JP2002520120A - 封入物質の制御放出のための生分解性組成物 - Google Patents

封入物質の制御放出のための生分解性組成物

Info

Publication number
JP2002520120A
JP2002520120A JP2000559796A JP2000559796A JP2002520120A JP 2002520120 A JP2002520120 A JP 2002520120A JP 2000559796 A JP2000559796 A JP 2000559796A JP 2000559796 A JP2000559796 A JP 2000559796A JP 2002520120 A JP2002520120 A JP 2002520120A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
polymer
lipid
poly
biodegradable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000559796A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002520120A5 (ja
Inventor
サンカラム，マントリプラガダ
Original Assignee
スカイファーマ インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スカイファーマ インコーポレーテッド filed Critical スカイファーマ インコーポレーテッド
Publication of JP2002520120A publication Critical patent/JP2002520120A/ja
Publication of JP2002520120A5 publication Critical patent/JP2002520120A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

(57)【要約】 患者への投与後、生理活性物質の長期にわたる放出を可能にする医薬組成物が開示される。この医薬組成物は、生理活性物質を、生分解性ポリマーおよび脂質を含むマトリックスに封入することにより得られる。医薬組成物からの生理活性物質の放出速度はポリマーと脂質の比率を変化させることにより制御される。この医薬組成物は水性懸濁液の状態で、または固形剤型で貯蔵し得る。生理活性物質としては、低分子、ペプチド、タンパク質、核酸およびワクチンが挙げられる。生分解性ポリマーとしては、ホモポリマー、またはランダムもしくはブロックコポリマーが挙げられる。脂質としては、リン脂質、コレステロールおよびグリセリドが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、封入された生理活性物質の制御放出をもたらすように設計された、
脂質／ポリマー含有生分解性医薬組成物に関する。
【０００２】 送達システムは、改良された生物学的利用能と、長期にわたって得られる生理
活性物質についての高い治療指数という利点をもたらす。薬剤送達システムの２
つの主な種類は、生分解性のポリマーまたは脂質のいずれかから形成されるもの
である（Langer, R., Nature 392: 5-10, 1998）。ポリマー系薬剤送達システム
は、注入、植込み、経皮パッチ、および吸入用のエアロゾルのための、ミクロス
フェアとして開発されている（Dombら, Handbook of Biodegradable Polymers,
Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1997; Putneyら, Nature Biotechno
logy 16: 153-157, 1998; Edwardsら, Science 276: 1868-1871, 1997）。脂質
系薬剤送達システムは、単層、多重層（Gregoriadis, Liposome Technology, I,
II, III巻, CRC Press, Boca Raton, Fl., 1993）および多重小胞リポソーム（
Kimに対する米国特許第5,422,120号、Kimらに対する米国特許第5,723,147号、Sa
nkaramらに対する米国特許第5,767,627号、米国特許出願第08/305,158号、米国
特許出願第08/723,583号、第08/925,532号、第08/792,566号、および第08/925,5
31号）として開発されている。
【０００３】 生分解性ポリマー使用の限界の１つは、生分解性ポリマーから調製されたミク
ロスフェア等の医薬組成物は加水分解を受けやすいため無水条件下での保存が必
要であることである。その結果、注入用のミクロスフェアの一般的な薬剤包装は
、生分解性ポリマーと生理活性物質との無水製剤を固形剤型として封入した１つ
のバイアルと、再構成用水性媒質を封入した別のバイアルから成る（例えば、Lu
pron Depot, Physicians Desk Reference, pp. 2739-2746, Medical Economics
Company, Inc., Montvale, NJ, 1997）。２つのバイアルの内容物は注入直前に
混合する。
【０００４】 ミクロスフェアは、単回乳化製法（Ticeらに対する米国特許第4,389,330号、K
itajimaらに対する米国特許第3,691,090号）、二回乳化製法（Edwardsら, Scenc
e 276: 1868-1871, 1997）、逆相マイクロカプセル化製法（Mathiowitzら, Natu
re 386: 410-413, 1997）、または霧化-凍結製法（PutneyおよびBurke, Nature
Biotechnology 16: 153-157, 1998）により調製される。単回乳化製法では、生
分解性ポリマー含有揮発性有機溶媒相、ポリビニルアルコール等の乳化剤を必須
含有する水溶液、および生理活性物質をホモジナイズして乳濁液を作製する。前
記溶媒を蒸発させ、得られた固化ミクロスフェアを凍結乾燥させる。
【０００５】 二回乳化製法では、生理活性物質および生分解性ポリマー含有揮発性有機溶媒
相を含み得る水溶液をホモジナイズして乳濁液を作製する。該乳濁液をポリビニ
ルアルコール等の乳化剤を含有する別の水溶液と混合する。前記溶媒を蒸発させ
凍結乾燥させることによりミクロスフェアを作製する。
【０００６】 逆相マイクロカプセル化製法では、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に希釈
したポリマー溶液に薬剤を添加し、それを別の液体（例えば、石油エーテル）の
入った攪拌されていない容器中へすばやく注ぎ込むことにより、ナノスフェアお
よびミクロスフェアが自然発生的に形成される。霧化-凍結製法では、ミクロン
粒子化した固体の生理活性物質を生分解性ポリマー含有溶媒相中に懸濁し、次い
で超音波処理または空気内霧化を用いてそれを霧化する。これにより生成される
小滴を、続いて液体窒素中で凍結させる。ポリマーと薬剤の両方が不溶性の別の
溶媒を加えて、ミクロスフェアから前記溶媒を除去する。
【０００７】 単回乳化製法または二回乳化製法により調製されたミクロスフェアはエアロゾ
ル化することができる（Edwardsら, Science 276: 1868-1871, 1997）。溶媒相
にジパルミトイルホスファチジルコリンを添加することにより、粒子サイズ、多
孔度、およびエアロゾル化の効率を増大させ、質量密度を減少させる。しかしな
がら、大孔性の粒子の製剤化には依然としてポリビニルアルコール等の乳化剤が
必要である。ステアリン酸スクロース、ステアリン酸マグネシウム、トリステア
リン酸アルミニウム、ソルビタン脂肪エステル、およびポリオキシエチレン脂肪
エステルを溶媒除去法において小滴安定化剤として使用して、アクリルポリマー
からミクロスフェアを生成する（Yukselら, J. Microencapsulation 14: 725-73
3, 1997）。第２の水相におけるポリビニルアルコールに加えて、Poloxamer 188
、またはPluronic F68を第１の乳濁液における非イオン性界面活性剤として使用
し、二回乳化製法を用いてポリ（ラクチド）からミクロスフェアを生成する（Ni
hantら, Pharm. Res. 11: 1479-1484, 1994）。親水性の添加剤である、2-ヒド
ロキシプロピルβ-シクロデキストリン、メチルβ-シクロデキストリン、Pluron
ic F-127、L-酒石酸ジメチルエステル、および疎水性の添加剤であるビーズワッ
クス（偶数炭素原子を有する長鎖酸でエステル化された、偶数炭素鎖を有する長
鎖一価アルコールのエステルからなる）を使用して、ポリ（ラクチド-グリコリ
ド）二重層フィルムを作製した（Songら, J. Controlled Rel. 45: 177-192, 19
97）。
【０００８】発明の概要 本発明は、ポリマー成分と脂質成分の両方を含み、しかもその第２の水相に界
面活性剤を含まない生分解性ミクロスフェアを製造することができるという発見
に基づくものである。従来、第２の水相に導入されていた典型的な界面活性剤は
ポリビニルアルコールである。本発明の生分解性ミクロスフェアの製造はミクロ
スフェアの壁から揮発性有機溶媒を実質的または完全に除去することを含む。ミ
クロスフェアには生理活性物質を配合することができ、生理活性物質はin vitro
およびin vivoで放出される。放出速度は脂質／ポリマーの比を調整することで
簡単に制御することができる。従来使用されているミクロスフェア組成物はポリ
マーのアイデンティティ(identity)の変更が必要であった。
【０００９】 １つの態様においては、本発明は、有機溶媒に可溶性の少なくとも１種の生分
解性ポリマーと、少なくとも１種の脂質とを含む生分解性ミクロスフェアを有す
る脂質／ポリマー含有医薬組成物を提供する。この組成物には、生分解性ミクロ
スフェアから放出可能な生理活性物質も含まれる。この組成物は、好ましくは揮
発性有機溶媒を実質的に含まず、最も好ましくはポリビニルアルコールを実質的
に含まない。この組成物は水性懸濁液の形態、または固形剤型、例えば、錠剤、
カプセル剤、カシェ剤、経皮パッチ、縫合糸、植込錠(implant)もしくは坐剤の
形態であり得る。
【００１０】 生分解性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(p-ジオキサノン)
、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレ
ート、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリ無水物、ポリホスファゼ
ン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリペプチド、または遺伝子工学的に操
作されたポリマーのようなホモポリマーであり得る。また、生分解性ポリマーは
、ポリ(ラクチド-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-ラクチド)、ポリ(p-ジオ
キサノン-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-ラクチド-グリコリド)、ポリ(p-
ジオキサノン-カプロラクトン)、ポリ(p-ジオキサノン-アルキレンカーボネート
)、ポリ(p-ジオキサノン-アルキレンオキシド)、ポリ(p-ジオキサノン-カーボネ
ート-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-カーボネート)、ポリ(カプロラクトン
-ラクチド)、ポリ(カプロラクトン-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシアルカノエー
ト)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(エーテル-エ
ステル)、ポリ(エステル-アミド)、ポリ(エステル-ウレタン)、ポリリン酸エス
テル、ポリ無水物、ポリ(エステル-無水物)、ポリホスファゼン、ポリペプチド
、および遺伝子工学的に操作されたコポリマーのようなコポリマー(ランダムま
たはブロックコポリマー)であり得る。医薬組成物の脂質は、両性イオン性脂質
、酸性脂質、カチオン性脂質、ステロール、または多くのリン脂質を含む多くの
種類のトリグリセリドであり得る。
【００１１】 生理活性物質は親水性であり得るが、その場合、組成物は好ましくはトリグリ
セリドをさらに含む。また、生理活性物質は疎水性であり得るが、その場合、組
成物はトリグリセリドを実質的に含むことができない。また生理活性物質は両親
媒性であり得る。生理活性物質は、一般的に、抗アンギナ薬(antianginas)、抗
不整脈薬、抗喘息薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、血圧
降下薬、駆虫剤、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、強心配糖体、エリスロポエチンなど
のサイトカイン、除草剤、ホルモン、免疫調節剤、モノクローナル抗体、神経伝
達物質、核酸、タンパク質、放射線造影剤、放射性核種、鎮静薬、鎮痛薬、ステ
ロイド、トランキライザー、ワクチン、昇圧薬、麻酔薬、ペプチドおよびそれら
の組み合わせとして分類され得る。
【００１２】 別の態様においては、本発明は、本発明の組成物中の脂質とポリマーの比率を
変化させることにより生理活性物質の放出速度を変化させる方法を提供する。
【００１３】 さらに別の態様においては、本発明は、a) 第１の水相と、揮発性有機相とを
含む油中水型乳濁液を形成すること、b) 該乳濁液を第２の水相に分散して溶媒
球状体を形成すること、ならびにc) 揮発性有機溶媒を除去して脂質／ポリマー
含有医薬組成物を形成することを含む、本発明の生分解性脂質／ポリマー組成物
の製造方法を提供する。薬学的に活性な物質が、医薬組成物を製造するために、
油中水型乳濁液の製造工程に含まれ得る。有機溶媒は実質的に完全に除去される
のが好ましい。
【００１４】 本発明のさらなる態様においては、上記方法により製造された医薬組成物が提
供される。この方法が親水性の薬学的活性物質の使用を含む場合、該方法は油中
水型乳濁液の製造工程にトリグリセリドをさらに含む。
【００１５】 さらなる態様においては、本発明は、本発明の医薬組成物を用いて患者を治療
する方法を提供する。
【００１６】 本発明の１つの目的は、生理活性物質が内部に封入されている薬剤送達システ
ムとしての新規医薬組成物を提供することであり、この組成物は長期にわたり該
物質の放出を可能にする。別の目的は、組成物からの該物質の放出速度を制御す
る手段を提供することである。さらに別の目的は、組成物を固形剤型または半固
形剤型のいずれかで保存する手段を提供することである。
【００１７】 従来の生分解性ポリマーからのミクロスフェアの調製では、二回乳化プロセス
の第２の水溶液でポリビニルアルコールを使用する必要がある。従来のミクロス
フェアにおいては、ポリビニルアルコールのような乳化剤が二回乳化プロセスの
第２の水相に含まれない場合、生理活性物質を封入することができない。本発明
の組成物は、第２の水溶液でポリビニルアルコールを使用しない。また本発明の
医薬組成物のための他のいずれの水溶液においてもポリビニルアルコールは使用
されない。ポリビニルアルコールに加えて、本発明の組成物は、ステアリン酸ス
クロース、ステアリン酸マグネシウム、トリステアリン酸アルミニウム、ソルビ
タン脂肪エステル、ポリオキシエチレン脂肪エーテル、Poloxamer 188、Pluroni
c F68、2-ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、メチルβ-シクロデキス
トリン、Pluronic F-127、またはL-酒石酸ジメチルエステルも含まない。
【００１８】 揮発性有機溶媒相は、脂質と生分解性ポリマーの混合物を含む。本発明の脂質
／ポリマー含有医薬組成物では従来のポリマーミクロスフェアよりも生理活性物
質がより高い収量(yield)且つより高い配合量(loading)で得られる。
【００１９】 本発明の医薬組成物には様々な生理活性物質を封入することができる。有用な
物質としては、低分子、ペプチド、タンパク質および核酸が挙げられる。種々の
ラクチド：グリコリド比率、および種々の分子量を有する様々な生分解性ポリマ
ーを本発明の医薬組成物の調製に用いることができる。
【００２０】 脂質組成物は、生理活性物質の収量および配合量を最適化するために変化させ
ることができる。したがって、放出される生理活性物質の配合量、収量または放
出速度に影響を及ぼすためにポリマーのアイデンティティを変化させる必要はな
い。疎水性生理活性物質では、医薬組成物がトリグリセリドを含まない場合に優
れた収量および配合量が得られる。親水性生理活性物質では、医薬組成物がトリ
グリセリドを含む場合に優れた収量および配合量が得られる。
【００２１】 本発明の医薬組成物は生理活性物質の生理的液体への持続的な放出をもたらす
。封入された生理活性物質は、２つの異なるアッセイ条件下で持続的にヒトの血
漿中に放出される。医薬組成物中の脂質とポリマーの比率を変化させることによ
り、生理活性物質の放出速度を制御することができる。放出速度を制御すること
で、生理活性物質の濃度を治療適量(therapeutic window)内、すなわち、有効で
あるために十分高いが有毒であるほど高くない濃度範囲内に一定に保つことがで
きる。
【００２２】 また本発明の医薬組成物は、in vivoでの持続的な生理活性物質の放出をもた
らす。封入されていない形態、脂質のみの組成物における封入、ポリマーのみの
組成物における封入、および本発明の脂質／ポリマー組成物における封入におい
て、投与から様々な時間経過した後に測定した生理活性物質の血清濃度から、本
発明の組成物の場合、その生理活性物質の血清濃度はより遅い時間にピークを迎
え、他の３つの組成物の場合に観察されたものよりも濃度が高いということが分
かる。また、それらの内因性血清成分(例えば、ホルモン、酵素、タンパク質、
炭水化物など)の放出を阻害する封入生理活性物質は、阻害された成分の血清濃
度の減少を、封入されていない生理活性物質について観察されたものよりも長く
持続させる。
【００２３】 従来の生分解性ポリマーから調製されたミクロスフェア組成物は、水性媒体中
での保存には適していない。というのは、該ポリマーは水性条件下に曝されると
急速に分解するからである。しかしながら、本発明の脂質／ポリマー含有組成物
中のポリマーは、熱および酸によるストレスを加えた促進安定性試験において、
および通常の保存条件下の両方で加水分解から防御される。
【００２４】 本明細書において、「溶媒球状体」という用語は、有機溶媒の微細な球状液滴
を意味し、その中には第１の水溶液の多数の小さい液滴が含まれる。溶媒球状体
は第２の水溶液に懸濁され、完全に浸漬される。生分解性ミクロスフェアから放
出可能、という用語は、ミクロスフェアの十分な生分解の際に生理活性物質(ミ
クロスフェア内に封入されているもの)がその生理学的効果を発揮することがで
きる条件を意味する。この定義には、暗に、物質が放出されない場合、その効果
が生理学的効果が観察できない程度まで減少するという認識がある。生理活性物
質はミクロスフェアの内部のみならず、ミクロスフェアの壁(マトリックス)から
も放出され得る。生理活性物質がマトリックスに結合または付着される場合、生
分解性ミクロスフェアからの放出には、ミクロスフェアとマトリックスの物理的
な分離が必要ない。本発明の組成物に関する、治療上有効な、という用語は、ミ
クロスフェア中の生理活性物質が障害の特定レベルの治療を得るのに十分な様式
で放出されることを意味する。
【００２５】 特に定義しない限り、本明細書で用いられる技術用語および科学用語は全て当
業者により一般的に理解されるものと同じ意味である。本明細書に記載した方法
および材料と同様または等価な方法および材料を本発明の実施または試験に用い
ることができるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書に挙げた
刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は参照により組み込まれる。矛
盾する場合には、定義を含む本明細書が支配するものである。さらに、材料、方
法および実施例は単に説明するためのものであり、限定を意図するものではない
。
【００２６】 下記の詳細な説明および特許請求の範囲から、本発明のさらに別の特徴および
利点が明らかになるであろう。
【００２７】詳細な説明 本発明は、in vitroおよびin vivoで持続した放出を提供する生理活性物質を
負荷することができる脂質／ポリマー含有組成物を特徴とする。得られる医薬組
成物は、一連の放出速度をもつように製剤化することができる。該医薬組成物は
、様々な生理活性物質に対して優れた収率および負荷特性を有する。
【００２８】生分解性ポリマー 本発明の脂質／ポリマー含有組成物は、少なくとも1種の生分解性ポリマーを
含有する。生分解性ポリマーは、該ポリマーが揮発性有機溶媒に可溶である限り
、ホモポリマー、またはランダムもしくはブロックコポリマー、またはそれらの
ブレンドもしくは物理的混合物であってよい。特定の物質の光学活性が[L]-また
は[D]-で記されなければ、該物質はアキラルまたはラセミ混合物であると推定す
る。メソ化合物（光学活性が内部で相殺されている化合物）も本発明に有用であ
ると予測される。
【００２９】 生分解性ポリマーは、分解されて低分子量になることができるものであり、生
体から除去されても除去されなくてもよい。生分解産物は、個々のモノマーユニ
ット、モノマーユニットの群、個々のモノマーユニットより小さい分子体、また
はこのような産物の組合わせであってよい。このようなポリマーはまた、生体に
よって代謝されうる。生分解性ポリマーは生分解性モノマーユニットから成るこ
とができる。生分解性化合物は、生細胞もしくは生物、またはこれらの系の部分
、またはこのような細胞、生物もしくは系に共通して見出される水を含む試薬に
よる生化学的作用を受け低分子量産物に分解されうる化合物である。生物はこの
ようなプロセスにおいて能動的または受動的役割を果たすことができる。
【００３０】 本発明に有用な生分解性ポリマー鎖は、好ましくは500〜5,000,000の範囲の分
子量をもつ。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、またはランダムもしくはブロ
ックコポリマーであってよい。コポリマーは、第２のコポリマーの任意の数のサ
ブユニットが散在している、第１のコポリマーの任意の数のサブユニットを含有
するランダムコポリマーであってよい。コポリマーはまた、第２のコポリマーの
ブロックが散在している、第１のコポリマーの複数ブロックを含有するブロック
コポリマーであってもよい。ブロックコポリマーはまた、第１と第２のコポリマ
ーが顕著に散在的となることなく、第２のコポリマーのブロックに結合した第１
のコポリマーのブロックを含むこともできる。
【００３１】 本発明に有用な生分解性ホモポリマーは、次の群から選択されるモノマーユニ
ットから成ることができる：乳酸、グリコール酸、ラクチド（分子間でエステル
化された二乳酸）およびグリコリド（分子間でエステル化された二グリコール酸
）を含むα-ヒドロキシカルボン酸、β-メチル-β-プロピオラクトンを含むβ-
ヒドロキシカルボン酸、γ-ヒドロキシカルボン酸、δ-ヒドロキシカルボン酸、
およびε-ヒドロキシカプロン酸を含むε-ヒドロキシカルボン酸、などのヒドロ
キシカルボン酸；β-ラクトン、γ-ラクトン、バレロラクトンを含むδ-ラクト
ン、ε-カプロラクトンのようなε-ラクトン、およびベンジルマロラクトンのよ
うなベンジルエステル保護ラクトン、などのラクトン；β-ラクタム、γ-ラクタ
ム、δ-ラクタムおよびε-ラクタム、などのラクタム；1,4-ジチアン-2,5-ジオ
ンのようなチオラクトン；ジオキサノン；トリメチレンカーボネート、アルキル
置換トリメチレンカーボネートおよびスピロ-ビス-ジメチレンカーボネート（2,
4,7,9-テトラオキサ-スピロ[5.5]ウンデカン-3,8-ジオン）などの無官能基環状
カーボネート；無水物；置換N-カルボキシ無水物；プロピレンフマレート；オル
トエステル；リン酸エステル；ホスファゼン；アルキルシアノアクリレート；ア
ミノ酸；ポリヒドロキシブチレート；および上記モノマーの置換変形物。
【００３２】 このようなモノマーを使用して、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(p-ジ
オキサノン)、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロ
ピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリリン酸エステル、ポリ無水物、ポ
リホスファゼン、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリペプチド、または遺伝
子工学的に操作されたポリマーのようなホモポリマー、および上記のモノマー例
から作ることができる他のホモポリマーが得られる。これらのホモポリマーの組
合わせも、本発明の医薬組成物のミクロスフェアを調製するために使うことがで
きる。
【００３３】 生分解性コポリマーは、ポリ(ラクチド-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-
ラクチド)、ポリ(p-ジオキサノン-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-ラクチド
-グリコキド)、ポリ(p-ジオキサノン-カプロラクトン)、ポリ(p-ジオキサノン-
アルキレンカーボネート)、ポリ(p-ジオキサノン-アルキレンオキシド)、ポリ(p
-ジオキサノン-カーボネート-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-カーボネート
)、ポリ(カプロラクトン-ラクチド)、ポリ(カプロラクトン-グリコリド)、ポリ(
ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(オルトエステ
ル)、ポリ(エーテル-エステル)、ポリ(エステル-アミド)、ポリ(エステル-ウレ
タン)、ポリリン酸エステル、ポリ無水物、ポリ(エステル-無水物)、ポリホスフ
ァゼン、ポリペプチドまたは遺伝子工学的に操作されたポリマーから選択するこ
とができる。これらのコポリマーの組合わせも、本発明の医薬組成物のミクロス
フェアを調製するために使うことができる。
【００３４】 好ましい生分解性ポリマーはポリラクチド、およびポリ(ラクチド-グリコリド
)である。ラクチドを含有するいくつかの実施形態においては、ポリマーは、重
量で約50%を超えるラクチドが光学活性でありかつ50%未満が光学不活性（すなわ
ちラセミ[D,L]-ラクチドおよびメソ[D、L]-ラクチド）であるようにラクチドを含
む組成物の重合により調製する。他の実施形態においては、ラクチドモノマーの
光学活性は[L]として規定され、かつラクチドモノマーは約90%以上が光学活性[L
]-ラクチドである。さらに他の実施形態においては、ラクチドモノマーは約95%
以上が光学活性[L]-ラクチドである。
【００３５】脂質 脂質／ポリマー含有組成物は、少なくとも1種の脂質を含む。脂質は天然起源
でも合成起源でもよく、リン脂質、スフィンゴ脂質、スフィンゴリン脂質、ステ
ロールおよびグリセリドを含む。本発明の組成物に使われる脂質は、一般的に、
親水性ヘッド基および疎水性テール基をもつことを意味する両親媒性であり、膜
形成能力を有しうる。リン脂質およびスフィンゴ脂質は、アニオン性、カチオン
性、非イオン性、酸性または両性イオン性（その等電点で正味の電荷をもたない
）であってよく、ここで脂質の２つの炭化水素鎖は典型的には長さが12〜22個の
炭素原子であって様々な不飽和度を有する。好ましいアニオン性リン脂質は、ホ
スファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスフ
ァチジルイノシトールおよびカルジオリピンを含む。好ましい両性イオン性リン
脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィ
ンゴミエリンである。好ましいカチオン性脂質は、ジアシルジメチルアンモニウ
ムプロパン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、およびステアリルアミン
である。好ましいステロールは、コレステロール、エルゴステロール、ナノステ
ロール、またはこれらのエステルである。グリセリドは、モノグリセリド、ジグ
リセリドまたはトリオレインを含むトリグリセリドであってよく、そして該グリ
セリドの脂肪酸炭化水素鎖が典型的には炭素原子12〜22個の長さでありかつ様々
な不飽和度を有する限り、様々な不飽和度を有することができる。これらの脂質
の組合せもまた、本発明の医薬組成物のミクロスフェアを調製するために使うこ
とができる。
【００３６】生理活性物質 生理活性物質は、天然、合成または遺伝子工学的に操作した化学的または生物
学的化合物であって、生物の望ましくない症状の診断、予防、または治療を行う
ために生理学的プロセスを調節するのに有用であることが当業界で公知である化
合物を意味する。生理活性物質には、抗アンギナ薬、抗不整脈薬、抗ぜん息薬、
抗生物質、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗血圧降下薬、駆虫剤、抗
腫瘍薬、抗癌薬、抗ウイルス薬、強心配糖体、除草剤、ホルモン、免疫調節剤、
モノクローナル抗体、神経伝達物質、核酸、タンパク質、放射線造影剤、放射性
核種、鎮静薬、鎮痛薬、ステロイド、トランキライザー、ワクチン、昇圧薬、麻
酔薬、ペプチドなどのような薬物を含む。
【００３７】 特に興味深いのは、アミカシンを含む半合成アミノグリコシド抗生物質；抗糖
尿病薬；インスリンのようなペプチド；パクリタキセルを含む抗癌薬；シタラビ
ン、5-フルオロウラシル、ロイプロリド、およびフロクスウリジンを含む抗腫瘍
薬；モルヒネおよびヒドロモルホンを含むアルカロイドオピエート鎮痛薬；ブピ
バカインを含む局所麻酔薬、デキサメタゾンを含む合成抗炎症性副腎皮質ステロ
イド；メトトレキセートを含む代謝拮抗薬；ブレオマイシンを含む糖ペプチド抗
生物質；ビンカロイコブラスチンおよびビンクリスチンならびにビンブラスチン
を含むスタスモキネシス腫瘍崩壊薬；エリスロポエチンのようなホルモン、血漿
タンパク質、サイトカイン、成長因子、様々な生物からのDNAおよびRNA、ならび
にアンチセンスオリゴヌクレオチドである。細胞内媒質、細胞、または組織との
局部相互作用によって、示された生理活性物質に転化するプロドラッグも、本発
明に用いることができる。塩を形成する能力のある特定の生理活性物質の、製薬
上許容される任意の塩も本発明に有用であると想定しており、ハロゲン化塩、リ
ン酸塩、酢酸塩および他の塩を含む。
【００３８】 生理活性物質は、医薬組成物中の該物質の量が生物の望ましくない症状の診断
、予防、または治療を可能にするために十分である限り、単独にまたは組合わせ
て使うことができる。一般的に、用量は、年齢、症状、性、および患者の望まし
くない症状の程度によって異なることとなり、当業者はそれを決定できる。ヒト
に使用する際の適当な用量範囲は、体表面積１平方メートル当り生理活性物質を
0.1〜6,000mgの範囲で含むものである。
【００３９】 本発明の医薬組成物は、注射によりまたは時間をかけて徐々に注入することに
より非経口投与することができる。該組成物は、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、
腔内、または経皮で投与することができる。他の投与法も当業者には公知であろ
う。皮下投与のようないくつかの適用においては、必要な用量はきわめて小量で
あるが、腹腔内投与のような他の適用では、必要な容量は非常に大量である。前
記の用量範囲外の用量を与えてもよいが、この範囲は実際的に全ての生理活性物
質についての使用の幅を包含する。本発明の医薬組成物はまた、経腸投与するこ
ともできる。
【００４０】二回乳化プロセス 二回乳化プロセスは、本発明の医薬組成物の半固形剤型を製造する３ステップ
のプロセスを含んでなる。第１ステップでは、第１の水相および揮発性有機溶媒
相から油中水型乳濁液を作り、この乳濁液は生理活性物質を第1の水相または揮
発性有機溶媒相のいずれかに含有し、揮発性有機溶媒相は少なくとも1種の生分
解性ポリマーもしくはコポリマーおよび少なくとも1種の脂質を含有する。もし
生理活性物質が親水性であれば、第１の水相中に存在し、もし生理活性物質が疎
水性であれば、揮発性有機溶媒相中に存在する。両親媒性である生理活性物質は
、第１の水相または揮発性有機溶媒のいずれかまたは両相に存在することができ
る。
【００４１】 油中水型乳濁液は、揮発性有機溶媒相により形成された連続マトリックス中に
分散している分離され孤立した水滴の存在によって特徴づけられる。エーテル、
炭化水素、ハロゲン化炭化水素を揮発性有機溶媒として使うことができる。好ま
しい有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、およびこれらの組合わせである。第１の水相は、浸透圧スペーサ
ー（osmotic spacer）、酸、塩基、バッファー、栄養分、補充物または類似化合
物のような賦形剤を含有することができる。油中水型乳濁液は、超音波エネルギ
ー、ノゾル噴霧、静的ミキサー、インペラーミキサーまたは振動型ミキサーの使
用によるような機械的攪拌によって作ることができる。これらの相を多孔質パイ
プに強制通過させて均一なサイズの乳濁液粒子を生成させることによってこのよ
うな乳濁液を作ることができる。これらの方法により、溶媒球状体（solvent sp
herule）が形成される。
【００４２】 第２ステップでは、第１の油中水型乳濁液から形成された溶媒球状体を、第１
ステップに記載したのと類似したやり方で、第２の水相中に導入して混合する。
第２の水相は、水であってよいし、または電解質、バッファー塩、またはその他
当業界で公知の半固形剤型の賦形剤を含有してよく、好ましくはグルコースおよ
びリシンを含有する。
【００４３】 第３ステップでは、揮発性有機溶媒は、一般的には、例えば減圧下で、または
気流を球状体上に流すかもしくは通過させることにより蒸発させることによって
除去する。溶媒を蒸発するために満足して使うことができる代表的ガスは、窒素
、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、空気またはこれらの混合物を含む。溶媒が
実質的にまたは完全に除去されると、脂質／ポリマー含有組成物が形成され、第
１の水溶液はポリマーおよび脂質成分から形成された生分解性ミクロスフェア中
に封入され、該ミクロスフェアは第２の水溶液中に懸濁される。
【００４４】 もし所望であれば、第２の水溶液は、洗浄、遠心分離、ろ過により他の水溶液
と交換でき、または凍結乾燥により除去して固形剤型を製造しうる。例えば凍結
乾燥により得られた医薬組成物の固形剤型をさらに加工して、錠剤、カプセル、
カシェ剤、パッチ、坐剤、縫合糸、植込錠(implant)または当業者に公知の他の
固形剤型を製造しうる。
【００４５】医薬組成物 本発明の医薬組成物は、少なくとも1種の生分解性ポリマーもしくはコポリマ
ー、少なくとも1種の脂質および少なくとも1種の生理活性物質を含んでなる。生
分解性ポリマーは、ランダムコポリマーもしくはブロックコポリマーの形をとる
ことができ、様々なモノマーユニットから成ることができる。例えば、もし生分
解性コポリマーが乳酸（またはラクチド）およびグリコール酸（またはグリコリ
ド）から成る場合、ラクチド対グリコリドの比は約99：1〜約2：3、好ましくは
約10：1〜約1：1の範囲であることができる。生分解性ポリマー（ホモポリマー
もしくはコポリマーのいずれの形でも）および脂質は、約20：1〜約1：5、好ま
しくは約19：1〜約1：3の脂質対ポリマー比であることができる。
【００４６】 生分解性ポリマーもしくはコポリマーおよび脂質は、親水性生理活性物質を封
入するための多数の非同心区画を提供する多区画構造（multicompartmental str
ucture）を形成し；生分解性ポリマーおよび脂質が区画の境界を形成する。境界
は、疎水性または両親媒性生理活性物質を含有することができる。医薬組成物は
、固形剤型または半固形剤型で保存することができる。用語、半固形剤型は、医
薬組成物の水性懸濁液を意味する。半固形剤型は、水性媒質を医薬組成物の固形
剤型に添加して作ることができるし、または、前記のように、直接二回乳化技術
により作ることができる。好ましい水性媒質は水、塩化ナトリウム水溶液、製薬
用賦形剤、およびpH範囲2〜10のバッファー溶液である。好ましい製薬用賦形剤
は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、グルクロン酸塩、マニトール、ポリソルベ
ート、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンおよび乳酸塩である。
【００４７】 用語、固形剤型は、非晶質粉末、錠剤、カプセル、エーロゾル、カシェ剤、経
皮パッチ、坐剤、または植込錠を意味する。非晶質粉末は、医薬組成物の半固形
剤型を凍結乾燥して作製することができる。錠剤、カプセル、エーロゾル、カシ
ェ剤、パッチ、坐剤、または植込錠は、当業者に公知の技術により作製すること
ができる。
【００４８】 医薬組成物は、任意の所望の経路、例えば筋内、関節内、硬膜外、鞘内、腹腔
内、皮下、静脈内、リンパ内、経口、粘膜下、経皮、直腸、膣、鼻腔内、眼内に
より、および、気管支上皮、胃腸上皮、尿生殖器上皮、および身体の様々な粘膜
を含む各種上皮下に植込むことにより、生体に投与することができる。
【００４９】医薬組成物の特性決定 半固形懸濁液剤型の医薬組成物を比較する目的で、以下のパラメータを定義し
た。懸濁液中の生理活性物質の量は、以下に記載した適当なアッセイにより決定
した。生理活性物質の収率は、次式により定義した。
【００５０】 収率（%）＝（回収量(mg)／仕込量(mg)）×100 上式において、回収量は医薬組成物の生分解性ミクロスフェア中にあると決定
された生理活性物質の量であり、仕込量は医薬組成物の調製に使われた生理活性
物質の総量である。
【００５１】 懸濁液をヘマトクリット毛細管内で遠心分離してペレット画分および上清画分
を作る。ヘマトクリット測定の標準技術を使って、ペレットおよび懸濁液の相対
容積は、それぞれペレット底部からペレット頂部までの距離、およびペレット底
部から上清の上面までの距離により与えられる。ペレットの相対容積と懸濁液の
相対容積との比は、ペレット分率として定義され、次式により得られる。
【００５２】 ペレット分率＝ペレット容積／懸濁液容積 非封入率は、封入されず懸濁媒質中において生分解性ミクロスフェアの外側に
残る医薬組成物中の生理活性物質の比率として定義され、次式により与えられる
。
【００５３】 非封入率＝上清中の量(mg）／懸濁液中の量(mg) 封入率は、１から非封入率を差引いた値である。負荷（loading）は、懸濁液
のペレット画分中の生理活性物質濃度として定義され、次式により与えられる。
【００５４】 負荷(mg/mL)＝(封入率／ペレット分率)×懸濁液中の濃度(mg/mL) 本発明をさらに以下の実施例に記載するが、これは請求の範囲に記載した本発
明の範囲を限定するものではない。
【００５５】実施例 以下の実施例は、本発明の生分解性脂質／ポリマー含有医薬組成物の調製およ
び物性を説明する。
【００５６】実施例１：医薬組成物の調製 表1に示した医薬組成物を二回乳化プロセスにより調製した。水相は、アミカ
シン（Bristol-Myers Squibb, Syracuse, NY）を表１に示す濃度かつpH 8で含有
した。さらに、比較組成物として、水相に表１に示すように4%ポリビニルアルコ
ール（Sigma Chemical Co.）を含有させた。
【００５７】 溶媒相は、ポリマーであるポリ（DL-ラクチド-グリコリド）（PLGA）のみを25
0mg/mLの濃度で含有するか、またはPLGA、ジオレオイルホスファチジルコリン（
DOPC）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（DPPG）、コレステロール
およびトリオレインがそれぞれ22.4mg/mL、10.4mg/mL、2.1mg/mL、7.7mg/mL、お
よび2.2mg/mLの濃度の混合物を含有した。PLGAは、Sigma Chemical社（St. Loui
s, MO）から入手し、ラクチド：グリコリド比が50：50で、かつ分子量が40,000
〜75,000であった。この物質（ラクチド：グリコリド比＝1：1）は、指示した場
合（実施例４）を除いて、全実験で使用した。DOPC、DPPG、およびトリオレイン
はAvanti Polar Lipids（Alabaster, AL）、から入手し、コレステロールはSpec
trum Chemical Manufacturing Corp.（Gardena, CA）から入手した。この溶媒相
はポリマーのみ、または1：1の重量比で脂質とポリマーを有する溶媒相に対応す
る。水相の容積、対、揮発性有機溶媒相の容積の比を表１に与える。油中水型乳
濁液は、ホモミキサー（Tokushu Kika Kogyo Co. Ltd.、大阪、日本）により9,6
00rpmの速度で20分間混合して調製した。第２の水相は、比較組成物としての4重
量%ポリビニルアルコール（PVA）、水、または5重量%グルコースと40mMリシンと
の混合物であった。球状体は、4,000rpmで1分間混合して作製した。懸濁媒質は
、洗浄および600xgでの遠心分離を２回行って、0.9重量%塩化ナトリウムと交換
した。
【００５８】 医薬組成物中および医薬組成物の上清中のアミカシン濃度は、毛細管電気泳動
（3D CE model 1600, Hewlett-Packard, Irvine, CA）により、溶融シリカカラ
ム（内径50 Fm,長さ50 cm, Hewlett-Packard, Irvine, CA）を使い、そして泳動
バッファーとして0.1Mリン酸塩、pH2.5（ペプチド分離バッファー、Sigma Chemi
cal Co.）を使って定量した。生理活性物質の収率および薬物負荷を表１にまと
めた。
【００５９】 平均粒径は、レーザー散乱粒径分布分析計（Model LA-910, Horiba Instrumen
ts, Irvine, CA）で、長さ荷重分布基準および相対屈折率1.18〜1.00iを使って
決定した。平均粒径は、第２の水相に4重量%ポリビニルアルコール（比較組成物
）を用いて調製したポリマー医薬組成物については43.6 Fm、そして脂質：ポリ
マー比が1：1である表１の本発明の脂質／ポリマー含有医薬組成物については9.
0 Fmであった。
【００６０】
【表１】 表１の結果は、生理活性物質を含有するポリマーのみのミクロスフェアの調製
にはポリビニルアルコールのような乳化剤の添加が必要であることを示す。これ
らはまた、該乳化剤の第２の水相への添加が、ポリマーのみのミクロスフェアへ
の生理活性物質の封入のための絶対要件であることも示す。本発明の医薬組成物
（表１の最後の行）はこのような乳化剤をどの水相にも使わない。その代わり、
封入は、揮発性有機溶媒相への脂質の添加により達成される。従って、本発明の
脂質／ポリマー含有医薬組成物は、先行技術の組成物とは全く異なっている。
【００６１】 さらに、表１は、第1の水相中の医薬活性成分濃度が４分の１と低いにも関わ
らず、本発明の医薬組成物を用いて高負荷が達成されることを実証する。
【００６２】実施例２： 生理活性物質を含有する医薬組成物の調製 二回乳化プロセスを用いて医薬組成物を調製した。油中水（water-in-oil）型
乳濁液を、表２に規定した濃度の生理活性物質および賦形剤を含有する水相の5m
L、ならびに、脂質とポリマーを1：1の比で含有しかつ実施例１に記載のとおり
調製した揮発性有機溶媒相の5mLから調製した。生理活性物質は、シタラビン（P
fanstiehl, Waukegan, IL）、ウシ亜鉛インスリン（Sigma Chemical Co., St. L
ouis, MO）、ニシン精子DNA（Gibco BRL, Gaithersburg, MD）、またはデキサメ
タゾンリン酸（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）であった。油中水（water
-in-oil）型乳濁液を作製する混合速度および時間は、9,600rpmおよび20分間と
した。第２水相は5%グルコースおよび40mMリシンを含有する溶液の30mLであった
。球状体は4,000rpmで1分間混合して作製した。懸濁媒質は、洗浄および600xgで
の遠心分離を２回行って、0.9%wt塩化ナトリウムと交換した。
【００６３】 医薬組成物および医薬組成物上清中のシタラビンの濃度は、アイソクラチック
(isocratic)逆相HPLC（Hewlett-Packard, Wilmington, DE）により、C18カラム
（Vydac, Hepena, CA）、移動相として10mMリン酸カリウム、pH2.8（J.T. Baker
, Phillipsburg, NJ）、流速1mL/minおよび検出波長280nmを使って定量した。
【００６４】 医薬組成物および医薬組成物上清中のインスリンの濃度は、アイソクラチック
逆相HPLCにより、C18カラム、移動相として容積で50%アセトニトリル（Burdick
& Jackson）、50%水および0.1%トリフルオロ酢酸（Pierce, Rockford, IL）の溶
液、流速1ｍL/minならびに検出波長280nmを使って定量した。
【００６５】 医薬組成物および医薬組成物上清中のニシン精子DNAの濃度は、分光光度計（M
odel U-2000, Hitachi, Danbury, CT）により、酸性イソプロパノールに溶解し
た医薬組成物の260nmでの吸収を測定し、既知濃度のニシン精子DNA標準溶液のそ
れと比較して定量した。
【００６６】 医薬組成物および医薬組成物上清中のデキサメタゾンの濃度は、アイソクラチ
ック逆相HPLCにより、C18カラム（5Fm, 4.6 x 250 nm, Vydac）、移動相として
容積でメタノール60%および50mMリン酸カリウム40%の混合液、pH2.8、流速0.5ｍ
L/minならびに検出波長254nmを使って定量した。
【００６７】 生理活性物質の収率、薬物負荷および平均粒径を表２に総括した。
【００６８】
【表２】 実施例３： 様々な脂質:ポリマー比をもつ医薬組成物の調製 次の改変を施して実施例２に記載のように医薬組成物を調製した。水相は、30
mg/mLシタラビンおよび136mM塩酸、または20mg/mLウシ亜鉛インスリン、5%デキ
ストロースおよび50mM塩酸を含有した。1:0、19:1、4:1、3:2、1:1または1:3の
脂質：ポリマー比をもつ一連の揮発性有機溶媒相を、ジオレイルホスファチジル
コリン、コレステロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、および
トリオレインをそれぞれ20.8mg/mL、15.4mg/mL、4.2mg/mLおよび4.4mg/mLの濃度
で含有するクロロホルム溶液と濃度44.8mg/mLのポリマーのクロロホルム溶液と
を様々な比率で混合して調製した。表３において、第１水溶液は30mg/mLシタラ
ビンと136mM塩酸との混合物であった。表４において、第１水溶液は20mg/mLイン
スリン、50mM塩酸および5wt%デキストロースの混合物であった。シタラビンおよ
びインスリンの濃度は実施例２に記載のアッセイにより定量した。
【００６９】 シタラビンを含有する医薬組成物に対する収率、平均粒径および薬物負荷を表
３に示し、インスリンを含有する医薬組成物に対する特性を表４に示す。
【００７０】
【表３】
【表４】 表３および表４の結果が実証するように、本発明の脂質／ポリマー含有組成物
を使用することによって、生理活性物質の高収率が一般的に達成される。平均粒
径は、典型的には5〜25μmであり、通常10〜20μmである。
【００７１】実施例４： 様々な脂質:ポリマー比をもち、かつ様々な分子量および様々なラ
クチド:グリコリドのポリマーをもつ医薬組成物の調製 医薬組成物は二回乳化プロセスを用いて調製した。油中水（water-in-oil）型
乳濁液は、実施例３に提示したように、136mM塩酸中に30mg/mLの濃度で生理活性
物質シタラビンを含有する水相およびジオレイルホスファチジルコリン、コレス
テロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、トリオレイン、および
ポリ(ラクチド-グリコリド)ポリマー（Alkermes, Inc., Blue Ash, OH）を含有
する揮発性有機溶媒から調製した。様々なラクチド:グリコリド比のポリマーを
もつ医薬組成物および様々な脂質:ポリマー比に対する、生理活性物質の収率、
平均粒径および薬物負荷を、表５、６および７にそれぞれ総括した。
【００７２】
【表５】
【表６】
【表７】 表５、６、および７の結果は、本発明の医薬組成物が、ラクチド:グリコリド
比、生分解性ポリマーの分子量、または脂質:ポリマー比に関わらず、ある量の
脂質が組成物に存在する限り、一般的に高収率および均一な生理活性物質の負荷
を示すことを実証する。本発明の医薬組成物は、5〜25μmの間の、そして通常は
10〜20μmの間の顕著に類似した平均粒径を有する。
【００７３】実施例：５ トリグリセリドを伴うまたは伴わない、疎水性生理活性物質含有医
薬組成物 ２つの医薬組成物、１つはトリグリセリドを伴うものおよび他は伴わないもの
を、次の改変を施して実施例２に一般的に記載したように調製した。疎水性生理
活性物質はパクリタキセルを使った。トリグリセリドを伴う組成物については、
クロロホルム溶液はポリ(ラクチド-グリコリド)、DOPC、DPPG、コレステロール
、およびトリオレイン（トリグリセリド）を実施例２に与えた濃度でおよびパク
リタキセル（ICN Biochemicals, Aurora, OH）を5mg/mLの濃度で含有した。トリ
グリセリドを伴わない組成に対しては、クロロホルム溶液は、ポリ(ラクチド-グ
リコリド)、DOPC、DPPGおよびコレステロールを実施例２に与えた濃度でおよび
パクリタキセルを5mg/mLの濃度で含有した。両組成物に対する脂質:ポリマー比
は1:1であった。両組成物について、10%wtスクロース（Pfanstiehl, Waukegan,
IL）を含有する水溶液の5mLを使って油中水（water-in-oil）型乳濁液を調製し
た。
【００７４】 医薬組成物中のパクリタキセル濃度は、逆相HPLCにより、C18カラム（5Fm, 4.
6 x 250 nm, 90 A Vydac）、水（Mallinckrodt, Paris, KY）：アセトニトリル
勾配、流速1ｍL/minの条件で、273nmを検出波長として使って定量した。両組成
物に対する収率、粒径および薬物負荷を表８に示す。
【００７５】
【表８】 この実施例は、トリグリセリドを組成物から省くと、疎水性生理活性物質の顕
著に高い負荷が得られることを示す。
【００７６】実施例６： トリグリセリドを伴うまたは伴わない、親水性生理活性物質含有医
薬組成物 ２つの医薬組成物、トリグリセリドを伴うものおよび伴わないものを、次の改
変を施して実施例２に一般的に記載したように調製した。親水性生理活性物質は
アミカシンを使った。トリグリセリドを伴う組成物については、クロロホルム溶
液はポリ(ラクチド-グリコリド)、DOPC、DPPG、コレステロール、およびトリオ
レイン（トリグリセリド）を実施例２に与えた濃度で含有した。トリグリセリド
を伴わない組成物については、クロロホルム溶液は、ポリ(ラクチド-グリコリド
)、DOPC、DPPGおよびコレステロールを実施例２に与えた濃度で含有した。両組
成物に対する脂質:ポリマー比は1:1であった。両組成物について、80mg/mLアミ
カシンを含有する水溶液の5mL、pH8を使って、油中水乳濁液を調製した。両方の
組成物に対する収率、粒径および薬物負荷(drug loading)を表９に示す。
【００７７】
【表９】 この実施例は、トリグリセリドを組成物から省くと、親水性生理活性物質の負
荷が起こらないことを示す。対照的に、組成物中にトリグリセリドが存在すると
親水性生理活性物質の顕著な負荷が起こる。
【００７８】実施例７： 封入生理活性物質の医薬組成物からのin vitro持続放出 静的および動的条件下のヒト血漿中で、in vitro放出研究を実施した。In vit
ro放出研究のための医薬組成物の２セットを、次の改変を施して実施例２のよう
に調製した。１つのセットは、136mM塩酸中に30mg/mLシタラビンを含有する水相
から調製した。他のセットは、水中に75mg/mLシタラビンを含有する水相から調
製した。各セットに対して、３つの組成物を実施例３に記載のように4:1、3:2お
よび1:1の脂質:ポリマー比で調製した。全ての６つの医薬組成物について、シタ
ラビンの濃度を10mg/mLに調節した。医薬組成物（1mL）を、O型ヒト血漿（24mL
）（NABI Biomedical, Scottsdale, AZ）および1% wt.アジ化ナトリウム（150 F
L）（Sigma Chemical Co., St Louis, MO）と混合した。
【００７９】 静的条件下のin vitro放出研究に対しては、1.5mLのアリコートを３重でバイ
アル中に置き、14日までの様々な期間、37 ℃でインキュベートした。動的条件
下のin vitro放出研究に対しては、バイアルを、16rpmで連続回転する回転子（H
ematology/Chemistry Mixer, Model 346, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA
）上に置いた。該プラットフォームを14日までの様々な期間、37 ℃でインキュ
ベーター中に置いた。
【００８０】 各時点において、0.9%塩化ナトリウムの10mLをアリコートに加え、生じた懸濁
液を10分間、600xgで遠心分離した。上清を捨て、ペレットをアセトニトリル:イ
ソプロピルアルコール:１N塩酸12:3:1の溶液中に溶解した。溶解ペレット中の生
理活性物質の量をシタラビンのアッセイ（実施例２参照）で記載したように決定
した。図１、２、３および４中の封入薬物の百分率は次式により定義される。
【００８１】 封入された薬物(%)＝（ペレット中の量(mg)／０時点でのペレット中の量(mg
)）×100 in vitro放出アッセイに対する、静的条件下において、136mM塩酸中の30mg/mL
シタラビンを伴う脂質／ポリマー比4:1、3:2および1:1の脂質／ポリマー含有医
薬組成物に対する血漿中のin vitro放出プロフィールを、図１に示す。静的条件
下で得られた水中の75mg/mLシタラビンを含有する4:1、3:2および1:1の脂質／ポ
リマー含有医薬組成物に対する、対応する放出プロフィールを、図２に示す。動
的条件下で測定した脂質／ポリマー含有医薬組成物に対する放出プロフィールを
、図３（136mM塩酸中の30mg/mLシタラビン）および図４（水中の75mg/mLシタラ
ビン）に示す。
【００８２】 これらのデータは、生理学的媒質中に封入された生理活性物質の持続放出が、
両組成物に対して様々なアッセイ条件のもとで得られることを示す。これらはま
た、持続放出が、脂質:ポリマー比を変えることにより制御できることも示す。
【００８３】実施例８： 一回経口投与後の、封入生理活性物質の医薬組成物からのin vivo
持続放出 脂質のみの医薬組成物および脂質:ポリマー比1:1をもつ脂質／ポリマー含有医
薬組成物を、以下の改変を施して実施例１のように調製した。該水溶液はアミカ
シン80mg/mLを含有し、pH8であった。重量で1:1の脂質対ポリマー比をもつ脂質
／ポリマー含有医薬組成物を調製するために、実施例２に記載のクロロホルム溶
液を使った。脂質のみの医薬組成物に対しては、クロロホルム溶液は、DOPC、DP
PG、コレステロール、およびトリオレインを実施例２に規定した濃度で含有し、
ポリマーを含有しなかった。ポリマーのみおよび重量で1:1の脂質対ポリマー比
をもつ1:1脂質／ポリマー含有医薬組成物の平均粒径は、それぞれ8.4および7.8F
mであった。
【００８４】 ポリマーのみの医薬組成物の調製に対しては、250mg/mLの濃度でポリ(ラクチ
ド−グリコリド)を含有するクロロホルム溶液の5mL、および320mg/mLアミカシン
を含有する水溶液の0.5mL、pH8を使った。第２の乳濁液は、4%ポリビニルアルコ
ール20mLを添加し、4000rpmで1分間混合して作製した。混合容器の内容物を、30
mL 4%ポリビニルアルコールを含有する1リットルのエルレンマイヤーフラスコ中
に注いだ。50psiにセットした窒素気流を20分間37℃でフラスコを通過させてフ
ラッシュしてクロロホルムを蒸発させた。ポリマー組成物の平均粒径は42.1 Fm
であった。
【００８５】 アミカシンを封入した、脂質のみ、1:1脂質／ポリマーおよびポリマーのみの
医薬組成物またはアミカシンを封入しない医薬組成物を、pH 8の溶液として300g
雄性Harlan Sprague Dawley albinoラットに強制栄養により（by gavage）経口
投与した。1群当りの動物数は6であった。用量は１ラット当り20mgで、容積は2m
Lであった。血清を静脈穿刺（伏在静脈）を介して非麻酔動物から、15、45、90
分、3、8、24、および48時間に採取した。検体は分析まで-40℃で保存した。
【００８６】 血清中のアミカシン濃度は、競合粒子濃度蛍光イムノアッセイを使って定量し
た。ポリスチレンビーズ（Idexx Research Product Division, Memphis, TN）を
、最初にアミカシン抗体（The Binding Site, San Diego, CA）で被覆した。該
ビーズを、蛍光標識アミカシン（The Binding Site）およびビーズ上の抗アミカ
シン抗体部位を競合するアミカシンを含有する血清の組み合わせを用いてインキ
ュベートした。ビーズに結合した蛍光標識アミカシンの量を、血清のアミカシン
濃度と反比例する蛍光濃度分析計（Idexx Research Product Division）により
測定した。
【００８７】 ４つの処理群に対する経口投与後の様々な時点における血清中のアミカシン濃
度（Fg/mL）を、図５に示した。この数字に示されるように、非封入アミカシン
、脂質、およびポリマー医薬組成物に対するピーク循環レベルは45分に到達した
が、1:1脂質／ポリマー含有医薬組成物に対するピークレベルは90分に延長され
た。この結果は、脂質／ポリマー含有医薬組成物の使用により、封入生理活性物
質の放出時間がより長くなることを示す。さらに、循環中のアミカシンの濃度は
、非封入アミカシン、脂質、およびポリマー医薬組成物に対してそれぞれ1.82”
0.73、1.25”0.32および0.87”0.13 Fg/mLであったが、1:1脂質／ポリマー含有
医薬組成物に対しては、遥かに大きいピークレベルの2.77”0.39 Fg/mLを得た。
この結果は、生理活性物質のバイオアベイラビリティが脂質／ポリマー含有医薬
組成物の使用により増加したことを示す。
【００８８】実施例９：水媒質中の保存におけるポリマーの安定性 ポリマーのみまたは脂質／ポリマーを含有する組成中に存在するときの、熱お
よび酸により加速した水環境への暴露での、ポリマー（ポリ（ラクチド−グリコ
リド））の分子量に対する影響を、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定し
た。重量で1:1の脂質:ポリマー比をもつ脂質／ポリマーおよび生理活性物質とし
てシタラビンを含有する医薬組成物を、実施例３に記載したように調製した。ペ
レット画分は0.2に調節した。懸濁媒質は0.9%塩化ナトリウムであった。
【００８９】 ポリマーの平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーにより、蒸発光散乱
検出器（Richard Scientific, Laurel, MD）、２つの連続結合ゲルろ過カラム（
Phenogel 103および104 A, 7.8 x 300mm, Phenomenex, Torrance, CA）、および
移動相として流速1mL/minのクロロホルムを使って定量した。校正曲線は、分子
量12600、20800、37400、53500、79000、および95050のポリスチレン標準物（Am
erican Polyer Standards Corporation, Mentor, OH）の1 mg/mLクロロホルム溶
液を使って作成した。平均分子量は、次の標準的手順に従って計算した：Standa
rd test method for molecular weight averages and molecular weight distri
bution by liquid exclusion chromatography（GEL permeation chromatography
- GPC）（液体排除クロマトグラフィー（ゲル浸透クロマトグラフィー-GPC）に
よる分子量平均および分子量分布のための標準試験法）（American Society for
Testing and materials. D3436-91. Pp.352-362. 1992）；Standard test meth
od for molecular weight averages and molecular weight distribution of po
lystyrene by high performance size exclusion chromatography（高性能サイ
ズ排除クロマトグラフィーによるポリスチレンの分子量平均および分子量分布の
ための標準試験法）（American Society for Testing and materials. D5296-92
. Pp.1-14. 1992）。
【００９０】 ポリマーのみの対照組成として、クロロホルム中のポリ(ラクチド-グリコリド
)2mg/mL溶液を調製した。水媒質への暴露の影響を測定するためならびに酸およ
び熱ストレス研究のためのサンプルは、以下のように調製した。ガラスバイアル
中に乾燥残渣を作るために、ポリマーの1mg/mL溶液を真空デシケーター中で乾燥
した。通常の塩水（0.9%塩化ナトリウムの750 FL）をガラスバイアルに添加した
。このサンプルを使って、ポリマー安定性に対する水媒質の暴露の影響を測定し
た。酸の影響を測定するために、ガラスバイアルで作製したポリマーの乾燥残渣
の1mgを、1N塩酸の750 FL中に分散し、1時間インキュベートした。酸および熱の
影響を定量するために、ガラスバイアルで作製した乾燥残渣の1mgを、1N塩酸の7
50 FL中に分散し、沸騰水中に1時間置いた。サンプルを上記のとおりインキュベ
ートした後、ポリマーにクロロホルムの750 FLを添加して抽出した。クロロホル
ム層を真空デシケーター中で乾燥した。乾燥残渣をクロロホルム中に移してサイ
ズ排除クロマトグラフィーのために2mg/mLの濃度とした。図６に、クロロホルム
中のポリマー（曲線A）、塩水中に懸濁したポリマー（曲線B）、1N塩酸中に懸濁
したポリマーの懸濁液（曲線C）、およびさらに熱ストレスを受けた1N塩酸中の
ポリマーの懸濁液（曲線D）のサイズ排除クロマトグラムを示す。図６に示され
るように、ポリマーの保持時間は、塩水を添加したときまたはポリマーが熱また
は酸の影響を受けたときに増加し、ポリマーのより小さい分子量断片への分解を
示す。
【００９１】 ポリマーが酸および熱ストレス条件下で本発明の脂質／ポリマー含有組成物中
に存在するときのポリマーの分解を測定する目的で、重量で1:1の脂質対ポリマ
ー比をもち、シタラビンを含有し、実施例２で記載したように調製され、0.2の
ペレット画分をもち、0.9%塩化ナトリウム中に懸濁された脂質／ポリマー含有医
薬組成物10mLを、600 x gで遠心分離した。酸の影響を測定するために、上清（7
.5mL）の殆どを廃棄し、1N塩酸の7.5mLで置き換え、1時間、常温でインキュベー
トした。酸および熱の影響を測定するために、1N塩酸の懸濁液を1時間、沸騰水
浴中で加熱した。0.9%塩化ナトリウム中の懸濁液として保存した無ストレスのサ
ンプル（曲線A）、酸のストレスを受けたサンプル（曲線B）、および酸と熱のス
トレスを受けたサンプル（曲線C）のサイズ排除クロマトグラムを図７に示す。
図７に見られるように、ポリマーの保持時間は酸添加または熱によりほとんど影
響を受けず、ポリマーは医薬組成物中の脂質の存在により加水分解に対して保護
されることを示す。
【００９２】 通常の保存条件下でのポリマー分解を測定する目的で、重量で1:1の脂質:ポリ
マー比および生理活性物質としてシタラビンをもつ脂質／ポリマー含有医薬組成
物を、実施例２に記載したように調製した。該医薬組成物を、0.9%塩化ナトリウ
ム中の懸濁液として冷蔵庫（2〜8℃）内で9ヶ月間保存した。新しく調製した脂
質／ポリマー含有医薬組成物（曲線A）および9ヶ月経過組成物（曲線B）のサイ
ズ排除クロマトグラフィーを図８に示す。図８に示すように、該ポリマーは通常
の保存条件期間に顕著な加水分解を受けなかった。
【００９３】 重量で1:1の脂質対ポリマー比をもつ脂質／ポリマー含有医薬組成物と脂質を
含まないポリマーのみの製剤について、ポリマー分子量の変化を37℃でのインキ
ュベーション時間の関数として比較する目的で、他の加速した安定性研究を実施
した。脂質／ポリマー含有医薬組成物は、生理活性物質シタラビンを含有し、実
施例３に記載のように調製した。ポリマーのみの製剤もシタラビンを含有し、第
1水媒質が水中に150mg/mLシタラビンを含有することを除くと実施例８に記載の
ように調製した。37℃における様々なインキュベーション時間において、各ポリ
マーの平均分子量を前記のように計算した。
【００９４】 図９にポリマーのみの医薬組成物を白丸としてまた本発明の1:1脂質／ポリマ
ー含有医薬組成物を三角として示したこの研究の結果は、脂質／ポリマー含有医
薬組成物のポリマー分解速度がポリマーのみの医薬組成物のそれより遅いことを
示す。
【００９５】実施例10： 医薬組成物の浸透圧感度 ポリマーのみの医薬組成物および脂質-ポリマー比、9:1、1:1、または1:3をも
つ脂質／ポリマー含有組成物を、実施例１および実施例８のように調製した。重
量で9:1、1:1、または1:3の脂質対ポリマー比をもつ脂質／ポリマー含有組成物
を調製するためのクロロホルム溶液は実施例２に記載したとおりであった。
【００９６】 塩化ナトリウム（Fisher Scientific）を様々な量で水に添加し、次のオスモ
ラリティ（osmolality）:57、116、180、269、341、422 mOsm/kgをもつ溶液を得
た。脂質／ポリマー比9:1、1:1、および1:3をもつ脂質／ポリマー含有医薬組成
物またはポリマーのみの医薬組成物を塩化ナトリウム溶液のそれぞれに加えた。
粒径を、レーザー散乱粒度分布分析計（Model LA-910, Horiba Instruments, Ir
vine, CA）を使い、長さ加重分布基準および相対屈折率1.18〜1.00iを用いて測
定した。粒径をオスモラリティの関数として図10に示す。
【００９７】 図10は、脂質／ポリマーミクロスフェア組成物のサイズが懸濁媒質のオスモラ
リティに依存することを示す。しかし、ポリマーのみのミクロスフェアのサイズ
はこれらの条件下で浸透圧ストレスの影響を受けない。
【００９８】実施例11： 皮下投与後の、封入された生理活性物質の医薬組成物からのin viv
o持続放出 脂質:ポリマー比1.9:1をもつ脂質／ポリマー含有医薬組成物を、次の改変を施
して実施例１のように調製した。水溶液は15 mg/mLロイプロリドを含有した。重
量で1.9:1の脂質対ポリマー比をもつ脂質／ポリマー含有医薬組成物を調製する
ためのクロロホルム溶液は、実施例２に記載したとおりである。クロロホルム溶
液は、ポリマーすなわちポリ(DL-ラクチド)（PLA）を37.22mg/mLの濃度で、DEPC
、DPPG、コレステロールおよびトリオレインをそれぞれ35.6mg/mL、6.225mg/mL
、23.1mg/mL、6.5mg/mLの濃度で含有した。PLAは、Sigma Chemical社（St. Loui
s, MO）から入手し、分子量106,000であった。別のロイプロイドの溶液は水中に
6.0mg/mLを含有した。DEPC、DPPG、およびトリオレインは、Avanti Polar Lipid
s（Alabaster, AL）、から入手し、コレステロールはSpectrum Chemical Manufa
cturing Corp.（Gardena, CA）から入手した。ロイプロイドはBachem（Torrance
, CA）から入手した。水相容積と揮発性有機溶媒相容積との比は5mL対5mLであっ
た。油中水（water-in-oil）乳濁液は、ホモミキサー（Tokushu Kika Kogyo Co.
Ltd.、大阪、日本）により速度9000rpmで8分間混合して調製した。第２水相は
、5%wtグルコースと40mMリシンの混合物であった。球状体(spherules)は、4,000
rpmで1分間混合して作った。50psiにセットした窒素気流を20分間37℃で球状体
懸濁液を通過してフラッシュし、クロロホルムを蒸発させた。懸濁媒質を0.9wt%
塩化ナトリウムと、２回の洗浄および600xgの遠心分離により交換した。
【００９９】 平均粒径は、レーザー散乱粒度分布分析計（Model LA-910, Horiba Instrumen
ts, Irvine, CA）で決定した。脂質／ポリマー医薬組成物の平均粒径は15.9Fmで
あった。
【０１００】 医薬組成物および医薬組成物上清中のロイプロイドの濃度は、高圧液体クロマ
トグラフィー（HPLC）（Model 1100, Hewlett-Packard, Irvine, CA）により、C
-18 逆相プライムスフェア（primesphere）カラム4.6 x 250 mm（Phenomenex, T
orrance, CA）を使って定量した。移動相は、時点0で75%溶液A対25%溶液B、12mi
nで100%溶液Bに増加する勾配であった。溶液Aは0.1%トリフルオロ酢酸、そして
溶液Bは0.1%トリフルオロ酢酸であった。ピークは、280および550mmで観測され
た。
【０１０１】 1.9:1脂質／ポリマー医薬組成物、非封入ロイプロリド溶液および0.9%NaCl溶
液を、400g雄性Harlan Sprague Dawley albinoラットの側方下位背部（lateral
lower back）に皮下注射により投与した。１群当りの動物数は６であった。用量
は１ラット当り3.6mgで容積は600FLであった。血清を静脈穿刺（伏在静脈）を介
して非麻酔動物から、0、1.5時間、1、3、7、14、28、60、88、92、106日に採取
した。非封入ロイプロイド群に対して採取した時点は、0、1.5時間、1、3、7、1
4日であった。血清サンプルは分析まで-40℃で保存した。
【０１０２】 血漿テストステロンレベルは、固相ラジオイムノアッセイ（RIA）キットを用
いて定量した。Coat-A-Count全テストステロンキットは、Diagnostic Products
Corporation（Los Angeles, CA）から購入した。該アッセイは血清中のテストス
テロンの定量測定用に設計されている。該アッセイはポリプロピレンチューブ壁
に固定されたテストステロン特異抗体に基づく。125I-標識テストステロンを、
定めた時間、血漿サンプル中のテストステロンと抗体部位を競合させる。その後
、チューブをデカントし、結合した抗体を遊離した抗体から分離する。動物血漿
サンプルをガンマカウンター（Model 1175 Searle, Des Plaines, IL）で計数し
た。血漿テストステロンの濃度を校正曲線から決定した（対数テストステロン-
対-対数結合百分率）。
【０１０３】 皮下投与後の様々な時点における、３つの処置群に対する血漿テストステロン
濃度（Fg/dL）を図11に示す。3日〜106日のデータを図12に拡大目盛でプロット
した。
【０１０４】 図11および図12（拡大垂直目盛）は、ロイプロリドを含有する脂質／ポリマー
ミクロスフェアの非経口投与後80〜90日までのロイプロリドの持続放出を示す。
【０１０５】実施例12： 医薬組成物の調製 脂質:ポリマー比1:1.12をもつ脂質／ポリマー含有医薬組成物を、次の改変を
施して実施例１のように調製した。水溶液は80 mg/mLアミカシン含有し、pH 8で
あった。重量で1:1.12の脂質対ポリマー比をもつ脂質／ポリマー含有医薬組成物
を調製するためのクロロホルム溶液は、実施例２に記載の通りである。クロロホ
ルム溶液は、ポリマー、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)（PLC）を50mg/mLの
濃度で、DOPC、DPPG、コレステロールおよびトリオレインをそれぞれ10.4mg/mL
、2.1mg/mL、7.7mg/mL、2.2mg/mLの濃度で含有した。PLCは、Birmingham Polyme
rs Inc.（Birmingham, AL）から入手し、ラクチド:カプロラクトン比は75:25で
あった。DOPC、DPPG、およびトリオレインはAvanti Polar Lipids（Alabaster,
AL）、から入手し、コレステロールはSpectrum Chemical Manufacturing Corp.
（Gardena, CA）から入手した。水相容積と揮発性有機溶媒相との比は5mL対5mL
であった。油中水乳濁液は、ホモミキサー（Tokushu Kika Kogyo Co. Ltd.、大
阪、日本）を使い、速度9000rpmで10分間混合して調製した。第２水相は、5wt%
グルコースおよび40mMリシンの混合物であった。球状体は、6,000rpmで1分間混
合して作製した。50psiにセットした窒素気流を20分間37℃で球状体懸濁液を通
過してフラッシュし、クロロホルムを蒸発させた。懸濁媒質は、２回の洗浄と60
0xg遠心分離によって0.9wt%塩化ナトリウムと交換した。
【０１０６】 粒径は、レーザー散乱粒度分布分析計（Model LA-910, Horiba Instruments,
Irvine, CA）を使い、長さ加重分布基準および相対屈折率1.18〜1.00iを用いて
測定した。脂質／ポリマー医薬組成物の平均粒径は8.23μmであった。容積加重
平均粒子サイズは123.4μmであった。
【０１０７】実施例13： 腹腔内投与後の、封入生理活性物質の医薬組成物からのin vivo持
続放出 医薬組成物を、二回乳化プロセスを用いて調製した。油中水（water-in-oil）
型乳濁液を、4パーセントのデキストロース（Fisher, Fair Lawn, NJ）を含有す
る25mMアルギニン-グリシン-グリシン（Sigma, St. Louis, MO）バッファーpH 7
.9の5mLならびにエリスロポエチンおよび2.5mg/mLヒト血清アルブミン（UC San
Diego Medical Center, San Diego, CAより提供を受けた）から調製した。揮発
性有機相は、1:1の比で脂質およびポリマーを含有し、エリスロポエチンを含む
かもしくは含まず、または4:1の脂質／ポリマー比でエリスロポエチンを含んだ
。水非混和性（immiscible）溶媒相は、リン脂質、コレステロール、トリグリセ
リドおよびPLGA（ポリDL-ラクチド-コ−グリコリド）の混合物を含有した。1:1
（脂質の質量:ポリマーの質量）製剤については、溶媒相は、クロロホルム（Spe
ctrum, Gardena, CA）中に溶解された、10.4 mg/mL DOPC（ジオレオイルホスフ
ァチジルコリン）、2.1 mg/mL DPPG（ジパルミトイルホスファチジルグリセロー
ル、ナトリウム塩）、2.2mg/mLトリオレイン、（以上全てAvanti Polar Lipids
（Alabaster, AL）から入手）、7.7 mg/mLコレステロール（Spectrum, Gardena,
CA）、および22.4 mg/mL PLGA（Sigma, St. Louis, MO）を含有した。4:1製剤
については、（脂質＋ポリマー）の全濃度を一定に保ち、脂質対ポリマーの重量
比を変えた。油中水（water-in-oil）型乳濁液をホモミキサー（Tokushu Kika K
ogyo Co. Ltd.、大阪、日本）で作製するための混合速度と時間は、9,000rpm、8
分間であった。第２水相は、4%グルコース（McGaw, Irvine, CA）および40mMリ
シン（Degussa, Courbevoie, France）を含有する溶液の20mLであった。第２水
相を油中水（water-in-oil）懸濁液に添加し、4,000rpmで1分間混合した。有機
溶媒は、窒素を50L/minで通過させながら37℃でゆっくりと振とうして除去した
。懸濁媒質は、25mMアルギニン-グリシン-グリシンバッファーpH 7.9と２回の洗
浄および600xgの遠心分離により交換した。
【０１０８】 平均粒径は、レーザー散乱粒度分布分析計（Model LA-910, Horiba Instrumen
ts, Irvine, CA）で決定した。平均粒径は、1:1および4:1脂質／ポリマー医薬組
成物ならびに1:1脂質／ポリマーブランクに対して、それぞれ26.1μm、23.1μm
、24.5μmであった。
【０１０９】 医薬組成物中のエリスロポエチンの濃度は、ヒト・エリスロポエチン用の定量
比色サンドイッチELISA（R&D Systems, Minneapolis, MN）により決定した。プ
レートは、EL312Eマイクロプレート上で、Bio-Kineticsリーダー（Bio-Tek Inst
ruments, Winooski, VT）により検出波長450nmで読み取った。ブランクのヒト血
清アルブミン（HSA）の濃度は、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）（Model 1
100, Hewlett-Packard, Irvine, CA）によりC18タンパク質およびペプチドカラ
ム4.6 X 250mm（Vydac, Hespena, CA）を使って決定した。移動相は、18分間で5
%溶液Aから80%溶液Bへの勾配からなった。溶液Aは、Mallinckrodt（Paris, KY）
から入手したHPLC水中の0.1%トリフルオロ酢酸（TFA）（Pierce, Rockford, IL
）、そして溶液BはBurdick ＆Jackson（Muskegon, MI）から入手したメタノール
中の0.1% TFAで、流速は1mL/分であった。ピークは、波長280nmで監視した。
【０１１０】 医薬組成物および非封入エリスロポエチンの濃度は、pH 7.9のアルギニン-グ
リシン-グリシンバッファーを用いて、エリスロポエチンの500 IUに調節した。
ブランクは、HASタンパク質の0.4mg/mLを含有するように調節した。各医薬組成
物を、28〜32グラム体重の5つの雌性CD1/ICR Harlan Sprague Dwaleyマウスに腹
腔内（IP）注射した。用量は1 mL全容積中に500 IUであった。血液は、2.5%ハロ
メタンおよび1L/min酸素で麻酔をかけた動物から眼窩洞（orbital sinus）を経
由して採取した。ヘマトクリットは、0、1、3、6、10、13、17、21、24日にとっ
た。血液は直接毛細管中に採取し、ヘマトクリット遠心分離で6分間回転した。
【０１１１】 図13の結果は、4:1脂質／ポリマー医薬組成物については13日まで、また1:1脂
質／ポリマー医薬組成物については10日まで、ヘマトクリットの持続した影響を
示す。
【０１１２】 遊離（非封入）エリスロポエチンの注射から得られるヘマトクリットの増加は
、封入薬物によるほど顕著でない。注射した遊離（非封入）エリスロポエチンで
得た影響は、6日までしか続かなかった。4:1脂質:ポリマー組成物は、非封入薬
物と比較してヘマトクリットの15.6パーセント増加を示す。1:1医薬組成物は、
非封入薬物と比較してヘマトクリットの7.8パーセント増加を示す。4:1脂質:ポ
リマー医薬組成物は、全体の中で最高のヘマトクリットを生じた。
【０１１３】 本発明を詳細な説明とともに記載したが、以上の記載は説明することを意図し
、添付した請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定するものではない。
他の様態、有利なもの、および改変は、以下の請求の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、塩酸中シタラビンから調製した各種脂質／ポリマー含有医薬組成物か
らの封入されたシタラビンのパーセンテージを、静的条件下、in vitroで時間に
対してプロットしたものである。
【図２】 図２は、水中シタラビンから調製した各種脂質／ポリマー含有医薬組成物から
の封入されたシタラビンのパーセンテージを、静的条件下、in vitroで時間に対
してプロットしたものである。
【図３】 図３は、塩酸中シタラビンから調製した各種脂質／ポリマー含有医薬組成物か
らの封入されたシタラビンのパーセンテージを、動的条件下、in vitroで時間に
対してプロットしたものである。
【図４】 図４は、水中シタラビンから調製した各種脂質／ポリマー含有医薬組成物から
の封入されたシタラビンのパーセンテージを、動的条件下、in vitroで時間に対
してプロットしたものである。
【図５】 図５は、非封入アミカシン、脂質のみの医薬組成物中に封入されたアミカシン
、脂質：ポリマー比が1:1である脂質／ポリマー含有医薬組成物、またはポリマ
ーのみの医薬組成物を経口投与した後、様々な時点でのアミカシンの血清濃度を
プロットしたものである。
【図６】 図６は、 (A)クロロホルム中にポリマーのみの組成物の溶液、(B)塩化ナトリ
ウム中に懸濁したポリマーのみの組成物、(C)塩酸中に懸濁したポリマーのみの
組成物、ならびに(D)塩酸中に懸濁し、熱ストレスを与えたポリマーのみの組成
物、に対する一連のサイズ排除クロマトグラムである。
【図７】 図７は、(A)塩化ナトリウム中に保存したもの、(B)塩酸中に保存したもの、(C
)塩酸中に保存し熱ストレスを与えたもの、に対する、脂質：ポリマー重量比が1
:1である脂質／ポリマー含有医薬組成物の懸濁液についての一連のサイズ排除ク
ロマトグラムである。
【図８】 図８は、(A) 新規調製された脂質：ポリマー重量比が1:1である脂質／ポリマ
ー含有医薬組成物、および(B)同一のサンプルを冷蔵室で９ヶ月間保存したもの
、の懸濁液についての一連のサイズ排除クロマトグラムである。
【図９】 図９は、脂質：ポリマー重量比が1:1である脂質／ポリマー含有医薬組成物(△
)、およびポリマーのみの医薬組成物(○)中の、PLGAの分子量の変化を時間に対
してプロットしたものである。
【図１０】 図１０は、各種組成物の脂質／ポリマーミクロスフェアに対する懸濁用媒体の
オスモル濃度に対して平均粒子径の変化をプロットしたものである。
【図１１】 図１１は、A)1.9:1の脂質／ポリマー調製物中のロイプロリド溶液、B)ロイプ
ロリド単独、およびC)0.9％生理食塩水を皮下投与した後、さまざまな時間での
テストステロン血清濃度をプロットしたものである。
【図１２】 図１２は、図１１を拡大したプロットである。
【図１３】 図１３は、A) 1:1の脂質／ポリマー調製物、B) 4:1の脂質／ポリマー調製物、
C)エリスロポエチン単独、およびD) 1:1の脂質／ポリマーブランク、として500
IUのエリスロポエチンを腹腔内投与した後、さまざまな時間におけるヘマトクリ
ットの増大をプロットしたものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/50 Ａ６１Ｋ 9/50 (31)優先権主張番号 ６０／１２３，０９７ (32)優先日 平成11年３月５日(1999．3．5) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｉ Ｌ，ＪＰ，ＮＯ，ＮＺ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA36 AA64 AA72 AA94 BB29 CC01 CC04 CC06 CC11 CC13 CC15 CC16 CC21 CC27 CC30 CC31 CC32 CC34 CC35 DD26 EE22 EE24 EE26 EE51 FF31 4C097 AA30 BB01 EE08 EE09 EE11 FF01 FF02

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１種の生分解性ポリマーと少なくとも１種の脂質
    とを含むマトリックスを有する生分解性ミクロスフェア、ならびに 生分解性ミクロスフェアから放出可能な生理活性物質 を含有してなる脂質／ポリマー含有医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ミクロスフェアが実質的に揮発性有機溶媒を含まない、請求
    項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ミクロスフェアが実質的にポリビニルアルコールを含まない
    、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 固形剤型である請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 固形剤型が、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、経皮パッチ、縫
    合糸、植込錠(implant)、および坐剤からなる群より選択される、請求項４に記
    載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 水性懸濁液の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 少なくとも１種の生分解性ポリマーがホモポリマーである、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 少なくとも１種の生分解性ホモポリマーが、ポリラクチド、
    ポリグリコリド、ポリ(p-ジオキサノン)、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ
    アルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリリン酸
    エステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリアルキルシアノアクリレート、
    ポリペプチド、および遺伝子工学的に操作されたポリマーからなる群より選択さ
    れる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 少なくとも１種の生分解性ポリマーがランダムまたはブロッ
    クコポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 少なくとも１種の生分解性ランダムまたはブロックコポリ
    マーが、ポリ(ラクチド-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-ラクチド)、ポリ(p
    -ジオキサノン-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-ラクチド-グリコリド)、ポ
    リ(p-ジオキサノン-カプロラクトン)、ポリ(p-ジオキサノン-アルキレンカーボ
    ネート)、ポリ(p-ジオキサノン-アルキレンオキシド)、ポリ(p-ジオキサノン-カ
    ーボネート-グリコリド)、ポリ(p-ジオキサノン-カーボネート)、ポリ(カプロラ
    クトン-ラクチド)、ポリ(カプロラクトン-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシアルカ
    ノエート)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(エーテ
    ル-エステル)、ポリ(エステル-アミド)、ポリ(エステル-ウレタン)、ポリリン酸
    エステル、ポリ無水物、ポリ(エステル-無水物)、ポリホスファゼン、ポリペプ
    チドおよび遺伝子工学的に操作されたコポリマーからなる群より選択される、請
    求項９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１種の脂質が両性イオン性脂質を含む、請求項
    １に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１種の脂質が酸性脂質を含む、請求項１に記載
    の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 少なくとも１種の脂質がステロールを含む、請求項１に記
    載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 少なくとも１種の脂質がトリグリセリドを含む、請求項１
    に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 生理活性物質が親水性である請求項１に記載の医薬組成物
    であって、トリグリセリドをさらに含む前記医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 生理活性物質が疎水性である請求項１に記載の医薬組成物
    であって、トリグリセリドを含まない前記医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 生理活性物質が、抗アンギナ薬(antianginas)、抗不整脈
    薬、抗喘息薬、抗生物質、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬
    、駆虫剤、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、強心配糖体、除草剤、ホルモン、免疫調節
    剤、モノクローナル抗体、神経伝達物質、核酸、タンパク質、放射線造影剤、放
    射性核種、鎮静薬、鎮痛薬、ステロイド、トランキライザー、ワクチン、昇圧薬
    、麻酔薬、ペプチドおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求
    項１に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 患者に投与する際に請求項１に記載の医薬組成物中の脂質
    とポリマーの比率を変化させることにより生理活性物質の放出速度を制御する方
    法。
  19. 【請求項１９】 第１の水相と、少なくとも１種の揮発性有機溶媒、少なく
    とも１種の生分解性ポリマーまたはコポリマーおよび少なくとも１種の脂質を含
    む揮発性有機溶媒相とから油中水型乳濁液を形成すること、 油中水型乳濁液を第２の水相に分散して溶媒球状体を形成すること、ならびに 溶媒球状体から揮発性有機溶媒を除去して第２の水相に懸濁された脂質／ポリ
    マー含有組成物を形成すること を含んでなる、生分解性脂質／ポリマー含有組成物の製造方法。
  20. 【請求項２０】 (a) 少なくとも１種の親水性生理活性物質を含む第１の水
    相と、少なくとも１種の揮発性有機溶媒、少なくとも１種の生分解性ポリマーま
    たはコポリマーおよび少なくとも１種の脂質を含む揮発性有機溶媒相とから油中
    水型乳濁液を形成すること、 (b) 油中水型乳濁液を第２の水相に分散して溶媒球状体を形成すること、なら
    びに (c) 溶媒球状体から揮発性有機溶媒を除去して第２の水相に懸濁された脂質／
    ポリマー含有医薬組成物を形成すること を含んでなる、生分解性脂質／ポリマー含有医薬組成物を製造する方法であって
    、脂質とポリマーの比率が、生理活性物質のin vivoでの放出速度を調節するよ
    うに選択される、前記方法。
  21. 【請求項２１】 溶媒球状体から実質的に全ての有機溶媒を除去することを
    さらに含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２０に記載の方法により製造された医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 (a)第１の水相と、少なくとも１種の疎水性生理活性物質
    、少なくとも１種の揮発性有機溶媒、少なくとも１種の生分解性ポリマーまたは
    コポリマーおよび少なくとも１種の脂質を含む揮発性有機溶媒相とから油中水型
    乳濁液を形成すること、 (b) 油中水型乳濁液を第２の水相に分散して溶媒球状体を形成すること、なら
    びに (c) 溶媒球状体から揮発性有機溶媒を除去して第２の水相に懸濁された脂質／
    ポリマー含有医薬組成物を形成すること を含んでなる、生分解性脂質／ポリマー含有医薬組成物を製造する方法であって
    、脂質とポリマーの比率が、生理活性物質のin vivoでの放出速度を調節するよ
    うに選択される、前記方法。
  24. 【請求項２４】 溶媒球状体から実質的に全ての有機溶媒を除去することを
    さらに含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 請求項２３に記載の方法により製造された脂質／ポリマー
    含有医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 生物の障害を治療する方法であって、障害を有する被験体
    に請求項１に記載の脂質／ポリマー含有医薬組成物を治療上有効な量投与するこ
    とを含んでなり、該医薬組成物が該障害の治療に有効な生理活性物質を含むもの
    である、前記方法。
  27. 【請求項２７】 投与が非経口投与である、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 投与が経腸投与である、請求項２６に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 生理活性物質がホルモンである、請求項２７に記載の方法
    。
  30. 【請求項３０】 ホルモンがインスリンまたはロイプロリドである、請求項
    ２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 生理活性物質がサイトカインである、請求項２７に記載の
    方法。
  32. 【請求項３２】 サイトカインがエリスロポエチンである、請求項３１に記
    載の方法。
  33. 【請求項３３】 生理活性物質が抗生物質である、請求項２７に記載の方法
    。
  34. 【請求項３４】 抗生物質がアミカシンである、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 揮発性有機溶媒相が少なくとも１種のトリグリセリドをさ
    らに含む、請求項２０に記載の方法。
JP2000559796A 1998-07-17 1999-07-16 封入物質の制御放出のための生分解性組成物 Pending JP2002520120A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9324398P 1998-07-17 1998-07-17
US10185598P 1998-09-25 1998-09-25
US12309799P 1999-03-05 1999-03-05
US60/123,097 1999-03-05
US60/093,243 1999-03-05
US60/101,855 1999-03-05
PCT/US1999/016239 WO2000003660A1 (en) 1998-07-17 1999-07-16 Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010237053A Division JP2011063596A (ja) 1998-07-17 2010-10-22 封入物質の制御放出のための生分解性組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002520120A true JP2002520120A (ja) 2002-07-09
JP2002520120A5 JP2002520120A5 (ja) 2006-08-24

Family

ID=27377463

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000559796A Pending JP2002520120A (ja) 1998-07-17 1999-07-16 封入物質の制御放出のための生分解性組成物
JP2010237053A Pending JP2011063596A (ja) 1998-07-17 2010-10-22 封入物質の制御放出のための生分解性組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010237053A Pending JP2011063596A (ja) 1998-07-17 2010-10-22 封入物質の制御放出のための生分解性組成物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6277413B1 (ja)
EP (1) EP1098610B1 (ja)
JP (2) JP2002520120A (ja)
AT (1) ATE428371T1 (ja)
AU (1) AU752225B2 (ja)
CA (1) CA2338031C (ja)
DE (1) DE69940735D1 (ja)
ES (1) ES2325141T3 (ja)
IL (2) IL140899A0 (ja)
NO (1) NO20010264L (ja)
NZ (1) NZ509186A (ja)
WO (1) WO2000003660A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519944A (ja) * 2002-03-13 2005-07-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 医薬微粒子
JP2006505562A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド 持続放出組成物の放出プロフィールの調節方法
JP2008513524A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 山▲東緑▼叶制▲薬▼有限公司 ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法
JP2011528031A (ja) * 2008-07-14 2011-11-10 ポリーペイド リミテッド 徐放性薬剤キャリア組成物
JP2014221802A (ja) * 2007-09-18 2014-11-27 アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル（イーエヌエスエーエールエム） 親水性及び／又は親油性分子をカプセル化するための、水性コア脂質ナノカプセル
JP2015527131A (ja) * 2012-08-02 2015-09-17 ポリピッド リミテッド 骨空洞および開放骨折の治療のための組成物および方法
WO2016084849A1 (ja) * 2014-11-25 2016-06-02 Cbc株式会社 ヤヌス微粒子及びその製造方法

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1030652B1 (en) 1997-11-14 2012-04-25 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Production of multivesicular liposomes
CA2276066A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-11 Zycos Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
US7118921B1 (en) * 1999-06-24 2006-10-10 Mcmaster University Incorporation and applications of biomolecular interactions within a carrier
US7025980B1 (en) * 1999-09-14 2006-04-11 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate compositions for soft tissue repair, augmentation, and viscosupplementation
DE19949897A1 (de) * 1999-10-15 2001-04-19 Rainer Rogasch Formkörper und Verfahren zu dessen Herstellung
DK1225897T3 (da) * 1999-11-01 2005-01-10 John Rhodes Sammensætning til behandling af obstipation og colon irritabile
JP2003535122A (ja) * 2000-06-02 2003-11-25 ザイコス インク． 生物活性物質のための送達システム
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
WO2002032396A2 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-protein-sugar particles for delivery of nucleic acids
US20020150621A1 (en) * 2000-10-16 2002-10-17 Kohane Daniel S. Lipid-protein-sugar particles for drug delivery
US20030162733A1 (en) * 2000-11-27 2003-08-28 Haynes Joel R. Nucleic acid adjuvants
AUPR602401A0 (en) * 2001-06-29 2001-07-26 Smart Drug Systems Inc Sustained release delivery system
AUPR602501A0 (en) * 2001-06-29 2001-07-26 Smart Drug Systems Inc Sustained release pharmaceutical composition
JP3990880B2 (ja) * 2001-07-10 2007-10-17 キヤノン株式会社 ポリヒドロキシアルカノエート被覆リポソームの製造方法
US7758893B2 (en) 2001-07-27 2010-07-20 N.V. Nutricia Enteral compositions for the prevention and/or treatment of sepsis
US6488952B1 (en) * 2001-08-28 2002-12-03 John P. Kennedy Semisolid therapeutic delivery system and combination semisolid, multiparticulate, therapeutic delivery system
KR100527408B1 (ko) * 2002-01-03 2005-11-09 한국과학기술원 카프로락톤과 락티드의 랜덤공중합체와 폴리에테르를이용한 생분해성 블록공중합체의 제조방법 및 이의 응용
AU2003205106A1 (en) * 2002-01-16 2003-09-02 Agency For Disease Diagnosis And Prevention Pace-a microspheres for delivery of antigens
US20040082521A1 (en) * 2002-03-29 2004-04-29 Azaya Therapeutics Inc. Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases
KR100573289B1 (ko) * 2002-07-20 2006-04-24 대화제약 주식회사 방광내 투여를 통한 방광암치료용 파클리탁셀 조성물 및그의 제조 방법
US6998074B1 (en) 2002-08-30 2006-02-14 Microfab Technologies, Inc. Method for forming polymer microspheres
US20040052836A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-18 Li Luk Chiu Pharmaceutical compositions containing at least one stable liposphere having an improved shelf life
JP2006508126A (ja) * 2002-11-06 2006-03-09 アザヤ セラピューティクス インコーポレイティッド 薬学的製剤のタンパク質安定化されたリポソーム製剤
US7736391B2 (en) 2003-02-06 2010-06-15 Tonaba Healthscience Ii, Llc Cosmetic and reconstructive prostheses with a microencapsulated biologically compatible rupture indicator for sustained release and methods of detecting compromise of a prosthesis
SE527505C2 (sv) * 2003-06-10 2006-03-28 Anna Imberg Komposita material och partiklar
US20060188573A1 (en) * 2003-06-10 2006-08-24 Anna Imberg Composite materials and particles
US20050009910A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
US7943179B2 (en) 2003-09-23 2011-05-17 Massachusetts Institute Of Technology pH triggerable polymeric particles
KR100663880B1 (ko) 2004-02-12 2007-01-03 한국과학기술연구원 고분자-지질 조성물, 구조체 및 이들의 제조방법
FR2868704B1 (fr) * 2004-04-07 2007-09-14 Ethypharm Sa Utilisation de lipides pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous cutanees ou intra-musculaires
WO2006002365A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Angiotech International Ag Microparticles with high loadings of a bioactive agent
WO2006080951A2 (en) * 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
WO2006078320A2 (en) 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US8252319B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
CN101146523B (zh) 2004-10-21 2010-12-29 杜雷科特公司 透皮给药系统
AU2005304567B2 (en) * 2004-11-12 2011-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Photocrosslinkable poly(caprolactone fumarate)
ATE540984T1 (de) * 2004-11-18 2012-01-15 Mayo Foundation Blockcopolymere aus polycaprolacton und poly (propylenfumarat)
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
JP5527968B2 (ja) * 2005-04-29 2014-06-25 メイヨ フオンデーシヨン フオー メデイカル エジユケーシヨン アンド リサーチ ポリ（カプロラクトンフマレート）、ポリ（エチレングリコールフマレート）およびそれらのコポリマーに基づく親水性／疎水性ポリマーネットワーク
US20070005213A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Hyundai Autonet Co., Ltd. Backward control for automobiles using telematics and method thereof
US8652504B2 (en) 2005-09-22 2014-02-18 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
CA2623198C (en) 2005-09-22 2014-08-05 Medivas, Llc Bis-(a-amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use
CN103071209A (zh) 2005-11-17 2013-05-01 周吉尼克斯股份有限公司 用无针注射递送粘稠制剂
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
EP2044142A2 (en) 2006-06-29 2009-04-08 Medtronic, Inc. Poly(orthoester) polymers, and methods of making and using same
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US20080138397A1 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Aradigm Corporation Processes for taste-masking of inhaled formulations
US8268347B1 (en) 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
US20100151436A1 (en) * 2007-03-02 2010-06-17 Fong Peter M Methods for Ex Vivo Administration of Drugs to Grafts Using Polymeric Nanoparticles
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
CA2709412A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Medivas, Llc Biodegradable cationic polymer gene transfer compositions and methods of use
US8333787B2 (en) * 2007-12-31 2012-12-18 St. Jude Medical Puerto Rico Llc Vascular closure device having a flowable sealing material
US8568445B2 (en) 2007-08-21 2013-10-29 St. Jude Medical Puerto Rico Llc Extra-vascular sealing device and method
WO2009026543A2 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Medivas, Llc Cationic alpha-amino acid-containing biodegradable polymer gene transfer compositions
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
EP2222281B1 (en) 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8840640B2 (en) * 2007-12-31 2014-09-23 St. Jude Medical Puerto Rico Llc Vascular closure device having an improved plug
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
US8940315B2 (en) * 2008-04-18 2015-01-27 Medtronic, Inc. Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8956642B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
EP2273880B1 (en) 2008-04-28 2014-12-31 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
US9095404B2 (en) 2008-05-12 2015-08-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US10064819B2 (en) * 2008-05-12 2018-09-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
EP3685837A1 (en) 2008-09-04 2020-07-29 Amylin Pharmaceuticals, LLC Sustained release formulations using non-aqueous carriers
EA016540B1 (ru) * 2008-12-30 2012-05-30 Ооо "Научно-Производственный Комплекс "Наносистема" Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, способ ее получения и способ лечения туберкулеза
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
CN102470105B (zh) 2009-07-14 2015-07-29 波利皮得有限公司 持续释放药物载体组合物
CA2774495C (en) * 2009-09-17 2017-09-26 Evonik Degussa Corporation Implant devices that differ by release profile and methods of making and using same
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
JP5860409B2 (ja) 2010-01-19 2016-02-16 ポリピッド リミテッド 徐放性核酸マトリックス組成物
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
JP6045575B2 (ja) 2011-06-23 2016-12-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 薬物送達のための新規な生分解性ポリエステルアミドコポリマー
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
US8716363B2 (en) 2011-09-28 2014-05-06 Globus Medical, Inc. Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
RU2678433C2 (ru) 2012-05-10 2019-01-29 Пейнреформ Лтд. Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения
EP3760223A1 (en) 2013-04-03 2021-01-06 N-Fold Llc Nanoparticle composition for desensitizing a subject to peanut allergens
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
AU2015366355B2 (en) 2014-12-18 2020-05-28 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
IL267736B2 (en) 2017-01-03 2024-03-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
EP3574047B1 (en) * 2017-01-30 2024-03-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Emulsion compositions and methods of their use
RU2697411C2 (ru) * 2017-10-11 2019-08-14 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) Композиция для лечения болезни Паркинсона
EP3701943A1 (en) * 2019-02-26 2020-09-02 CAPNOMED GmbH Delayed delivery of anticancer drugs
CN114340598A (zh) * 2019-09-19 2022-04-12 Amw公司 用于受控制的有效成分释放的挤出式储库剂型
JP7518627B2 (ja) 2020-02-05 2024-07-18 京セラ株式会社 薬剤徐放性組成物
US11992483B2 (en) 2021-03-31 2024-05-28 Cali Biosciences Us, Llc Emulsions for local anesthetics
KR20230115591A (ko) * 2022-01-27 2023-08-03 주식회사 티온랩테라퓨틱스 초기 방출 제어된 지질 융합 데포 조성물 및 이의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09221418A (ja) * 1995-12-15 1997-08-26 Takeda Chem Ind Ltd マイクロスフェアの製造法
JP2002513752A (ja) * 1998-04-30 2002-05-14 エイカスフィアー・インコーポレーテッド 薬物送達において使用するための、ポリマーおよび疎水性化合物で形成されるマトリックス

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US305158A (en) 1884-09-16 devore
US723583A (en) 1902-12-13 1903-03-24 Ephraim Chabot Adjustable shade-roller holder.
US5169637A (en) 1983-03-24 1992-12-08 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US4588578A (en) 1983-08-08 1986-05-13 The Liposome Company, Inc. Lipid vesicles prepared in a monophase
US5186941A (en) 1983-05-06 1993-02-16 Vestar, Inc. Vesicle formulation for the controlled release of therapeutic agents
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4622219A (en) 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4744989A (en) 1984-02-08 1988-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preparing liposomes and products produced thereby
US5141674A (en) 1984-03-08 1992-08-25 Phares Pharmaceutical Research N.V. Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols
DE3585967D1 (de) 1984-03-08 1992-06-11 Phares Pharma Holland Liposombildende zusammensetzung.
US4610868A (en) 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4761288A (en) 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
ATE68968T1 (de) 1985-11-22 1991-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Liposomzusammensetzung.
US5244678A (en) 1986-01-14 1993-09-14 Ire-Celltarg S.A. Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic encapsulated in liposomes
JPH0751496B2 (ja) 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3776966D1 (de) 1986-05-20 1992-04-09 Wako Pure Chem Ind Ltd Funktionelle gruppen tragende liposome und verfahren zu deren herstellung.
US4877619A (en) 1986-08-25 1989-10-31 Vestar, Inc. Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents
US5723147A (en) 1987-02-23 1998-03-03 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
DK86988A (da) 1987-02-25 1988-08-26 Takeda Chemical Industries Ltd Liposompraeparat og anvendelse deraf
JP2666345B2 (ja) 1987-04-16 1997-10-22 武田薬品工業株式会社 リポソーム製剤およびその製造法
US5422120A (en) 1988-05-30 1995-06-06 Depotech Corporation Heterovesicular liposomes
JP2727326B2 (ja) * 1988-08-03 1998-03-11 ライオン株式会社 温度感応性微小球体
US4937078A (en) 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US5049392A (en) 1989-01-18 1991-09-17 The Liposome Company, Inc. Osmotically dependent vesicles
US5364632A (en) 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
CA2068216C (en) * 1989-11-13 1999-04-13 Abraham J. Domb Lipospheres for controlled delivery of substances
US5227165A (en) 1989-11-13 1993-07-13 Nova Pharmaceutical Corporation Liposphere delivery systems for local anesthetics
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
IS1685B (is) 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
US5977326A (en) 1991-08-06 1999-11-02 Salford Ultrafine Chemicals And Research Limited Process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide
SE9200952D0 (sv) 1992-03-27 1992-03-27 Kabi Pharmacia Ab Pharmaceutical carrier system containing defined lipids
US5922340A (en) 1992-09-10 1999-07-13 Children's Medical Center Corporation High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
JPH06247842A (ja) 1993-02-23 1994-09-06 Green Cross Corp:The リポソーム組成物の製造方法
US5891842A (en) 1993-04-09 1999-04-06 Trustees Of Tufts College Methodology for eliciting an analgesic response in a living subject
US5455044A (en) 1993-05-14 1995-10-03 Depotech Corporation Method for treating neurological disorders
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5853755A (en) 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
GB9320668D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 Secr Defence Liposomes containing particulare materials
CN1074920C (zh) 1993-10-13 2001-11-21 达尔文发现有限公司 止痛剂及其应用
GB9321061D0 (en) 1993-10-13 1993-12-01 Chiroscience Ltd Analgestic agent and its use
US5849763A (en) 1993-10-13 1998-12-15 Darwin Discovery Limited Use of levobupivacaine as an anesthetic agent
US5766627A (en) 1993-11-16 1998-06-16 Depotech Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5741516A (en) 1994-06-20 1998-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US6048545A (en) 1994-06-24 2000-04-11 Biozone Laboratories, Inc. Liposomal delivery by iontophoresis
US6066331A (en) 1994-07-08 2000-05-23 Barenholz; Yechezkel Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
SE9402453D0 (sv) 1994-07-12 1994-07-12 Astra Ab New pharmaceutical preparation
DE4430592A1 (de) 1994-08-20 1996-02-22 Max Delbrueck Centrum Liposomale Zubereitung, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5993850A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
US5702722A (en) 1994-09-30 1997-12-30 Bracco Research S.A. Liposomes with enhanced entrapment capacity, method and use
DE69603577T2 (de) 1995-02-10 1999-11-25 Medtronic, Inc. Verfahren und vorrichtung zur verabreichung von analgetika
US5942253A (en) * 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
GB9605915D0 (en) 1996-03-21 1996-05-22 Univ Bruxelles Liposome encapsulated amphiphilic drug compositions
US5808573A (en) 1996-08-01 1998-09-15 Nec Electronics Incorporated Methods and structure for sampled-data timing recovery with reduced complexity and latency
AU3981097A (en) * 1996-08-21 1998-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release microparticles with a hydrophobic material
US6046187A (en) 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
SK283760B6 (sk) 1996-10-15 2004-01-08 The Liposome Company, Inc. Farmaceutický prostriedok na dopravu bioaktívnych látok
WO1998024415A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 The Regents Of The University Of California A bilayer structure which encapsulates multiple containment units and uses thereof
US5767627A (en) 1997-01-09 1998-06-16 Trusi Technologies, Llc Plasma generation and plasma processing of materials
US5865184A (en) 1997-01-13 1999-02-02 Takiguchi; Tetsuo Combined spinal and epidural anesthesia
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
GB9704351D0 (en) 1997-03-03 1997-04-23 Chiroscience Ltd Levobupivacaine and its use
GB9704352D0 (en) 1997-03-03 1997-04-23 Chiroscience Ltd Levobupivacaine and its use
EP1201241B8 (en) 1997-03-13 2010-10-27 James N. Campbell Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and an anesthetic
US6020004A (en) * 1997-04-17 2000-02-01 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
KR100367144B1 (ko) 1997-07-02 2003-01-14 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취
US6287587B2 (en) 1997-07-15 2001-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing sustained-release preparation by in-water drying
WO1999004771A2 (en) 1997-07-21 1999-02-04 Darwin Discovery Limited Use of levobupivacaine
US6432986B2 (en) 1997-07-21 2002-08-13 Bruce H. Levin Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches
US20010004644A1 (en) 1997-07-21 2001-06-21 Levin Bruce H. Compositions, kits, apparatus, and methods for inhibiting cephalic inflammation
BR9802537A (pt) 1997-07-22 1999-07-20 Darwin Discovery Ltd Método para anestesiar um paciente humano antes de cirurgias de porte dose unitária e sistema farmacêutico para administração
FR2932229B1 (fr) 2008-06-05 2011-06-24 Renault Sas Pilotage de l'alimentation electrique d'une bougie d'allumage d'un moteur a combustion interne
US8683976B2 (en) 2011-02-16 2014-04-01 Ford Global Technologies, Llc Spark plug degradation detection
EP2502696B1 (de) 2011-03-22 2014-02-12 Agie Charmilles SA Verfahren und Vorrichtung zur digitalen Datenübertragung

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09221418A (ja) * 1995-12-15 1997-08-26 Takeda Chem Ind Ltd マイクロスフェアの製造法
JP2002513752A (ja) * 1998-04-30 2002-05-14 エイカスフィアー・インコーポレーテッド 薬物送達において使用するための、ポリマーおよび疎水性化合物で形成されるマトリックス

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009060757, ＪＵＮＩ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．, Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．, 1985, Ｖｏｌ．３３， Ｎｏ．４, ｐ．１７３４−１７３８ *
JPN6009060758, ＥＶＯＲＡ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｇ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ, 199802, Ｖｏｌ．５１, ｐ．１４３−１５２ *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519944A (ja) * 2002-03-13 2005-07-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 医薬微粒子
JP2010248271A (ja) * 2002-03-13 2010-11-04 Novartis Ag 医薬微粒子
JP2006505562A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド 持続放出組成物の放出プロフィールの調節方法
JP2008513524A (ja) * 2004-09-21 2008-05-01 山▲東緑▼叶制▲薬▼有限公司 ドーパミン受容体アゴニストを含む長時間作用する持続放出製剤、及びそれらの製造方法
JP2014221802A (ja) * 2007-09-18 2014-11-27 アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル（イーエヌエスエーエールエム） 親水性及び／又は親油性分子をカプセル化するための、水性コア脂質ナノカプセル
JP2011528031A (ja) * 2008-07-14 2011-11-10 ポリーペイド リミテッド 徐放性薬剤キャリア組成物
JP2015129128A (ja) * 2008-07-14 2015-07-16 ポリーペイド リミテッドＰｏｌｙｐｉｄ Ｌｔｄ． 徐放性薬剤キャリア組成物
JP2016145217A (ja) * 2008-07-14 2016-08-12 ポリーペイド リミテッドＰｏｌｙｐｉｄ Ｌｔｄ． 徐放性薬剤キャリア組成物
JP2015527131A (ja) * 2012-08-02 2015-09-17 ポリピッド リミテッド 骨空洞および開放骨折の治療のための組成物および方法
WO2016084849A1 (ja) * 2014-11-25 2016-06-02 Cbc株式会社 ヤヌス微粒子及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69940735D1 (de) 2009-05-28
IL140899A0 (en) 2002-02-10
IL140899A (en) 2007-05-15
EP1098610A4 (en) 2003-09-03
US6793938B2 (en) 2004-09-21
EP1098610A1 (en) 2001-05-16
NO20010264D0 (no) 2001-01-16
NO20010264L (no) 2001-03-06
ATE428371T1 (de) 2009-05-15
AU752225B2 (en) 2002-09-12
CA2338031A1 (en) 2000-01-27
JP2011063596A (ja) 2011-03-31
EP1098610B1 (en) 2009-04-15
AU5003099A (en) 2000-02-07
CA2338031C (en) 2006-12-05
NZ509186A (en) 2005-01-28
ES2325141T3 (es) 2009-08-26
WO2000003660A1 (en) 2000-01-27
US20010048945A1 (en) 2001-12-06
US6277413B1 (en) 2001-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU752225B2 (en) Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances
KR100703051B1 (ko) 약제 전달체로 사용되는 중합체 및 소수성 화합물로이루어진 매트릭스
KR100416163B1 (ko) 마이크로캡슐,그제조방법및용도
EP0754034B1 (en) Effervescent pharmaceutical formulations containing controlled release biodegradable microcapsules
JP2009256383A (ja) リポソームおよびミクロスフェア中のナノ懸濁物のカプセル化
JP2004262946A (ja) 多重小胞リポソームからのｉｎｖｉｖｏ放出を改変するための中性脂質の利用方法
Chen et al. The release of diazepam from poly (hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) microspheres
AU2002322024A1 (en) Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres
El-Baseir et al. Poly (L-lactic acid) microspheres for pulmonary drug delivery: release kinetics and aerosolization studies
CN113786393A (zh) 一种利伐沙班微球及其制备方法与应用
CN100528224C (zh) 含干扰素α-1b的注射用缓释微球及其制备方法
CA2187153C (en) Effervescent pharmaceutical formulations containing controlled release biodegradable microcapsules
US20210315829A1 (en) Invention Relating to Nanoparticles Containing Taxanes for Administration by Inhalation
JP2000143538A (ja) 免疫調節剤を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060621

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060621

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091124

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100218

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100225

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100524

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100622

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101022

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20101202

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20101224

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20110121

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120423

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120426