ES2325141T3 - Composiciones biodegradables para la liberacion controlada de sustancias encapsuladas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar composiciones biodegradables que contienen lípido/polímero, el cual procedimiento comprende: a) formar una emulsión de agua en aceite a partir de una primera fase acuosa y una fase de disolvente orgánico volátil que comprende al menos un disolvente orgánico volátil, al menos un polímero o copolímero biodegradable que sea soluble en el disolvente orgánico, y al menos un lípido, en donde la primera fase acuosa no contiene un agente tensioactivo elegido entre el grupo consistente en poli(alcohol vinílico), estearato de sacarosa, estearato de magnesio, triestearato de aluminio, ésteres grasos de sorbitán, éteres grasos polioxietilenados, Poloxamer 188, Pluronic F68, 2hidroxipropil Beta-ciclodextrina, metil Beta-ciclodextrina, Pluronic F-127 o dimetil éster del ácido L-tartárico; b) dispersar la emulsión de agua en aceite en una segunda fase acuosa libre de agente tensioactivo, para formar esférulas de disolvente; y c) eliminar el disolvente orgánico volátil de las esférulas de disolvente para formar una composición de microesferas suspendidas en la segunda fase acuosa, en donde dicha microesfera tiene múltiples compartimentos internos no concéntricos rodeados por al menos una pared, comprendiendo la pared el lípido/polímero biodegradable.
Description
Composiciones biodegradables para la liberación
controlada de sustancias encapsuladas.
La invención se refiere a un procedimiento para
preparar composiciones farmacéuticas biodegradables que contienen
lípido/polímero que están destinadas a proporcionar la liberación
controlada de sustancias encapsuladas fisiológicamente activas.
Los sistemas de suministro ofrecen la ventaja de
una mejor biodisponibilidad y un índice terapéutico más alto
durante un periodo de tiempo prolongado para sustancias activas
fisiológicamente. Dos de las clases importantes de sistemas de
suministro de fármacos están formados por polímeros biodegradables o
bien por lípidos (Langer, R., Nature 392:
5-10, 1998). Se han desarrollado sistemas de
suministro de fármacos basados en polímeros en forma de
microesferas para inyección, implantes, parches transdérmicos y
aerosoles para inhalación (Domb et al., Handbook of
Biodegradable Polymers, Harwood Academic Publishers, Amsterdam,
1997; Putney et al., Nature Biotechnology 16:
153-157, 1998; Edwards et al., Science
276: 1868-1871, 1997). Se han desarrollado sistemas
de suministro de fármacos basados en lípidos en forma de liposomas
unilamelares, multilamelares (Gregoriadis, Liposome
Technology, Vols. I, II, III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1993) y
multivesiculares (patente de EE.UU. nº 5.422.120 de Kim; patente de
EE.UU. nº 5.723.147 de Kim et al.; patente de EE.UU. nº
5.767.627 de Sankaram et al.; solicitud de patente de EE.UU.
nº de serie 08/305.158; solicitud de patente de EE.UU. números de
serie 08/723.583, 08/925.532, 08/792.566 y 08/925.531).
Una de las limitaciones del uso de polímeros
biodegradables es que las composiciones farmacéuticas, tales como
las microesferas, preparadas a partir de polímeros biodegradables
requieren almacenamiento bajo condiciones anhidras, debido a su
susceptibilidad para la hidrólisis. Como consecuencia, un típico
envase farmacéutico de microesferas para inyección consiste en un
frasco con una formulación anhidra de un polímero biodegradable y
una sustancia activa fisiológicamente como forma de dosificación
sólida, y otro frasco con un medio acuoso para reconstitución (p.
ej., Lupron Depot, Physicians Desk Reference, pp.
2739-2746, Medical Economics Company, Inc.,
Montvale, NJ, 1997). El contenido de los dos frascos se mezcla
inmediatamente antes de la inyección.
Las microesferas se preparan por un
procedimiento de emulsionamiento simple (patente de EE.UU. nº
4.389.330 de Tice et al.; patente de EE.UU. nº 3.691.090 de
Kitajima et al.), un procedimiento de emulsionamiento doble
(Edwards et al., Science 276:
1868-1871, 1997), un procedimiento de
microencapsulación con inversión de fase (Mathiowitz et al.,
Nature 386: 410-413, 1997), o un
procedimiento de atomización y congelación (Putney and Burke,
Nature Biotechnology 16: 153-157, 1998). En
el procedimiento de emulsionamiento simple, se homogeneizan una
fase de disolvente orgánico volátil que contiene un polímero
biodegradable, una solución acuosa que contiene necesariamente un
emulsionante tal como poli(alcohol vinílico), y una sustancia
activa fisiológicamente, para producir una emulsión. El disolvente
se evapora y las microesferas endurecidas resultantes se
liofilizan.
En el procedimiento de emulsionamiento doble, se
homogeneizan una solución acuosa que puede contener una sustancia
activa fisiológicamente y una fase de disolvente orgánico volátil
que contiene un polímero biodegradable, para formar una emulsión.
La emulsión se mezcla con otra solución acuosa que contiene un
emulsionante, tal como poli(alcohol vinílico). La
evaporación del disolvente y la liofilización producen
microesferas.
En el procedimiento de microencapsulación con
inversión de fases, se añade el fármaco a una solución diluida de
polímero en un disolvente (p. ej. diclorometano), que después se
vierte rápidamente en un baño no agitado de otro líquido (p. ej.
éter de petróleo) haciendo que se formen espontáneamente nano y
microesferas. En el procedimiento de atomización y congelación, la
sustancia activa fisiológicamente micronizada sólida se suspende en
una fase disolvente que contiene un polímero biodegradable, que
después se atomiza usando tratamiento con ultrasonidos o
atomización con aire. Esto produce gotículas que después se congelan
en nitrógeno líquido. La adición de otro disolvente, en el que son
insolubles tanto el polímero como el fármaco, extrae el disolvente
de las microesferas.
Las microesferas preparadas por los métodos del
procedimiento de emulsionamiento simple o del procedimiento de
emulsionamiento doble pueden ser producidas en aerosol (Edwards
et al., Science 276: 1868-1871, 1997).
La adición de dipalmitoil fosfatidilcolina a la fase de disolvente
hace aumentar el tamaño de partícula, la porosidad y la eficacia de
la aerosolización, y hace disminuir la densidad en masa. Sin
embargo, la formación de las grandes partículas porosas requiere
aún un emulsionante tal como poli(alcohol vinílico). Se han
usado estearato de sacarosa, estearato de magnesio, triestearato de
aluminio, ésteres grasos de sorbitán y éteres grasos
polioxietilenados como estabilizantes de gotículas en un método de
evaporación de disolvente para preparar microesferas a partir de
polímeros acrílicos (Yuksel et al., J.
Microencapsulation 14: 725-733, 1997). El
Poloxamer 188 o el Pluronic F68 han sido usados como agentes
tensioactivos no iónico en la emulsión primaria, además del
poli(alcohol vinílico) en la segunda fase acuosa, para
producir microesferas a partir de poli(lactida) usando un
procedimiento de emulsionamiento doble (Nihant et al.,
Pharm. Res. 11: 1479-1484, 1994). Los
aditivos hidrófilos, 2-hidroxipropil
\beta-ciclodextrina, metil
\beta-ciclodextrina, Pluronic
F-127, dimetil éster del ácido
L-tartárico, y un aditivo hidrófobo, cera de abejas
(que consiste en ésteres de alcoholes monovalentes de cadena larga
con cadenas carbonadas con un número par de carbonos, esterificados
con ácidos de cadena larga, que tienen también un número par de
átomos de carbono) han sido usados para producir películas de doble
capa de poli(lactida-glicolida) (Song et
al., J. Controlled Rel. 45: 177-192,
1997).
Procedimientos de doble emulsionamiento para
preparar microesferas que comprenden poli(ácido
láctico-co-glicólico) y fosfolípido
se describen en Evora et al. (J. Control. Release 51:
143-152, 1998), y en Madiba y Wu (Proceed.
Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 23:
813-814, 1996).
La invención se basa en el descubrimiento de que
pueden producirse microesferas biodegradables que incluyen
componentes tanto de polímero como de lípido, y que están libres de
agentes tensioactivos introducidos en una segunda fase acuosa de
las microesferas. Un agente tensioactivo típico que había sido
introducido hasta ahora en dicha segunda fase acuosa es el
poli(alcohol vinílico). La producción de las microesferas
biodegradables de la presente invención implica la eliminación
sustancial o completa del disolvente orgánico volátil de las
paredes de la microesfera. Las microesferas pueden ser cargadas con
sustancias activas fisiológicamente, que se liberan in vitro
e in vivo. La velocidad de liberación puede ser controlada
fácilmente mediante ajustes de la relación lípido/polímero. Las
composiciones de microesferas disponibles con anterioridad requerían
un cambio en la identidad del polímero.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un procedimiento para preparar composiciones biodegradables que
contienen lípido/polímero, el cual procedimiento comprende:
a) formar una emulsión de agua en aceite a
partir de una primera fase acuosa y una fase de disolvente orgánico
volátil, que comprende al menos un disolvente orgánico volátil, al
menos un polímero o copolímero biodegradable que es soluble en el
disolvente orgánico, y al menos un lípido, en donde la primera fase
acuosa no contiene un agente tensioactivo elegido entre el grupo
consistente en poli(alcohol vinílico), estearato de sacarosa,
estearato de magnesio, triestearato de aluminio, ésteres grasos de
sorbitán, éteres grasos polioxietilenados, Poloxamer 188, Pluronic
F68, 2-hidroxipropil
\beta-ciclodextrina, metil
\beta-ciclodextrina, Pluronic
F-127 o dimetil éster del ácido
L-tartárico;
b) dispersar la emulsión de agua en aceite en
una segunda fase acuosa libre de agente tensioactivo para formar
esférulas de disolvente; y
c) eliminar el disolvente orgánico volátil de
las esférulas de disolvente para formar una composición de
microesferas suspendidas en la segunda fase acuosa,
en donde cada microesfera tiene
múltiples compartimentos internos no concéntricos rodeados por al
menos una pared, comprendiendo la pared el lípido/polímero
biodegradable.
La composición puede ser una composición
farmacéutica, y la primera fase acuosa puede comprender además una
sustancia hidrófila activa fisiológicamente.
El procedimiento puede comprender además
eliminar el disolvente orgánico de las esférulas de disolvente. La
fase de disolvente orgánico volátil puede comprender además al menos
un triglicérido.
En ciertas realizaciones, la composición puede
ser una composición farmacéutica, y la fase de disolvente orgánico
volátil puede comprender una sustancia hidrófoba activa
fisiológicamente. En tales realizaciones, el procedimiento puede
comprender además eliminar el disolvente orgánico de las esférulas
de disolvente.
En otras realizaciones del procedimiento de la
presente invención, al menos uno de los tipos de polímero
biodegradable puede ser un homopolímero.
Los polímeros biodegradables pueden ser
homopolímeros tales como polilactidas, poliglicolidas,
poli(p-dioxanonas), policaprolactonas,
polihidroxialcanoatos, polipropilenofumaratos, poliortoésteres,
ésteres polifosfato, polianhídridos, polifosfacenos,
polialquilcianoacrilatos, polipéptidos, o polímeros preparados por
ingeniería genética. Al mismo tiempo, los polímeros biodegradables
pueden ser copolímeros (al azar o de bloques) tales como
poli(lactida-glicolidas),
poli(p-dioxanona-lactidas),
poli(p-dioxanona-glicolidas),
poli(p-dioxanona-lactida-glicolidas),
poli(p-dioxanona-caprolactonas),
poli(p-dioxanona-carbonatos
de alquileno) poli(p-dioxanona-óxidos de
alquileno),
poli(p-dioxanona-carbonato-glicolidas),
poli(p-dioxanona-carbonatos),
poli(caprolactona-lactidas),
poli(caprolactona-glicolidas),
poli(hidroxialcanoatos), poli(propilenofumaratos),
poli(ortoésteres), poli(éter-ésteres),
poli(éster-amidas),
poli(éster-uretanos), poli(ésteres fosfato),
polianhídridos, poli(éster-anhídridos),
polifosfacenos, polipéptidos y copolímeros preparados por
ingeniería genética. Los lípidos de la composiciones farmacéuticas
pueden ser lípidos zwitteriónicos, lípidos ácidos, lípidos
catiónicos, esteroles o triglicéridos de muchos tipos, incluyendo
muchos fosfolípidos.
Las sustancias activas fisiológicamente pueden
ser hidrófilas, en cuyo caso las composiciones deseablemente
incluyen también un triglicérido, o pueden ser hidrófobas, en cuyo
caso la composición puede ser sustancialmente libre de
triglicéridos, o puede ser anfipática. Las sustancias activas
fisiológicamente pueden ser clasificadas generalmente como agentes
antianginosos, antiarrítmicos, antiasmáticos, antibióticos,
antidiabéticos, antifúngicos, antihistamínicos, antihipertensores,
antiparasitarios, antineoplásicos, antivíricos, glicósidos
cardíacos, citocinas tales como eritropoietina, herbicidas,
hormonas, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales,
neurotransmisores, ácidos nucleicos, proteínas, agentes de
radiocontraste, radionucleidos, sedantes, analgésicos, esteroides,
tranquilizantes, vacunas, vasopresores, anestésicos, péptidos, y
combinaciones de los mismos.
La hormona puede ser insulina o leuprolida.
En realizaciones alternativas del procedimiento
de la presente invención, la sustancia activa fisiológicamente
puede ser una citocina. La citocina puede ser eritropoietina.
En otras realizaciones, la sustancia activa
fisiológicamente puede ser un antibiótico. El antibiótico puede ser
amicacina.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una nueva composición farmacéutica como un sistema de
suministro de fármaco con una sustancia activa fisiológicamente
encapsulada en la misma, permitiendo la composición la liberación
de la sustancia a lo largo de un periodo de tiempo prologado. Otro
objetivo es proporcionar un medio para controlar la velocidad de
liberación de la sustancia desde la composición. Otro objetivo es
proporcionar un medio para almacenar la composición bien sea como
forma de dosificación sólida o como forma de dosificación
semisólida.
La preparación de microesferas a partir de
polímeros biodegradables de acuerdo con la técnica anterior requiere
usar poli(alcohol vinílico) en la segunda solución acuosa de
un procedimiento de emulsionamiento doble. Cuando en la segunda
fase acuosa de un proceso de emulsión doble no se incluye un
emulsionante tal como poli(alcohol vinílico), la sustancia
activa fisiológicamente no puede ser encapsulada en las microesferas
de la técnica anterior. Las composiciones de la presente invención
no usan poli(alcohol vinílico) en la segunda solución
acuosa. El poli(alcohol vinílico) tampoco se utiliza en
ninguna otra solución acuosa para las composiciones farmacéuticas
de la presente invención. Además de poli(alcohol vinílico),
las presentes composiciones no incluyen estearato de sacarosa,
estearato de magnesio, triestearato de aluminio, ésteres grasos de
sorbitán, éteres grasos polioxietilenados, Poloxamer 188, Pluronic
F68, 2-hidroxipropil
\beta-ciclodextrina, metil
\beta-ciclodextrina, Pluronic
F-127, o dimetil éster de ácido
L-tartárico.
L-tartárico.
Más bien, la fase de disolvente orgánico volátil
contiene una mezcla de lípidos y polímero biodegradable. Se
obtienen rendimientos más elevados y una mayor carga de sustancia
activa fisiológicamente para las composiciones farmacéuticas que
contienen lípido/polímero de la presente invención, que para
microesferas de polímero de la técnica anterior.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden ser encapsuladas una diversidad de
sustancias activas fisiológicamente. Las sustancias útiles incluyen
pequeñas moléculas, péptidos, proteínas y ácidos nucleicos.
Diversos polímeros biodegradables con distintas relaciones
lactida:glicolida y distintos pesos moleculares pueden ser usados
para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente
invención.
La composición de lípido puede ser variada con
el fin de optimizar el rendimiento y la carga de sustancia activa
fisiológicamente. Así, no es preciso cambiar la identidad del
polímero para afectar a la carga, al rendimiento o a la velocidad
de liberación de las sustancias activas fisiológicamente que se han
de liberar. Para sustancias hidrófobas activas fisiológicamente, se
obtienen unos excelentes rendimientos y carga cuando la composición
farmacéutica no contiene un triglicérido. Para las sustancias
hidrófilas activas fisiológicamente, el rendimiento y la carga son
excelentes cuando la composición farmacéutica contiene un
triglicérido.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención proporcionan la liberación de la sustancia activa
fisiológicamente en los fluidos fisiológicos in vitro a lo
largo de un periodo prolongado. Las sustancias encapsuladas
fisiológicamente activas son liberadas en el plasma humano con unas
características de liberación mantenida bajo dos condiciones de
ensayo diferentes. La variación de la relación lípido:polímero en la
composición farmacéutica puede controlar la velocidad de liberación
de la sustancia activa fisiológicamente. El control de la velocidad
de liberación permite asegurarse de que la concentración de
sustancia activa fisiológicamente está constantemente dentro del
margen terapéutico; esto es, dentro de un intervalo de concentración
que es suficientemente alto para ser beneficioso, pero no tan alto
como para ser tóxico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención proporcionan también la liberación de la sustancia activa
fisiológicamente in vivo durante un periodo prolongado. Las
concentraciones en suero de sustancias activas fisiológicamente
determinadas en diversos momentos después de la administración en la
forma no encapsulada, encapsulación en una composición sólo de
lípido, encapsulación en una composición sólo de polímero, y
encapsulación en una composición que contiene lípido/polímero de la
presente invención, indican que la concentración en el suero de
sustancias activas fisiológicamente presentaban el máximo para un
tiempo mayor, y era más alta para las composiciones farmacéuticas
de la presente invención que las concentraciones observadas para las
otras tres composiciones. Alternativamente, las sustancias
fisiológicamente activas encapsuladas que inhiben la liberación de
componentes endógenos del suero (por ejemplo hormonas, enzimas,
proteínas, carbohidratos y similares) muestran una disminución de
la concentración en suero del componente inhibido, que era de
duración mayor que la observada para sustancias activas
fisiológicamente no encapsuladas.
Las composiciones de microesferas preparadas a
partir de polímeros biodegradables de acuerdo con la técnica
anterior no son adecuadas para el almacenamiento en un medio acuoso,
ya que el polímero se degrada rápidamente al exponerlo al agua. Sin
embargo, el polímero en las composiciones que contienen
lípido/polímero de la presente invención está protegido contra la
hidrólisis tanto en estudios de estabilidad acelerados con
sobrecarga térmica y ácida, como bajo condiciones de almacenamiento
normales.
La expresión "esférula de disolvente", como
se usa a lo largo de la memoria y las reivindicaciones, significa
una gotícula esferoidal microscópica de disolvente orgánico, dentro
de la cual hay múltiples gotículas más pequeñas de una primera
solución acuosa. Las esférulas de disolvente está suspendidas y
totalmente sumergidas en una segunda solución acuosa. La expresión
"liberable desde microesferas biodegradables" se refiere a la
condición de que, al tener lugar una suficiente biodegradación de
las microesferas, la sustancia activa fisiológicamente (encapsulada
dentro de la microesfera) es capaz de ejercer su efecto fisiológico.
Implícita en la definición está la idea de que cuando la sustancia
no es liberada, su efecto disminuye hasta el punto de que no es
observable ningún efecto fisiológico. Las sustancias activas
fisiológicamente pueden ser liberadas no solo desde el interior de
una microesfera, sino también desde la pared de la microesfera
(matriz). Si la sustancia activa fisiológicamente está fijada o
unida a la matriz, no se requiere la separación física de la
microesfera y la matriz para la "liberación desde la microesfera
biodegradable". La expresión "efectiva terapéuticamente", en
lo que atañe a las composiciones de esta invención, significa que
una sustancia activa fisiológicamente presente en las microesferas
es liberada de una manera suficiente para conseguir un nivel
particular de tratamiento de un trastorno.
A menos que se indique otra cosa, todos los
términos científicos y técnicos usados en el presente texto tienen
el mismo significado que entiende comúnmente un profesional con una
experiencia normal en la técnica a la que pertenece esta
invención.
Otras características y ventajas de la invención
resultarán evidentes a partir de la descripción detallada que
sigue, y a partir de las reivindicaciones.
La Fig. 1 es una representación gráfica del
porcentaje de citarabina encapsulada desde varias composiciones
farmacéuticas que contienen lípido/polímero preparadas a partir de
citarabina en ácido clorhídrico bajo condiciones estáticas frente
al tiempo, in vitro.
La Fig. 2 es una representación gráfica del
porcentaje de citarabina encapsulada desde varias composiciones
farmacéuticas que contienen lípido/polímero preparadas a partir de
citarabina en agua bajo condiciones estáticas frente al tiempo,
in vitro.
La Fig. 3 es una representación gráfica del
porcentaje de citarabina encapsulada desde varias composiciones
farmacéuticas que contienen lípido/polímero preparadas a partir de
citarabina en ácido clorhídrico bajo condiciones dinámicas frente
al tiempo, in vitro.
La Fig. 4 es una representación gráfica del
porcentaje de citarabina encapsulada desde varias composiciones
farmacéuticas que contienen lípido/polímero preparadas a partir de
citarabina en agua bajo condiciones dinámicas frente al tiempo,
in vitro.
La Fig. 5 es una representación gráfica de las
concentraciones en el suero de amicacina en tiempos diferentes,
después de la administración oral de amicacina no encapsulada,
amicacina encapsulada en una composición farmacéutica sólo de
lípido, una composición farmacéutica que contiene lípido/polímero
con una relación lípido:polímero de 1:1, o una composición
farmacéutica sólo de polímero.
La Fig. 6 es una serie de cromatogramas de
exclusión de tamaños de (A) una solución de composición de sólo
polímero en cloroformo, (B) composición de sólo polímero suspendida
en cloruro sódico, (C) composición de sólo polímero suspendida en
ácido clorhídrico, y (D) composición de sólo polímero suspendida en
ácido clorhídrico con sobrecarga térmica.
La Fig. 7 es una serie de cromatogramas de
exclusión de tamaños de una suspensión de composiciones
farmacéuticas que contienen lípido/polímero con relaciones de
lípido: polímero de 1:1 en peso (A) almacenadas en cloruro sódico,
(B) almacenadas en ácido clorhídrico, (C) almacenadas en ácido
clorhídrico y sometidas a sobrecarga térmica.
La Fig. 8 es una serie de cromatogramas de
exclusión de tamaños de una suspensión de (A) una composición
farmacéutica recién preparada que contiene lípido/polímero con una
relación lípido:polímero de 1:1 en peso, y (B) una muestra idéntica
almacenada en el refrigerador durante 9 meses.
La Fig. 9 es una representación gráfica del
cambio del peso molecular de PLGA en una composición farmacéutica
que contiene lípido/polímero composición con una relación de
lípido:polímero de 1:1 en peso (\Delta) y una composición
farmacéutica sólo polímero (O) frente al tiempo.
La Fig. 10 es una representación gráfica del
cambio del diámetro medio de partícula con la osmolalidad del medio
de suspensión para0 11 microesferas de lípido/polímero de varias
composiciones.
La Fig. 11 es una representación gráfica de las
concentraciones de testosterona en el suero de distintos tiempos
después de la administración subcutánea de A) una solución de
leuprolida en preparación 1,9:1 de lípido/polímero, B) leuprolida
libre y C) solución salina al 0,9%.
La Fig. 12 es una representación gráfica
ampliada de la Fig. 11.
La Fig. 13 es una representación gráfica del
aumento del hematocrito a tiempos distintos después de la
administración intraperitoneal de 500 UI de eritropoietina en forma
de A) preparación 1:1 de lípido/polímero, B) preparación 4:1 de
lípido/polímero, C) eritropoietina libre, y D) blanco 1:1 de
lípido/polímero.
La invención presenta composiciones que
contienen lípido/polímero que pueden ser cargadas con sustancias
activas fisiológicamente para proporcionar liberación retardada
in vitro e in vivo. Las composiciones farmacéuticas
resultantes pueden ser formuladas para dar una gama de velocidades
de liberación. Las composiciones farmacéuticas poseen unas
excelentes características de rendimiento y de carga para una
diversidad de sustancias activas fisiológicamente.
Las composiciones de la invención que contienen
lípido/polímero contienen al menos un tipo de polímero
biodegradable. El polímero biodegradable puede ser un homopolímero,
o un copolímero al azar o de bloques, o una mezcla o mezcla física
de los mismos, con la limitación de que el polímero sea soluble en
disolventes orgánicos volátiles. A menos que la actividad óptica de
un material particular se señale con [L]- o [D]-, se supone que el
material es aquiral o una mezcla racémica. Los compuestos meso
(aquellos compuestos con actividad óptica que se cancela
internamente) se consideran también como útiles en la presente
invención.
Un polímero biodegradable es un polímero que
puede ser degradado hasta un peso molecular bajo y puede o no ser
eliminado de un organismo vivo. Los productos de la biodegradación
pueden ser las unidades de monómero individuales, grupos de
unidades de monómero, entidades moleculares más pequeñas que las
unidades de monómero individuales, o combinaciones de tales
productos. Tales polímeros pueden también ser metabolizados por
organismos. Los polímeros biodegradables pueden estar constituidos
por unidades de monómero biodegradables. Un compuesto biodegradable
es un compuesto que pueden actuarse bioquímicamente por células u
organismos vivos, o partes de estos sistemas, o reactivos que se
encuentran comúnmente en tales células, organismos o sistemas,
incluyendo agua, y pueden romperseen productos de peso molecular
más bajo. Un organismo puede desempeñar un papel activo o pasivo en
tales procesos.
Las cadenas de polímero biodegradable útiles en
la invención tienen preferentemente pesos moleculares en el
intervalo de 500 a 5.000.000. Los polímeros biodegradables pueden
ser homopolímeros, o copolímeros al azar o de bloques. El
copolímero puede ser un copolímero al azar que contiene un número
aleatorio de subunidades de un primer copolímero intermezclado con
un número aleatorio de subunidades de un segundo copolímero. El
copolímero puede también ser un copolímero de bloques que contiene
uno o más bloques de un primer copolímero intermezclado con bloques
de un segundo copolímero. El copolímero de bloques puede también
incluir un bloque de un primer copolímero conectado
con un bloque de un segundo copolímero, sin una interdispersión significativa del primero y del segundo copolímeros.
con un bloque de un segundo copolímero, sin una interdispersión significativa del primero y del segundo copolímeros.
Los homopolímeros biodegradables útiles en la
invención pueden estar constituidos por unidades de monómero
elegidas entre los grupos siguientes: ácidos hidroxicarboxílicos
tales como ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos que
incluyen ácido láctico, ácido glicólico, lactida (ácido diláctico
esterificado intermolecularmente) y glicolida (ácido diglicólico
esterificado intermolecularmente); ácidos
\beta-hidroxicarboxílicos que incluyen
\beta-metil-\beta-propiolactona;
ácidos \gamma-hidroxicarboxílicos, ácidos
\delta-hidroxicarboxílicos; y ácidos
\varepsilon-hidroxicarboxílicos que incluyen ácido
\varepsilon-hidroxicaproico; lactonas tales como:
\beta-lactonas; \gamma-lactonas;
\delta-lactonas que incluyen valerolactona; y
\varepsilon-lactonas tales como
\varepsilon-caprolactona; lactonas protegidas con
bencil éster tales como bencil malolactona; lactamas tales como:
\beta-lactamas; \gamma-lactamas;
\delta-lactamas; y
\varepsilon-lactamas; tiolactonas tales como
1,4-ditiano-2,5-diona;
dioxanones; carbonatos cíclicos no funcionalizados tales como:
trimetileno carbonato, trimetileno carbonatos sustituidos con
alquilo, y espiro-bis-dimetileno
carbonato
(2,4,7,9-tetraoxa-espiro[5.5]undecan-3,8-diona);
anhídridos; anhídridos N-carboxi sustituidos;
propileno fumaratos; ortoésteres; ésteres fosfato; fosfacenos;
alquilcianoacrilatos; aminoácidos; polihidroxibutiratos; y
variaciones sustituidas de los monómeros anteriores.
El uso de tales monómeros tiene por resultado
homopolímeros tales como polilactida, poliglicolida,
poli(p-dioxanona), policaprolactona,
polihidroxialcanoato, polipropilenofumarato, poliortoésteres,
ésteres polifosfato, polianhídridos, polifosfacenos,
polialquilcianoacrilatos, polipéptidos, o polímeros preparados por
ingeniería genética, y otros homopolímeros que pueden ser formados
a partir de los ejemplos de monómeros anteriormente mencionados.
También pueden usarse combinaciones de estos homopolímeros para
preparar las microesferas de las composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
Los copolímeros biodegradables pueden ser
elegidos entre poli(lactida-glicolida),
poli(p-dioxanona-lactida),
poli(p-dioxanona-glicolida),
poli(p-dioxanona-lactida-glicolida),
poli(p-dioxanona-caprolactona),
poli(p-dioxanona-alquileno
carbonato), poli(p-dioxanona-óxido de
alquileno),
poli(p-dioxanona-carbonato-glicolida),
poli(p-dioxanona-carbonato),
poli(caprolactona-lactida),
poli(caprolactona-glicolida),
poli(hidroxialcanoato), poli(propileno fumarato),
poli(orto ésteres), poli(éter-éster),
poli(éster-amida),
poli(éster-uretano), ésteres polifosfato,
polianhídridos, poli(éster-anhídrido),
polifosfacenos, polipéptidos o polímeros preparados por ingeniería
genética. También pueden usarse combinaciones de estos copolímeros
para preparar las microesferas de las composiciones farmacéuticas
de la presente invención.
Los polímeros biodegradables preferidos son
polilactida, y poli(lactida-glicolida). En
algunas realizaciones que contienen lactida, el polímero se prepara
por polimerización de una composición que incluye lactida en la que
más de aproximadamente el 50% en peso de la lactida es ópticamente
activa y menos del 50% es óptimamente inactiva, es decir,
[D,L]-lactida racémica y meso
[D,L]-lactida. En otras realizaciones, la actividad
óptica de los monómeros de lactida se define como [L], y los
monómeros de lactida son al menos aproximadamente un 90% de
[L]-lactida ópticamente activa. En otras
realizaciones, los monómeros de lactida son al menos aproximadamente
el 95% de [L]-lactida ópticamente activa.
Las composiciones que contienen lípido/polímero
incluyen al menos un tipo de lípido. Los lípidos pueden ser de
origen natural o sintético e incluyen fosfolípidos, esfingolípidos,
esfingofosfolípidos, esteroles y glicéridos. Los lípidos a usar en
las composiciones de la invención son generalmente anfipáticos, lo
que significa que tienen un grupo hidrófilo de "cabeza" y un
grupo hidrófobo de "cola", y pueden tener capacidad de
formación de membranas. Los fosfolípidos y los esfingolípidos
pueden ser aniónicos, catiónicos, no iónicos, ácidos o
zwitteriónicos (que no tienen una carga neta en su punto
isoeléctrico), en donde las dos cadenas hidrocarbonadas de los
lípidos son típicamente de una longitud entre 12 y 22 átomos de
carbono, y tienen diversos grados de insaturación. Los fosfolípidos
aniónicos preferidos incluyen ácidos fosfatídicos,
fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilinositoles y
cardiolipinas. Los fosfolípidos zwitteriónicos preferidos son las
fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas y esfingomielinas. Los
lípidos catiónicos preferidos son diacil dimetilammonio propanos,
acil trimetilammonio propanos, y estearilamina. Los esteroles
preferidos son el colesterol, ergosterol, nanosterol, o ésteres de
los mismos. Los glicéridos pueden ser monoglicéridos, diglicéridos o
triglicéridos, incluyendo trioleína, y pueden tener diversos grados
de insaturación, con la limitación de que las cadenas
hidrocarbonadas del ácido graso de los glicéridos son típicamente
de una longitud entre 12 y 22 átomos de carbono, y tienen diversos
grados de insaturación. También pueden usarse combinaciones de estos
lípidos para preparar las microesferas de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención.
Sustancia activa fisiológicamente significa un
compuesto químico o biológico natural, sintético o preparado por
ingeniería genética, que es conocido en la técnica por poseer
utilidad para modular procesos fisiológicos con el fin de
proporcionar el diagnóstico, la profilaxis o el tratamiento de una
condición no deseada existente en un ser vivo. Las sustancias
activas fisiológicamente incluyen fármacos tales como agentes
antianginosos, antiarrítmicos, antiasmáticos, antibióticos,
antidiabéticos, antifúngicos, antihistamínicos, antihipertensores,
antiparasitarios, antineoplásicos, fármacos antitumorales,
antivíricos, glicósidos cardíacos, herbicidas, hormonas,
inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales, neurotransmisores,
ácidos nucleicos, proteínas, agentes de radiocontraste,
radionúclidos, sedantes, analgésicos, esteroides, tranquilizantes,
vacunas, vasopresores, anestésicos, péptidos, y combinaciones de
los mismos.
Son de particular interés los antibióticos
semisintéticos de amino glicósido, entre los que se incluye la
amicacina; antidiabéticos; péptidos tales como insulina; fármacos
antitumorales entre los que se incluye el paclitaxel;
antineoplásicos entre los que se incluye la citarabina, el
5-fluorouracilo, la leuprolida y floxuridina;
analgésicos de alcaloides opioides entre los que se incluye la
morfina y la hidromorfina; anestésicos locales entre los que se
incluye la bupivacaína, esteroides adrenocorticoides
antiinflamatorios sintéticos entre los que se incluye la
dexametasona; antimetabolitos entre los que se incluye el
metotrexato; antibióticos de glicopéptido entre los que se incluye
la bleomicina; vincaleucoblastinas y agentes oncológicos
estatmocinéticos entre los que se incluye la vincristina y la
vinblastina; hormonas tales como eritropoietina, proteínas del
plasma, citocinas, factores de crecimiento, DNA y RNA de una
diversidad de organismos, y oligonucleótidos antisentido. También
pueden emplearse en la invención profármacos que experimentan la
conversión en las sustancias activas fisiológicamente indicadas al
tener lugar interacciones locales con el medio intracelular, las
células o los tejidos. Cualquier sal aceptable farmacéuticamente de
una sustancia activa fisiológicamente en particular que sea capaz
de formar tal sal se considera también como útil en la presente
invención, incluyendo sales haluro, sales fosfato, sales acetato y
otras sales.
Las sustancias activas fisiológicamente pueden
usarse solas o en combinación, con la limitación de que la cantidad
de la sustancia en la composición farmacéutica sea suficiente para
permitir el diagnóstico, la profilaxis o el tratamiento de una
condición no deseable existente en un ser vivo. Generalmente, la
dosificación variará con la edad, la condición, el sexo y la
magnitud de la condición no deseada en el paciente, y puede ser
determinada por un experto en la técnica. El margen de dosificación
apropiado para uso humano incluye un intervalo de 0,1 a 6.000 mg de
sustancia activa fisiológicamente por metro cuadrado de superficie
corporal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser administradas parenteralmente por inyección o por
infusión gradual a lo largo del tiempo. Las composiciones pueden ser
administradas por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular,
subcutánea, intracavidad, o transcutánea. Otros métodos de
administración serán conocidos por un experto en la técnica. Para
algunas aplicaciones tales como la administración subcutánea, la
dosis requerida puede ser bastante pequeña, pero para otras
aplicaciones tales como la administración intraperitoneal, la dosis
requerida puede ser muy grande. Aunque pueden administrarse dosis
fuera del intervalo de dosificación indicado anteriormente, este
intervalo comprende el margen de uso para prácticamente todas las
sustancias activas fisiológicamente. Las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden administrarse también
enteralmente.
El procedimiento de emulsionamiento doble
comprende un proceso en tres etapas que produce una forma de
dosificación semisólida de la composición farmacéutica de la
presente invención. En primer lugar, se forma una emulsión del tipo
de "agua en aceite" a partir de una primera fase acuosa y una
fase de disolvente orgánico volátil, en la que la emulsión contiene
una sustancia activa fisiológicamente en la primera fase acuosa o
bien en la fase de disolvente orgánico volátil, y la fase de
disolvente orgánico volátil incluye al menos un tipo de polímero o
copolímero biodegradable y al menos un tipo de lípido. Si la
sustancia activa fisiológicamente es hidrófila, está presente en la
primera fase acuosa, y, si la sustancia activa fisiológicamente es
hidrófoba, está presente en la fase de disolvente orgánico volátil.
Las sustancias activas fisiológicamente que son anfipáticas pueden
estar presentes en la primera fase acuosa o bien en la fase de
disolvente orgánico volátil, o en ambas fases.
La emulsión del tipo "agua en aceite" se
caracteriza por la presencia de gotículas acuosas aisladas
desconectadas, dispersas en una matriz continua formada por la fase
de disolvente orgánico volátil. Pueden usarse éteres,
hidrocarburos, hidrocarburos halogenados como disolvente orgánico
volátil. Los disolventes orgánicos volátiles preferidos son
cloroformo, diclorometano, dietil éter, isopropil éter y
combinaciones de los mismos. La primera fase acuosa puede contener
excipientes tales como espaciadores osmóticos, ácidos, bases,
tampones, nutrientes, suplementos o compuestos similares. La
emulsión del tipo "agua en aceite" puede ser producida por
agitación mecánica tal como mediante energía ultrasónica,
atomización en boquilla, mediante el uso de mezcladores estáticos,
mezcladores de paletas o mezcladores del tipo vibratorio. Forzando
el paso de las fases a través de un tubo poroso para producir
partículas de emulsión de tamaño uniforme, se pueden formar también
tales emulsiones. Estos métodos tienen por resultado la formación
de esférulas de disolvente.
En segundo lugar, las esférulas de disolvente
que se forman a partir de la primera emulsión del tipo "agua en
aceite" se introducen en una segunda fase acuosa y se mezclan, de
forma análoga a la que se describe para la primera etapa. La
segunda fase acuosa puede ser agua, o puede contener electrolitos,
sales tampón, u otros excipientes bien conocidos en la técnica de
las formas de dosificación semi-sólidas, y
preferentemente contiene glucosa y lisina.
En la tercera etapa, se elimina el disolvente
orgánico volátil, generalmente por evaporación, por ejemplo bajo
presión reducida o haciendo pasar una corriente de gas sobre las
esférulas, o a través de las mismas. Los gases representativos
satisfactorios para ser usados en la evaporación del disolvente
incluyen nitrógeno, helio, argón, dióxido de carbono, aire o
combinaciones de los mismos. Cuando el disolvente se elimina
sustancialmente o completamente, se forma la composición que
contiene lípido/polímero con la primera solución acuosa encapsulada
en microesferas biodegradables formadas a partir de los componentes
de polímero y lípido, con las microesferas suspendidas en la
segunda solución acuosa.
Si se desea, la segunda solución acuosa puede
ser cambiada por otra solución acuosa por lavado, centrifugación,
filtración, o eliminada mediante liofilización para formar una
dosificación sólida. La forma de dosificación sólida de la
composición farmacéutica obtenida, por ejemplo, por liofilización,
puede ser tratada posteriormente para producir comprimidos,
cápsulas, obleas, parches, supositorios, suturas, implantes u otras
formas de dosificación sólidas conocidas por los expertos en la
técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden al menos un tipo de polímero o copolímero biodegradable,
al menos un tipo de lípido y al menos una sustancia activa
fisiológicamente. El polímero biodegradable puede tomar la forma de
un copolímero al azar o un copolímero de bloques, que pueden estar
constituidos por una diversidad de unidades monómeras. Por ejemplo,
si el copolímero biodegradable está formado por ácido láctico (o
lactida) y ácido glicólico (o glicolida), la relación de lactida a
glicolida puede estar en el intervalo de aproximadamente 99:1 a
aproximadamente 2:3, preferentemente de aproximadamente 10:1 a
aproximadamente 1:1. El polímero biodegradable (en cualquier forma,
homo- o co-polímero) y el lípido pueden estar
presentes en una relación de lípido a polímero de aproximadamente
20:1 a aproximadamente 1:5, preferentemente de aproximadamente 19:1
a aproximada-
mente 1:3.
mente 1:3.
El polímero o copolímero biodegradable y el
lípido forman una estructura multicompartimental que proporciona
compartimentos múltiples no-concéntricos para
encapsular sustancias hidrófilas activas fisiológicamente; el
polímero biodegradable y el lípido que forman los límites de los
compartimentos. Los límites pueden contener sustancias hidrófobas o
anfipáticas activas fisiológicamente. La composición farmacéutica
puede ser almacenada en una forma de dosificación sólida o
semisólida. La expresión "forma de dosificación semisólida"
significa una suspensión acuosa de la composición farmacéutica. Una
forma de dosificación semisólida puede ser formada por la adición
de un medio acuoso a una forma de dosificación sólida de la
composición farmacéutica, o puede ser formada directamente por las
técnicas de emulsión doble descritas anteriormente. Los medios
acuosos preferidos son agua, soluciones acuosas de cloruro sódico,
excipientes farmacéuticos y soluciones tamponadas con un pH en el
intervalo de 2 a 10. Los excipientes farmacéuticos preferidos son
fosfato, citrato, acetato, glucuronato, manitol, polisorbato,
carboximetilcelulosa, gelatina y lactato.
La expresión "forma de dosificación sólida"
incluye polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, aerosoles, obleas,
parches transdérmicos, supositorios o implantes. Los polvos amorfos
pueden ser formados por liofilización de una forma de dosificación
semisólida de la composición farmacéutica. Los comprimidos,
cápsulas, aerosoles, obleas, parches, supositorios e implantes
pueden ser formados por métodos bien conocidas por los expertos en
la técnica.
La composición farmacéutica puede ser
administrada a un ser vivo por cualquier vía que se desee, por
ejemplo intramuscular, intraarticular, epidural, intratecal,
intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intralinfática, oral,
submucosal, transdérmica, rectal, vaginal, intranasal, intraocular y
por implantación bajo diferentes tipos de epitelios, entre los que
se incluye el epitelio bronquial, el epitelio gastrointestinal, el
epitelio urogenital y varias membranas mucosas del organismo.
Con el fin de comparar las composiciones
farmacéuticas en sus formas de dosificación de suspensión
semisólida, se definen los parámetros que siguen. La cantidad de
sustancia activa fisiológicamente en la suspensión se determina
mediante un ensayo apropiado que se describe más adelante. El
rendimiento de la sustancia activa fisiológicamente se define
mediante la ecuación que sigue.
Rendimiento (%)
= [Cantidad recuperada (mg) / Cantidad de entrada (mg)] \cdot
100
En la anterior ecuación, la cantidad recuperada
es la cantidad de sustancia activa fisiológicamente que se ha
determinado que está en las microesferas biodegradables de la
composición farmacéutica, y la cantidad de entrada es la cantidad
total de sustancia activa fisiológicamente usada en la preparación
de la composición farmacéutica.
La suspensión se centrifuga en tubos capilares
de hematocrito para producir una fracción de sedimento y una
fracción sobrenadante. Usando la técnica estándar de medida del
hematocrito, los volúmenes relativos del sedimento y de la
suspensión vienen dados por la distancia desde el fondo del
sedimento a la parte superior del sedimento, y desde el fondo del
sedimento hasta la parte superior del sobrenadante, respectivamente.
La relación del volumen relativo del sedimento y el volumen
relativo de la suspensión se define como la fracción de sedimento y
viene dada por la ecuación siguiente.
Fracción de
sedimento = (Volumen del sedimento) / (Volumen de la
suspensión)
La fracción no encapsulada se define como la
fracción de sustancia activa fisiológicamente en la composición
farmacéutica, que no está encapsulada y se encuentra fuera de las
microesferas biodegradables en el medio de suspensión, y viene dada
por la ecuación siguiente.
Fracción no
encapsulada = [Cantidad en el sobrenadante (mg)] / [cantidad en la
suspensión
(mg)]
La fracción encapsulada es uno menos la fracción
no encapsulada. La carga se define como la concentración de la
sustancia activa fisiológicamente en la fracción de sedimento de la
suspensión, y viene dada por la ecuación siguiente.
Carga (mg/mL) =
[(Fracción encapsulada) / (Fracción de sedimento)] \cdot
Concentración en la suspensión
(mg/mL)
La invención se describirá con más detalle en
los ejemplos que siguen, que no limitan el alcance de la invención
descrito en las reivindicaciones.
Los ejemplos que siguen ilustran la preparación
y las propiedades de las composiciones farmacéuticas biodegradables
que contienen lípido/polímero de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Las composiciones farmacéuticas indicadas en la
Tabla 1 se prepararon por el procedimiento de emulsionamiento
doble. La fase acuosa contenía amicacina
(Bristol-Myers Squibb, Syracuse, NY) a las
concentraciones que se indican en la Tabla 1, y un pH de 8.
Adicionalmente, para formulaciones comparativas, la fase acuosa
contenía 4% de poli(alcohol vinílico) (Sigma Chemical Co.)
como se indica en la Tabla 1.
La fase de disolvente contenía el polímero
poli(DL-lactida-glicolida)
(PLGA) sólo, a una concentración de 250 mg/mL para fines
comparativos, o bien una mezcla de PLGA, dioleoil fosfatidilcolina
(DOPC), dipalmitoil fosfatidilglicerol (DPPG), colesterol y
trioleína a concentraciones de 22,4 mg/mL, 10,4 mg/mL, 2,1 mg/mL,
7,7 mg/mL, y 2,2 mg/mL, respectivamente. La PLGA era de Sigma
Chemical Company (St. Louis, MO), con una relación
lactida:glicolida de 50:50 y un peso molecular de
40.000-75.000. Este material (con una relación
lactida:glicolida 1:1) fue usado en todos los experimentos, excepto
en los casos en que se indica otra cosa (en el Ejemplo 4). La DOPC,
el DPPG y la trioleína eran de Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL),
y el colesterol era de Spectrum Chemical Manufacturing Corp.
(Gardena, CA). Esto corresponde a una fase de disolvente con
polímero sólo, o bien con lípidos y polímero en una relación 1:1 en
peso. Las relaciones del volumen de la fase acuosa al volumen de la
fase de disolvente orgánico volátil se dan en la Tabla 1. La
emulsión de agua en aceite se preparó agitando en un mezclador Homo
Mixer (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd., Osaka, Japón) a una velocidad
de 9.600 rpm durante 20 min. La segunda fase acuosa era o bien un
4% en peso de poli(alcohol vinílico) (PVA) para formulaciones
comparativas, agua, o una mezcla de 5% en peso de glucosa y lisina
40 mM. Las esférulas se formaron agitando a 4.000 rpm durante 1
min. El medio de suspensión se cambió por cloruro sódico al 0,9% en
peso lavando y centrifugando a 600 \times g dos veces.
La concentración de amicacina en la composición
farmacéutica, y el sobrenadante de la composición farmacéutica
fueron determinados mediante electroforesis capilar (3D CE modelo
1600, Hewlett-Packard, Irvine, CA) usando una
columna de sílice fundida (50 \mum de diámetro interior, 50 cm de
longitud, Hewlett-Packard, Irvine, CA), y fosfato
0,1 M, pH 2,5 (tampón de separación de péptidos, Sigma Chemical Co.)
como tampón de desarrollo. El rendimiento de sustancia activa
fisiológicamente y la carga de fármaco se resumen en la Tabla 1.
El diámetro medio de partícula se determinó en
un analizador de distribución de tamaños de partículas de dispersión
de láser (Modelo LA-910, Horiba Instruments,
Irvine, CA) usando la base de distribución ponderada a la longitud
y un índice de refracción relativo de 1,18-1,00i.
Los diámetros medios de partícula fueron 43,6 \mum para la
composición farmacéutica de polímero preparada con 4% en peso de
poli(alcohol vinílico) (formulación comparativa) en la
segunda fase acuosa, y 9,0 \mum para la composición farmacéutica
que contiene lípido/polímero de la presente invención en la Tabla 1
con una relación de lípido:polímero de 1:1.
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Los resultados de la Tabla 1 indican que es
precisa la adición de un emulsionante tal como el
poli(alcohol vinílico) para la preparación de microesferas
de sólo polímero que contienen sustancias activas fisiológicamente.
También muestran que la adición del emulsionante a la segunda fase
acuosa es un requisito indispensable para la encapsulación de
sustancias activas fisiológicamente para microesferas de sólo
polímero. La composición farmacéutica de la presente invención
(última entrada de la Tabla 1) no utiliza tal emulsionante, en
ninguna de las fases acuosas. En vez de ello, la encapsulación se
logra mediante la adición de lípidos a la fase de disolvente
orgánico volátil. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas
que contienen lípido/polímero de la presente invención son bastante
diferentes de las de la técnica anterior.
Adicionalmente, la Tabla 1 demuestra la elevada
carga que se logra con las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, incluso considerando una concentración cuatro
veces más baja de composición activa farmacéuticamente en la
primera fase acuosa.
Las composiciones farmacéuticas se prepararon
empleando un procedimiento de emulsionamiento doble. La emulsión
del tipo "agua en aceite" se preparó a partir de 5 mL de una
fase acuosa que contiene la sustancia activa fisiológicamente y
excipientes cuyas concentraciones se especifican en la Tabla 2, y 5
mL de una fase de disolvente orgánico volátil, que contiene lípidos
y polímero en una relación de 1:1, y se preparó como se describe en
el Ejemplo 1. Las sustancias activas fisiológicamente eran
citarabina (Pfanstiehl, Waukegan, IL), insulina zinc bovina (Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO), DNA de esperma de arenque (Gibco BRL,
Gaithersburg, MD), o fosfato de dexametasona (Sigma Chemical Co.,
St. Louis, MO). La velocidad de mezclado y el tiempo para producir
la emulsión del tipo "agua en aceite" fueron 9.600 rpm durante
20 min. La segunda fase acuosa era 30 mL de una solución que
contiene 5% de glucosa y lisina 40 mM. Las esférulas se formaron
agitando a 4.000 rpm durante 1 min. El medio de suspensión se
cambió por 0,9% en peso de cloruro sódico lavando y centrifugando a
600 \times g dos veces.
La concentración de citarabina en la composición
farmacéutica, y el sobrenadante de la composición farmacéutica
fueron determinados mediante HPLC isocrática de fase inversa
(Hewlett-Packard, Wilmington, DE) usando una
columna C18 (Vydac, Hespena, CA), fosfato potásico 10 mM, pH 2,8 (J.
T. Baker, Phillipsburg, NJ) como fase móvil, una velocidad de flujo
de 1 mL/min y 280 nm para la longitud de onda de detección.
La concentración de insulina en la composición
farmacéutica, y el sobrenadante de la composición farmacéutica
fueron determinados mediante HPLC isocrática de fase inversa usando
una columna C18, una solución de 50% en volumen de acetonitrilo
(Burdick and Jackson), 50% de agua y 0,1% de ácido trifluoroacético
(Pierce, Rockford, IL) como fase móvil, una velocidad de flujo de 1
mL/min y 280 nm para la longitud de onda de detección.
La concentración de DNA de esperma de arenque en
la composición farmacéutica, y el sobrenadante de la composición
farmacéutica fueron determinados midiendo la absorbancia a 260 nm en
un espectrofotómetro (Modelo U-2000, Hitachi,
Danbury, CT) de la composición farmacéutica disuelta en isopropanol
ácido, relativa a la de una solución estándar de DNA de esperma de
arenque de concentración conocida.
La concentración de dexametasona en la
composición farmacéutica, y el sobrenadante de la composición
farmacéutica fueron determinados mediante HPLC isocrática de fase
inversa usando una columna C18 (5 \mum, 4,6 \times 250 mm,
Vydac), una mezcla de 60% en volumen de metanol y 40% de fosfato
potásico 50 mM, pH 2,8 como fase móvil, una velocidad de flujo de
0,5 mL/min y 254 nm para la longitud de onda de detección.
El rendimiento de la sustancia activa
fisiológicamente, la carga de fármaco y el diámetro medio de
partícula se resumen en la Tabla 2.
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Ejemplo
3
Las composiciones farmacéuticas se prepararon
como se describe en el Ejemplo 2, con las siguientes modificaciones.
La fase acuosa contenía 30 mg/mL de citarabina y ácido clorhídrico
136 mM, o bien 20 mg/mL de insulina zinc bovina, 5% de dextrosa y
ácido clorhídrico 50 mM. A serie de fases de disolvente orgánico
volátil con relaciones de lípido:polímero de 1:0, 19:1, 4:1, 3:2,
1:1 ó 1:3 se prepararon mezclando en proporciones variables una
solución en cloroformo que contiene dioleil fosfatidilcolina,
colesterol, dipalmitoil fosfatidilglicerol y trioleína a
concentraciones de 20,8 mg/mL, 15,4 mg/mL, 4,2 mg/mL y 4,4 mg/mL,
respectivamente, con una solución en cloroformo del polímero a una
concentración de 44,8 mg/mL. En la Tabla 3, la primera solución
acuosa era una mezcla de 30 mg/mL de citarabina y ácido clorhídrico
136 mM. En la Tabla 4, la primera solución acuosa era una mezcla de
20 mg/mL de insulina, ácido clorhídrico 50 mM y 5% en peso de
dextrosa. Las concentraciones de citarabina e insulina fueron
determinadas mediante ensayos como se describe en el Ejemplo 2.
Los valores del rendimiento, diámetro medio de
partícula y carga de fármaco para las composiciones farmacéuticas
que contienen citarabina se dan en la Tabla 3, y las características
para las composiciones farmacéuticas que contienen insulina están
en la Tabla 4.
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Como demuestran los resultados de las Tablas 3 y
4, generalmente se logran altos rendimientos de sustancias activas
fisiológicamente mediante el uso de las composiciones que contienen
lípido/polímero de la presente invención. Los diámetros medios de
partícula están típicamente entre 5 y 25 \mum, y normalmente están
entre 10 y 20 \mum.
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Ejemplo
4
Las composiciones farmacéuticas se prepararon
empleando un procedimiento de emulsionamiento doble. La emulsión
del tipo de "agua en aceite" se preparó a partir de una fase
acuosa que contiene sustancia activa fisiológicamente, citarabina,
a una concentración de 30 mg/mL en ácido clorhídrico 136 mM, y una
fase de disolvente orgánico volátil que contiene dioleil
fosfatidilcolina, colesterol, dipalmitoil fosfatidilglicerol,
trioleína y un polímero de
poli(lactida-glicolida) (Alkermes, Inc., Blue
Ash, OH), como se presentó en el Ejemplo 3. Los rendimientos de la
sustancia activa fisiológicamente, los valores del diámetro medio de
partícula y la carga de fármaco para la composición farmacéutica
con polímeros de distintas relaciones lactida:glicolida y diversas
relaciones lípido:polímero se resumen en las Tablas 5, 6 y 7,
respectivamente.
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Los resultados expuestos en las Tablas 5, 6 y 7
demuestran que las composiciones farmacéuticas de la invención
muestran generalmente elevados rendimientos y carga uniforme de
sustancia activa fisiológicamente al margen de la relación
lactida:glicolida, el peso molecular del polímero biodegradable o la
relación lípido:polímero, siempre y cuando algo de lípido esté
presente en las composiciones. Las composiciones farmacéuticas de la
invención tienen diámetros medios de partícula notablemente
similares, cayendo generalmente todos ellos entre 5 y 25 \mum, y
normalmente entre 10 y 20 \mum.
Ejemplo
5
Dos composiciones farmacéuticas, una con
triglicérido y otra sin triglicérido, se prepararon de la forma que
se describe de un modo general en el Ejemplo 2, con las siguientes
modificaciones. La sustancia hidrófoba activa fisiológicamente era
paclitaxel. Para la composición con triglicérido, la solución en
cloroformo contenía poli(lactida-glicolida),
DOPC, DPPG, colesterol y trioleína (el triglicérido) a las
concentraciones que se dan en el Ejemplo 2, y paclitaxel (ICN
Biochemicals, Aurora, OH) a una concentración de 5 mg/mL. Para la
composición sin triglicérido, la solución de cloroformo contenía
poli(lactida-glicolida), DOPC, DPPG y
colesterol a las concentraciones que se dan en el Ejemplo 2 y
paclitaxel a una concentración de 5 mg/mL. Para las dos
composiciones, la relación lípido:polímero fue 1:1. Para las dos
composiciones, se usaron 5 mL de una solución acuosa que contiene
10% en peso de sacarosa (Pfanstiehl, Waukegan, IL) para preparar una
emulsión de tipo de "agua en aceite".
La concentración de paclitaxel en las
composiciones farmacéuticas se determinó mediante HPLC de fase
inversa con una columna C18 (5 \mum, 4,6 \times 250 mm, 90 A,
Vydac), un gradiente de agua (Mallinckrodt, Paris, KY):
acetonitrilo con una velocidad de flujo de 1 mL/min y usando 273 nm
como longitud de onda de detección. Los resultados de rendimiento,
tamaño de partícula y carga de fármaco para las dos composiciones se
muestran en la Tabla 8.
Este ejemplo indica que se obtiene una carga de
sustancias hidrófobas activas fisiológicamente significativamente
más alta cuando se omite el triglicérido de la composición.
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Ejemplo
6
Dos composiciones farmacéuticas, una con
triglicérido y otra sin triglicérido, se prepararon de la forma que
se describe de un modo general en el Ejemplo 2 con las
modificaciones siguientes. La sustancia hidrófila activa
fisiológicamente era amicacina. Para la composición con
triglicérido, la solución en cloroformo contenía
poli(lactida-glicolida), DOPC, DPPG,
colesterol y trioleína (el triglicérido) a las concentraciones que
se dan en el Ejemplo 2. Para la composición sin triglicérido, la
solución en cloroformo contenía
poli(lactida-glicolida), DOPC, DPPG y
colesterol a las concentraciones que se dan en el Ejemplo 2. Para
las dos composiciones, la relación lípido:polímero fue 1:1. Para
las dos composiciones, se usaron 5 mL de una solución acuosa que
contiene 80 mg/mL de amicacina, pH 8, para preparar la emulsión de
agua en aceite. Los resultados del rendimiento, tamaño de partícula
y carga de fármaco para las dos composiciones se muestran en la
Tabla 9.
Este ejemplo indica que la carga de sustancias
hidrófilas activas fisiológicamente no tiene lugar cuando se
excluye un triglicérido de la composición. En cambio, tiene lugar
una carga significativa de sustancias hidrófilas activas
fisiológicamente con el triglicérido presente en la composición.
Ejemplo
7
Se realizaron estudios de liberación in
vitro en plasma humano bajo condiciones estáticas y dinámicas.
Se prepararon dos conjuntos de composiciones farmacéuticas para los
estudios de liberación in vitro como se describe en el
Ejemplo 2 con las modificaciones que siguen. Un conjunto se preparó
a partir de una fase acuosa que contiene 30 mg/mL de citarabina en
ácido clorhídrico 136 mM. Otro conjunto se preparó a partir de una
fase acuosa que contiene 75 mg/mL de citarabina en agua. Por cada
conjunto se prepararon tres composiciones como se describe en el
Ejemplo 3 con relaciones de lípido:polímero de 4:1, 3:2 y 1:1. Para
las seis composiciones farmacéuticas, la concentración de
citarabina se ajustó en 10 mg/mL. La composición farmacéutica (1 mL)
se mezcló con plasma humano tipo O (24 mL) (NABI Biomedical,
Scottsdale, AZ) y 1% en peso de azida sódica (150 \muL) (Sigma
Chemical Co., St Louis, MO).
Para los estudios de liberación in vitro
bajo condiciones estáticas, partes alícuotas de 1,5 mL por
triplicado se pusieron en frascos que se incubaron a 37ºC durante
distintos periodos de tiempo que se extienden hasta 14 días. Para
los estudios de liberación in vitro bajo condiciones
dinámicas, los frascos se pusieron en un aparato rotatorio
(Hematology/Chemistry Mixer, Modelo 346, Fisher Scientific,
Pittsburgh, PA) que gira continuamente a 16 rpm. La plataforma se
puso en un incubador a 37ºC durante distintos periodos de tiempo
que se extienden hasta los 14 días.
Para cada tiempo estudiado, se añadieron 10
\muL de cloruro sódico al 0,9% a una parte alícuota, y la
suspensión resultante se centrifugó durante 10 min a 600 \times
g. Los sobrenadantes se desecharon y los sedimentos se
solubilizaron en una solución de acetonitrilo: alcohol isopropílico:
ácido clorhídrico 1N 12:3:1. La cantidad de sustancia activa
fisiológicamente en el sedimento solubilizado se determinó como se
describe en el ensayo de la citarabina (véase el Ejemplo 2). El
porcentaje de fármaco encapsulado en las Figs. 1, 2, 3 y 4 se define
mediante la siguiente ecuación.
Fármaco
encapsulado (%) = {[Cantidad en el sedimento (mg)] / [Cantidad en el
sedimento a tiempo cero (mg)]} \cdot
100
Los perfiles de liberación in vitro en el
plasma para las composiciones farmacéuticas que contienen
lípido/polímero de relaciones lípido:polímero 4:1, 3:2 y 1:1 con 30
mg/mL de citarabina en ácido clorhídrico 136 mM, bajo condiciones
estáticas para el ensayo de liberación in vitro se muestran
en la Fig. 1. Los correspondientes perfiles de liberación para las
composiciones farmacéuticas 4:1, 3:2 y 1:1 que contienen
lípido/polímero que contienen 75 mg/mL de citarabina en agua
obtenidas bajo condiciones estáticas se muestran en la Fig. 2. Los
perfiles de liberación para las composiciones farmacéuticas que
contienen lípido/polímero, medidos bajo condiciones dinámicas se
muestran en las Figs. 3 (30 mg/mL de citarabina en ácido
clorhídrico136 mM) y 4 (75 mg/mL de citarabina en agua).
Estos datos indican que se obtiene liberación
retardada de la sustancia encapsulada activa fisiológicamente en el
medio fisiológico para las dos composiciones bajo diferentes
condiciones de ensayo. También indican que la liberación retardada
puede ser controlada variando la relación lípido:polímero.
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Ejemplo
8
Se prepararon una composición farmacéutica sólo
de lípido y una composición farmacéutica que contiene
lípido/polímero con una relación lípido:polímero de 1:1, como en el
Ejemplo 1 con las modificaciones que siguen. La solución acuosa
contenía 80 mg/mL de amicacina, pH 8. Para preparar la composición
farmacéutica que contiene lípido/polímero con una relación de
lípido a polímero de 1:1 en peso, la solución en cloroformo era como
se describe en el Ejemplo 2. Para la composición farmacéutica sólo
de lípido, la solución en cloroformo contenía DOPC, DPPG,
colesterol y trioleína en las concentraciones especificadas en el
Ejemplo 2, sin el polímero. Los diámetros medios de partícula para
las composiciones de polímero solo y las composiciones farmacéuticas
que contienen lípido/polímero 1:1 con una relación en peso de
lípido a polímero de 1:1 fueron 8,4 y 7,8 \mum,
respectivamente.
Para la preparación de la composición
farmacéutica sólo polímero, se usaron 5 mL de una solución en
cloroformo que contiene
poli(lactida-glicolida) a una concentración
de 250 mg/mL, y 0,5 mL de una solución acuosa que contiene 320
mg/mL de amicacina, pH 8. La segunda emulsión se formó mediante la
adición de 20 mL de una solución al 4% de poli(alcohol
vinílico), y agitando a 4000 rpm durante 1 minuto. El contenido del
recipiente de mezclado se vertió en un matraz Erlenmeyer de 1 litro
contiene 30 mL de poli(alcohol vinílico) al 4%. Una corriente
de nitrógeno gas ajustada a 3,5 at durante 20 minutos a 37ºC se
hizo circular por el matraz para evaporar el cloroformo. El
diámetro medio de partícula para la composición farmacéutica de
polímero fue 42,1 \mum.
Las composiciones farmacéuticas sólo lípido,
lípido/polímero 1:1 y sólo polímero con amicacina encapsulada en
las mismas, o amicacina no encapsulada en forma de solución a pH 8,
se administraron oralmente de forma forzada a ratas albinas machos
Harlan Sprague Dawley de 300 g. El número de animales por grupo era
de seis. La dosis fue de 20 mg por rata y el volumen fue 2 mL. El
suero se recogió mediante punción venosa (en la vena safena) a
partir de animales no anestesiados, a los 15, 45, 90 min, 3, 8, 24,
y 48 horas. Los especímenes se mantuvieron a -40ºC hasta su
análisis.
La concentración de amicacina en el suero se
determinó usando un inmunoensayo competitivo de concentración de
partículas de fluorescencia. Las esferas de poliestireno (Idexx
Research Product Division, Memphis, TN) fueron primero recubiertas
con anticuerpos anti-amicacina (The Binding Site,
San Diego, CA). Las esferas se incubaron con una combinación de
amicacina marcada fluorescentemente (The Binding Site) y suero que
contiene amicacina que compite por los sitios del anticuerpo
anti-amicacina en las esferas. La cantidad de
amicacina marcada con fluorescencia unida a las esferas se midió
mediante un analizador de concentración de fluorescencia (Idexx
Research Product Division), cantidad que es inversamente
proporcional a la concentración de amicacina en el suero.
La concentración de amicacina (\mug/mL) en el
suero a distintos valores del tiempo tras la administración oral
para los cuatro grupos de tratamiento se muestra en la Fig. 5. Como
se ve en esta figura, los picos de los niveles circulatorios se
alcanzaron a los 45 minutes para la amicacina no encapsulada, la
composición farmacéutica de lípido y la de polímero, mientras que
para la composición farmacéutica que contiene lípido/polímero 1:1,
el pico o nivel máximo se prolongó a los 90 minutos. Este resultado
demuestra que el uso de la composición farmacéutica que contiene
lípido/polímero tiene por resultado una duración más larga de la
liberación para la sustancia encapsulada activa fisiológicamente.
Además, la concentración de amicacina en circulación alcanzó
niveles pico de 1,82 \pm 0,73, 1,25 \pm 0,32 y 0,87 \pm 0,13
\mug/mL para las composiciones farmacéuticas de amicacina no
encapsulada y de lípido y de polímero respectivamente, mientras que
para la composición farmacéutica que contiene lípido/polímero 1:1,
se obtuvo un nivel pico mucho mayor, de 2,77 \pm 0,39 \mug/mL.
Este resultado indica que la biodisponibilidad de la sustancia
activa fisiológicamente se mejora mediante el uso de la composición
farmacéutica que contiene lípido/polímero.
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Ejemplo
9
El efecto de la exposición a un medio acuoso,
acelerado por el calor y el medio ácido, sobre el peso molecular
del polímero, poli(lactida-glicolida), sólo o
cuando está presente en la composición que contiene lípido/polímero,
se determinó mediante cromatografía de exclusión de tamaños. Una
composición farmacéutica que contiene lípido/polímero con una
relación lípido:polímero de 1:1 en peso y citarabina como sustancia
activa fisiológicamente se preparó como se describe en Ejemplo 3.
La fracción de sedimento se ajustó para que fuese 0,2. El medio de
suspensión era cloruro sódico al 0,9%.
El peso molecular medio del polímero se
determinó mediante cromatografía de exclusión de tamaños usando un
detector de dispersión de luz evaporativo (Richard Scientific,
Laurel, MD), dos columnas de filtración en gel acopladas en serie
(Phenogel 10^{3} y 10^{4} A, 7,8 \times 300 mm, Phenomenex,
Torrance, CA) y cloroformo como fase móvil, a una velocidad de
flujo de 1 mL/min. La curva de calibración se obtuvo usando
soluciones en cloroformo de 1 mg/mL de patrones de poliestireno de
peso molecular 12600, 20800, 37400, 53500, 79000 y 95050 (American
Polymer Standards Corporation, Mentor, OH). El peso molecular medio
se calculó siguiendo procedimientos estándar: Método de ensayo
estándar para medias de peso molecular y distribución de pesos
moleculares mediante cromatografía líquida de exclusión
(cromatografía de permeación en GEL - GPC) (American Society for
Testing and Materials, D 3536-91, pág.
352-362, 1992; método de ensayo estándar para
valores medios de peso molecular y distribución de pesos
moleculares de poliestireno mediante cromatografía de exclusión de
tamaños de alto rendimiento, American Society for Testing and
Materials, D 5296-92, pág. 1-14,
1992).
Para la composición testigo de sólo polímero, se
preparó una solución de 2 mg/mL de
poli(lactida-glicolida) en cloroformo. Se
prepararon muestras para la determinación del efecto de la
exposición a un medio acuoso, y para estudios de sobrecarga ácida y
térmica de la forma que sigue. Una solución de 1 mg/mL del polímero
se secó en un desecador bajo vacío con el fin de formar un residuo
seco en un frasco de vidrio. Se añadió solución salina normal (750
\muL de cloruro sódico al 0,9%) al frasco de vidrio. Esta muestra
se usó para determinar el efecto de la exposición a un medio acuoso
sobre la estabilidad de polímero. Para determinar el efecto del
ácido, se dispersó en un frasco de vidrio 1 mg del residuo seco del
polímero formado, en 750 \muL de ácido clorhídrico 1 N y se
incubó durante 1 hora. Para determinar el efecto del ácido y del
calor, se dispersó en 750 \muL de ácido clorhídrico 1 N, en un
frasco de vidrio, 1 mg del residuo seco formado, y se puso en un
baño de agua hirviendo durante 1 hora. Una vez incubadas las
muestras como se describió anteriormente, el polímero se extrajo
añadiendo 750 \muL de cloroformo. La capa de cloroformo se secó en
un desecador bajo vacío. El residuo seco se recogió en cloroformo
para dar una concentración de 2 mg/mL para cromatografía de
exclusión de tamaños. Los cromatogramas de exclusión de tamaños de
una solución del polímero en cloroformo (curva A), el polímero
suspendido en solución salina (curva B), la suspensión del polímero
suspendido en ácido clorhídrico 1 N (curva C), y la suspensión del
polímero en ácido clorhídrico 1 N con sobrecarga adicional por
calor (curva D) se muestran en la Fig. 6. Como se ve en la Fig. 6,
el tiempo de retención del polímero aumenta al añadir solución
salina, o cuando el polímero es sometido al calor o a un medio
ácido, lo que indica una degradación del polímero en fragmentos de
menor peso molecular.
Con el fin de determinar la degradación del
polímero cuando está presente en las composiciones que contienen
lípido/polímero de la presente invención, bajo condiciones de
sobrecarga ácida y térmica, se centrifugaron a 600 \times g 10 mL
de una composición farmacéutica que contiene lípido/polímero con una
relación de lípido a polímero de 1:1 en peso que contiene
citarabina, preparada como se describe en el Ejemplo 2, con una
fracción de sedimento de 0,2, suspendida en cloruro sódico al 0,9%.
Para determinar el efecto del ácido, la mayor parte del
sobrenadante (7,5 mL) se desechó y se reemplazó con 7,5 mL de ácido
clorhídrico 1 N, y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Para determinar el efecto del ácido y el calor, la suspensión en
ácido clorhídrico 1 N se calentó en un baño de agua hirviendo
durante 1 hr. Los cromatogramas de exclusión de tamaños de la
muestra no sometida a sobrecarga almacenada como suspensión en
cloruro sódico al 0,9% (curva A), la muestra sometida a sobrecarga
por ácido (curva B), y la muestra sometida a sobrecarga por ácido y
por calor (curva C), se muestran en la Fig. 7. Como se ve en la
Fig. 7, el tiempo de retención del polímero no se ve afectado en
gran parte por la adición de ácido, o el calor, lo que indica que el
polímero está protegido contra la hidrólisis por la presencia del
lípido en las composiciones farmacéuticas.
Con el fin de determinar la degradación del
polímero bajo condiciones normales de almacenamiento, se preparó
una composición farmacéutica que contiene lípido/polímero con una
relación de lípido:polímero 1:1 en peso y citarabina como sustancia
activa fisiológicamente, como se describe en el Ejemplo 2. La
composición farmacéutica se almacenó en forma de una suspensión en
cloruro sódico al 0,9% en un refrigerador (2 - 8ºC) durante 9
meses. Los cromatogramas de exclusión de tamaños de una composición
farmacéutica que contiene lípido/polímero recién preparada (curva
A) y de una composición preparada hace 9 meses (curva B), se
muestran en la Fig. 8. Como se ve en la Fig. 8, el polímero no ha
experimentado una hidrólisis significativa durante las condiciones
de almacenamiento normales.
Se realizó otro estudio de estabilidad acelerado
con el fin de comparar el cambio de peso molecular del polímero en
función del tiempo de incubación a 37ºC para una composición
farmacéutica que contiene lípido/polímero con una relación de
lípido a polímero de 1:1 en peso y una formulación de sólo polímero
sin lípido. La composición farmacéutica que contiene
lípido/polímero contenía una sustancia activa fisiológicamente,
citarabina, y se preparó como se describe en Ejemplo 3. La
formulación de sólo polímero contenía también citarabina y se
preparó como se describe en Ejemplo 8, excepto que el primer medio
acuoso contenía 150 mg/mL de citarabina en agua. El peso molecular
medio de cada polímero a distintos tiempos de incubación a 37ºC se
calculó como se describió anteriormente.
Los resultados de este estudio, indicados en la
Fig. 9 como círculos para la composición farmacéutica sólo polímero
y como triángulos para la composición farmacéutica que contiene
lípido/polímero 1:1 de la presente invención, indican que la
velocidad de degradación del polímero es menor para la composición
farmacéutica que contiene lípido/polímero que para la composición
farmacéutica de sólo polímero.
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Ejemplo
10
Una composición farmacéutica sólo polímero y una
composición farmacéutica que contiene lípido/polímero con una
relación lípido-polímero 9:1, 1:1, o 1:3 se
prepararon como en el Ejemplo 1 y en el Ejemplo 8. Para preparar la
composición farmacéutica que contiene lípido/polímero con una
relación de lípido a polímero de 9:1, 1:1 y 1:3 en peso, la
solución en cloroformo fue como se describe en el Ejemplo 2.
Se añadió cloruro sódico (Fisher Scientific) a
agua en cantidades variables, que dieron por resultado soluciones
con las siguientes osmolalidades: 57, 116, 180, 269, 341, 422
mOsm/kg. La composición farmacéutica que contiene lípido/polímero
con una relación lípido-polímero de 9:1, 1:1 y 1:3,
o la composición farmacéutica sólo polímero, se añadieron a cada
una de las soluciones de cloruro sódico. Los diámetros de partícula
se midieron usando un analizador de distribución de tamaños de
partículas de dispersión de láser (Modelo LA-910,
Horiba Instruments, Irvine, CA) usando la base de distribución
ponderada por la longitud y un índice de refracción relativo de
1,18 - 1,00i. Los diámetros medios de partícula en función de la
osmolalidad se muestran en la Fig. 10.
La Fig. 10 muestra que el tamaño de las
composiciones de microesferas de lípido/polímero indica una
dependencia de la osmolalidad del medio de suspensión. No obstante,
el tamaño de la microesfera de sólo polímero es independiente de la
sobrecarga osmótica bajo estas condiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Una composición farmacéutica que contiene
lípido/polímero con una relación lípido:polímero de 1,9:1 se preparó
como en el Ejemplo 1 con las siguientes modificaciones. La solución
acuosa contenía 15 mg/mL de leuprolida. Para preparar la
composición farmacéutica que contiene lípido/polímero con una
relación de lípido a polímero de 1,9:1 en peso, la solución en
cloroformo es como se describe en el Ejemplo 2. La solución en
cloroformo contenía el polímero
poli(DL-lactida) (PLA) a una concentración de
37,22 mg/mL, DEPC, DPPG, colesterol y trioleína a concentraciones
de 35,6 mg/mL, 6,225 mg/mL, 23,1 mg/mL, 6,5 mg/mL, respectivamente.
La PLA era de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO), con un peso
molecular de 106.000. Una solución separada de leuprolida contenía
6,0 mg/mL en agua. La DEPC, la DPPG, y la trioleína eran de Avanti
Polar Lipids (Alabaster, AL) y el colesterol era de Spectrum
Chemical Manufacturing Corp. (Gardena, CA). La leuprolida era de
Bachem (Torrance, CA). La relación del volumen de fase acuosa al
volumen de fase de disolvente orgánico volátil era de 5 mL a 5 mL.
La emulsión de "agua en aceite" se preparó agitando en un
aparato mezclador Homo Mixer (Tokushu Kika Kogy Co., Ltd., Osaka,
Japón) a una velocidad de 9000 rpm durante 8 min. La segunda fase
acuosa era una mezcla de 5% en peso de glucosa y lisina 40 mM. Las
esférulas se formaron agitando a 4000 rpm durante 1 min. Una
corriente de nitrógeno gas ajustada a 3,5 at durante 20 minutos a
37ºC se hizo circular a través de la suspensión de esférulas para
evaporar el cloroformo. El medio de suspensión se cambió por cloruro
sódico al 0,9% en peso lavando y centrifugando a 600 \times g dos
veces.
El diámetro medio de partícula se determinó en
un analizador de distribución de tamaños de partícula de dispersión
de láser (Modelo LA-910, Horiba Instruments, Irvine,
CA). El diámetro medio de partícula para la composición
farmacéutica de lípido/polímero era 15,9 \mum.
La concentración de leuprolida en la composición
farmacéutica, y el sobrenadante de la composición farmacéutica
fueron determinados mediante cromatografía de líquidos de alta
presión (HPLC) (Modelo 1100, Hewlett-Packard,
Irvine, CA) usando una columna C-18 de fase inversa
primesphere de 4,6 \times 250 mm (Phenomenex, Torrance, CA). La
fase móvil consistía en un gradiente de 75% de solución A a 25% de
solución B a tiempo 0, que aumentó a 100% de solución B a los 12
minutos. La solución A era ácido trifluoroacético al 0,1%, y la
solución B era ácido trifluoroacético al 0,1%. Los picos se
registraron a 280 y 550 mm.
La composición farmacéutica lípido/polímero 9:1,
la solución de leuprolida no encapsulada y la solución de NaCl al
0,9% fueron administradas mediante una inyección subcutánea en la
región lumbar lateral a ratas albinas macho Harlan Sprague Dawley
de 400 g. El número de animales por grupo era de seis. La dosis fue
de 3,6 mg por rata y el volumen fue 600 \muL. El suero de recogió
mediante punción venosa (en la vena safena) a partir de animales no
anestesiados, a 0, 1,5 horas, 1, 3, 7, 14, 28, 60, 88, 92, 106 días.
Los tiempos para la recogida del grupo de leuprolida no encapsulada
fueron 0, 1,5 horas, 1, 3, 7, 14 días. Las muestras de suero se
guardaron a -40ºC hasta su análisis.
Los niveles de testosterona en el suero fueron
determinados con un kit de radioinmunoensayo (RIA) en fase
sólida. El kit de testosterona total
Coat-A-Count fue adquirido de
Diagnostic Products Corporation (Los Angeles, CA). El ensayo está
destinado a la medida cuantitativa de testosterona en el suero. El
ensayo se basa en el anticuerpo específico para la testosterona
inmovilizado en la pared de un tubo de polipropileno. La
testosterona marcada con ^{125}I compite durante un tiempo fijado
con la testosterona en la muestra de suero por los sitios del
anticuerpo. Después se decanta el tubo para separar el anticuerpo
unido del libre. La muestras de suero animal se sometieron a conteo
en un contador gamma (Modelo 1175 Searle, Des Plaines, IL). Las
concentraciones de testosterona en el suero fueron determinadas a
partir de una curva de calibración, (logaritmo de testosterona
frente a logaritmo de porcentaje unido).
Las concentraciones de testosterona en el suero
(\mug/dL) a distintos valores del tiempo después de la
administración subcutánea para los tres grupos de tratamiento se
muestran en la Fig. 11. Los datos del día 3 al día 106 se
representan gráficamente en una escala expandida en la Fig. 12.
Las Figs. 11 y 12 (escala vertical expandida)
indican la liberación retardada de leuprolida durante un tiempo de
hasta 80 a 90 días después de la administración parenteral de
microesferas de lípido/polímero que contienen leuprolida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Una composición farmacéutica que contiene
lípido/polímero con una relación lípido:polímero de 1:1,12 se
preparó como en el Ejemplo 1 con las siguientes modificaciones. La
solución acuosa contenía 80 mg/mL de amicacina, pH 8. Para preparar
la composición farmacéutica que contiene lípido/polímero con una
relación de lípido a polímero de 1:1,12 en peso, la solución en
cloroformo es como se describe en Ejemplo 2. La solución en
cloroformo contenía el polímero
poli(lactida-co-caprolactona)
(PLC) a una concentración de 50 mg/mL, DOPC, DPPG, colesterol y
trioleína a concentraciones de 10,4 mg/mL, 2,1 mg/mL, 7,7 mg/mL y
2,2 mg/mL, respectivamente. La PLC era de Birmingham Polymers Inc.
(Birmingham, AL), con una relación de lactida:caprolactona ratio de
75:25. La DOPC, la DPPG, y la trioleína eran de Avanti Polar Lipids
(Alabaster, AL) y el colesterol era de Spectrum Chemical
Manufacturing Corp. (Gardena, CA). La relación del volumen de fase
acuosa al volumen de fase de disolvente orgánico volátil era de 5
mL a 5 mL. La emulsión de agua en aceite se preparó agitando en un
mezclador Homo Mixer (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd., Osaka, Japón) a
una velocidad de 9000 rpm durante 10 min. La segunda fase acuosa
era una mezcla de glucosa al 5% en peso y lisina 40 mM. Las
esférulas se formaron agitando a 6000 rpm durante 1 minuto. Una
corriente de nitrógeno gas ajustada a 3,5 atm durante 20 minutos a
37ºC se hizo circular por la suspensión de esférulas para evaporar
el cloroformo. El medio de suspensión se cambió por cloruro sódico
al 0,9% en peso lavando y centrifugando a 600 \times g dos
veces.
El diámetro medio de partícula se midió usando
un analizador de distribución de tamaños de partícula de dispersión
de láser (Modelo LA-910, Horiba Instruments, Irvine,
CA) usando la base de distribución ponderada por la longitud y un
índice de refracción relativo de 1,18-1,00i. El
diámetro medio de partícula para la composición farmacéutica de
lípido/polímero fue 8,23 \mum. El tamaño medio de partícula
ponderado por el volumen fue 123,4 \mum.
Las composiciones farmacéuticas se prepararon
empleando un procedimiento de emulsionamiento doble. La emulsión
del tipo "agua en aceite" se preparó a partir de 5 mL de tampón
de arginina-glicina-glicina 25 mM
(Sigma, St. Louis, MO) pH 7,9 que contiene 4 por ciento de dextrosa
(Fisher, Fair Lawn, NJ) y eritropoietina con 2,5 mg/mL de albúmina
de suero humano (obsequio de UC San Diego Medical Center, San Diego,
CA). La fase orgánica volátil contenía lípidos y polímero a una
relación 1:1, con o sin eritropoietina, o una relación
lípido/polímero de 4:1 con eritropoietina. La fase de disolvente
inmiscible con agua contenía una mezcla de fosfolípidos,
colesterol, triglicéridos y PLGA (poli
DL-lactida-co-glicolida).
Para la formulación 1:1 (masa de lípido:masa de polímero), la fase
de disolvente contenía 10,4 mg/mL de DOPC (dioleil
fosfatidilcolina), 2,1 mg/mL de DPPG (dipalmitoil
fosfatidilglicerol, sal sódica), 2,2 mg/mL de trioleína, todo ello
de Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL), 7,7 mg/mL de colesterol
(Spectrum, Garden, CA), y 22,4 mg/mL de PLGA (Sigma, St. Louis, MO)
disuelto en cloroformo (Spectrum, Gardena, CA). Para la formulación
4:1 la relación en peso de lípido a polímero se varió, manteniendo
constante la concentración total de lípido más polímero. La
velocidad de agitación y el tiempo para producir la emulsión tipo
"agua en aceite" fue 9.000 rpm durante 8 minutes en un agitador
Homo Mixer (Tokoshu Kika Kogyo Co., Ltd., Osaka, Japón). La segunda
fase acuosa eran 20 mL de una solución que contiene 4% de glucosa
(McGaw, Irvine, CA) y lisina 40 mM (Degussa, Courbevoie, Francia).
La segunda fase acuosa se añadió a la suspensión de "agua en
aceite" y se agitó a 4.000 rpm durante 1 minuto. El disolvente
orgánico se eliminó agitando lentamente a 37ºC pasando gas nitrógeno
a razón de 50 litros/minuto durante 20 minutos. El medio de
suspensión se cambió por tampón de
arginina-glicina-glicina 25 mM pH
7,9 lavando y centrifugando a 600 \times g dos veces.
Los diámetros medios de partícula fueron
determinados en un analizar de distribución de tamaños de partícula
de dispersión de láser (Modelo LA-910, Horiba
Instruments, Irvine, CA). Los diámetros medios de partícula fueron
26,1 \mum, 23,1 \mum, 24,5 \mum para las composiciones
farmacéuticas de lípido/polímero 1:1 y 4:1, y el blanco de
lípido/polímero 1:1, respectivamente.
La concentración de eritropoietina en la
composición farmacéutica se determinó mediante un ELISA de tipo
sándwich colorimétrico cuantitativo (R&D Systems, Minneapolis,
MN) para eritropoietina humana. Las placas se leyeron en un lector
de microplacas EL312E Bio-Kinetics
(Bio-Tek Instruments, Winooski, VT) a 450 nm de
longitud de onda para la detección. La concentración de albúmina de
suero humana (HSA) en el blanco se determinó mediante cromatografía
de líquidos de alta presión (HPLC) (Modelo 1100,
Hewlett-Packard, Irvine, CA) usando una columna C18
de proteína y péptido, de 4,6 X 250 mm (Vydac, Hespena, CA). La fase
móvil consistió en un gradiente de 5% de solución A a 80% de
solución B en 18 minutos. La solución A era 0,1% de ácido
trifluoroacético (TFA) (Pierce, Rockford, IL) en agua HPLC de
Mallinckrodt (Paris, KY), y la solución B era 0,1% de TFA en metanol
de Burdick & Jackson (Muskegon, MI) con una velocidad de flujo
de 1 mL por minuto. Los picos se registraron a 280 nm de longitud
de onda.
La concentración de la composición farmacéutica
y la de eritropoietina no encapsulada se ajustaron a 500 UI de
eritropoietina con tampón de
arginina-glicina-glicina a pH 7,9.
El blanco se ajustó para contener 0,4 mg/mL de proteína HSA. Cinco
ratones hembras CDl/ICR Harlan Sprague Dawley con un peso de 28 a 32
gramos fueron inyectados por vía intraperitoneal (IP) para cada
composición farmacéutica. La dosis era 500 UI de eritropoietina en
un volumen total de 1 mL. La sangre se recogió a través del seno
orbital de animales anestesiados con 2,5% de Halothane y 1 L/minute
de oxígeno. Los hematocritos se tomaron los días 0, 1, 3, 6, 10, 13,
17, 21 y 24. La sangre se recogió directamente en un tubo capilar y
se centrifugó durante 6 minutos en una centrífuga de
hematocrito.
Los resultados de la Fig. 13 indican un efecto
retardado del hematocrito que dura hasta 13 días con la composición
farmacéutica lípido/polímero 4:1 y hasta 10 días para la composición
farmacéutica de lípido/polímero 1:1.
El aumento de hematocrito resultante de una
inyección de eritropoietina libre (no encapsulada) no es tan
pronunciado como con el fármaco encapsulado. La eritropoietina
libre (no encapsulada) inyectada tuvo por resultado que este efecto
durase solamente hasta 6 días. La composición de lípido:polímero 4:1
muestra un aumento del 15,6 por ciento del hematocrito en
comparación con el fármaco no encapsulada. La composición
farmacéutica 1:1 muestra un 7,8 por ciento en el hematocrito en
comparación con el fármaco no encapsulado. La composición
farmacéutica de lípido:polímero 4:1 tuvo por resultado el
hematocrito más alto en total.
Claims (23)
1. Un procedimiento para preparar composiciones
biodegradables que contienen lípido/polímero, el cual procedimiento
comprende:
a) formar una emulsión de agua en aceite a
partir de una primera fase acuosa y una fase de disolvente orgánico
volátil que comprende al menos un disolvente orgánico volátil, al
menos un polímero o copolímero biodegradable que sea soluble en el
disolvente orgánico, y al menos un lípido, en donde la primera fase
acuosa no contiene un agente tensioactivo elegido entre el grupo
consistente en poli(alcohol vinílico), estearato de sacarosa,
estearato de magnesio, triestearato de aluminio, ésteres grasos de
sorbitán, éteres grasos polioxietilenados, Poloxamer 188, Pluronic
F68, 2-hidroxipropil
\beta-ciclodextrina, metil
\beta-ciclodextrina, Pluronic
F-127 o dimetil éster del ácido
L-tartárico;
b) dispersar la emulsión de agua en aceite en
una segunda fase acuosa libre de agente tensioactivo, para formar
esférulas de disolvente; y
c) eliminar el disolvente orgánico volátil de
las esférulas de disolvente para formar una composición de
microesferas suspendidas en la segunda fase acuosa, en donde dicha
microesfera tiene múltiples compartimentos internos no concéntricos
rodeados por al menos una pared, comprendiendo la pared el
lípido/polímero biodegradable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que la composición es una composición farmacéutica, y la
primera fase acuosa comprende además una sustancia hidrófila activa
fisiológicamente.
3. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
que comprende además eliminar el disolvente orgánico de las
esférulas de disolvente.
4. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que la fase de disolvente orgánico volátil comprende además
al menos un triglicérido.
5. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que la composición es una composición farmacéutica, y la fase
de disolvente orgánico volátil comprende una sustancia hidrófoba
activa fisiológicamente.
6. El procedimiento según la reivindicación 5ª,
que comprende además eliminar el disolvente orgánico de las
esférulas de disolvente.
7. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que al menos uno de los tipos de polímero biodegradable es un
homopolímero.
8. El procedimiento según la reivindicación 7ª,
en el que al menos uno de los homopolímeros biodegradable se elige
entre el grupo que consiste en polilactidas, poliglicolidas,
poli(p-dioxanonas), policaprolactonas,
polihidroxialcanoatos, polipropilenofumaratos, poliortoésteres,
ésteres polifosfato, polianhídridos, polifosfacenos,
polialquilcianoacrilatos, polipéptidos, y polímeros preparados por
ingeniería genética.
9. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que al menos uno de los tipos de polímero biodegradable es un
copolímero al azar o de bloques.
10. El procedimiento según la reivindicación 9ª,
en el que al menos uno de los copolímeros biodegradables al azar o
de bloques se elige entre el grupo que consiste en
poli(lactida-glicolidas),
poli(p-dioxanona-lactidas),
poli(p-dioxanona-glicolidas),
poli(p-dioxanona
lactida-glicolidas),
poli(p-dioxanona-caprolactonas),
poli(p-dioxanona- alquileno carbonatos),
poli(p-dioxanona-óxidos de alquileno),
poli(p-dioxanona-carbonato-glicolidas),
poli(p-dioxanona-carbonatos),
poli(caprolactona-lactidas),
poli(caprolactona-glicolidas),
poli(hidroxialcanoatos), poli(propileno fumaratos),
poli(ortoésteres), poli(éter-ésteres),
poli(éster-amidas),
poli(éster-uretanos), ésteres polifosfato,
polianhídridos, poli(éster-anhídridos),
polifosfacenos, polipéptidos y copolímeros preparados por ingeniería
genética.
11. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que al menos uno de los tipos de lípido comprende un lípido
zwitteriónico.
12. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que al menos uno de los tipos de lípido comprende un lípido
ácido.
13. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que al menos uno de los tipos de lípido comprende un
esterol.
14. El procedimiento según la reivindicación 1ª,
en el que al menos uno de los tipos de lípido comprende un
triglicérido.
15. El procedimiento según la reivindicación 2ª,
en el que la sustancia activa fisiológicamente es hidrófila, y en
el que la composición comprende además un triglicérido.
16. El procedimiento según la reivindicación 5ª,
en el que la sustancia activa fisiológicamente es hidrófoba, y en
el que la composición está libre de triglicéridos.
17. El procedimiento según las reivindicaciones
2ª o 5ª, en el que la sustancia activa fisiológicamente se elige
entre el grupo que consiste en agentes antianginosos,
antiarrítmicos, antiasmáticos, antibióticos, antidiabéticos,
antifúngicos, antihistamínicos, antihipertensores, antiparasitarios,
antineoplásicos, antivíricos, glicósidos cardíacos, herbicidas,
hormonas, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales,
neurotransmisores, ácidos nucleicos, proteínas, agentes de
radiocontraste, radionucleidos, sedantes, analgésicos, esteroides,
tranquilizantes, vacunas, vasopresores, anestésicos, péptidos, y
combinaciones de los mismos.
18. El procedimiento según la reivindicación
17ª, en el que la sustancia activa fisiológicamente es una
hormona.
19. El procedimiento según la reivindicación
18ª, en el que la hormona es insulina o leuprolida.
20. El procedimiento según las reivindicaciones
2ª o 5ª, en el que la sustancia activa fisiológicamente es una
citocina.
21. El procedimiento según la reivindicación
20ª, en el que la citocina es eritropoietina.
22. El procedimiento según las reivindicaciones
2ª o 5ª, en el que la sustancia activa fisiológicamente es un
antibiótico.
23. El procedimiento según la reivindicación
22ª, en el que el antibiótico es amicacina.
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