KR101200728B1 - 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체 - Google Patents

Abstract

활성제 조성물을 유체 환경으로 전달하는 삼투성 전달 시스템을 개시한다. 삼투성 전달 시스템은 통상적으로 활성제 조성물 및 삼투압 제제 조성물을 포함하는 루멘을 갖는 저장소 및 삼투압 제제 조성물로부터 활성제 조성물을 격리시키기 위하여 루멘에 위치한 피스톤 조립체를 포함한다. 피스톤 조립체는 통상적으로 루멘에 위치하도록 구성 및 배치된 본체를 포함한다. 본체는 통상적으로 폴리머 소재로 이루어지며, 이 폴리머 소재는 예컨대 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 것이다. 일 실시예에서, 본체는 그 원위단부에서 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 림을 갖는 원주형 본체이며, 피스톤 조립체는 저장소의 벽에 대한 원주형 본체의 림을 편향하기 위하여 원주형 본체의 원위단부에서 보유된 스프링을 더 포함한다.

삼투성 전달 시스템, 피스톤 조립체, 인터페론, 활성제, 삼투압 제제

Description

삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체{OSMOTIC DELIVERY SYSTEM AND PISTON ASSEMBLIES}

본 발명은 일반적으로 유체 환경에서 활성제의 지속적인 전달을 위한 삼투성 전달 시스템에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 삼투성 전달 시스템의 저장소의 루멘에서 격벽을 형성하는데 사용되는 피스톤 조립체에 관한 것이다.

미국특허 제5,728,396 및 제6,524,305에 기재된 것과 같은 삼투성 전달 시스템에서는, 저장소의 루멘을 2개의 챔버로 분할하기 위하여 저장소의 루멘에 피스톤이 위치한다. 제 1 챔버는 삼투압 제제 조성물을 포함하며, 동시에 제 2 챔버는 활정제 조성물을 포함한다. 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링에 의해, 피스톤은 활성제 조성물로부터 삼투압 제제 조성물을 격리시킨다. 피스톤을 가로지르는 압력차는 저장소 안에서 피스톤을 길이방향으로 이동시킨다. 피스톤은 저장소 내에서 이동함에 따라 일반적으로 저장소의 벽과 시일성을 유지할 것이 요구된다. 피스톤은 통상적으로 저장소보다 경도가 낮으며, 저장소의 루멘과 끼워맞춤되기 위하여 변형되며, 불투과성 소재로 이루어진다. 통상적으로, 피스톤은 탄성 소재로 이루어지는데, 이러한 탄성 소재의 예로는 폴리프로필렌; 에틸 프로필렌 디엔 고무, 실리콘 고무, 부틸 고무, 염소화 고무, 스티렌-부타디엔 고 무, 또는 클로로프렌 고무 등의 고무류; 가소화 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, SANTOPRENE®(Advanced Elastomer Systems, Akron OH), 또는 C-FLEX®(Consolidated Polymer Technologies, Inc., Clearwater FL) 등의 열가소성 엘라스토머가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

삼투성 전달 시스템의 구성요소와 함께 피스톤의 시일성 및 적합성(compatibility)에 대한 요청이 계속되고 있다.

본 발명은 삼투성 전달 시스템, 이 시스템에서 사용되는 활성제 조성물 및 이 삼투성 전달 시스템의 제조방법과 사용방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 피스톤 및 피스톤 조립체에 관한 것이다. 몇몇 실시예에서, 피스톤 및 피스톤 조립체는, 예컨대 현탁 매개물(suspension vehicle) 등의 유기 용매 또는 유기 용매 함유 용액과 접촉할 때, 실질적으로 리칭(leaching)에 대한 저항성이 있다.

일 양태에서, 본 발명은 유체 환경에서 활성제 조성물을 전달하는 삼투성 전달 시스템에 관한 것이다. 삼투성 전달 시스템은 루멘을 포함하는 저장소를 포함하는데, 이 루멘은 활성제 조성물, 삼투압 제제 조성물, 및 루멘에 위치하여 활성제 조성물을 삼투압 제제 조성물로부터 격리시키는 피스톤 조립체를 포함한다. 피스톤 조립체는 루멘에 위치하도록 구성 및 배치된, 예컨대 원주형(columnar) 본체 등의 본체를 포함한다. 이 본체는 통상적으로, 예컨대 고분자성 소재 등의 유기 용매에서 리칭 저항성이 있는 소재로 이루어진다. 본체는 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 더 포함한다.

삼투성 전달 시스템의 일 실시예에서, 피스톤 조립체의 본체는 실질적으로 원주형이며, 그 원위단부에서 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 림을 포함하며, 또한 저장소의 벽에 대한 림의 편향을 위하여 그 원위단부에서 보유되는 스프링을 포함한다. 스프링은 원주형 본체의 원위단부에서 공동에 보유될 수 있다. 스프링은, 예컨대 경사 코일 스프링(canted coil spring) 등의 래디얼 스프링(radial spring)이 될 수 있다. 통상적으로, 스프링은 비반응성 금속으로 이루어진다. 피스톤의 본체를 따라서, 예컨대 원위단부들 사이에서 피스톤의 본체를 따라서 하나 이상의 이러한 림 및 링의 조합이 분포하면서, 하나 이상의 원위단부에서, 한 원위단부에서, 또는 각각의 원위 단부에서, 하나 이상의 이러한 조합이 존재할 수 있다.

삼투성 전달 시스템의 다른 실시예에서, 피스톤 조립체는 루멘에 위치하기 위하여 구성 및 배치된 본체를 포함할 수 있는데, 이 본체는 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 소재(예컨대, 적절한 고분자성 소재)로 이루어진다. 피스톤 조립체는, 예컨대 하나 이상의 동심 홈을 더 포함할 수 있는데, 각각의 홈은 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 제공하는 탄성 O-링을 보유하도록 형성된다.

다른 양태에서, 본 발명은 삼투성 전달 시스템을 위한 저장소의 루멘에 위치하는 피스톤 조립체에 관한 것이다. 피스톤 조립체는 루멘에 위치하도록 구성 및 배치된 본체, 예컨대 원주형 본체를 포함하는데, 이 본체는 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 소재(예컨대, 적절한 고분자성 소재)로 이루어지며, 본체는 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 더 포함한다.

피스톤 조립체의 일 실시예에서, 본체는 실질적으로 원주형이며, 피스톤 조립체의 원위단부(또는, 다른 실시예의 경우에는 각각의 원위단부)에서 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 림, 및 저장소의 벽에 대하여 림을 편향하기 위하여 그 원위단부(또는 양 원위단부)에서 보유되는 스프링을 포함한다. 나아가, 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 하나 이상의 림이 제공되는 피스톤 조립체의 원위단부들 사이에서 하나 이상의 스프링이 보유될 수도 있다. 따라서, 유기 용매를 포함하는 저장소의 챔버(예컨대, 활성제 조성물을 포함하는 챔버)와 접촉하게 되는 피스톤의 원위단부 부근에, 바람직하게는 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 적어도 하나의 수단을 구비한 피스톤 조립체는, 그 피스톤 조립체의 길이를 따라 다양한 지점에 위치하는, 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 하나 이상의 이러한 수단을 포함할 수도 있다.

본 발명의 실시에 사용되는 스프링에는, 예컨대 삼투성 전달 시스템의 다른 요소들과 비반응성(특히, 활성제 조성물 및/또는 삼투압 제제 조성물과 비반응성)인 금속으로 이루어진 경사 코일 스프링 등의 래디얼 스프링이 포함된다.

피스톤 조립체의 다른 실시예에서, 피스톤 조립체는 루멘에 위치하도록 구성 및 배치된 본체를 포함하는데, 본체는 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 소재로 이루어지며 하나 이상의 동심 홈을 포함한다. 통상적으로, 각각의 홈은 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 제공하는 탄성 O-링을 보유하도록 형성된다.

다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질(예컨대, 하나 이상의 펩타이드 입자, 폴리펩타이드 입자, 또는 단백질 입자를 포함하는 입자 현탁물)을 포함하는 활성제가 로딩된 삼투성 전달 시스템에 관한 것이다. 일 실시예에서, 펩타이드는 예컨대 알파 인터페론, 베타 인터페론, 델타 인터페론, 감마 인터페론, 람다 인터페론, 오메가 인터페론, 타우 인터페론, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인터페론 등의 인터페론이다. 활성제는 예컨대 (ⅰ) 펩타이드 입자(예컨대, 인터페론을 포함하는)의 입자 조성물, 및 (ⅱ) 폴리머 및 용매(예컨대, 유기 용매)를 포함하는 매개물에 현탁된 것을 포함하는 현탁 조성물이 될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 인터페론을 포함하는 활성제가 로딩된 본 발명의 삼투성 전달 시스템을 사용하는 인터페론-반응성 질병 상태의 치료법과 관련된다. 일 실시예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상의 C형간염 바이러스 감염의 치료방법에 관한 것으로, 알파, 베타, 또는 오메가 인터페론(예컨대, 선택된 인터페론을 포함하는 입자 조성물)을 포함하는 현탁 조성물이 로딩된 본 발명의 삼투성 전달 시스템을 대상에게 투약하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상의 다발경화증의 치료방법에 관한 것으로, 베타 또는 오메가 인터페론(예컨대, 선택된 인터페론을 포함하는 입자 조성물)을 포함하는 현탁 조성물이 로딩된 본 발명의 삼투성 전달 시스템을 대상에게 투약하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 인슐린분비 펩타이드(insulinotropic peptide)를 포함하는 활성제가 로딩된 본 발명의 삼투성 전달 시스템을 이용하는 당뇨병 및/또는 당뇨병 관련 질병의 치료법에 관한 것이다. 일 실시예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상의 당뇨병 치료방법에 관한 것으로, 글루카곤 유사 단백질 1(GLP-1) 또는 엑센딘-4를 포함하는 현탁 조성물(예컨대, GLP-1 또는 엑센딘-4를 포함하는 입자 조성물)이 로딩된 본 발명의 삼투성 전달 시스템을 투약하는 단계를 포함한다.

본 발명의 당업자는 본 명세서를 통해 이러한, 그리고 다른 실시예들을 쉽게 이해할 것이다.

첨부 도면, 이하의 설명은 본 발명의 통상적인 실시예를 설명하며, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니기 때문에, 본 발명은 등가의 실시예를 허용할 수 있다. 도면은 반드시 실척으로 도시하지 않았으며, 도면의 특정한 특징 및 특정한 모습은 명료성 및 일관성을 위하여 축척면에서 과장되거나 개략적으로 도시하였다.

도 1 은 피스톤 조립체를 포함하는 삼투성 전달 시스템의 단면도이다.

도 2a 는 도 1 의 피스톤 조립체의 확대도이다.

도 2b 는 듀얼 립-시일을 구비한 피스톤 조립체의 단면도이다.

도 3 은 도 2a의 피스톤 조립체를 사용할 때, 시간에 따른 활성제 조성물의 누적 방출량을 나타낸다.

도 4a 는 2개의 O-링형 시일링 부재를 구비한 피스톤 조립체의 측면도이다.

도 4b 는 도 4a 의 피스톤 조립체의 개략적인 측면도이다.

도 4c 는 3개의 O-링형 시일링 부재를 구비한 피스톤 조립체의 측면도이다.

1.0.0 정의

본원에서 사용되는 용어는 특정 실시예를 설명하려는 의도일 뿐 제한하려는 의도는 없는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 부속 청구항에서 사용되는 단수 형태는 별다른 명확한 지시가 없는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대 "폴리머"는 2종 이상의 이러한 폴리머의 조합을 포함하며, "활성제"는 1종 이상의 활성제, 활성제의 혼합물 등을 포함한다.

별다른 정의가 없으면, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 설명된 것과 유사하거나 등가인 다른 방법 및 소재가 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 여기서는 바람직한 소재 및 방법을 설명한다.

본 발명을 설명하고 권리범위를 주장함에 있어서, 이하의 용어는 이하의 정의에 따라 사용될 것이다.

본원에서 사용되는 "활성제"는 통상적으로 소형 분자, 펩타이드, 및 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는 약리적으로 유용한 화합물을 일컫는다.

"펩타이드", "폴리펩타이드", 및 "단백질"은 본원에서 교환가능하게 사용되며, 통상적으로 둘 이상의 아미노산의 사슬을 포함하는 분자(예컨대, 가장 통상적으로는 L-아미노산을 포함하지만, 예컨대 D-아미노산, 변형 아미노산, 아미노산 유사체, 및/또는 아미노산 미메틱을 포함)를 일컫는다. 펩타이드, 폴리펩타이드, 및 단백질은 아미노산 사슬을 변형하는 추가기, 예컨대 번역후 변형단계를 통해 부가된 작용기를 포함할 수도 있다. 번역후 변형단계의 예에는, 아세틸화, 알킬화(메틸화 포함), 바이오틴화(biotimylation), 글루타민화(glutamylation), 글리실화(glycylation), 글리코실화(glycosylation), 이소프렌화(isoprenylation), 리포이드화(lipoylation), 포스포판테테인화(phosphopantetheinylation), 인산화(phosphorylation), 셀렌산화(selenation), 및 C-말단 아미드화가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 펩타이드, 폴리펩타이드, 및 단백질은 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단의 변형물을 또한 포함한다. 말단 아미노기의 변형물에는 데스-아미노(des-amino), N-저급 알킬(N-lower alkyl), N-디-저급 알킬(N-di-lower alkyl), 및 N-아실(N-acyl) 변형물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 말단 카르복시기의 변형물에는 아미드, 저급 알킬아미드, 디알킬아미드, 및 저급 알킬에스테르 변형물(예컨대, 저급 알킬은 C₁ ~ C₄ 알킬)이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 "아미노산"은 통상적으로 자연 발생 및 합성 아미노산은 물론, 자연 발생 아미노산과 유사하게 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 미메틱(mimetic)을 일컫는다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 암호화된 것은 물론, 후 변형에 의해 형성된 아미노산, 예컨대 히드록시프롤린, 감마-카르복시글루타민산염, 및 O-포스포세린을 포함한다.

본원에서 사용되는 "아미노산 유사체"는 통상적으로 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는 화합물(예컨대, 수소, 카르복실기, 아미노기, 및 R기에 결합된 탄소)을 일컫는다. 아미노산 유사체의 예로는 호모세린, 노르류신, 메티오닌설폭사이드, 또는 메티오닌메틸설포늄이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 이러한 유사체는 일반적으로 변형된 R기(예컨대, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 뼈대를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다.

본원에서 사용되는 "아미노산 미메틱"은 통상적으로 아미노산의 일반적 화학 구조와는 상이한 구조를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 유사하게 기능하는 화합물을 일컫는다.

본원에서 사용되는 "펩타이드 미메틱" 또는 "펩티도미메틱 (peptidomimetics)"은 일반적으로 치료적으로 유용한 펩타이드와 구조적으로 유사하며, 동등한 치료 또는 예방 효과[Fauchere,J.,Adv.Drug.Res.15,29-69(1986); Veber 및 Freidinger, TINS p.392~396(1985); 및 Evans 등, J.Med.Chem.30:1229-1239(1987)]를 발생시키는데 사용되며, 컴퓨터화된 분자 모델링의 도움으로 통상적으로 개발된 활성제를 일컫는다. 펩티도미메틱은 통상적으로 기준(reference) 폴리펩타이드(즉, 선택된 생화학적 특성 또는 제약적 활성을 갖는, 예컨대 오메가 인터페론, GLP-1, 또는 엑센딘-4와 같은 폴리펩타이드)와 구조적으로 유사하지만, --CH2NH--; --CH2S--; --CH2--; --CH=CH-- (시스 및 트랜스); --COCH2--, --CH(OH)CH2--, 또는 --CH2SO--으로부터 선택된 결합(이것으로 제한되지 않음)으로 선택적으로 치환된 하나 이상의 펩타이드 결합을 갖는다. 이러한 결합은 당 기 술분야에서 알려져 있다. 이러한 펩타이드 미메틱은 폴리펩타이드 실시예에 비하여 이점을 제공하는데, 예컨대 더욱 경제적인 제조, 더 나은 화학적 안정성, 개선된 약리적 특성(예컨대, 반감기, 흡수, 효능 등), 변성 특이성(예컨대, 광범위한 생물학적 활성), 및/또는 항원성의 감소를 제공한다.

본원에서 사용하는 "유사 폴리펩타이드" 또는 "유도성 폴리펩타이드"는 통상적으로 자연 발생 기준 시퀀스에 대하여 하나 이상의 보존성 아미노산 치환물을 포함하는 폴리펩타이드를 일컫는다. 유사 또는 유도성 폴리펩타이드는 기준 폴리펩타이드의 일차 시퀀스에 대한 아미노산 첨가 또는 아미노산 결실을 일컫는데, 이러한 변형(예컨대 아미노산 첨가 또는 결실)은 유사 폴리펩타이드의 소망하는 특성에 실질적으로 악영향을 미치지 않는다. 일반적으로, 기준 폴리펩타이드에 대한 하나 이상의 아미노산 치환, 첨가, 결실을 갖는 폴리펩타이드는 기준 폴리펩타이드와 실질적인 일치성(identity)을 갖는다. 본원에서 사용되는 "실질적인 일치성"이란, 두 펩타이드 시퀀스가 디폴트 파라미터(예컨대, 디폴트 갭 중량)를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT 등에 의해 최적으로 정렬되었을 때, 적어도 약 80%의 시퀀스 일치성, 바람직하게는 적어도 약 90%의 시퀀스 일치성, 더욱 바람직하게는 약 95%의 시퀀스 일치성, 가장 바람직하게는 적어도 약 98%의 시퀀스 일치성을 갖는 것을 의미한다. 바람직하게는, 일치하지 않는 잔기 위치는 보존성 아미노산 치환물에 의해 구별된다.

본원에서 사용되는 "보존성 아미노산 치환"은 통상적으로 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 교환성(interchangeability)을 일컫는데, 예를 들어 지방성 측 쇄를 갖는 아미노산기는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 또는 이소류신을 포함하며; 지방성-히드록실 측쇄를 갖는 아미노산기는 세린 또는 트레오닌을 포함하며; 아미드 함유 측쇄를 갖는 아미노산기는 아스파라긴 또는 글루타민을 포함하며; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산기는 페닐알라닌, 티로신, 또는 트립토판을 포함하며; 기본 측쇄를 갖는 아미노산기는 라이신, 아르기닌, 또는 히스티딘을 포함하며; 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산기는 시스테인 또는 메티오닌을 포함한다. 아미노산의 바람직한 보존성 치환기로는 발린/류신/이소류신(즉, 이 3가지 각각은 이 중 하나가 생성되는 잔기에서 치환될 수 있음), 페닐알라닌/티로신, 라이신/아르기닌, 알라닌/발린, 글루타민산/아스파라긴산, 및 아스파라긴/글루타민이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 "매개물"은 활성제를 실어 나르는 매체를 일컫는다. 본 발명의 매개물로는 통상적으로 폴리머 및 용매와 같은 성분이 포함된다. 본원에서 사용되는 "유기 용매"는 다른 물질을 용해하는데 사용되는 유기 화합물(즉, 탄소 원자를 함유)을 일컫는다. 본원에서 사용되는 "현탁 매개물"은 통상적으로 예컨대 펩타이드 입자(본원에서, 펩타이드 입자, 폴리펩타이드 입자 및 단백질 입자는 교환가능하게 사용됨)의 현탁 조성물을 제조하는데 사용되는 용매 및 폴리머를 일컫는다. 본 발명의 피스톤 조립체의 본체는 일반적으로 하나 이상의 폴리머 소재로 이루어지며, 피스톤 조립체와 조합되어 사용되는 매개물에 포함되는 유기 용매에서 실질적으로 리칭에 대한 저항성이 있다.

본원에서 사용되는 "상분리"는 현탁 매개물이 수성 환경과 접촉할 경우와 같 은 현탁 매개물의 다중상(예컨대, 액체 또는 겔 상)의 형성을 일컫는다. 본 발명의 몇몇 실시예에서, 현탁 매개물은 약 50% 미만의 물, 바람직하게는 약 20% 미만의 물, 그리고 더욱 바람직하게는 약 10% 미만의 물을 포함하는 수성 환경과의 접촉시에 상분리를 나타내도록 조제(formulated)된다.

본원에서 사용되는 "단일상"은 전체적으로 물리적 및 화학적으로 균일한 고체, 반고체, 또는 액체 균질 시스템을 일컫는다.

본원에서 사용되는 "현탁된"이란 현탁 매개물에서 화합물, 예컨대 펩타이드 입자를 용해, 분산, 현탁, 또는 다른 방법으로 분포시키는 것을 일컫는다.

본원에서 사용되는 "화학적으로 안정한"이란 조성물에서 탈아미드화(대게는 가수분해에 의함), 응집, 또는 산화와 같은 화학적 경로에 의해 규정된 시간에 걸쳐 생성된 분해산물이 수용가능한 퍼센트로 형성되는 것을 일컫는다.

본원에서 사용되는 "물리적으로 안정한"이란 조성물에서 응집물(예컨대, 다이머 및 기타 고분자량 생성물)이 수용가능한 퍼센트로 형성되는 것을 일컫는다. 나아가, 물리적으로 안정한 조성물은 통상적으로, 예컨대 액체에서 고체로, 비정질에서 결정질 형태로, 또는 다형적(polymorphous) 상태 사이의 상호교환과 같은 그 물리적 상태를 변화시키지 않을 것이다.

본원에서 사용되는 "점도"란 통상적으로 전단속도(shear rate)에 대한 전단응력(shear stress)의 비(예컨대, Considine, D.M. & Considine, G.D., Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984 참조)로부터 결정된 값(본질적으로 이하와 같음)을 일컫는다.

F/A = μ(V/L) (식 1)

여기서, F/A = 전단응력 (단위면적당 힘)

μ = 비례상수 (점도), 및

V/L = 층 두께당 속도 (전단속도) 이다.

이 관계로부터, 전단속도에 대한 전단응력의 비가 점도를 규정한다. 전단응력 및 전단속도의 측정치는, 통상적으로 선택된 조건(예컨대, 약 37℃의 온도)하에서 실시되는 평행판 유동측정법을 사용하여 결정된다. 점도의 다른 결정방법으로는 점도계, 예컨대 Cannon-Fenske 점도계, Cannon-Fenske 불투명액을 위한 Ubbelohde 점도계, 또는 Ostwald 점도계를 이용하는 운동 점도의 측정법이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 현탁 매개물은 전달 방법에 있어서, 예컨대 활성제 조성물을 전달하기 위한 이식가능한 삼투성 전달 시스템에서의 저장 및 사용시에 그 안에 현탁된 입자 조성물의 침전을 방지하는 충분한 점도를 갖는다.

본원에서 사용되는 "비수성"이란 예컨대 조성물의 전체적인 수분 함량이, 통상적으로 약 10wt% 미만, 바람직하게는 약 5wt% 미만, 더욱 바람직하게는 약 4wt% 미만인 것을 일컫는다.

본원에서 사용되는 "유기 용매에서의 리칭에 대한 저항성"이란 통상적으로 활성제 조성물 안에서 제약적으로 사용할 수 있는 일정량의 침출물(leachates)의 생성을 일컫는다. 침출물의 수용가능한 양은 침출물의 양은 물론 독성에도 의존하며, 다음의 사항을 비제한적으로 포함하는 다른 인자의 결정을 포함할 수 있다. 석출물의 일일 투약량; 투약 경로(예컨대, 경구, 흡기, 주사 또는 이식 장 치로부터의 전달); 진료 대 상업적 용도; 및 활성제, 기타 장치 요소, 포장, 분석 또는 제품 기능성과 침출물의 반응성 또는 간섭. 제약적 적용에 있어서, 침출물의 형태 및 양은 통상적으로 침출물에 노출될 대상의 허용 한계 내에 있다. 본 발명의 몇몇 실시예의 경우, (ⅰ) 휘발성 침출물의 생성(본 발명의 피스톤 조립체가 유기 용매에 노출되었을 경우)은 40℃의 유기 용매에 약 45일간 노출될 때 폴리머 소재로부터 약 1.4 ~ 약 10 ㎍/㎖ 미만, 바람직하게는 약 1.4 ㎍/㎖ 미만이거나, 40℃의 유기 용매에 약 90일 이상 노출될 때 폴리머 소재로부터 약 1.4 ~ 약 15 ㎍/㎖ 미만, 바람직하게는 약 1.4 ㎍/㎖ 미만이며, (ⅱ) 비휘발성 침출물의 생성(본 발명의 피스톤 조립체가 유기 용매에 노출되었을 경우)은 40℃의 유기 용매에 약 45일간 노출될 때 폴리머 소재로부터 약 9.0 ~ 약 15 ㎍/㎖ 미만, 바람직하게는 약 9.0 ㎍/㎖ 미만이거나, 40℃의 유기 용매에 약 90일 이상 노출될 때 폴리머 소재로부터 약 9.0 ~ 약 20 ㎍/㎖ 미만, 바람직하게는 약 9.0 ㎍/㎖ 미만이다.

본원에서 사용하는 "시일링 부재", "시일링 수단" 또는 "시일링 장치"는 일반적으로 부재들 사이에서 유체의 누출을 방지하기 위하여 두 부재(예컨대, 챔버) 사이에서 사용되는 장치를 일컫는다. 시일링 장치는 통상적으로 가요성 소재로 이루어진다. 저장소의 두 챔버 사이의 시일링 부재는 통상적으로 수밀하다. 시일링 장치의 예로는 피스톤 조립체(예컨대, 경사 코일 스프링이 저장소의 내벽에 대하여 피스톤의 림을 편향시키는 곳) 또는 저장소의 루멘의 내면과 접촉하여 저장소의 루멘의 활성제 챔버의 내용물과 저장소의 루멘의 삼투압 제제 챔버의 내용물 사이에서 실질적인 분리를 제공하는 피스톤 조립체의 하나 이상의 요소(예컨 대, O-링, 가스켓, 시일, 패킹 등)가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 시일링 부재 또는 시일링 수단은 저장소의 상이한 영역 또는 챔버에 담긴 둘 이상의 유체 사이에서 실질적인 분리를 제공한다.

본원에서 사용되는 "대상" 이란, 붉은털 원숭이, 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이종을 포함하는 비인간 영장류를 포함하는 다른 영장류 및 인간; 소, 양, 돼지, 염소 및 말 등의 가축; 개 및 고양이 등의 애완용 포유류(domestic mammals); 생쥐, 쥐 및 기니피그 등의 설치류를 포함하는 실험용 동물; 닭, 칠면조 및 기타 가금류, 오리, 거위 등의 애완용, 야생 및 엽조를 포함하는 조류를 비제한적으로 포함하는 척색동물아문(subphylum chordata)의 임의의 종류를 일컫는다. 이 용어는 특정 연령을 의미하지는 않는다. 따라서, 성체 및 신생인 개체가 모두 포함된다.

2.0.0 본 발명의 일반적인 개요

본 발명을 상세하게 설명하기에 앞서, 본 발명은 폴리머 소재, 폴리머의 특정 원료, 특정 폴리머 등의 특정 종류로 제한되지 않으며, 이러한 특정 종류를 사용하는 것은 본 명세서의 내용을 통해 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 본 발명의 특정 실시예를 설명하기 위한 것일 뿐 제한하려는 의도는 없는 것이다.

일 양태에서, 본 발명은 활성제 조성물을 유체 환경으로 전달하기 위한 삼투성 전달 시스템에 관한 것으로, 이 시스템은 본체(예컨대, 원주형 본체)를 포함하는 피스톤 조립체를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 피스톤 조립체 또는 피스톤 조립체의 요소는 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 폴리머 소재로 이루어진다. 몇몇 실시예에서, 본 발명의 피스톤 조립체는 피스톤 조립체와 저장소의 내벽 사이에서 신뢰할만한 시일링(예컨대, 수밀 시일링)을 제공한다. 몇몇 실시예에서, 본 발명의 피스톤 조립체는 피스톤 조립체와 저장소의 내벽 사이에서 신뢰할만한 시일링(예컨대, 수밀 시일링)을 제공하기 위하여 둘 이상의 소재를 포함할 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 활성제 조성물을 유체 환경으로 전달하기 위한 삼투성 전달 시스템에 관한 것이다. 삼투성 전달 시스템은 루멘을 규정하는 저장소를 통상적으로 포함하는데, 저장소는 루멘 내에 활성제 조성물 및 삼투압 제제 조성물을 담는다. 피스톤 조립체는 삼투압 제제 조성물로부터 활성제 조성물을 격리하기 위하여 통상적으로 루멘에 위치한다. 통상적으로, 피스톤 조립체는 피스톤 조립체와 저장소의 내벽 사이에서 신뢰할만한 시일링을 제공한다. 피스톤 조립체는 예컨대 루멘에 위치하기 위하여 구성 및 배치된 본체를 포함하며, 통상적으로 본체는 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 폴리머 소재로 이루어진다. 본체는 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 더 포함할 수 있다. 피스톤은 저장소 내의 압력에 대응하여 저장소 내에서 이동할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 삼투성 전달 시스템은 대상에게 이식가능할 수 있다. 저장소는 예컨대 불침투성 소재(예컨대, 티타늄 합금)로 이루어질 수 있다.

피스톤 조립체는 예컨대 루멘에 위치하도록 구성 및 배치된 본체를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 피스톤 조립체는 예컨대 그 원위단부에서 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 림, 및 저장소의 벽에 대한 림의 편향을 위하여 그 원위단부에서 보유되는 스프링(예컨대, 래디얼 스프링)을 포함하는 원주형 본체를 포함할 수 있다. 스프링은 예컨대 비반응성 금속으로 이루어 질 수 있다. 스프링은 원주형 본체의 원위단부에서 공동에 보유될 수 있다. 이러한 원주형 본체는 원위단부에서 및/또는 그 원주형 본체의 길이를 따라 다른 지점에 위치하는 하나 이상의 림을 포함할 수 있는데, 림은 예컨대 보유된 스프링을 사용하여 저장소의 내벽에 대한 맞물림 및 시일링을 제공한다.

다른 실시예에서, 피스톤 조립체의 본체는 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 폴리머 소재로 이루어지며, 하나 이상의 동심 홈을 포함할 수 있는데, 각각의 홈은 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 제공하는 탄성 O-링을 보유하도록 형성된다. 이러한 하나 이상의 동심 홈은 본체의 하나 이상의 원위단부에 위치하고/하거나 그 원주형 본체의 길이를 따라 다른 지점에 위치할 수 있는데, 탄성 O-링이 저장소의 내벽에 대한 맞물림 및 시일링을 제공한다.

바람직한 실시예에서, 피스톤 조립체의 본체는 유기 용매에서 리칭에 대한 저항성이 있는 폴리머 소재로 이루어질 수 있다. 예시적인 폴리머 소재로는 폴리에틸렌, 폴리아릴에테르케톤 및 초고분자량 폴리에틸렌이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 유기 용매는 통상적으로 대상에게 사용하기 위하여 비경구적으로 수용가능한 유기 용매이다. 유기 용매의 예로는 라우릴알코올, 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 라우릴락테이트, 데카놀, 에틸헥실락테이트, 롱 체인(C₈~C₂₄)알 리파틱 알코올, 에스테르, 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 본 발명의 실시에 사용되는 바람직한 유기 용매는 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 또는 이들의 혼합물이다. 폴리머 소재는 40℃의 유기 용매에 적어도 약 45일간, 바람직하게는 적어도 약 90일간 노출될 때 약 1.4 ㎍/㎖ 미만의 농도로 휘발성 침출물을 생성하는 것이 바람직하다. 폴리머 소재는 40℃의 유기 용매에 적어도 약 45일간, 바람직하게는 적어도 약 90일간 노출될 때 약 9.0 ㎍/㎖ 미만의 농도로 비휘발성 침출물을 생성하는 것이 바람직하다.

몇몇 실시예에서, 삼투성 전달 시스템은 예컨대 삼투압 제제 조성물에 인접하게 저장소의 제 1 원위단부에 위치하는 반투과성 막을 포함할 수 있다. 나아가, 활성제 조성물을 유체 환경으로 전달하기 위하여 오리피스를 구비한 유동 조절기가 예컨대 활성제 조성물에 인접하게 저장소의 제 2 원위단부에 위치할 수도 있다.

삼투성 전달 시스템의 활성제 조성물은 현탁 조성물을 포함할 수 있다. 현탁 조성물의 예로는 입자 조성물 및 현탁 매개물의 조합이 포함되며, 그것으로 제한되지 않는다. 입자 조성물은 선택된 펩타이드, 예컨대 하나 이상의 인터페론(예컨대, 알파 인터페론, 베타 인터페론, 델타 인터페론, 감마 인터페론, 오메가 인터페론, 람다 인터페론, 타우 인터페론, 또는 이들의 혼합물)을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 인터페론은 오메가 인터페론 또는 베타 인터페론이 될 수 있다. 나아가, 활성제 조성물은 인슐린분비 펩타이드(예컨대, 글구카곤 유사 단백질 1(GLP-1) 또는 엑센딘-4)를 포함하는 입자 조성물을 포함하는 현탁 조성물 을 포함할 수 있다. 현탁 매개물에 사용되는 바람직한 유기 용매에는 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

본 발명의 삼투성 전달 시스템의 일 실시예에서, 활성제 조성물은 입자 조성물(예컨대, 오메가 인터페론, 수크로오스, 메티오닌, 구연산 모노하이드레이트, 및 구연산나트륨을 포함)를 포함하는 현탁 조성물 및 현탁 매개물(예컨대, 벤질벤조에이트 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함)을 포함한다. 삼투압 제제 조성물은 2개의 원통형 정제를 포함하는데, 각각의 정제는 예컨대 셀룰로오스 및 포비돈 결합제와 함께 염화나트륨염을 포함한다. 피스톤 조립체는 그 원위단부에서 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 림, 및 저장소의 벽에 대한 림의 편향을 위하여 그 원위단부에서 보유되는 스프링을 포함하는 원주형 본체를 포함한다. 피스톤 조립체는 초고분자량 폴리에틸렌을 포함하며, 스프링은 경사 코일 스프링이다. 이 실시예는 (ⅰ) 삼투압 제제 조성물에 인접하게 저장소의 제 1 원위단부에 위치하는 반투과성 막(예컨대, 폴리우레탄으로 이루어짐), 및 (ⅱ) 활성제 조성물에 인접하게 저장소의 제 2 원위단부에 위치하는 유동 조절기(예컨대, 폴리에테르에테르케톤으로 이루어짐)를 더 포함할 수 있다. 또한, 이 실시예는 대상에게 이식될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 저장소, 활성제 조성물, 삼투압 제제 조성물, 피스톤 조립체, 반투과성 막, 및 유동 조절기를 포함하는 삼투성 전달 시스템의 제조방법에 관한 것이다. 제조방법의 단계에는, 예컨대 피스톤 조립체가 루멘에 위치하여 삼투압 제제 조성물로부터 활성제 조성물을 격리시키고, 반투과성 막이 삼투압 제제 조성물과 인접하게 저장소의 제 1 원위단부에 위치하며, 유동 조절기가 활성제 조성물과 인접하게 저장소의 제 2 원위단부에 위치하도록, 저장소, 활성제 조성물, 삼투압 제제 조성물, 피스톤 조립체, 반투과성 막, 및 유동 조절기를 조립하는 단계가 포함된다.

본 발명의 일 실시예는 활성제 조성물을 유체 환경으로 전달하기 위한 삼투성 전달 시스템에 관한 것이다. 삼투성 전달 시스템은 활성제 조성물 및 삼투압 제제 조성물을 담는 루멘을 구비한 저장소(예컨대, 티타늄 합금으로 이루어짐)를 포함한다. 활성제 조성물은 (ⅰ) 입자 조성물(예컨대, 오메가 인터페론, 수크로오스, 메티오닌, 구연산 모노하이드레이트, 및 구연산나트륨을 포함) 및 (ⅱ) 현탁 매개물(예컨대, 벤질벤조에이트 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함)을 포함하는 현탁 조성물을 포함한다. 삼투압 제제 조성물은 2개의 원통형 정제를 포함하는데, 각각의 정제는 예컨대 셀룰로오스 및 포비돈 결합제와 함께 염화나트륨염을 포함한다. 루멘에 위치한 피스톤 조립체는 삼투압 제제 조성물로부터 활성제 조성물을 격리시키는데, (ⅰ) 피스톤 조립체는 루멘에 위치하도록 구성 및 배치된 모래시계형상을 갖는 원주형 본체를 포함하며, (ⅱ) 원주형 본체는 초고분자량 폴리에틸렌을 포함한다. 나아가, 원주형 본체는 그 원위단부에서 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 림, 및 저장소의 벽에 대한 림의 편향을 위하여 그 원위단부에서 보유되는 경사 코일 스프링을 포함한다. 이 실시예는 삼투압 제제 조성물에 인접하게 저장소의 제 1 원위단부에 위치하는 반투과성 막(예컨대, 폴리우레탄으로 이루어짐), 및 활성제 조성물에 인접하게 저장소의 제 2 원위단부 에 위치하는 유동 조절기(예컨대, 폴리에테르에테르케톤으로 이루어짐)를 포함한다.

본 발명의 추가적인 양태는 본원에 기재된 장치를 투약하는 단계를 포함하는 방법으로 인터페론-반응성 질병(예컨대, HCV 감염과 같은 바이러스성 감염 또는 다발경화증)의 치료법에 관한 것이다. 통상적으로, 본 발명의 삼투성 전달 시스템은 치료적으로 유효한 속도로 활성제(예컨대, 인터페론)를 전달하기 위하여 대상에게 이식가능하다. 사용되는 인터페론은 예컨대 알파 인터페론, 베타 인터페론, 오메가 인터페론, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.

치료법의 다른 양태는 본원에 기재된 장치를 투약함으로써 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질병의 치료방법에 관한 것이다. 통상적으로, 본 발명의 삼투성 전달 시스템은 치료적으로 유효한 속도로 활성제(예컨대, 인슐린유도 펩타이드)를 전달하기 위하여 대상에게 이식가능하다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 삼투성 전달 시스템을 위한 저장소의 루멘에 위치하기에 적합한 피스톤 조립체에 관한 것이다. 피스톤 조립체는 통상적으로 루멘에 위치하도록 구성 및 배치된 본체를 포함한다. 본체는 유기 용매의 존재하에서 리칭에 대한 저항성이 있는 폴리머 소재로 이루어진다. 이러한 유기 용매의 예로는 벤질벤조에이트 및 벤질알코올이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 본체는 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 더 포함한다.

몇몇 실시예에서, 본체는 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 장치 또는 수단을 포함하는 원주형 본체가 될 수 있는데, 예컨대 이 장치 또는 수단은 그 원 위단부에서 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링을 위한 림, 및 저장소의 벽에 대한 림의 편향을 위하여 그 원위단부에서 보유되는 스프링을 포함한다. 스프링은 예컨대 비반응성 금속으로 이루어진 경사 코일 스프링이 될 수 있다.

다른 실시예에서, 피스톤 조립체는 하나 이상의 동심 홈을 포함하는 본체를 포함할 수 있다. 각각의 홈은 저장소의 벽에 대한 맞물림 및 시일링 수단을 제공하는 탄성 O-링을 보유하도록 형성될 수 있다.

피스톤 조립체의 본체를 위한 예시적 폴리머 소재에는 폴리에틸렌, 폴리아릴에테르케톤 및 초고분자량 폴리에틸렌이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 폴리머 소재는 40℃의 유기 용매에 적어도 약 45일간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90일간 노출될 때, 약 1.4 ㎍/㎖ 미만의 농도로 휘발성 침출물을 생성한다. 바람직하게는, 폴리머 소재는 40℃의 유기 용매에 적어도 약 45일간, 바람직하게는 적어도 약 90일간 노출될 때 약 9.0 ㎍/㎖ 미만의 농도로 비휘발성 침출물을 생성한다.

본 발명의 이러한 양태 및 실시예들을 예컨대 첨부 도면에 도시된 바와 같은 몇 개의 바람직한 실시예를 참조하여 상세하게 설명한다. 이하, 본원의 몇몇 바람직한 실시예를 설명함에 있어서, 본 발명의 총괄적인 이해를 제공하기 위하여 다수의 구체적인 상세사항을 제공한다. 그러나 당업자에게는 이러한 구체적인 상세사항의 일부 또는 전부가 없어도 본 발명이 실시될 수 있음이 명백하다. 다른 예에서, 잘 알려진 특징 및/또는 공정단계는 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않도록 상세하게 설명하지 않았다. 또한, 공통적인 또는 유사한 요소를 식별하기 위하여 동일 또는 유사한 도면부호를 사용하였다.

3.0.0 예시적 삼투성 전달 시스템의 요소들

도 1 은 피스톤 조립체를 포함하는 삼투성 전달 시스템의 일례를 나타내는 단면도이다.

도 1 은 루멘 (104) 을 구비한 저장소 (102) 를 갖는 삼투성 전달 시스템 (100) 을 나타낸다. 피스톤 조립체 (200) 는 루멘 (104) 에 위치한다. 피스톤 조립체 (200) 는 루멘 (104) 을 두 개의 챔버 (108, 110) 로 분할한다. 일례에서, 챔버 (108) 는 활성제 조성물 (112) 을 포함하며, 챔버 (110) 는 삼투압 제제 조성물 (114) 을 포함한다. 반투과성 막 (116) 은 삼투압 제제 조성물 (114) 을 포함하는 챔버 (110) 에 인접하게, 저장소 (102) 의 원위단부 (118) 에 위치한다. 유동 조절기 (120) 는 활성제 조성물 (112) 을 포함하는 챔버 (108) 에 인접하게, 저장소 (102) 의 원위단부 (122) 에 위치한다. 유동 조절기 (120) 는 전달 오리피스 (124) 를 포함한다. 유동 조절기 (120) 는 전달 오리피스를 갖는 적절한 임의의 유동 장치가 될 수 있다. 대안적으로, 저장소 (102) 의 원위단부 (122) 는 폐쇄형 단부가 될 수 있으며, 전달 오리피스를 포함할 수 있다.

유체는 반투과성 막 (116) 을 통해 챔버 (110) 안으로 흡수된다. 활성제 조성물 (112) 은 유동 조절기 (120) 의 전달 오리피스 (124) 를 통해 챔버 (108) 로부터 투여된다. 피스톤 조립체 (200) 는 저장소 (102) 의 벽 (126) 에 대하여 맞물림 및 시일링됨으로써, 반투과성 막 (116) 을 통해 흡수된 유체 및 삼투압 제제 조성물 (114) 이 활성제 조성물 (112) 로부터 격리된다. 정상상태에서, 활성제 조성물 (112) 은 반투과성 막 (116) 을 통해 챔버 (110) 안으로 흡수되는 외부유체의 속도에 대응하는 속도로 유동 조절기 (120) 의 전달 오리피스 (124) 를 통해 방출된다.

3.1.0 피스톤 조립체

바람직한 실시예에서, 피스톤 조립체(예컨대, 도 1 의 200)는 예컨대 활성제 조성물 (예컨대, 도 1 의 112) 에 존재하는 유기 용매에 의한 리칭에 대한 실질적인 저항성이 있는 소재로 이루어진다. 유기 용매에 대한 피스톤 조립체의 저항성이라 함은, 피스톤 조립체가 유기 용매에 노출되었을 때 최소의 침출물, 및 치수변화, 팽창, 변형 및 붕괴가 없거나 최소화되는 것을 의미한다. 본 발명의 실시에 유용한 유기 용매의 예에는, 비경구적으로 수용가능한 유기 용매, 예컨대 라우릴알코올, 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 라우릴락테이트, 데카놀(데실알코올이라고도 함), 에틸헥실락테이트, 롱 체인(C₈~C₂₄)알리파틱 알코올, 에스테르, 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 피스톤 조립체 (200) 는 벤질벤조에이트에 의한 리칭에 대한 저항성이 있는 소재로 이루어진다. 다른 실시예에서, 피스톤 조립체는 벤질알코올에 의한 리칭에 대한 저항성이 있는 소재로 이루어진다.

도 2a 는 피스톤 조립체의 일례의 단면을 나타낸다. 피스톤 조립체 (200) 는 유동하여 통과하는 것을 허용하지 않는 본체(예컨대, 원주형 본체 (202)) 를 포함한다. 원주형 본체 (202) 의 제 1 원위단부 (203) 는 동심으로 배치된 외측 림 (206) 및 내측 리지 (204) 를 포함한다. 공동 (208) 은 리지 (204) 와 림 (206) 사이에 형성된다. 공동 (208) 은 형상이 실질적으로 환형이며, 연속형 또는 호형일 수 있다. 적어도 하나의 스프링 (210) 이 공동 (208) 에 위치한다.

스프링 (210) 은 림 (206) 에 반경방향 힘을 가하여, 림 (206) 을 외측으로 편향시킨다. 바람직하게는, 반경방향 힘은 림 (206) 의 둘레주변에서 균일하게 가해진다. 일례에서, 스프링 (210) 은 Bal Seal Engineering (Foothill Ranch, CA) 에서 시판되는 것과 같은 경사 코일 스프링이다. 경사 코일 스프링은 기울어진(즉, 경사진) 타원형 코일을 구비한 둥근 와이어 스프링으로 설명될 수 있다. 코일은 가압시에 독립적으로 구부러진다. 코일의 임의의 부분이 기울어질 때마다 스프링 전체가 반응하여, 표면과 코일 스프링의 각각의 접촉점에서 가해진 반경방향 힘을 균일화시킨다. 경사 코일 스프링은 이미 설명하였다(예컨대, 4,655,462; 4,826,144; 4,830,344; 4,876,781; 4,893,795; 4,907,788; 4,915,366; 4,934,666; 4,961,253; 4,964,204; 4,974,821; 5,072,070; 5,079,388; 5,108,078; 5,117,066; 5,134,244; 5,160,122; 5,161,806; 및 5,203,849 참조). 그러나 본 발명은 경사 코일 스프링을 사용하는 것으로 제한되지 않는다. 공동 (208) 에는 림 (206) 에 반경방향 힘을 가하여 그 림 (206) 을 외측으로 편향시킬 수 있는 임의의 스프링(예컨대, 래디얼 스프링) 또는 스프링 유사 수단이 위치할 수 있다.

피스톤 조립체 (200) 가 루멘 (도 1 의 104) 에 위치할 때, 스프링 (210) 은 저장소 (도 1 의 102) 의 내벽 (도 1 의 126) 에 대하여 림 (206) 을 편향시킴으로써, 저장소의 내벽과 림 (206) 사이에서 시일링을 유지한다. 스프링 (210) 은 장기간에 걸쳐, 심지어 원주형 본체 (202) 의 소재가 시간에 따라 변형(creep)될 때에도, 실질적으로 일정한 시일링을 제공한다. 스프링 (210) 의 힘은 삼투성 전달 시스템 (도 1 의 100) 의 작동시에 저장소의 내벽과 피스톤 조립체 (200) 사이에서 시일링이 유지되도록 선택될 수 있다. 리지 (204) 는 공동 (208) 을 부분적으로 둘러싸거나 부분적으로 덮는 립 (212) 을 포함하여, 립이 공동 (208) 에서 스프링 (210) 의 보유를 보조하도록 할 수 있다.

도 2b 에 도시된 바와 같이, 피스톤 (200) 의 다른 예에서, 제 1 원위단부 (203) 와 반대편의 원주형 본체 (202) 의 제 2 원위단부 (216) 는 림 (206), 공동 (208), 및 리지 (204) 를 포함하며, 전술한 제 1 원위단부 (203, 예컨대 립 (212)) 의 다른 특징을 또한 포함할 수 있다.

원주형 본체 (202) 의 외면 (218) 은, 도 2a 에 도시된 바와 같이, 매끄러울 수 있다. 대안적으로, 도 2b 에 도시된 바와 같이, 언더컷 (220) 및/또는 리브 (222) 가 원주형 본체 (202) 의 외면 (218) 에 형성되어, 피스톤 조립체 (200) 가 저장소의 루멘 (도 1 의 104) 에 위치되었을 때 저장소 (도 1 의 102) 의 내벽 (도 1 의 126) 과 원주형 본체 (202) 사이의 시일링을 더욱 강화할 수 있다. 원주형 본체 (202) 의 단면 형상은 원주형 본체 (202) 의 길이를 따라 동일하거나 변할 수 있다. 예를 들어, 원주형 본체 (202) 에 언더컷 (220) 이 형성되어 있는 곳에서는 언더컷 (220) 부분의 단면 형상이 리브 (222) 부분의 단면 형상과 다를 수 있다. 원주형 본체 (202) 의 단면 형상은 원형, 타원형 또는 임의의 적절한 형상이 될 수 있다. 바람직하게는, 림 (206) 의 외측(둘레) 프로파일은 저장소의 루멘의 내측(둘레) 프로파일과 합치한다. 따라서, 루멘이 원형 프로파일일 경우, 림 (206) 도 원형 프로파일인 것이 바람직할 것이다. 바람직하게는, 루멘에 삽입되었을 때 예컨대 도 1 의 챔버 (108, 활성제 조성물 (112) 를 포함) 와 도 1 의 챔버 (110, 삼투압 제제 조성물 (114) 를 포함) 사이를 통한 유동을 방지하기 위하여, 림 (206) 이 저장소의 벽과 맞물리도록 림 (206) 의 외경이 선택된다.

원주형 본체 (202) 는 유기 용매, 예컨대 현탁 매개물의 조성물에 사용되는 유기 용매에 노출되었을 때 실질적으로 불투과성이며, 실질적으로 리칭에 대한 저항성이 있는 폴리머 소재로 이루어지는 것이 바람직하다. 일 실시예에서, 원주형 본체 (202) 에 적합한 폴리머 소재는 40℃의 유기 용매에 약 45일간, 및 약 90일간 노출될 때 각각 약 1.4 ㎍/㎖ 미만, 약 9.0 ㎍/㎖ 미만의 농도로 휘발성 및 비휘발성 침출물을 생성한다. 저장 및 사용 과정에서 최소한의 침출물이 발생하여, 피스톤 조립체의 일체성 및 성능이 의도된 저장 및 사용 기간동안 실질적으로 악영향을 미치지 않도록 하는 것이 바람직하다. 침출물의 수용가능한 양은 예컨대 독성 및 다음의 사항을 비제한적으로 포함하는 다른 인자에 의해 결정될 수 있다. 침출물의 일일 적량; 투약 경로(예컨대, 경구, 흡기, 주사 또는 이식 장치로부터의 전달); 진료 대 상업적 용도; 및 침출물의 활성제와의 반응성 또는 간섭, 기타 장치 요소, 삼투성 전달 시스템의 포장, 분석 또는 기능성. 일 실시예에서, 원주형 본체 (202) 에 사용되는 폴리머 소재는, 라우릴알코올, 벤질벤조에 이트, 벤질알코올, 라우릴락테이트, 데카놀(데실알코올이라고도 함), 에틸헥실락테이트, 롱 체인(C₈~C₂₄)알리파틱 알코올, 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함하는 그룹에서 선택된 유기 용매의 존재하에 리칭에 대한 저항성이 있다. 바람직한 실시예에서, 피스톤 조립체(예컨대, 도 1 의 원주형 본체 (202)) 의 본체에 사용되는 폴리머 소재는 벤질벤조에이트 및/또는 벤질알코올의 존재하에서 리칭에 대한 저항성이 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 피스톤 조립체의 본체는 도 2b 에 도시된 형상과 유사한, 즉 원주형이지만, 더욱 모래시계 형상(즉, 피스톤의 원위단부 근처에서 루멘의 내면과 접촉할 뿐임)을 갖는다. 일반적으로, 피스톤의 본체는 원주형(즉, 기둥과 유사)이지만, 당업자는 본 명세서의 내용을 통해서, 예컨대 도 1 의 챔버 (108, 활성제 조성물 (112) 을 포함) 와 도 1 의 챔버 (110, 삼투압 제제 조성물 (114) 을 포함) 사이를 통한 유동을 방지하는데 효과적인 다른 형상을 선택할 수도 있다. 피스톤 조립체의 코어는 초고분자량 폴리에틸렌이 될 수 있으며, 경사 코일 스프링은 티타늄 합금으로 이루어질 수 있다. 피스톤 조립체의 적어도 일부가 루멘의 내면과 접촉하도록 피스톤 조립체의 본체가 임의의 형상을 취하여, 저장소의 활성제 챔버의 내용물과 저장소의 루멘의 삼투압 제제 챔버의 내용물 사이에서 실질적인 분리를 제공한다.

피스톤 조립체의 본체를 제작하는데 적합한 폴리머 소재의 예로는, 폴리에틸렌; 폴리아릴에테르케톤(예컨대, 폴리에테르케톤 및 폴리에테르에테르케톤(PEEK)); 및 초고분자량 폴리에틸렌이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 유용한 폴리머의 다른 예로는, 퍼플루오로 엘라스토머 및 폴리머(예컨대, 시판되는 CHEMRAZ®(Greene, Tweed of Delaware,Inc.,Wilmington DE))소재와 같은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)와 비견되는 화학적 저항성을 갖추며, 탄성체의 복원력 및 시일링력을 포함하는 폭넓은 화학적 저항성을 갖는 탄성 소재);폴리이미드 및 폴리설폰이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 폴리머 소재는 루멘의 내벽을 포함하는 소재에 비하여 어느 정도 자연적인 평활성 (lubricity)을 갖는다. 폴리머 소재는 습윤시에 저장소의 벽에 부착되는 소재가 될 수 있다. 원주형 본체 (202) 에 보유되는 스프링 (210) 은 금속성 소재로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 금속성 소재는 비반응성(또는 불활성)이며 생체적합성이 있다. 스프링 (210) 에 사용되는 소재는, 이하에서 더욱 설명하는 바와 같이, 삼투성 전달 시스템의 저장소 (도 1 의 102) 에 사용되는 소재와 유사할 수 있다. 대안적으로, 루멘의 내벽과 피스톤 사이에서 시일링(예컨대, 수밀 시일링)을 제공하는 다른 수단이 사용될 수 있는데, 그 중 몇몇을 이하에서 설명한다.

피스톤 조립체를 제작하기 위하여 폴리머 소재의 중실형 코어를 사용하는 것 이외에, 비유사한 코어 기재에 이러한 하나 이상의 용매 저항성 폴리머의 두꺼운 불투과성 코팅을 사용할 수도 있다.

나아가, 피스톤의 예시적 형상을 원주형으로 설명하였으나, 피스톤 조립체의 형상은 원주형상으로부터 다양화(예컨대, 피스톤은 원위단부 근처에서 루멘의 내면과 접촉하는 모래시계 형상이 될 수 있음)될 수 있다. (ⅰ) 루멘의 활성제 챔 버와 삼투압 제제 챔버를 격리시키고, (ⅱ) 그 사이를 통한 유동을 방지하기 위하여, 피스톤 조립체의 형상은 통상적으로 피스톤 조립체가 루멘의 내면과 접촉하도록 형성된다. 바람직한 실시예에서, 피스톤 조립체는 루멘의 활성제 챔버와 삼투압 제제 챔버 사이에서 유체 교환을 실질적으로 방지한다.

일 양태에서, 본 발명의 피스톤 조립체는 둘 이상의 요소 또는 소재를 포함할 수 있는데, 피스톤이 삼투 엔진으로부터 활성 약제 조성물을 효과적으로 분리한다. 피스톤을 구성하기 위하여 다수의 소재 또는 다수의 요소를 사용함으로써, 하나 이상의 이점을 제공하기 위하여 각각의 소재 또는 요소를 선택할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌(예컨대, 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)) 및 폴리에테르에테르케톤(PEEK) 등의 열가소성 소재는 제약분야에 통상적으로 사용되는 화학물질에 대한 폭넓은 저항성을 갖지만, 이러한 열가소성 소재에는 통상적으로 저장소의 내벽에 대한 밀봉성 시일링을 형성하는데 필요한 탄성 특성이 없다. 그러나, 하나 이상의 림/스프링, 스프링, O-링, 가스켓, 시일, 패킹 등의 시일링 수단이 피스톤 조립체의 열가소성 소재 또는 요소와 함께 사용된다면, 저장소의 내벽에 대한 수용가능한 시일링이 형성된다. 경사 코일 스프링을 사용하는 실시예는 위에서 설명하였다.

엘라스토머, 예컨대 퍼플루오로엘라스토머는 통상적으로 폭넓은 화학적 저항성을 갖지만, 원피스형 피스톤으로 성형(mold)하기가 어렵고 비용이 많이 든다. 그러나 수용가능한 피스톤 시일링을 형성하기 위하여, 얇은 퍼플루오로엘라스토머 O-링, 가스켓, 또는 코팅이 강성인 코어 소재(예컨대, 열가소성 소재, 세라믹, 금 속)에 설치 또는 제공될 수 있다. 이러한 조합(또는 복합체) 피스톤은 단일 소재 또는 단일 요소 피스톤과 통상적으로 연관되는 몇몇 문제를 해결하는데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 단일 소재들이 제약적 적용분야에 사용될 수 있는 화학물질에 폭넓은 저항성을 가지고 있지만, 단일 소재 피스톤을 형성하는데 사용하고자 하면, 이러한 소재들은 통상적으로 저장소의 내벽에 대한 빈틈없는 시일링에 필요한 탄성적 특성이 없다. 또한, 저장소의 내벽에 대한 빈틈없는 시일링을 형성하는데 유용한 몇몇 엘라스토머(예컨대, 퍼플루오로엘라스토머)는 매우 고가이며 완전한 피스톤을 형성하기가 어렵다. 본원에서 논의하는 바와 같이, 이러한 엘라스토머로부터 O-링 등을 형성함으로써, 엘라스토머로부터 완전한 피스톤을 형성할 필요성이 방지되며 제작비용 또한 감소한다. 따라서, 본 발명의 피스톤 조립체는 둘 이상의 요소 및/또는 둘 이상의 소재를 포함하여, 첨가제, 매개물, 삼투성 시스템, 및 약 물질에 대한 더욱 넓은 화학적 적합성(compatibility)을 제공할 수 있다.

따라서, 일 양태에서, 본 발명은 둘 이상의 유체를 격리하는데 사용되는 약 전달 장치의 피스톤 조립체 또는 시일에 관한 것이다. 피스톤 조립체 또는 시일은, 화학적 적합성, 생체적합성, 비용, 강도, 시스템 시작, 가압세팅에 대한 저항성(쉘프 안정성), 및 부재 복합성 (이것들로 제한되는 것은 아님) 의 영역에서 단일 소재 또는 요소로 이루어진 피스톤 조립체보다 우수한 활용성을 제공하는, 둘 이상의 소재 및/또는 요소로 이루어질 수 있다. 복합체 피스톤 조립체는 단일 요소 또는 단일 소재 피스톤과 동일 또는 유사한 방식으로 세정, 윤활, 및 설치될 수 있다.

본 발명의 일 실시예는, 도 2a 및 도 2b 에 도시된 바와 같이, 열가소성 코어의 얇은 플랜지 또는 립에 시일링력(sealing force)을 제공하는 경사 금속 스프링을 포함하는 공동을 구비한 열 가소성 코어 부재를 포함한다. 이러한 형태의 구성은 다중 스프링 시일을 포함하여, 약제 조성물과 접촉하는 한 단부를 구비하여 설치될 수 있다. 열가소성 코어는 우수한 화학적 및 생물학적 적합성, 강도를 가지며, (압축할 수 없기 때문에) 우수한 시스템 개시(start-up) 전달을 제공한다. 이 실시예는 앞에서 더욱 상세하게 설명하였다.

본 발명의 다른 양태는 탄성 O-링 또는 가스켓을 수용하는 하나 이상의 동심 고랑(furrow), 홈 또는 글랜드(gland, 즉 글랜드는 홈의 빈 틈)를 구비한 코어(예컨대, 열가소성 코어)를 포함한다. O-링 또는 가스켓은 저장소의 루멘의 내벽과 함께 시일을 제공한다. 이러한 피스톤 조립체의 두 가지 예를 도 4a, 도 4b 및 도 4c 에 도시하였다. 도 4a 를 참조하면, 두 개의 탄성 O-링 (402, 404) 이 도시되어 있다. 피스톤 조립체의 본체 (400) 는 예컨대 열가소성 소재(예컨대, PEEK 또는 UHMWPE) 또는 티타늄 합금 코어이다. O-링 (402, 404) 은 동일 또는 상이한 소재로 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 유기 용매를 포함하는 저장소 챔버에 대한 시일을 형성하는 O-링은 용매에 의한 손상 또는 퇴화에 대한 저항성이 있는 소재로 이루어질 수 있다. 예를 들어, O-링 (402) 은 퍼플루오로엘라스토머로 이루어질 수 있다. 삼투압 제제를 포함하는 저장소 챔버에 대한 시일을 형성하는 제 2 O-링 (404) 은 상이한 소재, 예컨대 플루오로엘라스토머 또는 다른 엘라스토머로 이루어질 수 있다. 도 4b 는 도 4a 에 도시된 피스톤 조립체의 개략도를 나타낸다. O-링 (402, 404), 및 본체 (400) 이외에, 도 4b 에는 피스톤 조립체의 본체에 형성되어 그 안으로 O-링이 끼워지는 홈 또는 글랜드 (406) 가 도시되어 있다.

다수의 O-링을 구비한 다른 피스톤 조립체가 도 4c 에 도시되어 있다. 도 4c 에는 세 개의 O-링 (402, 404) 이 도시되어 있다. 전술한 바와 같이, 이 O-링들은 동일 또는 유사한 소재로 이루어지거나, 다양한 소재로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 유기 용매를 포함하는 저장소 챔버에 대한 시일을 형성하는 O-링은 용매에 의한 손상 또는 퇴화에 대한 저항성이 있는 소재로 이루어질 수 있다. 예를 들어, O-링 (402) 은 퍼플루오로엘라스토머로 이루어질 수 있다. 삼투압 제제를 포함하는 저장소 챔버에 대한 시일을 형성하는 제 2 및 제 3 O-링 (404) 은 상이한 소재, 예컨대 플루오로엘라스토머 또는 다른 엘라스토머로 이루어질 수 있다. 피스톤 조립체의 본체 (400) 는 본원에서 설명한 다양한 소재로 이루어질 수 있으며, 실질적으로 원주형 본체를 포함하는 (이것으로 제한되는 것은 아님) 다수의 적절한 형상을 취할 수 있다.

열가소성 코어는 우수한 화학적 및 생물학적 적합성을 가지며, (압축할 수 없기 때문에) 우수한 시스템 개시(start-up) 전달을 또한 제공한다. 탄성 O-링 또는 가스켓(예컨대, 퍼플루오로엘라스토머)은 크기가 작아 비용을 낮게 유지할 수 있거나, 격리된 유체가 상이한 용해력(예컨대, 포화염용액 대 유기 용매 약제 현탁액)을 갖는 경우에는 상이한 조성의 O-링 또는 가스켓이 동일한 피스톤에 사용될 수 있다. 탄성 시일은, 예컨대 글랜드 내에 설치되는 분리형 요소가 될 수 있거나, 오버몰딩 또는 결합(bonding) 공정에 의해 열가소성 코어에 부착될 수 있다.

본 발명의 일 실시예는, 피스톤 조립체와 접촉하는 유기 용매 요소의 관점에서 피스톤 조립체를 이루는 소재를 신중하게 선택함으로써, 피스톤 조립체로부터 생성된 침출물의 양을 제어하는 능력에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 피스톤 조립체는 폭넓은 제약적 첨가제에 유용하며, 이전에 사용된 피스톤 조립체보다 나은 여러 일반적 이점을 제공한다. 예를 들어, 저장소의 내벽과 피스톤 조립체 사이에 신뢰성있는 시일(예컨대, 수밀 시일)을 제공하기 위하여 둘 이상의 소재를 사용할 수 있으며, 둘 이상의 소재를 사용함으로써 피스톤 조립체의 더욱 간이한 제조 및 비용절감이 가능하다. 나아가, 본 발명의 피스톤 조립체는, 예컨대 약 45일 초과, 바람직하게는 약 90일 초과, 더욱 바람직하게는 약 180일 초과, 더욱 바람직하게는 약 365일 초과의 장기간 동안 피스톤 및 삼투성 전달 시스템의 수용가능한 작동을 제공한다. 또한, 유기 용매와 조합되어 사용될 때, 본 발명의 피스톤 조립체는 휘발성 및 비휘발성 침출물을 제약적으로 수용가능하게 낮은 수준 또는 그 미만으로 생성한다.

본원에서 설명한 피스톤 조립체는, 예컨대 DUROS®(ALZA Corporation, Palo Alto CA) 전달 시스템 또는 유사 시스템 등에 사용될 수 있다(미국특허 제5,728,396; 제5,985,305; 제5,997,527; 제6,113,938; 제6,132,420; 제6,156,331; 제6,217,906; 제6,261,584; 제6,270,787; 제6,287,295; 제6,395,292; 제6,508,808; 제6,544,252; 제6,635,268; 제6,682,522; 제6,923,800; 제6,939,556; 제6,976,981; 6,997,922; 제7,014,636; 제7,112,335; 제7,163,688 참조).

DUROS® 장치는 삼투원리에 기초하여 소정의 속도로 활성제를 방출한다. 세포외액(예컨대, 대상에 이식함으로써 장치가 놓이게 되는 유체 환경으로부터)은, 느리고 일정한 전달 속도로 피스톤을 구동하기 위하여 팽창하는 염 엔진 안으로 직접적으로 반투과성 막을 통해 DUROS® 장치로 유입된다. 피스톤의 움직임은 오리피스 또는 방출 포트를 통해 약제 조성물이 방출되도록 힘을 가한다.

이식가능한 장치, 예컨대 DUROS® 장치는 현탁 조성물의 투약에 대하여, 약동학적으로 활성제의 진 영차 방출(true zero-order release); 장기간 방출(예컨대, 약 12개월 까지); 및 활성제의 신뢰할만한 전달 및 투여량과 같은 이점을 제공한다.

3.2.0 반투과성 막

저장소 (예컨대, 도 1 의 102) 는 신체에 이식될 수 있도록 크기조정될 수 있다. 원위단부 (예컨대, 도 1 의 118) 는 개방될 수 있으며, 반투과성 막 (예컨대, 도 1 의 116) 은 개방형 원위단부 (예컨대, 도 1 의 118) 에 삽입되는 플러그로서 제공될 수 있다. 이러한 플러그는, 예컨대 가압 끼워맞춤 또는 스크류/나사형 수단을 사용하여 삽입될 수 있다. 대안적으로, 반투과성 막 (예컨대, 도 1 의 116) 은 저장소 (예컨대, 도 1 의 102) 의 원위단부 (예컨대, 도 1 의 118) 와 일체화될 수 있다.

플러그로서 반투과성 막의 일 실시예에 있어서, 반투과성 막 (116) 은 저장소 (102) 의 원위단부 (118) 와 맞물리는 스톱 부재로서 기능하는 확대부 (116a) 를 포함할 수 있다. 반투과성 막 (116) 의 외면 (116b) 은 저장소 (102) 의 벽 (126) 과 맞물리는 리브 (116c) 를 가짐으로써, 반투과성 막 (116) 을 저장소 (102) 에 대하여 잠그고 저장소 (102) 와 반투과성 막 (116) 사이에 시일이 형성되게 할 수 있다. 저장소 (102) 의 벽 (126) 은 반투과성 막 (116) 에서 리브 (116c) 와 맞물리는 언더컷을 포함할 수도 있다. 반투과성 막 (116) 은 일방향 밸브로서 작용하여, 외부 유체 환경으로부터 챔버 (110) 안으로의 유동은 허용하면서도, 챔버 (110) 밖 외부 유체환경으로의 유동은 방지한다.

반투과성 막 (예컨대, 도 1 의 116) 에 적합한 반투과성 소재는 습윤시에 저장소 (예컨대, 도 1 의 102) 의 루멘 (예컨대, 도 1 의 104) 의 형상을 따를 수 있는 소재이다. 바람직하게는, 이러한 소재는 습윤시에 저장소 (예컨대, 도 1 의 102) 의 벽 (예컨대, 도 1 의 126) 에 또한 부착됨으로써, 벽 (예컨대, 도 1 의 126) 과 반투과성 막 (예컨대, 도 1 의 116) 사이의 시일을 제공하거나 유지시킨다. 통상적으로, 이러한 반투과성 소재는 폴리머 소재이며, 막의 투과성 및 시스템 구성의 요구사항에 기초하여 선택될 수 있다. 적절한 반투과성 소재의 예에는 가소화된 셀룰로오스 소재; 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)와 같은 개선된 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMAs); 및 폴리우레탄 및 폴리아미드, 폴리에테르-폴리아미드 공중합체, 열가소성 코폴리에스테르와 같은 탄성 소재 등이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

일반적으로, 폴리머 소재의 막 투과성 범위는, 선택된 시간 동안 원하는 속도로 활성제를 전달하기 위하여 소정의 속도로 삼투압 제제가 팽창하도록 삼투성 전달 시스템의 루멘 안으로 수용액을 적절하게 유입시키기 위하여 선택된다. 표 1 은 150㎕의 공칭 체적(nominal volume)의 삼투성 전달 시스템을 위한 막에 대한 물 투과성 범위의 예를 나타낸다.

시스템 지속기간 [개월]	1	3	6	12
물 투과성 [㎕/일]	4.5 ~ 5.5	1.4 ~ 1.7	0.8 ~ 0.9	0.37 ~ 0.40

반투과성 막의 소재는 통상적으로, 예컨대 폴리머 소재의 평형 물 흡수율 및/또는 폴리머 소재의 동적 물 투과율에 기초하여 선택된다.

본 발명의 몇몇 실시예에서, 반투과성 막은 33%의 공칭 평형 물 흡수율을 갖는 지방계, 폴리에스테르계 폴리우레탄이다. 열가소성 폴리우레탄은 사출성형되어 스톱 부재로서 기능하는 4개의 갈고리(barb), 동심 리브 및 확대부 (예컨대, 도 1 의 116a) 를 구비한 막을 형성할 수 있다.

3.3.0 삼투압 제제

삼투압 제제(또는 물 팽창제) 조성물(예컨대, 도 1 의 챔버 (110) 에 있는)은, 높은 삼투압 및 높은 가용성이 장기간에 걸쳐 활성제를 추진하면서도 반투과성 막에 의해 통과된 물에 포화용액으로 남아있는 조직 적응성(tissue tolerable) 조성물이 바람직하다. 표시된 기간보다 더 길게 환자의 몸속에 남아있는 이식 장치로부터의 우연한 방출을 허용하기 위하여, 삼투압 제제는 적어도 펑핌 속도 및 가정적인 결과 농도로, 피하조직에 의한 적응성(tolerability)을 위하여 선택되는 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에서, 삼투압 제제는 정상적인 작동 조건하에서 감지할 수 있을 정도의 양(예컨대, 약 10% 미만, 바람직하게는 약 8% 미만, 더욱 바람직하게는 약 6% 미만)으로 피스톤 조립체를 통해 확산되거나 투과하지 않는다.

삼투압 제제 조성물은, 예컨대 도 1 의 114로 도시된 바와 같이 정제(tablet) 형태가 될 수 있다. 하나 이상의 이러한 정제가 사용될 수 있다. 대안적으로, 삼투압 제제 조성물은 다른 형상, 질감(texture), 밀도, 또는 경도를 가질 수 있다. 예를 들어, 삼투압 제제 조성물은 슬러리, 정제, 성형 또는 압출된 소재, 분말 또는 입자형태, 또는 당 기술분야에서 공지된 다른 형태가 될 수 있다. 삼투압 제제 조성물은 하나 이상의 삼투성 폴리머를 포함할 수 있다. 삼투성 폴리머는 수성 유체(생물학적 유체 및 물 등)를 흡수하고, 수성 유체의 흡수시에는 평형 상태로 팽창하여 흡수된 유체의 상당 부분을 보유할 수 있는 친수성 폴리머이다. 삼투성 폴리머는 매우 큰 정도로, 예컨대 그 초기 체적의 약 2 ~ 약 50 배까지도 팽창할 수 있다. 삼투성 폴리머는 교차결합되거나, 아닐 수도 있다. 바람직한 삼투성 폴리머는 약간 교차결합된 친수성 폴리머이며, 이러한 교차결합은 팽창 후에 공유결합이나 이온결합 또는 잔류 결정 영역에 의해 형성된다. 삼투성 폴리머는 그 근원이, 예컨대 식물성, 동물성 또는 합성일 수 있다.

삼투압 제제 조성물(예컨대, 도 1 의 114)에 사용되기에 적합한 삼투성 폴리머의 예로는 30,000 ~ 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(히드록시-알킬 메타크릴레이트); 10,000 ~ 360,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP); 양이온 및 음이온성 하이드로겔; 중합전해질 복합체; 아세테이트 잔류량이 적고, 글리옥살, 포름알데히드, 또는 글루타르알데히드와 교차결합되며, 200 ~ 30,000의 중합도를 갖는 폴리비닐알코올; 메틸 셀룰로오스, 교차결합성 한천 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 칼륨 카르복시메틸 셀룰로오스; 공중합체당 말레산무수물 몰당 0.001 ~ 약 0.5몰의 포화 가교제로 교차결합된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌을 포함하는 말레산무수물의 미세분할 공중합체의 현탁물로부터 형성된 수불용성, 수팽창성 공중합체; N-비닐 락탐의 수팽창성 폴리머; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 겔; 캐러브 검(carob gum); 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리유리아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리펩타이드 겔; 폴리아미노산 겔; 폴리셀룰로오스 겔; 폴리검 겔; 및 유리(glassy) 하이드로겔에 침투하여 유리 온도를 낮추는 물을 흡수 및 빨아들이는 초기 건조형 하이드로겔이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

삼투성 폴리머의 다른 예에는, CARBOPOL®(Noveon,Inc.,Cleveland OH), 산성 카르복시폴리머, 폴리알릴 수크로오스와의 교차결합물 및 아크릴산의 폴리머, 250,000 ~ 4,000,000의 분자량을 갖는 카르복시비닐 폴리머 및 카르복시폴리메틸렌으로도 알려진 것 등의 하이드로겔을 형성하는 폴리머; 사이나머 폴리아크릴아미드; 교차결합된 수팽창성 인덴-말레산무수물 폴리머; 80,000 ~ 200,000의 분자량을 갖는 GOOD-RITE®(Noveon, Inc.,Cleveland OH) 폴리아크릴산; 100,000 ~ 5,000,000 이상의 분자량을 갖는 POLYOX®(Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation, Danbury CT) 폴리에틸렌 산화물 폴리머; 전분 그라프트 공중합체; 디에스테르 교차결합성 폴리글루란과 같은 응축 글루코오스 단위체로 이루어진 아크릴레이트 폴리머 다당류 등이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

삼투압 제제 조성물은 전술한 삼투성 폴리머 이외에 또는 그 대신에 삼투성 유효 용질을 포함할 수 있다. 삼투성 유효 용질은, 삼투성 전달 시스템이 유체 환경에 놓일 때, 반투과성 막을 가로질러 삼투압 구배를 보일 수 있는 유기 및 무기 화합물을 포함한다. 삼투압 제제 조성물 (예컨대, 도 1 의 114) 의 삼투성 유효 용질은 반투과성 막 (예컨대, 도 1 의 116) 을 통해서 챔버 (예컨대, 도 1 의 110) 안으로 유체를 흡수함으로써, 피스톤 조립체 (예컨대, 도 1 의 200) 를 변위시키기 위하여 필요한 유체 압력을 생성하여, 유동 조절기 (예컨대, 도 1 의 120) 를 경유하여 전달 오리피스 (예컨대, 도 1 의 124) 를 통해 활성제 조성물 (예컨대, 도 1 의 112) 을 밀어낸다. 삼투압 제제 조성물에 유용한 삼투성 유효 용질 또는 삼투압 제제(즉, 물에 녹으면서 물의 삼투성 유입을 구동하는 삼투 구배를 형성하는 비휘발성 종)에는, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, d-만니톨, 요소, 이노시톨, 숙신산마그네슘, 타르타르산, 이노시톨, 탄수화물, 및 수크로오스, 글루코오스, 젖당, 과당, 라피노오스 및 텍스트란 등의 각종 단당류, 올리고당 및 다당류는 물론 이러한 다양한 종의 혼합물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 나트륨 폴리아크릴레이트와 같은 적절한 점도 개질제 및 타정제(tabletting agent, 윤활제 및 결합제; 예컨대, 셀룰로오스 및 포비돈 결합제)를 포함한 염화나트륨(NaCl) 등의 삼투압 제제는 바람직한 삼투압 제제의 예이다. 수팽창제로서 유용한 다른 삼투압 제제에는 삼투폴리머 및 삼투압 제제가 포함되며, 예컨대 미국특허 제5,413,572에 기재되어 있다. 삼투성 엔진 주위 공간으로부터 공기를 빼내기 위하여, 액체 또는 겔 첨가제 또는 충전제를 챔버 (20) 에 첨가할 수 있다. 장치로부터 공기를 빼내는 것은, 일반적으로 전달 속도가 공칭 외부 압력 변화(예컨대, 약 +/- 7 p.s.i.(+/-5 a.t.m.))에 의해 영향을 덜 받는다는 것을 의미한다.

삼투성 정제는 활성제의 유동을 구동하는데 사용되는 유체-친화제인 삼투압 제제이다. 삼투압 제제는 삼투제(osmagent), 삼투폴리머, 또는 이 둘의 혼합물이 될 수 있다. 삼투제(즉, 물에 녹으면서 물의 삼투성 유입을 구동하는 삼투 구배를 형성하는 비휘발성 종)의 범주에 속하는 종은 매우 다양하다. 이러한 삼투제의 예는 당 기술분야에서 공지되어 있으며, 상기에서 언급한 것들을 포함한다. 도 1 에서, 삼투압 제제 (114) 를 삼투성 정제로 도시하였다. 삼투성 정제는, 예컨대 염화나트륨, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 스테아르산마그네슘, 및 주사(injection)를 위한 물을 포함한다.

삼투압 제제는 다양한 방법으로 제조될 수 있으며, 이들 중 많은 것들이 당 기술분야에서 알려져 있다(미국특허 제6,923,800 및 6,287,295 참조). 이러한 방법 중 하나의 경우, 삼투적 활성제는 고체 또는 반고체 조성물로 제조되며, 환약 또는 정제로 가압되는데, 그 치수는 내부 공간을 점유하게 될 각각의 챔버의 내측 치수보다 약간 작게 된다. 사용되는 소재의 특성에 따라, 포함될 수 있는 다른 고체 성분 또는 삼투압 제제는, 미세한 입도 및 각 성분의 상당히 균일한 혼합물을 달성하기 위하여, 볼밀링, 캘린더링, 교반 또는 롤밀링 등의 처리에 의해, 환약의 형성 이전에 처리될 수 있다. 삼투압 제제를 정제 또는 환약으로 가압하는 봉입체는 몰드를 사용함으로써 벽-형성 소재로부터 형성될 수 있는데, 이 소재는 몰드의 형상에 따라 오버형(over the mold) 또는 인사이드형(inside the mold)으로 제공된다.

3.4.0 활성제

활성제 조성물 (예컨대, 도 1 의 112) 은 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 활성제는 임의의 생리적 또는 약리적 활성 물질이 될 수 있으며, 특히 약물, 비타민, 영양소 등의 인간 또는 동물의 몸에 전달되는 것으로 알려진 것들이 될 수 있다. 본 발명의 삼투성 전달 시스템에 의해 전달될 수 있는 활성제는 말초신경, 아드레날린수용체, 콜린수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액순환계, 시놉틱 사이트(synoptic site), 신경효과기접합부, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 소화 및 배설계, 히스타민계 또는 중추신경계에 작용하는 약제를 포함하며, 이것으로 제한되지 않는다. 나아가, 본 발명의 삼투성 전달 시스템에 의해 전달될 수 있는 활성제는 감염성 질환, 만성통증, 당뇨병, 자가면역성 질환, 내분비장애, 대사장애, 및 류머티스 장애의 치료에 사용되는 활성제를 포함하며, 이것으로 제한되지 않는다.

적절한 활성제에는, 펩타이드, 단백질, 폴리펩타이드(예컨대, 효소, 호르몬, 사이토카인), 폴리뉴클레오티드, 핵산단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 스테로이드, 국소마취제, 진통제, 항생제, 소염 코르티코스테로이드, 안약, 제약적으로 사용되는 기타 작은 분자(예컨대, 리바비린), 또는 이들 종의 유사합성체는 물론 이들의 혼합물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 바람직한 활성제에는 거대분자(예컨대, 펩타이드, 단백질 및 폴리펩타이드) 또는 고효능 활성제가 포함된다.

본 발명의 삼투성 장치는 다양한 활성제를 전달하는데 사용될 수 있다. 이러한 활성제에는 약리적으로 활성인 펩타이드, 단백질, 폴리펩타이드, 유전자, 유전자 산물, 기타 유전자치료제, 또는 기타 소형 분자가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 폴리펩타이드는 성장호르몬; 소마토스타틴; 소마트로핀, 소마토트로핀, 소마토트로핀 유사체, 소마토메딘-C, 소마토트로핀 플러스 아미노산, 소마토트로핀 플러스 단백질; 난포자극호르몬; 황체형성호르몬, 황체형성호르몬분비호르몬(LHRH), 루프린호르몬, 나파렐린(nafarelin) 및 고세렐린(goserelin), LHRH 작용제 또는 길항제 등의 LHRH 유사체; 성장호르몬 방출인자; 칼시토닌; 콜히친; 생식선자극호르몬 방출호르몬; 융모성생식선자극호르몬 등의 생식선자극호르몬; 옥시토신, 옥트레오티드; 바소프레신; 부신피질자극호르몬; 표피성장인자; 섬유모세포 성장인자; 혈소판유래 성장인자; 전환성장인자; 신경성장인자; 프로락틴; 코신트로핀; 갑상선자극호르몬 방출호르몬 등의 리프레신 폴리펩타이드; 갑상선자극호르몬; 세크레틴; 판크레오지민; 엔케팔린; 글루카곤; 내부적으로 분비되어 혈류에 의해 분배되는 내분비제 등을 포함할 수 있으며, 이것으로 제한되지 않는다.

전달될 수 있는 추가적인 활성제에는 알파 항트립신; 인자 VII; 인자 IX 및 기타 응고인자; 인슐린; 펩타이드 호르몬; 부신피질자극호르몬, 갑상선자극호르몬 및 기타 뇌하수체호르몬; 에리트로포이에틴; 과립구집락자극인자, 과립구대식세포집락자극인자, 인슐린유사 성장인자 1 등의 성장인자; 조직플라스미노겐활성제; CD4; 1-디아미노-8-D-아르기닌 바소프레신; 인터루킨-1 수용체 길항제; 종양괴사인자, 종양괴사인자수용체; 종양억제단백질; 췌장효소; 락타제; 림포카인, 케모카인 또는 인터루킨-1, 인터루킨-2 등의 인터루킨을 포함하는 사이토카인; 세포주성단백질(cytotaxic protein); 디스뮤타제 초산화물(superoxide dismutase); 동물에서 내부적으로 분비되어 혈류에 의해 분배되는 내분비제; 재조합항체, 항체조각, 인간화 항체(humanized antibody), 단일사슬항체, 단일클론항체; 아비머 등이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

나아가, 투여될 수 있는 활성제에는 혈관을 통해 이동하는 화합물을 비제한적으로 포함하는 유기 및 무기화합물이 포함된다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 활성제의 예에는 디에틸이소발러아미드(diethylisovaleramide) 및 알파-브로모-이소발러릴 요소, 우레탄, 또는 디설페인(disulfane)으로 예시되는 아미드 및 요소, 티오펜탈, 세코바비탈, 펜노바비탈, 펜토바비탈 나트륨과 같은 수면제 또는 진정제; 글루타르이미드, 및 디옥소피페리딘 등의 헤테로사이클릭 수면제; 이소카복사지드, 니알아미드, 페넬진, 이미프라민, 트라닐사이프로민, 파르길린 등의 항울제; 클로로프로마진, 프로마진, 플루페나진 레서핀, 디서피딘, 메프로바메이트, 클로르디아제폭시드 등의 벤조디아제핀 등의 진정제; 프리미돈, 디페닐히단토인, 에틀토인, 페니투리드(pheneturide), 에토숙시미드 등의 경련방지제; 메페네신, 메토카르보말, 트리헥실페니딜, 비페리덴, L-도파 및 L-베타-3-4-디히드록시페닐알라닌으로도 알려진 레보-도파 등의 근육이완제 및 항파키슨제; 모르핀, 코데인, 메페리딘, 날로르핀 등의 진통제; 아스피린, 살리실아미드, 나트륨 살리실아미드, 나프록신, 이부프로펜 등의 해열제 및 소염제; 프로카인, 리도카인, 네파인, 피페로카인, 테트라카인, 디뷰케인 등의 국부마취제; PGE₁, PGE₂, PGF_{1 알파}, PGF_{2 알파}, PGA 등의 프로스타글란딘, 파파베린, 옥시페노늄, 메트스코폴라민, 스코폴라민, 아트로핀 등의 진경제 및 궤양방지제(antiulcer agent); 페니실린, 테트라실린, 옥시테트라실린, 클로로테트라실린, 클로르암페니콜, 설폰아미드, 테트라사이클린, 백시트라신, 클로로테트라사이클린, 에리트로마이신 등의 항균제; 4-아미노퀴놀린, 8-아미노퀴놀린 및 피리메타민 등의 말라리아예방제; 프레드니솔론, 코르티손, 코르티솔 및 트리암시놀론, 남성화 스테로이드(예컨대, 메틸테스토스테론, 플루옥스메스테론), 에스트로겐 스테로이드(에컨대, 17-베타-에스트라도일 및 티닐 에스트라디올), 황체 스테로이드(예컨대, 17-알파-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르에틴드론) 등의 호르몬제; 에피네프린, 암페타민, 에페드린, 노르에피네프린 등의 교감신경작용제; 프로카인아미드, 아밀 니트레이트, 니트로글리세린, 디피리다몰, 나트륨 니트레이트, 만니톨 니트레이트 등의 심혈관약; 아세타졸아미드, 클로로티아지드, 플루메티아지드 등의 이뇨제; 베페늄 히드록시나프토에이트, 디클로로펜, 에니타바스, 다프손 등의 구충제; 메클로로에타민, 유라실 머스타드, 5-플루오로유라실, 6-티오구아닌 및 프로카바진 등의 종양제(neoplastic agent); 인슐린 관련 화합물(예컨대, 이소판 인슐린 현탁물, 프로타민 아연 인슐린 현탁물, 글로빈 아연 인슐린, 익스텐디드 인슐린 아연 현탁물), 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 콜로르프로파미드 등의 혈당강하제; 비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방 등의 영양제; 필로카르핀 베이스, 필로카르핀 히드로클로라이드, 필로카르핀 니트레이트 등의 안약; 디소프록실 푸마레이트, 아시클로비르, 시도포비르, 도코사놀, 팜시클로비르, 포미비르센, 포스카넷, 간시클로비르, 이독서리딘, 펜시클로비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비다라빈, 아만타딘, 아르비돌, 오셀타미비르, 페라미비르, 리만타딘, 자나미비르, 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미뷰딘, 스타뷰딘, 잘시타빈, 지도뷰딘, 테노포비르, 에파비렌즈, 델라비르딘, 네비라핀, 로비리드, 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 엔푸비르타이드, 아데포비르, 포미비르센, 이미퀴모드, 이노신, 포도필로톡신, 리바비린, 비라미딘, 바이러스 표면 단백질 또는 바이러스 수용체를 특히 타겟으로 하는 퓨전 차단제(예컨대, gp-41 억제제(T-20), CCR-5 억제제) 등의 항바이러스제; 디멘히드리네이트, 스코폴라민 등의 구토억제제(anti-nausea); 이독서리딘, 히드로코르티손, 에세린, 포스폴린, 이오디드는 물론 기타 이로운 활성제가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

본 발명의 실시에 유용한 많은 펩타이드, 단백질, 또는 폴리펩타이드가 본원에 설명되어 있다. 설명된 펩타이드, 단백질, 또는 폴리펩타이드 이외에, 이들 펩타이드, 단백질, 또는 폴리펩타이드의 변형물은 또한 당업자에게 알려져 있으며, 본원에 제공된 안내를 따라 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 이러한 변형물에는 아미노산 유사체, 아미노산 미메틱, 유사 폴리펩타이드, 또는 유도성 폴리펩타이드가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 나아가, 본원에서 설명된 활성제는 단독으로 또는 조합(예컨대, 혼합물)되어 조제될 수 있다.

본 발명의 몇몇 실시예는 인터페론 펩타이드 [예컨대, 알파, 베타, 델타, 감마, 람다, 오메가, 타우 인터페론은 물론, 페길화된 형태(pegylated form)와 같은 이들의 유사체 또는 유도체; 예컨대, The Interferons : Characterization and Application, Anthony Meager(편집자), Wiley-VCH(2006.5.1.)참조] 또는 당뇨병이나 당뇨병 관련 컨디션을 치료하기 위한 펩타이드 호르몬 [예컨대, 글루카곤 유사 단백질(GLP-1 등)과 같은 인슐린분비펩타이드는 물론 이것의 유사체 및 유도체, 또는 엑센딘(엑센딘-4 등)은 물론 이것의 유사체 및 유도체] 의 사용을 포함한다.

GLP-1 [펩타이드의 세 가지 형태를 포함, GLP-1(1~37), GLP-1(7~37) 및 GLP-1(7~36) 아미드는 물론, GLP-1의 유사체] 은 세포에 의한 글루코오스 섭취를 유발하여 혈청 글루코오스 레벨을 감소시키는 인슐린 세크레틴(즉, 인슐린분비제)을 자극하는 것으로 보여왔다[예컨대, Mojsov, S.,Int.J.Peptide Protein Research, 40:333~343(1992) 참조].

인슐린분비작용을 보이는 많은 GLP-1 유도체 및 유사체가 당 기술분야에서 알려져 있다(예컨대, 미국특허 제5,118,666; 제5,120,712; 제5,512,549; 제5,545,618; 제5,574,008; 제5,574,008; 제5,614,492; 제5,958,909; 제6,191,102; 제6,268,343; 제6,329,336; 제6,451,974; 제6,458,924; 제6,514,500; 제6,593,295; 제6,703,359; 제6,706,689; 제6,720,407; 제6,821,949; 제6,849,708; 제6,849,714; 제6,887,470; 제6,887,849; 제6,903,186; 제7,022,674; 제7,041,646; 제7,084,243; 제7,101,843; 제7,138,486; 제7,141,547; 제7,144,863; 및 제7,199,217 참조). 따라서, 본원에서는 참조의 편의를 위하여, 인슐린분비 작용을 갖는 GLP-1 유도체 및 유사체의 군을 모두 GLP-1으로 칭한다.

엑센딘은 독도마뱀(Gila monster)의 독에서 추출된 펩타이드이다. 엑센딘-4는 독도마뱀(heloderma suspectum)의 독에 존재한다[Eng, J.,등.,J. Biol. Chem., 265:20259~62(1990); Eng.,J.,등.,J.Biol. Chem. 267:7402~05(1992); 미국특허 제5,424,286]. 엑센딘은 글루카곤 유사 펩타이드 군의 여러 멤버와 시쿼스 유사성을 갖는데, GLP-1(7~36) 아미드에 대하여 최대 53%의 상동관계(homology)를 갖는다[Goke, 등.,J.Biol. Chem.,268:19650~55(1993)].

엑센딘-4는 인슐린분비성 베타 TC1 세포, 기니피그의 이자에서 얻은 현탁형 선포세포(acinar cell), 및 위장에서 얻은 벽세포 상의 GLP-1 수용체에서 작용한다. 엑센딘-4 펩타이드는 격리된 위장에서 소마토스타틴 방출을 자극하고, 가스트린 방출을 억제한다[Goke, 등.,J.Biol. Chem.,268:19650~55(1993); Schepp, 등.,Eur.J.Pharmacol.,69:183~91(1994); Eissele,등.,Life Sci.,55:629~34(1994)]. 인슐린분비 작용에 기초하여, 진성 당뇨병의 치료 및 고혈당증의 방지를 위하여 엑센딘-3 및 엑센딘-4의 사용이 제안되었다(예컨대, 미국특허 제5,424,286 참조).

엑센딘-4는 GLP-1과 유사한 특성을 갖는데, 예컨대 엑센딘-4는 위장의 비움, 인슐린분비, 음식물 섭취, 및 글루카곤 분비를 조절한다.

인슐린분비작용을 나타내는 많은 엑센딘-4 유도체 및 유사체(예컨대, 엑센딘-4 작용제를 포함)가 당 기술분야에서 알려져 있다(예컨대, 미국특허 제5,424,286; 제6,268,343; 제6,329,336; 제6,506,724; 제6,514,500; 제6,528,486; 제6,593,295; 제6,703,359; 제6,706,689; 제6,767,887; 제6,821,949; 제6,849,714; 제6,858,576; 제6,872,700; 제6,887,470; 제6,887,849; 제6,924,264; 제6,956,026; 제6,989,366; 제7,022,674; 제7,041,646; 제7,115,569; 제7,138,375; 제7,141,547; 제7,153,825; 및 제7,157,555 참조). 따라서, 참조의 편의를 위하여, 인슐린분비 작용을 하는 엑센딘-4 유도체 및 유사체의 군을 엑센딘-4로 통칭한다.

활성제는, 비대전 분자; 분자 복합체의 구성요소; 및 염산염, 브롬산염, 황산염, 라우르산염, 팔마테이트(palmatate), 인산염, 질산염, 붕산염, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 올레산염, 또는 살리실산염 등의 약리적으로 수용가능한 염을 비제한적으로 포함하는 다양한 형태가 될 수도 있다. 산성 약제를 위하여, 유기 양이온, 아민 또는 금속의 염, 예컨대 제 4 암모늄이 이용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 목적에 알맞은 용해도 특성을 갖는 에스테르, 에테르, 아미드 등의 이러한 약제의 단순한 유도체가 또한 사용될 수 있다. 삼투성 장치의 저장소 내의 약제 또는 기타 조성물은 용액, 현탁물, 페이스트, 크림, 입자, 그래뉼, 정제, 에멀젼, 서스펜션, 분말 등과 같은 당 기술분야에서 공지된 다양한 형태를 가질 수 있다. 하나 이상의 활성제 이외에, 활성제 조성물은 약리적으로 수용가능한 매개물 및/또는 항산화제, 안정제, 완충제 및 투과증진제와 같은 추가 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.

상기 성분들은 혈우병 및 기타 혈액 질환, 성장 질환, 당뇨병, 백혈병, 간염, 신부전증, 박테리아 감염, 바이러스 감염(예컨대, HIV, HCV 등에 의한 감염), 세르브로시다제 겹핍(cerbrosidase deficiency) 및 탈아미노효소 결핍 등의 유전 질환, 고혈압, 패혈성 쇼크, 자가면역 질환(예컨대, 그레이브스병, 전신성홍반성루프스 및 류마티스 관절염), 쇼크 및 소모성 질환, 낭포성섬유증, 유당분해효소 결핍증, 크론병, 염증성 장질환, 위장내 및 기타 암을 비제한적으로 포함하는 다양한 컨디션의 치료에 유용하다.

전달 부위에서 원하는 치료적 결과를 달성하기 위하여, 본 발명의 전달 장치에 사용되는 활성제 또는 이로운 제제의 양은 그 제제의 약리적으로 유효한 양을 전달하는데 필요한 양이다. 실제로, 이러한 양은 변수, 예컨대 특정 제제, 전달 부위, 컨디션의 심각성, 및 원하는 치료적 효과 등에 따라 가변적일 것이다. 이로운 제제 및 그 투약 단위량은 종래 기술의 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11판.,(2005), McGraw Hill; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판.,(1995), Mack Publishing Co.; 및 Martin's Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1.00판 (2005), Lippincott Williams & Wilkins에 알려져 있다. 통상적으로, 삼투성 전달 시스템의 경우, 활성제 조성물을 포함하는 챔버(예컨대, 도 1 의 108)의 체적은 약 100 ~ 약 1000㎕, 더욱 바람직하게는 약 140 ~ 약 200㎕ 이다. 일 실시예에서, 활성제 조성물을 포함하는 챔버의 체적은 약 150㎕ 이다.

일 양태에서, 본 발명은 인터페론(예컨대, 알파, 베타, 델타, 감마, 람다, 오메가 또는 타우 인터페론)의 활성제 조성물, 예컨대 오메가 인터페론을 포함하는 입자 조성물 및 예컨대 미국특허출원 공개공보 제2006-0263433 및 제2006-0251618에 개시된 전술한 현탁 매개물을 포함하는 현탁 조성물을 제공한다. 현탁 매개물은 통상적으로 하나 이상의 폴리머 및 하나 이상의 용매를 포함하는 비수성, 단일상 매개물을 포함한다. 매개물은 점성 유동 특성을 보이는 것이 바람직하다. 펩타이드 성분은 매개물에 현탁되어 있는 입자 조성물의 인터페론 펩타이드를 포함한다. 통상적으로, 입자 조성물은 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 및 무기화합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 안정제 성분을 포함하는 안정화 성분을 포함한다.

3.4.1 입자 조성물

본 발명의 실시에 사용되는 입자 조성물은 전달 온도에서 적어도 약 1개월간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 3개월간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 6개월간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 12개월간 화학적, 물리적으로 안정한 것이 바람직하다. 전달 온도는 통상적으로 보통의 체온, 예컨대 약 37℃, 또는 이보다 약간 높은, 예컨대 약 40℃ 이다. 나아가, 본 발명의 입자 조성물은 저장 온도에서 적어도 약 3개월간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 6개월간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 12개월간 화학적, 물리적으로 안정한 것이 바람직하다. 저장 온도의 예에는 냉장 온도, 예컨대 약 5℃, 또는 실온, 예컨대 약 25℃가 포함된다.

펩타이드 입자 중에서 약 25% 미만, 바람직하게는 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 약 15% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만, 그리고 더욱 바람직하게는 약 5% 미만의 파손된 생성물(breakdown product)이, 전달 온도에서 약 3개월, 바람직하게는 약 6개월, 더욱 바람직하게는 약 12개월 후에, 또 저장 온도에서 약 6개월, 바람직하게는 약 12개월, 더욱 바람직하게는 약 24개월 후에 형성된다면, 입자 조성물은 화학적으로 안정한 것으로 여겨질 수 있다.

펩타이드 입자 중에서 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 바람직하게는 약 3% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1% 미만의 응집물이, 전달 온도에서 약 3개월, 바람직하게는 약 6개월 후에, 또 저장 온도에서 약 6개월, 바람직하게는 약 12개월 후에 형성된다면, 입자 조성물은 물리적으로 안정한 것으로 여겨질 수 있다. 입자 조성물이 물리적으로 안정하다는 것을 나타내는 다른 기준은, 선택된 기간동안(예컨대, 전달 온도에서 약 3개월, 바람직하게는 약 6개월, 더욱 바람직하게는 약 12개월 후, 또 저장 온도에서 약 6개월, 바람직하게는 약 12개월, 더욱 바람직하게는 약 24개월 후) 입자의 고체 상태가 본질적으로 동일하게 또는 실질적으로 유사하게 유지되는 것(예컨대, 입자는 비정질에서 결정으로, 또는 다형적 상태 사이에서 상호교환되는 상전이를 보이지 않음)이다.

단백질의 안정성을 지키기 위하여, 일반적으로 단백질 용액은 냉동 상태로 유지되어 고체 상태로 동결 건조 또는 분사 건조된다. Tg(유리전이온도)는 단백질의 안정한 조성을 달성하는데 고려되는 한 인자가 될 수 있다. 어떠한 특정 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질을 안정화하기 위하여 Tg가 높은 비정질 고체를 형성하는 이론이 제약 산업에서 활용되어 왔다. 일반적으로, 비정질 고체가 100℃와 같은 높은 Tg를 갖는다면, 저장 온도가 Tg보다 낮기 때문에, 단백질 생성물은 실온 또는 심지어 40℃에서 저장될 때에도 이동성(mobility)을 갖지 못할 것이다. 분자 정보를 사용하는 계산에 따르면, 유리전이온도가 50℃의 저장 온도를 초과하는 경우에 분자의 이동성이 0이 되는 것으로 보여졌다. 분자의 무이동성은 불안정성과 상관관계가 없다. Tg는 생성물 조성물 중의 수분 수준에도 의존한다. 일반적으로, 수분이 많을 수록 조성물의 Tg가 낮아진다.

따라서, 본 발명의 몇몇 양태에서, 안정성을 개선하기 위하여 단백질 조성물에는 Tg가 높은 첨가제, 예컨대 수크로오스(Tg=75℃) 및 트레할로스(Tg=110℃)가 포함될 수 있다. 바람직하게는, 분사 건조, 동결 건조, 탈수, 냉동 건조, 밀링, 그래뉼레이션, 초음파 액적 생성(ultrasonic drop creation), 결정화, 석출 또는 성분들의 혼합물로부터 입자를 형성하는 당 기술분야에서 사용할 수 있는 기타 방법을 사용하여, 입자 조성물이 입자로 형성될 수 있다. 입자는 형상 및 크기의 면에서 실질적으로 균일한 것이 바람직하다.

통상적인 분사 건조 공정은, 예컨대 펩타이드, 예컨대 오메가 인터페론 함유 분사 용액을 로딩하는 단계, 및 첨가제를 샘플 챔버 안으로 안정화시키는 단계를 포함할 수 있다. 샘플 챔버는 통상적으로 원하는 온도로, 예컨대 냉장온도에서 실온으로 유지된다. 냉동은 일반적으로 단백질의 안정성을 촉진한다. 공급 펌프가 분사 용액을 노즐 분무기안으로 분사한다. 동시에, 분무화된 가스(통상적으로 공기, 질소 또는 비활성 가스)는 노즐 분무기의 출구로 향하여 분사 용액으로부터 액적의 연무를 형성한다. 액적의 연무는 건조 챔버에서 건조 가스와 즉시 접촉하게 된다. 건조 가스는 액적으로부터 용매를 제거하고 입자를 수집 챔버로 실어나른다. 분사 건조에서, 수율에 영향을 미칠 수 있는 인자로는, 입자의 국부 전하(이것은 분사 건조기에 대한 입자의 부착을 촉진할 수 있음) 및 입자의 공기역학(이것은 입자의 수집을 어렵게 할 수 있음)이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 일반적으로, 분사 건조 공정의 수율은 입자 조성물에 부분적으로 의존한다.

입자의 크기는 입자가 본 발명의 삼투성 전달 시스템을 통해 전달될 수 있도록 조정된다. 입자의 균일한 형상 및 크기는 이러한 전달 시스템으로부터 일정하고 균일한 방출량을 제공하는데 도움이 되지만; 크기의 비정규분포 프로파일을 갖는 입자를 제조하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본원에서 설명한 전달 오리피스 (도 1 의 124) 를 갖는 삼투성 전달 시스템에 있어서, 입자의 크기는 전달 오리피스의 직경의 약 30% 미만, 바람직하게는 약 20% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만이다.

바람직한 실시예에서, 입자가 현탁 매개물에 포함되어 있을 경우, 입자는 전달 온도에서 적어도 약 3개월간은 침전하지 않는다. 일반적으로 말해서, 더 작은 입자일수록 점성 현탁 매개물에서 더 큰 입자보다 더 느리게 침전하는 경향이 있다. 따라서, 마이크로미터 ~ 나노미터 사이즈의 입자가 통상적으로 바람직하다. 임플란트의 전달 오리피스 직경이, 예컨대 약 0.1 ~ 약 0.5mm인 삼투성 전달 시스템과 함께 사용되는 입자 조성물의 실시예에서, 입자 사이즈는 바람직하게는 약 50㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 10㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 ~ 약 7㎛가 될 수 있다. 일 실시예에서, 오리피스는 약 0.25mm(250㎛)이며 입자 크기는 대략 3 ~ 5㎛ 이다.

일 실시예에서, 본 발명의 입자 조성물은 하나 이상의 인터페론 펩타이드(예컨대, 알파, 베타, 델타, 감마, 람다, 오메가 또는 타우 인터페론), 하나 이상의 안정제, 및 선택적으로 완충제를 포함한다. 안정제는, 예컨대 탄수화물, 항산화제, 아미노산, 완충제, 또는 무기화합물이 될 수 있다. 입자 조성물 중의 안정제 및 완충제의 양은 안정제 및 완충제의 활동도 및 조성물의 소망하는 특성에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다. 통상적으로, 조성물 중의 탄수화물의 양은 응집을 고려하여 결정된다. 일반적으로, 펩타이드에 구속되지 않은 잉여 탄수화물로 인해 물의 존재하에서 결정 성장이 촉진되는 것을 방지하기 위하여, 탄수화물 수준은 너무 높지 않아야 한다. 통상적으로, 조성물 중의 항산화제의 양은 산화를 고려하여 결정되며, 조성물 중의 아미노산의 양은 산화의 고려 및/또는 분사 건조 동안의 입자의 성형성(formability)에 의해 결정된다. 통상적으로, 조성물 중의 완충제의 양은 전처리(pre-processing), 안정성, 및 분사 건조 동안의 입자의 성형성을 고려하여 결정된다. 완충제는 공정 동안, 예컨대 용액 제조 및 분사 건조하는 동안, 모든 첨가제가 가용화될 때 펩타이드를 안정화하도록 요구될 수 있다.

입자 조성물에 포함될 수 있는 탄수화물의 예에는 단당류(예컨대, 과당, 엿당, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 및 소르보스), 이당류(예컨대, 젖당, 수크로오스, 트레할로스, 및 셀로비오스), 다당류(예컨대, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 및 전분), 및 알디톨(아크릴 폴리올; 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨, 피라노실 소르비톨, 및 미오인시톨)이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 바람직한 탄수화물은 수크로스, 트레할로스, 및 라피노스와 같은 비환원성 설탕을 포함한다.

입자 조성물에 포함될 수 있는 항산화제의 예에는 메티오닌, 아스코브산, 나트륨 티오설페이트, 카탈라아제, 백금, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 구연산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화 히드록산니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 및 프로필 갈레이트가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

입자 조성물에 포함될 수 있는 아미노산의 예에는 아르기닌, 메티오닌, 글리신, 히스티딘, 알라닌, L-류신, 글루타민산, 이소-류신, L-트레오닌, 2-페닐아민, 발린, 노르발린, 프랄린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 아스파라긴, 시스테인, 티로신, 라이신, 및 노르류신이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 바람직한 아미노산은 쉽게 산화되는 것, 예컨대 시스테인, 메티오닌, 및 트립토판을 포함한다.

입자 조성물에 포함될 수 있는 완충제의 예에는 구연산염, 히스티딘, 숙신산염, 인산염, 말레산염, 트리스, 아세트산염, 탄수화물, 및 글리-글리가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 바람직한 완충제는 구연산염, 히스티딘, 숙신산염, 및 트리스를 포함한다.

입자 조성물에 포함될 수 있는 무기화합물의 예에는 NaCl, NaSCN, Na₂SO₄, NaHCO₃, KCl, KH₂PO₄, CaCl₂, 및 MgCl₂가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

또한, 입자 조성물은 계면활성제, 벌크제(bulking agent), 및 염과 같은 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 계면활성제의 예에는 Polysorbate 20, Polysorbate 80, PLURONIC®(BASF Corporation, Mount Olive NJ) F68, 및 나트륨 도세실 황산염(SDS)이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 벌크제의 예에는 만니톨 및 글리신이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 염의 예에는 염화나트륨, 염화칼슘, 및 염화마그네슘이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

3.4.2 매개물 조성물

본 발명의 일 양태에서, 현탁 매개물은 입자 조성물이 현탁되는 안정적인 환경을 제공한다. 펩타이드를 포함하는 입자를 균일하게 현탁시키기 위하여, 현탁 조성물은 통상적으로 충분한 점도의 용액을 형성하는 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 폴리머를 포함한다. 본 발명의 피스톤 조립체는, 전술한 바와 같이, 실질적으로 불투과성이며, 매개물, 특히 매개물의 유기 용매에 노출되었을 때 리칭에 대한 실질적인 저항성이 있다.

현탁 매개물의 점도는 통상적으로, 예컨대 삼투성 전달 시스템에서의 전달방법으로의 저장 및 사용시에 입자 조성물이 침전하는 것을 방지하기에 충분하다. 현탁 매개물은 생분해성으로서, 현탁 매개물은 생물학적 환경에 대응하여 시간의 흐름에 따라 분해(disintegrate) 또는 붕괴(break down)한다. 현탁 매개물은 효소의 작용, 산화, 환원, 가수분해(예컨대, 단백질분해), 변위(예컨대, 이온 교환), 또는 가용화, 에멀젼 또는 미셀 형성에 의한 용해와 같은 하나 이상의 물리적 또는 화학적 분해 과정에 의해 분해될 수 있다. 현탁 매개물이 분해된 후, 현탁 매개물의 성분은 대상의 주변 조직 및 신체에 의해 흡수되거나 소산된다.

폴리머가 용해되는 용매는 저장시의 펩타이드 입자 조성물의 거동과 같은 현탁 조성물의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 용매가 폴리머와 조합되어 선택됨으로써, 결과적인 현탁 매개물이 수성 환경과 접촉할 때 상분리를 보일 수 있다. 선택적으로, 용매가 폴리머와 조합되어 선택됨으로써, 결과적인 현탁 매개물이 약 10% 미만의 물을 포함하는 수성 환경과 접촉할 때 상분리를 보일 수 있다.

몇몇 실시예에서, 용매는 물과 섞일 수 없는 수용가능한 용매가 될 수 있다. 약 30% 초과의 폴리머 농도와 같은 고농도에서 폴리머가 용매에 용해되도록, 용매가 선택될 수 있다. 그러나, 통상적으로 펩타이드는 용매에 실질적으로 불용성이다. 본 발명의 실시예 유용한 용매의 예에는 라우릴알코올, 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 라우릴락테이트, 데카놀(데실알코올이라고도 함), 에틸헥실락테이트, 및 롱 체인(C₈~C₂₄)알리파틱 알코올, 에스테르, 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 현탁 매개물에 사용되는 용매는 "건조된 것"이어서, 수분 함량이 낮을 수 있다. 현탁 매개물의 조성물에 사용되는 바람직한 용매에는 라우릴락테이트, 라우릴알코올, 및 벤질벤조에이트가 포함된다.

본 발명의 실시에 사용될 수 있는 추가적인 용매에는 식물성 기름(참기름, 면실유, 콩기름); 트리글리세리드; 글리세린; 글리세롤; 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG400); 글리코푸롤; N-메틸 피롤리돈; 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80); 알파-토코페롤(예컨대, 비타민-E); 디메틸 설폭시드; 또는 실리콘 의료용 유체가 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다.

본 발명의 현탁 매개물의 조성물을 위한 폴리머의 예에는 폴리에스테르(예컨대, 폴리젖산 또는 폴리락틱폴리글리콜산), 피롤리돈(예컨대, 약 2,000 ~ 약 1,000,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 불포화 알코올의 에테르 또는 에스테르(예컨대, 비닐 아세테이트), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 폴리머는 2,000 ~ 1,000,000의 분자량을 갖는 PVP이다. 현탁 매개물에 사용되는 폴리머는 하나 이상의 상이한 폴리머를 포함하거나, 단일 폴리머의 상이한 등급을 포함할 수 있다. 현탁 매개물에 사용되는 폴리머는 건조되거나, 수분함량이 낮을 수 있다.

일반적으로 말해서, 본 발명에 따른 현탁 매개물은 원하는 성능 특성에 기초하여 조성이 다양할 수 있다. 일 실시예에서, 현탁 매개물은 약 25 ~ 약 80 wt%의 폴리머 및 약 75 ~ 약 20 wt%의 용매, 바람직하게는 약 40 ~ 약 75 wt%의 폴리머 및 약 60 ~ 약 25 wt%의 용매를 포함할 수 있다. 현탁 매개물의 바람직한 실시예는 약 75 wt%의 폴리머와 약 25 wt%의 용매; 약 60 wt%의 폴리머와 약 40 wt%의 용매; 약 55 wt%의 폴리머와 약 45 wt%의 용매; 약 50 wt%의 폴리머와 약 50 wt%의 용매; 약 45 wt%의 폴리머와 약 55 wt%의 용매; 약 40 wt%의 폴리머와 약 60 wt%의 용매; 및 약 25 wt%의 폴리머와 약 75 wt%의 용매의 비로 조합된 폴리머와 용매로 형성된 매개물을 포함한다.

현탁 매개물은 뉴턴 거동(Newtonian behavior)을 보일 수 있다. 현탁 매개물은 통상적으로 현탁 조성물에서 소정의 기간동안 입자 조성물의 균일한 현탁이 유지되는 점도를 제공하도록 조제된다. 이렇게 하는 것이 펩타이드의 전달을 원하는 속도로 제어하기 위하여 맞춰진 현탁 조성물의 제조를 용이하게 해준다. 현탁 매개물의 점도는 원하는 적용분야, 입자 조성물의 크기 및 형태, 및 현탁 매개물에서의 입자 조성물의 로딩에 따라 가변적일 수 있다. 현탁 매개물의 점도는 사용되는 용매 또는 폴리머의 상대적인 양 및 형태를 바꿈으로써 달라질 수 있다.

현탁 매개물은 약 100 ~ 약 1,000,000 poise, 바람직하게는 약 1,000 ~ 약 100,000 poise의 점도를 가질 수 있다. 점도는 37℃, 10^-4/sec의 전단 속도에서, 평행판 유량계를 사용하여 측정될 수 있다. 일 실시예에서, 현탁 매개물의 점도는 약 5,000 ~ 약 50,000 poise 이다. 일 실시예에서, 매개물은 33℃에서 약 16,700 poise의 점도를 갖는다. 바람직한 실시예에서, 점도는 33℃에서 약 12,000 ~ 약 18,000 poise 이다.

현탁 매개물은 수성 환경과 접촉할 때 상분리를 보일 수 있다. 그러나 통상적으로 현탁 매개물은 실질적으로 온도에 의해 상분리를 보이지 않는다. 예를 들어, 약 0 ~ 약 70℃의 온도 구간 및 4℃에서 37℃로, 또 4℃로와 같은 온도의 순환에 있어서, 현탁 매개물은 통상적으로 상분리를 보이지 않는다. 본 발명의 몇몇 실시예에서, 현탁 매개물은 약 10% 미만의 물을 포함하는 수성 환경과 접촉할 때 상분리를 보인다.

현탁 매개물은 예컨대 드라이 박스에서와 같은 건조한 조건하에서 폴리모와 용매를 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 폴리머와 용매는 승온 상태, 예컨대 약 40 ~ 약 70℃에서 결합되어, 액화되며 단일상을 형성한다. 건조 성분으로부터 생성된 공기 버블을 제거하기 위하여, 성분들은 진공하에서 블렌딩될 수 있다. 성분들은 예컨대 약 40 rpm의 속도로 설정된 듀얼 나선형 블레이드 또는 유사한 믹서 등의 통상적인 믹서를 사용하여 결합될 수 있다. 그러나 성분들을 혼합하기 위하여 더 높은 속도를 사용할 수도 있다. 성분들의 액체 용액이 일단 얻어지면, 현탁 매개물은 실온으로 냉각될 수 있다. 시차주사열량계(DSC)를 사용하여, 현탁 매개물이 단일상임을 확인할 수 있다. 나아가, 현탁 매개물의 성분(예컨대, 용매 및/또는 폴리머)을 처리하여 과산화물을 실질적으로 감소시키거나 실질적으로 제거할 수 있다.

펩타이드(예컨대, 오메가 인터페론)를 포함하는 입자 조성물이 현탁 매개물에 첨가되어 현탁 조성물이 형성된다. 현탁 조성물은 현탁 매개물에 입자 조성물을 현탁시켜 제조될 수 있다. 현탁 매개물은 가열될 수 있으며, 입자 조성물은 건조 조건하에서 현탁 매개물에 첨가될 수 있다. 성분들은 약 40 ~ 약 70℃와 같은 승온 상태의 진공하에서 혼합될 수 있다. 현탁 매개물에서 입자 조성물의 균일한 현탁을 달성하기 위하여, 약 40 ~ 약 120 rpm과 같은 충분한 속도에서, 충분한 시간, 예컨대 약 15분 동안 성분들이 혼합될 수 있다. 믹서는 듀얼 나선형 블레이드 또는 기타 적절한 믹서가 될 수 있다. 결과적인 혼합물은 믹서로부터 제거되고, 건조 용기에 밀봉되어 물이 현탁 조성물을 오염시키는 것을 방지하며, 추가적인 사용, 예컨대 삼투성 전달 시스템 안으로 로딩되기 전에 실온으로 냉각된다.

현탁 조성물은 통상적으로 약 10 wt% 미만, 바람직하게는 약 5 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 약 4 wt% 미만의 총 수분함량을 갖는다.

요약하면, 현탁 매개물의 성분은 그것을 사용하려는 대상과의 생체적합성을 제공한다. 현탁 매개물의 성분은 적절한 물리-화학적 특성을 제공하여 안정한 현탁물, 예컨대 건조 분말 입자 조성물을 형성한다. 이러한 특성에는 현탁물의 점도; 매개물의 순도; 매개물의 잔류 수분; 매개물의 밀도; 건조 분말과의 융화성; 이식가능한 장치와의 융화성; 폴리머의 분자량; 매개물의 안정성; 및 매개물의 소수성 및 친수성이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 이러한 특성은, 예컨대 매개물 조성의 변화 및 현탁 매개물에 사용되는 성분의 비를 조작함으로써, 조작 및 제어될 수 있다.

입자 조성물에 포함되는 모든 성분들은 통상적으로 대상, 특히 인간에 대하여 약리적으로 수용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예는 본원에서 설명한 삼투성 전달 시스템을 포함하며, 이 삼투성 전달 시스템은 약 10%(w/w)의 목적 입자가 로딩된 벤질벤조에이트/폴리비닐피롤리돈(BB/PVP) 현탁 매개물에 현탁된 오메가 인터페론 입자 조성물(오메가 인터페론:수크로오스:메티오닌:구연산의 비는 중량에 대하여 1:2:1:2.15)로 이루어진 현탁 조성물을 포함한다. 삼투성 전달 시스템의 저장소는 약 150㎕의 현탁물로 채워져 있다.

3.5.0 저장소

저장소 (예컨대, 도 1 의 102) 용으로 사용될 수 있는 소재는 그 크기 및 형상을 변경하지 않으면서 삼투압 제제 조성물 (예컨대, 도 1 의 114) 의 팽창을 견디기 위하여 충분히 강성적이다. 삼투성 전달 시스템이 이식가능한 경우, 통상적으로 저장소가 받을 수 있는 응력하에서 또는 작동시에 생성되는 압력으로 인한 응력하에서 누출, 균열, 파손 또는 뒤틀림이 없도록 소재가 선택된다. 저장소는 당 기술분야에서 알려진 비반응성(비활성), 생체적합성, 천연 및 합성 소재로 형성될 수 있다. 저장소의 소재는 비생체침식성(즉, 예컨대 위액 등의 사용되는 유체 환경에서 불용성)이거나, 생체침식성(즉, 예컨대 위액 등의 사용되는 유체 환경에서 가용성)일 수 있다. 바람직하게는, 저장소의 소재는 비생체침식성이다. 일반적으로 저장소용 소재는 인체 이식용으로 수용가능한 것들이 바람직하다. 특히 저장소의 조성물이 사용되는 유체 환경(예컨대, 대상에 이식한 후)에서 유체에 대하여 민감한 경우에는, 저장소의 소재가 불투과성인 것이 바람직하다.

저장소용으로 적절한 소재의 예에는 비반응성, 생체적합성 폴리머 및 금속 또는 합금이 포함된다. 저장소를 위한 비반응성, 생체적합성 폴리머의 예에는 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 터폴리머와 같은 아크릴로니트릴 폴리머; 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 공중합체 테트라플루오로에틸렌 및 헥사플루오로프로필렌과 같은 할로겐화 폴리머; 폴리이미드; 폴리설폰; 폴리카보네이트; 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 폴리비닐클로라이드-아크릴 공중합체; 폴리카보네이트-아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌; 및 폴리스티렌이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 저장소 (102) 를 위한 금속성, 생체적합성 소재의 예에는 스테인리스강, 티타늄, 백금, 탄탈륨, 금, 및 이들의 합금은 물론, 금도금 철계 합금, 백금도금 철계 합금, 코발트-크롬 합금 및 티타늄질화물코팅 스테인리스강이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 크기가 중요한 적용, 높은 유효탑재능, 장기간의 적용, 및 조성물이 이식 부위에서 신체 화학물질에 민감한 적용에 있어서, 저장소는 티타늄 또는 60% 초과, 바람직하게는 85% 초과의 티타늄을 포함하는 티타늄 합금으로 이루어지는 것이 바람직하다.

활성제의 특성, 활성제의 투약량, 제조자 등을 표시하기 위하여, 예컨대 레이저 에칭을 사용하여 저장소의 본체에 라벨링을 할 수 있다. 또한, 사용자에게 제품의 방향 정보를 제공하기 위하여 저장소의 본체는 표시, 예컨대 홈으로 된 밴드를 포함할 수 있으며, 예컨대 홈으로 된 밴드는 저장소의 본체의 중심점에 대하여 비대칭으로 위치함으로써 저장소의 어느 단부가 반투과성 막 또는 유동 조절기를 포함하는지를 지시할 수 있다. 이러한 홈은 저장소의 본체의 양 단부가 외관이 유사할 때 특히 유용하다.

각종 파라미터, 예컨대 (ⅰ) 유동 조절기[예컨대, 도 1 의 유동 조절기 (120)]에 의한 점유 체적, (ⅱ) 활성제 조성물[예컨대, 도 1 의 챔버 (108)]에 의한 점유 체적, (ⅲ) 피스톤 조립체[예컨대, 도 1 의 피스톤 조립체 (200)]에 의한 점유 체적, (ⅳ) 삼투압 제제 조성물[예컨대, 도 1 의 삼투압 제제 조성물 (114)]에 의한 점유 체적, (ⅴ) 반투과성 막[예컨대, 도 1 의 반투과성 막 (116)]에 의한 점유 체적, 및 (ⅵ) 전달되는 활성제의 양 및 삼투성 전달 시스템이 활성제를 전달하게 될 시간에 기초하여 저장소의 전체 크기가 선택된다. 통상적으로, 저장소의 총 체적(즉, 다른 성분이 없을 때의 저장소의 내부 챔버에 의해 규정된 체적)은 약 200 ~ 약 2000㎕, 바람직하게는 약 250 ~ 약 400㎕ 이다. 일 실시예에서, 저장소의 총 체적은 약 300㎕ 이다.

3.6.0 유동 조절기 및 오리피스

유동 조절기는 통상적으로 삼투성 전달 시스템으로부터 활성제가 방출되는 액체 유로를 형성하는 플러그형 부재이다(예컨대, 미국특허 제5,728,396, 제5,997,527, 제6,217,906, 제6,287,295, 제6,395,292, 제6,524,305, 제6,635,268, 제6,840,931, 및 제 6,923,800 참조).

본 발명은 유동 조절기가 원하는 방식으로 활성제 조성물을 전달할 수 있는 한 임의의 특정한 유동 조절기로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 유동 조절기 (예컨대, 도 1 의 120) 는 외부 유체의 루멘 (예컨대, 도 1 의 104) 으로의 역확산을 제어하면서, 활성제 조성물 (예컨대, 도 1 의 112) 의 전달을 허용한다. 원위단부 (예컨대, 도 1 의 122) 가 개방되어, 유동 조절기 (예컨대, 도 1 의 120) 가 그 개방 단부에 삽입되는 플러그 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 유동 조절기 (예컨대, 도 1 의 120) 는 저장소 (예컨대, 도 1 의 102) 의 원위단부 (예컨대, 도 1 의 122) 와 일체형일 수 있다.

유동 조절기에 제공된 전달 오리피스 유로는, 예컨대 나선형 또는 직선형일 수 있다. 나아가, 오리피스 유로는 원형, 삼각형, 정방형, D-형, 타원형, 또는 길이형(예컨대, 슬릿형)을 비제한적으로 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 유동 조절기는 비반응성(비활성), 생체적합성 소재로 이루어지는 것이 바람직하다. 예시적 소재에는 티타늄, 스테인리스강, 백금 및 이들의 합금, 및 코발트-크롬 합금이 포함되며, 이것으로 제한되지 않는다. 기타 적합한 소재에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 및 폴리아릴에테르케톤, 예컨대 폴리에테르에테르케톤(PEEK)과 같은 폴리머가 포함된다. 일 실시예에서, 오리피스 유로는 250㎛(0.25mm)의 공칭 "직경"(즉, 개구의 최대 직경을 가로질러 측정함)을 갖는 D-형 유로이다.

다수의 방법, 예컨대 나사 및 스크류 방법을 사용하여 유동 조절기를 저장소에 조립할 수 있는데, 유동 조절기 또는 루멘의 내면이나 이 둘 모두는 리브, 예컨대 상보적으로 연속하는 나선형 나사/홈을 포함한다. 단일, 이중, 삼중, 또는 사중 나사/홈이 사용될 수 있다.

대안적으로, 유동 조절기는 유동 조절기의 외측이 저장소의 내경보다 약간 큰 곳에서 가압끼워맞춤(즉, 간섭끼워맞춤)에 의해 저장소에 조립될 수 있다. 통상적으로, 이 조립 방법은 나사 및 스크류 조립체와 같은 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 다른 조립 방법보다 자동화하기가 쉽고 빠르다.

각종 형태의 전달 오리피스가 당 기술분야에서 알려져 있으며, 본 발명의 실시에 유용하다. 예를 들어, 가요성 유동 조절기는 활성제를 포함하는 챔버와 유체소통하는 적어도 하나의 슬릿 오리피스를 가질 수 있다. 슬릿 오리피스는, 예컨대 활성제 챔버의 유체 압력이 소정의 압력보다 낮을 때 폐쇄될 수 있다(예컨대, 미국특허 제5,997,527 참조). 슬릿 오리피스는 삼투성 펌핑량에 의해 생성된 유동을 허용하기 위하여 요구되는 최소 치수로만 개방될 수 있다(예컨대, 미국특허 제6,217,906 참조).

삼투성 전달 시스템 유동 조절기 조립체는, 예컨대 본체의 두 반대 단부(예컨대, 오리피스가 활성제의 방출부를 규정하는 곳) 사이에서 소통하는 유동 조절기의 본체를 통하는 개방 통로(예컨대, 구멍 또는 유로)를 규정하는 본체를 또한 포함할 수 있다. 개방 통로는, 예컨대 직선형, 나선형, 또는 곡선형이 될 수 있다. 유동 조절기는 삼투성 전달 시스템이 사용 준비가 될 때까지 외부 환경에 대하여 오리피스를 폐쇄하는 기능을 수행하는 스토퍼를 더욱 포함할 수 있다(예컨대, 미국특허 제6,524,305 참조). 사용하기 전에, 예컨대 대상에게 이식가능한 삼투성 전달 시스템을 삽입하기 전에, 이러한 스토퍼는 제거된다.

일 실시예에서, 유동 조절기는 두 개의 폴리에테르에테르케톤 기계가공 부재, 내측 코어 및 외측 슬리브를 포함함으로써, 이 두 부재가 조립될 때 이들 사이에서 연속적인 나선형 전달 유로가 형성된다. 투피스 조절기는 저장소 안으로 가압끼워맞춤에 의해 조립된다(저장소와 조절기 모두 리브를 포함하지 않음). 다른 실시예에서, 리브를 구비한 요소가 사용될 수 있다.

본 발명은 전술한 요소의 조립체를 포함하는 본 발명의 삼투성 전달 시스템의 제조방법을 또한 포함한다.

나아가, 본 발명의 삼투성 전달 시스템은 개별적으로 포장되거나, 그룹으로 포장될 수 있다. 이러한 포장은, 에컨대 포일 주머니 또는 유리병이 될 수 있다. 포장이 건조제를 포함하거나, 삼투성 전달 시스템이 질소 또는 진공하에서 포장될 수 있다.

4.0.0 삼투성 전달 시스템의 사용

일 양태에서, 본 발명은 전술한 삼투성 전달 시스템을 사용하여 치료가 필요한 대상에게 활성제를 투약하는 단계를 포함하는 대상을 위한 치료방법을 제공한다. 통상적으로, 대상의 안쪽에서 시스템이 유체 환경과 접촉하도록, 삼투성 전달 시스템은 대상에게 이식된다.

본 발명의 삼투성 전달 시스템은 중단없이 장기간에 걸쳐 제어된 방식으로 대상에게 활성제를 전달할 수 있다. 활성제의 지속적인 전달은, 종종 독성과 연관이 있는 피크 플라즈마 레벨과 관련된 효과(예컨대, 다수의 덩어리 주입)는 물론 종종 차선의 치료 효과와 연관이 있는 부수적 치료 트러프(trough)를 제거 또는 감소시킴으로써 활성제의 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 이러한 개선된 치료 효과는, 예컨대 전신 부작용을 잠재적으로 최소화시키는 것을 포함할 수 있다. 예컨대 본원에서 설명한 삼투성 전달 시스템을 대상에게 하나 이상 이식함으로써, 활성제의 중단 없는 지속적인 전달이 제공될 수 있다.

이러한 이식가능한 삼투성 전달 시스템은 수주, 수개월, 심지어 1년 이상의 기간에 걸쳐 약제의 치료적 투약량을 제공하도록 구성될 수 있다. 일단 대상에게 삽입된 이식가능한 삼투성 전달 시스템은 대상에 의해 쉽게 조절되지 않는다. 따라서, 요구되는 투약량 요법에 대한 순응이 일반적으로 확보되어야 한다.

예컨대 이식가능한 삼투성 전달 시스템으로부터 대상에게 전달되는 본 발명의 현탁 조성물로 치료되는 대상은, 작은 분자와 같은 다른 제제와의 공동 치료로부터 이익을 얻을 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 삼투성 전달 시스템이 인터페론을 전달하는 데 사용될 경우, 공동 치료는 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 억제제(예컨대, 리바비린, 리바비린 유사체, 미코페놀산, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산 나트륨, 아미노티아디아졸, 티오펜퓨린, 티아조퓨린, 및/또는 비라미딘)와의 치료를 포함할 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명은 전술한 현탁 조성물(예컨대, 다발경화증 또는 HCV의 치료를 위한 인터페론; 예컨대, HCV의 치료를 위한 오메가 인터페론, 베타 인터페론, 알파 인터페론 또는 페길화 알파 인터페론; 또는 다발경화증의 치료를 위한 베타 인퍼페론을 포함)을 대상에게 투약하는 단계를 포함하는 인터페론반응성 질환의 치료방법에 관한 것이다. 이러한 개선된 치료 효과는 피로 및 독감 유사 증상과 같은 인터페론 치료의 알려진 전신 부작용을 잠재적으로 최소화할 수 있다.

특정 바이러스 감염(예컨대, HCV 또는 HIV에 의한 감염), 다발경화증, 및 특정 암의 치료를 위하여 특정 인터페론이 사용된다. 많은 질병 상태들은 특정 인터페론으로 장기간 치료를 요한다. 따라서, 전술한 현탁 조성물과 결합된 본 발명의 삼투성 전달 시스템은, 예컨대 주사가능한 인터페론 조성물로 반복적인 투약량에 대한 간이하고 효과적인 대안을 제공할 수 있다. 인터페론을 포함하는 현탁 조성물을 포함하는 본 발명의 삼투성 전달 시스템을 사용하는 인터페론 반응성 질병의 치료는, 기타 유익한 활성제(예컨대, 바이러스 감염의 경우 리바비린)와의 공동 치료를 포함할 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상에 대한 바이러스 감염, 예컨대 HCV 감염의 치료방법을 포함하는데, 이 치료방법은 대상에게 장기간에 걸쳐 약리적으로 유효한 양의 인터페론을 투약하는 단계를 포함하며, 인터페론은 예컨대 알파, 베타, 또는 오메가 인터페론이며, 이식된 삼투성 전달 시스템을 사용하여 투약된다. 일 실시예에서, 삼투성 전달 시스템은 약 1.3 ~ 약 1.7 ㎕/일의 체적유량(㎕/일)을 제공하도록 구성된다. 이것은 대상에 이식한 후에 삼투성 전달 시스템이 14 ~ 21일간 작동하는 동안 약 120 ~ 약 230㎍의 누적 단백질(예컨대, 오메가 인터페론) 방출에 대응한다. 통상적으로, 전달 기간은 약 90일이며, 약 10일의 추가적인 작동으로 치료 대상에 대한 약간의 유연성을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상의 다발경화증의 치료방법을 포함하는데, 이 치료방법은 대상에게 장기간에 걸쳐 약리적으로 유효한 양의 인터페론을 투약하는 단계를 포함하며, 인터페론은 이식된 삼투성 전달 시스템을 사용하여 투약된다. 일 실시예에서, 인터페론은 베타 또는 오메가 인터페론이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상의 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질병의 치료방법을 포함하는데, 이 치료방법은 대상에게 장기간에 걸쳐 약리적으로 유효한 양의 인슐린분비 펩타이드를 투약하는 단계를 포함하며, 인슐린분비 펩타이드는 이식된 삼투성 전달 시스템을 사용하여 투약된다. 일 실시예에서, 인슐린분비 펩타이드는 GLP-1 펩타이드(GLP-1 유사체 또는 유도체 포함) 또는 엑센딘-4 펩타이드(엑센딘-4 유사체 또는 유도체 포함)이다.

이하, 본 발명의 양태들을 활성제로서 오메가 인터페론을 포함하는 삼투성 전달 시스템을 참조하여 설명한다. 이 예들은 본 발명을 제한하지 않는다.

후속 명세서 및 청구항을 살펴봄으로써 당업자는 다른 목적들을 분명하게 알 수 있을 것이다.

실험

이하의 예는 당 기술분야의 당업자에게 본 발명의 조성물, 방법, 및 장치의 사용법 및 제법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위하여 제시된 것이며, 본 발명자들이 생각하는 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 사용된 수치(예컨대, 양 및 온도 등)와 관련하여 정확도에 만전을 기하였음에도, 약간의 실험적 오차 및 편차가 있을 수 있음을 고려하여야 한다. 별다른 지적이 없으면, 퍼센트는 중량 퍼센트이며, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이며, 압력은 대기압 또는 거의 대기압이다.

본 발명에 따라 생성된 조성물은 제약 제품에 요구되는 성분함량 및 순도의 기준을 충족한다.

예 1

삼투성 전달 시스템 조립체

(ⅰ) 임플란트급 티타늄 합금으로 이루어지며, 단부에 언더컷이 있는 저장소, (ⅱ) 각각의 정제가 셀룰로오스 및 포비돈 결합제와 함께 염화나트륨 일차염을 포함하는, 두 개의 원주형 정제 형태의 삼투압 제제 활성 조성물, (ⅲ) 초고분자량 폴리에틸렌으로 이루어진 도 2a 에 도시된 바와 같은 피스톤 조립체, (ⅳ) 폴리우레탄으로 이루어지며, 저장소의 언더컷과 맞닿는 네 개의 유지 리브를 갖는 반투과성 막, (ⅴ) 나선형 오리피스를 갖는 유동 조절기, 및 (ⅵ) 현탁 매개물(벤질벤조에이트 및 포비돈)의 입자 조성물(오메가 인터페론, 수크로오스, 메티오닌, 구연산 모노하이드레이트, 및 구연산 나트륨)을 포함하는 현탁 조성물을 포함하는 활성제 조성물과 같은 구성요소로부터, 도 1 에 도시된 바와 같이, 예컨대 HCV 감염의 치료를 위한 오메가 인터페론을 포함하는 삼투성 전달 시스템을 조립하였다.

예 2

오메가 인터페론의 누적 방출량

예 1 에 설명된 바와 같은 여러 삼투성 전달 시스템의 저장소에 예 1 에 설명된 바와 같은 현탁 조성물 150 ㎕를 채웠다. 삼투성 전달 시스템의 반투과성 막 단부를 3 ㎖의 인산염 완충용액(PBS)으로 채워진 스토퍼를 구비한 유리병 안에 두고, 삼투성 전달 시스템의 유동 조절기 단부를 2.5 ~ 3 ㎖의 방출량 매체(pH 6.0에서 0.14 M NaCl 및 0.2% 나트륨 아지드가 있는 구연산염 완충용액)로 채워진 유리병 안에 두었다. 시스템을 캡이 있는 시험관 안에, 유동 조절기를 아래쪽으로하여 위치시키고, 37℃의 물 욕에 부분적으로 침지하였다. 특정한 시점에서, 유동 조절기 쪽의 유리병을 2.5 ~ 3 ㎖의 방출량 매체(pH 6.0에서 0.14 M NaCl 및 0.2% 나트륨 아지드가 있는 구연산염 완충용액)로 채워진 새로운 유리병으로 교체하였다. 유동 조절기 단부로부터 샘플을 수집하고, 역상 고속액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 사용하여 분석하였다. 도 3 은 120일간 시간의 함수로 나타낸 오메가 인터페론 조성물의 누적 방출량을 나타낸다. 도 3 에서, 수직축은 누적 방출 퍼센트(누적 방출량(%))이며, 수평축은 시간(시간(일))을 나타낸다.

도 3 의 수직축은 삼투성 시스템으로부터 전달된 누적 활성제의 0 ~ 100%를 나타낸다. 이 데이터는 본 발명의 피스톤 조립체를 포함하는 삼투성 전달 시스템이 의도한 전달 기간 동안 제약적으로 수용가능한 연속적이고, 선형이며, 지속적인 활성제의 방출을 제공한다는 것을 나타낸다. 도 3 의 삼투성 시스템은 최소 100일간 활성제를 전달하도록 구성되었다.

예 3

용매로 방출된 침출물의 평가

폴리에틸렌에틸렌케톤(PEEK)으로 이루어진 유동 조절기를 티타늄 합금으로 이루어진 저장소의 단부에 삽입하였다. 본질적으로 도 2a 에 도시 및 설명한 바와 같이, 초고분자량 폴리에틸렌으로 이루어진 피스톤 조립체를 저장소의 루멘에 두었다. 100% 벤질벤조에이트 용매를 유동 조절기 및 피스톤 조립체와 접촉하는 저장소의 루멘 안에 로딩하였다. 시스템을 40℃에서 3개월간 저장하고, 0, 45일, 90일에서 샘플링하였다. 색 기법(chromatic technique)에 의해 샘플을 분석하여, 벤질 벤조에이트에 휘발성 또는 비휘발성 침출물이 존재하는지를 결정하였다. 휘발성 침출물의 적량 제한(LOQ)은 1.4 ㎍/㎖ 였으며, 비휘발성 침출물은 9.0 ㎍/㎖ 였다. 분석 결과를 이하의 표 2 에 제공한다.

	t = 0 일	t = 45 일	t = 90 일
휘발성 침출물, ㎍/㎖ (n=3)	< 1.4	< 1.4	< 1.4
비휘발성 침출물, ㎍/㎖ (n=3)	< 9	< 9	< 9

이 데이터는 본 발명의 피스톤 조립체, 예컨대 도 2a 에 도시된 초고분자량 폴리에틸렌으로 이루어진 피스톤 조립체가 삼투성 전달 시스템에 사용될 때, 리칭에 대한 저항성이 있으며, 결과적으로 제약적으로 수용가능한 최대 허용 제한보다 낮고 적량 제한보다 낮은 휘발성 및 비휘발성 침출물의 수준을 나타낸다는 것을 설명한다.

예 4

플루오로실리콘으로 이루어진 피스톤 조립체로부터 용매로 방출되는 침출물 비교

폴리에테르에테르케톤(PEEK)으로 이루어진 유동 조절기를 티타늄 합금으로 이루어진 저장소의 단부에 삽입하였다. 플루오로실리콘으로 이루어진 통상적인 피스톤을 저장소의 루멘에 두었다. 100% 벤질벤조에이트 용매를 유동 조절기 및 종래의 피스톤과 접촉하는 저장소의 루멘 안에 로딩하였다. 시스템을 40℃에서 3개월간 저장하고, 0, 45일, 90일에서 샘플링하였다. 색 기법에 의해 샘플을 분석하여, 벤질벤조에이트에 휘발성 또는 비휘발성 침출물이 존재하는지를 결정하였다. 휘발성 침출물의 적량 제한(LOQ)은 1.4 ㎍/㎖ 였으며, 비휘발성 침출물은 9.0 ㎍/㎖ 였다. 분석 결과를 이하의 표 3 에 제공한다.

	t = 0 일	t = 45 일	t = 90 일
휘발성 침출물, ㎍/㎖ (n=3)	< 1.4	3.7 (평균)	< 1.4
비휘발성 침출물, ㎍/㎖ (n=3)	< 56 (평균)	< 283 (평균)	< 408 (평균)

이 데이터는 본 발명의 피스톤 조립체, 예컨대 도 2a 에 도시된 초고분자량 폴리에틸렌으로 이루어진 피스톤 조립체가 삼투성 전달 시스템에 사용될 때, 예컨대 플루오로실리콘을 포함하는 통상적인 피스톤에 비하여 리칭에 대한 저항성 측면에서 더 우수한 성능(예컨대, 표 2 및 표 3 의 데이터를 비교)을 제공하며, 결과적으로 더 낮은 수준의 휘발성 및 비휘발성 침출물(예컨대, 표 2 의 데이터 참조)을 나타낸다는 것을 설명한다.

당 기술분야의 당업자에게는 본 발명의 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 전술한 실시예의 각종 개조 및 변형이 가능하다는 것이 분명하다. 이러한 개조물 및 변형물도 본 발명의 범위에 속하는 것이다.

Claims (39)

1. 삼투성 전달 시스템을 위한 저장소의 내강(lumen)에 위치하는 피스톤 조립체로서,

   폴리아릴에테르케톤, 초고분자량 폴리에틸렌, 퍼플루오로엘라스토머, 및 퍼플루오로화 폴리머를 포함하는 그룹으로부터 선택된 폴리머 소재로 이루어져, 내강(lumen)에 위치하도록 구성 및 배치된 본체를 특징으로 하며,

   상기 폴리머 소재는 라우릴알코올, 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 라우릴락테이트, 데카놀, 에틸헥실락테이트, 롱 체인(C8~C24)지방족(aliphatic) 알코올, 및 롱 체인(C8~C24)에스테르를 포함하는 그룹으로부터 선택된 용매를 포함하는 유기 용매의 존재하에서 침출(leaching)에 대한 저항성이 있으며, 피스톤 조립체는 저장소의 내벽에 대하여 맞물림 및 시일링이 가능하고,

   상기 본체는 한 원위단부에서 상기 저장소의 벽에 대하여 맞물림 및 시일링을 위한 가장자리(rim), 및 상기 원위단부에서 상기 저장소의 벽에 대한 상기 가장자리(rim)의 편향을 위하여 보유되는 스프링을 포함하는 원주형 본체이고,

   상기 폴리머 소재는 40℃에서 적어도 45일간 상기 유기 용매에 노출될 때 1.4㎍/㎖ 미만의 휘발성 침출물을 생성하는 피스톤 조립체.
2. 제 1 항에 있어서,

   상기 스프링은 래디얼 스프링인 피스톤 조립체.
3. 제 2 항에 있어서,

   상기 스프링은 경사 코일 스프링인 피스톤 조립체.
4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,

   상기 스프링은 비반응성 금속으로 이루어지는 피스톤 조립체.
5. 삼투성 전달 시스템을 위한 저장소의 내강(lumen)에 위치하는 피스톤 조립체로서,

   폴리아릴에테르케톤, 초고분자량 폴리에틸렌, 퍼플루오로엘라스토머, 및 퍼플루오로화 폴리머를 포함하는 그룹으로부터 선택된 폴리머 소재로 이루어져, 내강(lumen)에 위치하도록 구성 및 배치된 본체를 특징으로 하며,

   상기 폴리머 소재는 라우릴알코올, 벤질벤조에이트, 벤질알코올, 라우릴락테이트, 데카놀, 에틸헥실락테이트, 롱 체인(C8~C24)지방족(aliphatic) 알코올, 및 롱 체인(C8~C24)에스테르를 포함하는 그룹으로부터 선택된 용매를 포함하는 유기 용매의 존재하에서 침출(leaching)에 대한 저항성이 있으며, 피스톤 조립체는 저장소의 내벽에 대하여 맞물림 및 시일링이 가능하고,

   상기 피스톤 조립체는 내강(lumen)에 위치하도록 구성 및 배치된 본체를 포함하며, 상기 본체는 유기 용매에서 침출(leaching)에 대한 저항성이 있는 폴리머 소재로 이루어져, 하나 이상의 동심 홈을 포함하며, 상기 홈은 상기 저장소의 내벽에 대하여 맞물림 및 시일링이 가능한 탄성 O-링을 보유하도록 각각 형성되고,

   상기 폴리머 소재는 40℃에서 적어도 45일간 상기 유기 용매에 노출될 때 1.4㎍/㎖ 미만의 휘발성 침출물을 생성하는 피스톤 조립체.
6. 삭제
7. 활성제 조성물 및 삼투압 제제 조성물을 포함하는 내강(lumen)을 규정하는 내벽을 포함하는 저장소; 및

   상기 삼투압 제제 조성물로부터 상기 활성제 조성물을 격리시키기 위하여 상기 내강(lumen)에 위치한 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 피스톤 조립체를 포함하며, 상기 피스톤 조립체가 상기 저장소의 내벽에 대하여 맞물림 및 시일링하는, 유체 환경으로 삼투압 제제 조성물을 전달하는 삼투성 전달 시스템.
8. 제 7 항에 있어서,

   상기 삼투압 제제 조성물에 인접하게 상기 저장소의 제 1 원위단부에 위치하는 반투과성 막을 더 포함하는 삼투성 전달 시스템.
9. 제 8 항에 있어서,

   상기 활성제 조성물에 인접하게 상기 저장소의 제 2 원위단부에 위치하는 유동 조절기를 더 포함하며, 상기 유동 조절기는 유체 환경으로 상기 활성제 조성물을 전달하기 위한 오리피스를 포함하는 삼투성 전달 시스템.
10. 제 9 항에 있어서,

    상기 활성제 조성물은 하나 이상의 유기 용매를 포함하는 현탁 매개물을 포함하는 현탁 조성물인 삼투성 전달 시스템.
11. 제 10 항에 있어서,

    상기 현탁 매개물은 하나 이상의 폴리머를 더 포함하는 삼투성 전달 시스템.
12. 제 11 항에 있어서,

    상기 현탁 조성물은 인터페론 및 인슐린분비 펩타이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하는 입자 조성물을 더 포함하는 삼투성 전달 시스템.
13. 제 12 항에 있어서,

    상기 폴리펩타이드는 알파 인터페론, 베타 인터페론, 델타 인터페론, 감마 인터페론, 오메가 인터페론, 람다 인터페론, 타우 인터페론, 인터페론 유사체, 인터페론 유도체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 삼투성 전달 시스템.
14. 제 12 항에 있어서,

    상기 폴리펩타이드는 글루카곤 유사 단백질 1(GLP-1), GLP-1 유도체 및 유사체, 엑센딘-4, 및 엑센딘-4 유도체 및 유사체를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 삼투성 전달 시스템.
15. 저장소, 활성제 조성물, 삼투압 제제 조성물, 피스톤 조립체, 반투과성 막 및 유동 조절기를 제공하는 단계;

    상기 피스톤 조립체가 내강(lumen)에 위치하여 상기 삼투압 제제 조성물로부터 상기 활성제 조성물을 격리시키며, 상기 반투과성 막이 상기 삼투압 제제 조성물과 인접한 상기 저장소의 제 1 원위단부에 위치하며, 상기 유동 조절기가 상기 활성제 조성물과 인접한 상기 저장소의 제 2 원위단부에 위치하도록 상기 저장소, 상기 활성제 조성물, 상기 삼투압 제제 조성물, 상기 피스톤 조립체, 상기 반투과성 막 및 상기 유동 조절기를 조립하는 단계를 포함하는, 제 7 항에 따른 삼투성 전달 시스템의 제조방법.
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제
28. 삭제
29. 삭제
30. 삭제
31. 삭제
32. 삭제
33. 삭제
34. 삭제
35. 삭제
36. 삭제
37. 삭제
38. 삭제
39. 삭제

Images