这些水凝胶的粘度在用于肠胃外递送时是需要注意的问题。这些水凝胶的粘度在低剪切率下可以非常高(Eur.J.ofPharm.and Biopharm.，59，2005，333-342)。聚羟基丙烯酸甲酯被广泛用于水凝胶制剂(Peppas等.，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics50，2000，27)。美国专利6,602,952描述的聚合结构中包含与选自脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖偶联物的聚合物共价交联的多官能聚(氧化烯)和单官能聚(氧化烯)，所述多官能聚(氧化烯)如聚(乙二醇)衍生物，所述单官能聚(氧化烯)如甲氧基聚(乙二醇)。在水性介质中，这种聚合结构形成水凝胶。
储库制剂和可植入制剂
可植入药物递送装置为许多疾病和症状的治疗提供了一种具有吸引力的治疗工具，当还需要在治疗中引入缓释效果时尤其如此。已经开发出多种可植入药物递送装置，它们基于不同机制来实现将药物从贮库移至治疗部位。美国专利4,938,763描述了一种形成原位植入物的方法，包括将非反应性、水溶性热塑性聚合物溶于生物相容性水可溶性溶剂以形成液体，将该液体置于体内，并使溶剂消散而形成固体植入物。美国专利5,747,058描述了一种能实现物质控释的组合物，其中包括在体温下粘度至少为5,000cP且在室温或生理条件下不会净结晶的非聚合、非水溶性高粘度液体载体材料。
大分子的递送
高浓度蛋白质制剂的物理特性可能会影响递送蛋白质药物的简便性。例如，粘度较高的制剂难以通过注射施用。SC注射的针筒通常配26或27号针头(J of Pharmaceutical Sciences，第93卷，第6期，第1390-1402页)。
蛋白质如单克隆抗体通常是通过高剂量(每千克若干毫克)频繁给药方案施用的。已获准用于治疗癌症的Rituxanl和Herceptinl这两种抗体需在医院通过静脉给药施用，但有数项提议正在调研中，是关于将单克隆抗体用于可能需要非住院给药的疾病治疗，因此需要开发SC给药途径。用高剂量(例如1mg/kg或每剂100mg以上)治疗需要开发浓度超过100mg/mL的制剂，因为SC途径只适合小剂量(＜1.5mL)(J of Pharmaceutical Sciences，第93卷，第6期，第1390-1402页)。
美国专利6,541,606描述了包裹在含聚合物载体的基质内以形成组合物的蛋白质晶体或晶体制剂。所述制剂和组合物能增强保持蛋白质的天然生物活性三级结构并形成能在需要的地点和时间缓慢释放活性蛋白质的贮库。
偶联系统
就避免被巨噬细胞摄入而言，聚合物载体系统可能具有一些优于非聚合载体的优点。由于脂质体是由磷脂构成的球形载体颗粒，它们会被巨噬细胞吞噬。即便用PEG涂布脂质体以使它们具有“隐蔽”特性，肝脏和脾脏内的水平仍较高。同时，抗体的缺点在于，大多数肿瘤细胞上的受体也存在于正常细胞上，因而难以发现癌症特有的受体。
相比之下，水溶性聚合物允许采用单个分子而非大颗粒。为避免被肝脏和脾脏清除，可施用无电荷(uncharged)亲水聚合物，如PEG和N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺。当这些聚合物被水合时，它们可在血液中循环长达约24小时(C&ENews，第80卷，34，39-47)。
其他偶联系统的例子包括PEG化。PEG化通过提高分子的表观分子量来降低从血液的清除速度。大到一定体积时，蛋白质滤过肾小球的速率与蛋白质的大小成反比。清除速率降低提高功效，高于非PEG化材料的功效(见Conforti等，Pharm.Research Commun.第19卷，第287页，1987和Katre等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.第84卷，第1487页，1987)。偶联可在体外或体内进行。
WO2005034909A2描述了与核心和生物活性部分相连的超支化化聚合物。所述生物活性部分通过基本上不可酶切割的接头与核心相连。该组合物可用于将生物活性部分递送到它的靶位。
美国专利6,946,134描述了与白蛋白或者白蛋白片段或变体融合的治疗性蛋白质，所述融合蛋白在溶液中具体延长的保存期和/或延长的治疗活性。作为载体的功能及其惰性使得白蛋白非常适合用作载体和用于体内运送多肽。WO93/15199、WO 93/15200和EP 413 622已经建议将白蛋白用作递送各种蛋白质的载体的白蛋白融合蛋白的组分。已有人提议将HA的N-末端片段用来与多肽融合(EP 399 666)。
美国专利5,367,051描述了含有富勒烯-官能化胺的聚合物以及可聚合单体，其以高温稳定性为特征，即当处于聚合形式时能够经受至少约300℃的温度。富勒烯基团通过聚合物上的胺基连接于聚合物。
WO专利No.2005073383描述了包含第一多肽和第二多肽的新型异二聚融合蛋白，第一多肽包含直接或间接连接到结合伴侣新生儿Fc受体(FcRn)的FSH的α亚单位(αFSH)，第二多肽PC(BFSH)直接或间接连接到结合伴侣FcRn。与FSH疗法的传统形式相比，这种偶联的多肽的半衰期是生物利用度提高。
枝状聚合体(Dendrimer)
枝状聚合体是一种具有明确定义的聚合结构。枝状聚合体基于由中央核心分出的的重复的超支化结构(US 4,507,466)。典型的枝状聚合体以聚氨基胺(PAMAM)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚丙烯亚胺或聚赖氨酸为基础。这些合成的大分子是逐步组装而成的，每轮反应增加一层分支(又称“发生(generation)”)。根据步骤来区分枝状聚合体的合成方式，分为“自下而上”的歧化合成或“自上而下”的收敛合成。中央结构元素是核心单元，超支化枝状聚合体由此辐状、对称展开。核心可提供至少两个用于偶联枝状聚合体的反应性基团，它也可以具有多官能特性，并可采用保护基。在后一种情况中，可以先形成枝状聚合体，随后通过正交化学反应将访客化合物偶联到苯胺核心(WO 88/01180)。核心和枝状聚合体形成枝状聚合体的内部或骨架。空间堆积构成球形对称，因此，有超分支的末端基团来定义外部。在高度发生的枝状聚合体中，末梢分支形成非常致密的外壳，内部则为多变的空洞。据信，对于一给定的枝状聚合体来说，这些空洞被折回的末端基团和紧密配位的溶剂分子填满。枝状聚合体与胶束类似，也非常适合复杂的疏水化合物。但相比之下，它们的单分子特性和缺乏不同物质间的动态平衡，它们显示出更高级的结构。只有当满足了某些特定的结构要求，如构象稳定性和平直度以及电荷分布如对叔胺的亲和性，合成化合物才能扩散入枝状聚合体。已将实现将多种非极性化合物如芘或萘包裹入枝状聚合体。
US 5,714,166和WO 95/24221披露了枝状聚合体-蛋白质偶联物。G4的PAMAM枝状聚合体通过它们的末端官能团与胰岛素、荧光标记的胰岛素、抗生物素蛋白、单克隆抗体和缓激肽共价偶联。用于偶联的反应性基团仅存在于枝状聚合体表面，因此通过所选方法产生的所有共价加合物都与枝状聚合体的外部缔合。
PAMAM枝状聚合体在其表面含有游离的胺基团，容易通过静电相互作用与DNA缔合。
WO 01/07469详细描述了由鸟氨酸和甘氨酸构成的水溶性多肽枝状聚合体。该专利申请还讲述了在含肝素的温和条件下通过枝状聚合体核心的枝状聚合反应来非共价包裹寡糖之一的肝素。通过光诱导切割枝状骨架内的W-不稳定键，所述寡糖从枝状聚合体中释放。本文采用三(2-马来酰亚氨基乙基)胺作为核心结构。
其他聚合系统
Passirani等评价了肝素、葡聚糖和甲基丙烯酸甲酯在以生物模拟方法开发不因吞噬作用被过早劫持的药物载体中的应用(Passirani等，Pharm Res，1998，15，1046)。
合成聚膦腈和聚苯乙烯的杂嵌段和接枝共聚物能将这两种聚合物的性质组合并产生新的特性。膦腈和苯乙烯各自均聚物许多优点被组合的同时而不会损害聚苯乙烯和聚膦腈聚合物的固体状态或溶解特性。美国专利6,392,008描述了这种含有含聚膦腈聚合物的组合物。
美国专利5,176,907描述了生物相容且生物可降解的聚(磷脂-氨基甲酸酯)、含有聚(磷脂-氨基甲酸酯)的组合物、以及将其用作药物递送装置和植入物的方法。
无针注射器
可用于本发明的具体的注射器装置包括：IntraJect
Figure A20068004310700241
，Biojector 2000，Iject
Figure A20068004310700242
，Intelliject，Injex，HSI 500，Medijector vision，Mini-Ject，PenJet
Figure A20068004310700243
，Vitajet，PMED，Avant Guardian 101，Activa，Antares，Ypsomed，Medjet，The Medical house，Am-O-JetTM，CrossiectTM，DermoJet
Figure A20068004310700244
& Vacci-Jet，HyjettorTM，IM-O-JETTM，和LectraJetTM。
药物和疫苗的无针注射是给药途径之一，它和针头-针筒一样有效但可避免许多问题。这种注射方法利用极细的高压药物流来刺穿皮肤。注射过程不使用皮下注射针头因此避免了可能的针刺损伤并简化了弃物处置。无针注射的迅速性(通常为0.5秒或更短时间)进一步提高的患者的顺应性和接受性。
可根据注射动力源是弹簧还是气动来区分目前使用的2种类型的无针注射装置。这些设计都有各自的优缺点。
弹簧驱动装置的优点在于小巧和轻便。它们也相对便宜和耐用。这种类型注射器的缺点在于，螺旋弹簧产生的力量有限，这在一定程度上限制了这种类型注射器的用途。
弹簧驱动的无针注射装置的例子包括Activa AdvantaJet，它主要设计用来皮下注射0.5-50单位胰岛素。Equidyne Injex主要定位于糖尿病市场，可皮下递送0.02-0.5ml胰岛素。也有用Injex来递送疫苗的(Sarno MJ等，2000.Pediatr.Infect.Dis.J.19：839-842)。Bioject/Vitajet 3最初开发用来皮下注射胰岛素，最近Serono已将其改装为它们的重组人生长激素制剂Saizen(Silverstein等，2001Endocrine 15：15-17)和Serostim(Murray等，2001，Today′s Therapeutic Trends19：137-155)的递送平台。从在儿科市场(Saizen)的接受性和顺应性以及给HIV阳性患者(Serostim)注射的安全性提高来看，无针递送生长激素是很有吸引力的。
Antares/Medi-Jector VISION是用来皮下注射2-50单位胰岛素的一种弹簧驱动装置(Bremseth等，2001，Diabetes Technol.Ther.3：225-232)。Medi-Ject装置还被证实能够递送其他药物(Verrips等，1998，Acta Paediatr.87(2)：154-8)和DNA疫苗(Anwer等.，1999，Pharm.Research 16：889-895)。Medi-Jector VISION采用有三种口径可选的可更换透明无针针筒。注射压通过更换口径大小来调节，以适应各种皮肤类型和解剖学部位的厚度和穿透性差异。市场上还销售用于给予重组人生长激素的其他类似的Medi-Jector装置(GH，Hirasing等，1998Acta Paediatr.87(2)：154-8)。
气动装置的优点在于，与螺旋弹簧相比，压缩气体能提供更加持久的力。因此，可通过皮下或肌内途径给予更大的注射体积(高达1.0ml)。气动装置的主要缺点在于，不同于弹簧，其动力源会被耗尽，因此必须定时更换。其他缺点包括，与弹簧动力装置相比，目前的许多气动注射器的体积较大且成本较高。
气动注射装置的例子包括CO2-驱动的Biojector 2000，其优点包括多用途，例如可IM和SQ注射0.1-1.0ml的量(Stout R，Miller R，1997)。Visionary MedicalProducts制造了PenJet，这是一种小型一次性注射器，它使用预装安瓿来递送最高达0.5ml药物。该装置压敏驱动，从而确保使用者在注射时能施加适量的力。为了更加便利，National Medical Products开发了J-Tip，这是一种CO2-驱动的一次性注射器，设计用于皮下注射递送0.02-0.25ml胰岛素。用J-Tip注射利多卡因和低分子量肝素已经得到好评(Hollingsworth SJ等，2000.Ann.R.Coo.Surg.Eng.82：428-431)。
美国专利5,911,703(Avant)描述了本发明的两阶段喷射注射器，其包括筒体单元、以两阶段顺序向前推动筒体活塞的驱动机构以及围绕筒体注射管的抽吸部件。所述驱动机构包括当筒体单元与驱动机构可操作相连时与筒体的活塞径向共线的推杆。这样，推杆移动使活塞向前进入针筒体内腔。根据本发明，推杆由两个独立弹簧驱动，弹簧与推杆配合，同轴环绕着推杆。具体地说，两个同轴弹簧中的第一个是推进弹簧，它具有相对较高的弹簧常数和相对较短的作用距离。与第一弹簧相比，第二弹簧是灌注弹簧，其具有较低的弹簧常数和较长的作用距离。
实施例
以下实施例提供给本领域的一般技术人员，它完整披露并描述了如何制造和使用本发明，但不是要限制本发明的范围，发明人认为它们的发明不限于下面的实验，下面的实验不是所进行的所有实验或唯一实验。已经努力确保所用数字(例如含量、温度等等)的准确度，但一些实验误差和偏差是可以理解的。除非另有说明，份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力在大气压或接近大气压时测定。
实施例1
粘度和注射时间
进行两个试验来测定用Intraject以及针头-针筒注射粘稠液体的时间。用于该试验的粘稠液体是一系列具有不同粘度的道康宁(Dow Corning)硅油。对于针头-针筒，手动注射一定量的液体并记录时间，对于Intraject，用喷射测试仪(jettester)测量所有粘度下的注射时间和喷射参数，但由于最粘稠的流体无法正常流出喷射测试仪传感器因而无法给出有意义的度数，因此对其采用高速视频录像(high-speed video)。
有针试验采用3ml针筒和23号针头；针头内径为0.38mm，这是可获得的与Intraject口径(0.3mm)最接近的针头尺寸。针头的长度为31mm，针筒的内横截面面积为58.5mm2。手动将0.5ml，粘度为50、100、500和1,000cS的液体制剂从针头-针筒中射出，记录花费的时间并计算平均值。对针筒施加最大的手动力，给所用的所有油施加的力都与之相近。然而，很难对最稀的液体施加对粘稠液体所用一样大的力，因为此时针筒活塞移动过快。据测力传感器测定，所述相近的力约为15N。
喷射试验采用标准Intraject装置；其包括
Figure A20068004310700271
0.3mm的喷口标准玻璃管、2,100psi促动器、3mm冲程和标准活塞。采用同一玻璃管以避免由于玻璃球不同而可能造成的任何偏差。各装置使用0.5ml，粘度为1、5、10、20、50、100、500和1,000cS的液体制剂。为测定12,500cS和30,000cS液体的注射时间，采用高速录像。
将两组注射时间数据一起绘制在图3中。然而，由于针头和Intraject的注射时间差异巨大，使两条线都清晰展示的唯一方法是在两轴都采用对数来作图。利用充分发展流动理论和15N的力，计算注射0.5ml粘稠液体的理论时间并绘图。
重要结果为(见图2和3)：
当使用者用拇指在针筒末端施以最大力(约15N)时，用31mm长23G针头注射器注射0.5毫升1,000cS溶液耗时90秒。相比之下，对于粘度与水相等的药物耗时小于1秒钟。
相比之下，Intraject注射1,000cS溶液耗时0.085秒。
根据试验数据可以推算出高度粘稠液体的注射时间。由此可知，对于Intraject，注射150,000cS液体的耗时1秒，注射1,000,000cS液体耗时7秒。用23G针头-针筒注射这两种液体的注射时间分别为5小时和33小时。
这种差异可从两个方面解释。首先，Intraject喷嘴明显短于针头，这意味着粘稠液流没有机会发展。其次，Intraject的驱动压远高于针头-针筒，因此液体流动较快，注射时间较短。
运用充分发展流动理论使我们可以预测不同针头长度和直径组合的注射时间，并可以理解采用高度粘稠液体时Intraject的局限。
该研究的结果表明，喷嘴的口径/长度比远大于针头，并且/或者，能够以高驱动压递送制剂的无针注射器所能递送液体的粘度比采用针头-针筒所能递送液体的粘度高出数千倍。
尽管已经参照其具体实施方式描述了本发明，精通本领域的技术人员应理解，可做出各种变化并可用等价形式进行替代而不背离本发明的真实精神和范围。此外，可对本发明的具体情况、材料、物质组合、过程、过程中的一个或多个步骤、目的、精神和范围做出许多修饰。所有这些修饰都包括在附加权利要求书的范围之内。

Claims (20)

1.一种递送活性药物成分的装置，所述装置包括无针注射器和在约20℃时粘度约为5cS或更高的制剂。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述无针注射包括可在冲程内移动的驱动元件和促动器，从而在少于0.5秒内通过注射器递送约0.5ml或更多制剂。
3.如权利要求2所述的装置，其特征在于，所述促动器选自气动促动器和弹簧驱动的促动器。
4.如权利要求2所述的装置，其特征在于，所述制剂为0.5ml或更多，并在约0.1秒或更短时间内递送。
5.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为10cS或更高。
6.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为100cS或更高。
7.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为1000cS或更高。
8.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为10,000cS或更高。
9.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述制剂包含聚合物。
10.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述制剂在注射后形成原位植入物。
11.一种改进表面侵蚀型储库制剂的递送的方法，所述方法包括：用无针注射器递送该表面侵蚀型储库制剂。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述改进包括：使活性化合物的释放速率更加均恒。
13.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述表面侵蚀型储库制剂包含，但不限于，聚酐和聚原酸酯。
14.一种无针注射器装置，所述装置包括：
受促动而施力的驱动元件；
促动驱动元件的促动组件；
为装置的元件提供力的动力供应；
液体制剂的容器，所述液体制剂包含药物活性药物和载体；
连接容器与喷嘴出口的通道；
其中，在约20℃时所述制剂的粘度约为5cS或更高，受促动时，约0.5ml或更多制剂能在约0.1秒或更短时间内从喷嘴中压出。
15.如权利要求14所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为10cS或更高。
16.如权利要求14所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为100cS或更高。
17.如权利要求14所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为1000cS或更高。
18.如权利要求14所述的装置，其特征在于，所述制剂的粘度约为10,000cS或更高。
19.一种注射方法，所述方法包括：
将一种液体制剂装入无针注射器装置，其中所述制剂包含药学上可接受的药物和载体，在约20℃时所述制剂的粘度约为5cS或更高；
以液流形式从装置中挤出约5ml或更多制剂，挤出速率能使液流刺穿人类患者的皮肤；
其中，0.5ml制剂在约0.1秒或更短时间内从该装置中挤出并穿过皮肤。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述粘度约为100cS或更高。
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