PT2359808E - Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão - Google Patents

Description

ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão" Campo técnico 0 invento refere-se em geral a sistemas de entrega osmótica para entrega prolongada de agentes activos em ambientes fluidos. Mais especificamente, o invento refere-se a uma montagem de pistão utilizada na formação de uma partição no lúmen de um reservatório de um sistema de entrega osmótica.

Antecedentes do invento

Em sistemas de entrega osmótica tais como os descritos na Patente dos E.U.A. N.° 5728396 e na Patente dos E.U.A. N.° 6524305, WO99/04768 um pistão é posicionado no lúmen de um reservatório para dividir o lúmen do reservatório em duas câmaras. A primeira câmara contém uma formulação de agente osmótico enquanto a segunda câmara contém uma formulação de agente activo. O pistão isola a formulação de agente osmótico da formulação de agente activo por encaixe e vedação contra a parede do reservatório. Um diferencial de pressão através do pistão permite ao pistão mover-se longitudinalmente dentro do reservatório. É geralmente requerido que o pistão mantenha a sua vedação com a parede do reservatório à medida que se move dentro do reservatório. O pistão é tipicamente constituído de um material que tem uma dureza inferior ao do reservatório, que se deformará para se ajustar ao lúmen do reservatório, e que é impermeável. Tipicamente, o pistão é constituído de um material elastomérico, exemplos do qual incluem, mas não estão limitados aos seguintes: polipropileno; borrachas tais como borracha de etilpropilenodieno, borracha de silicone, borracha de butilo, borracha clorada, borracha de estireno-butadieno ou borracha de cloropreno; e elastómeros termoplásticos tais como poli(cloreto de vinilo) plastificado, poliuretano, SANTOPRENE® (Advanced Elastomer Systems, Akron OH) ou C-FLEX® (Consolidated Polymer

Technologies, Inc., Clearwater FL). 2 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ A W003/024503 descreve um dispositivo implantável para controlar a libertação de um agente e prevenir a libertação do agente durante o armazenamento, incluindo um reservatório, meios de condução para conduzir o agente a partir do reservatório e um mecanismo de válvula e controlo que é actuável positivamente entre uma configuração fechada e aberta.

Continua a ser desejável melhorar a compatibilidade e vedação de pistões com componentes dos sistemas de entrega osmótica.

Sumário do invento 0 presente invento refere-se a sistemas de entrega osmótica, bem como a métodos de fabricação e a métodos de utilização dos sistemas de entrega osmótica. 0 invento proporciona um sistema de entrega osmótica e uma montagem de pistão como reivindicado.

Um sistema de entrega osmótica para entrega de uma formulação de agente activo a um ambiente fluido, compreendendo: um reservatório, compreendendo uma parede interior, que define um lúmen contendo a formulação de agente activo e uma formulação de agente osmótico; onde a formulação de agente activo é uma formulação de suspensão compreendendo um veiculo de suspensão compreendendo um solvente e um polímero, e uma formulação de partículas compreendendo um polipéptido; uma montagem de pistão posicionada no lúmen do reservatório, a montagem de pistão compreendendo: um corpo colunar possuindo um núcleo constituído de um material polimérico seleccionado entre o grupo consistindo de um polietileno de peso molecular ultra-elevado e polieteretercetona (PEEK), o corpo colunar compreendendo adicionalmente uma orla numa sua extremidade distai para encaixe e vedação contra a parede interior do reservatório e uma mola 3 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ mantida na extremidade distai para pressionar a orla contra a parede interior do reservatório, onde a montagem de pistão isola a formulação de agente activo da formulação de agente osmótico; numa primeira adjacente à numa segunda adjacente à modulador de uma membrana semipermeável posicionada extremidade distai do reservatório formulação de agente osmótico, e um modulador de fluxo posicionado extremidade distai do reservatório formulação de agente activo, o referido fluxo possuindo um orificio para entregar a formulação de agente activo ao ambiente fluido. A mola pode ser mantida numa cavidade na extremidade distai do corpo colunar. A mola pode ser, por exemplo, uma mola radial tal como uma mola em espiral obliqua. Tipicamente a mola é constituída de um metal não reactivo. Podem estar presentes uma ou mais destas combinações de uma orla e anel ao longo do corpo do pistão, por exemplo, numa extremidade distai, em cada uma das extremidades distais, ou em uma ou mais extremidades distais com uma ou mais destas combinações distribuídas ao longo do corpo do pistão entre as extremidades distais.

Molas úteis na prática do presente invento incluem molas radiais tais como molas em espiral oblíqua, por exemplo, constituídas de um metal que é não reactivo com outros componentes do sistema de entrega osmótica (em particular, não reactivo com a formulação de agente activo e/ou com a formulação de agente osmótico). 0 sistema de entrega osmótica pode ser carregado com um agente activo compreendendo um ou mais péptidos, polipéptidos ou proteínas (e.g., uma suspensão de partículas compreendendo uma ou mais partículas de péptido, partículas de polipéptido ou partículas de proteína). Numa concretização, o péptido é um interferão, por exemplo, um interferão seleccionado entre o grupo consistindo de interferão alfa, interferão beta, interferão delta, interferão gama, interferão lambda, interferão ómega, interferão tau, e suas misturas. 0 agente activo pode ser, por exemplo, uma formulação de suspensão compreendendo (i) uma formulação de partículas de partículas 4 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ de péptido (e.g., compreendendo interferão), e (ii) em suspensão num veículo compreendendo um solvente (e.g., um solvente orgânico) e polímero. 0 tratamento de estados de doença responsivos a interferão pode utilizar o sistema de entrega osmótica do presente invento carregado com um agente activo compreendendo interferão. É revelado um método de tratamento de uma infecção por vírus de hepatite C (HCV) num sujeito necessitado de um tal tratamento, compreendendo administrar ao sujeito um sistema de entrega osmótica do presente invento carregado com uma formulação de suspensão compreendendo interferão alfa, beta ou ómega (e.g., uma formulação de partículas compreendendo o interferão seleccionado). É também revelado um método de tratamento de esclerose múltipla num sujeito necessitado de um tal tratamento, compreendendo administrar ao sujeito um sistema de entrega osmótica do presente invento carregado com uma formulação de suspensão compreendendo interferão beta ou ómega (e.g., uma formulação de partículas compreendendo o interferão seleccionado). É também revelado o tratamento de diabetes e/ou de doenças relacionadas com a diabetes utilizando o sistema de entrega osmótica do presente invento carregado com um agente activo compreendendo um péptido insulinotrópico. É também revelado um método de tratamento da diabetes num sujeito necessitado de um tal tratamento, compreendendo administrar ao sujeito um sistema de entrega osmótica do presente invento carregado com uma formulação de suspensão compreendendo proteína 1 do tipo glucagon (GLP-1) ou exendina-4 (e.g., uma formulação de partículas compreendendo a GLP-1 ou exendina-4) .

Estas e outras concretizações do presente invento ocorrerão prontamente às pessoas competentes na especialidade em face da presente revelação.

Breve descrição das figuras

Os desenhos apensos, descritos abaixo, ilustram concretizações típicas do invento e não devem ser considerados limitantes do âmbito do invento, uma vez que o 5 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ invento pode admitir outras concretizações igualmente eficazes. As figuras não estão necessariamente à escala, e certas particularidades e certas vistas das figuras podem ser mostradas exageradas em escala ou em termos esquemáticos no interesse da clareza e da concisão. A FIG. 1 ilustra uma vista em corte de um sistema de entrega osmótica incluindo uma montagem de pistão. A FIG. 2A é uma vista ampliada da montagem de pistão da FIG. 1. A FIG. 2B ilustra uma vista em corte de uma montagem de pistão possuindo vedantes labiais duplos. A FIG. 3 ilustra a libertação cumulativa de uma formulação de agente activo ao longo do tempo utilizando a montagem de pistão da FIG. 2A. A FIG. 4A ilustra uma vista lateral de uma montagem de pistão possuindo dois membros de vedação do tipo O-ring. A FIG. 4B apresenta uma vista lateral esquemática da montagem de pistão da FIG. 4A. A FIG. 4C ilustra uma vista lateral de uma montagem de pistão possuindo três membros de vedação do tipo O-ring.

Modos para realização do invento 1.0.0 Definições

Deve ser entendido que a terminologia aqui utilizada é apenas para o propósito de descrever concretizações particulares e não pretende ser limitativa. Como utilizado neste fascículo e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem as referências plurais a não ser que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um polímero" inclui uma combinação de dois ou mais destes polímeros, a referência a "um agente activo" inclui um ou mais agentes activos, misturas de agentes activos, e outros. 6 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ A não ser que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo siqnificado como habitualmente entendido por uma pessoa competente na especialidade à qual este invento pertence. Ainda que na prática do presente invento se possam utilizar outros métodos e materiais similares, ou equivalentes, aos aqui descritos, descrevem-se aqui os materiais e métodos preferidos.

Na descrição e reivindicação do presente invento, a terminologia seguinte será utilizada de acordo com as definições apresentadas abaixo. A expressão "agente activo" como aqui utilizada refere-se tipicamente a um composto farmacologicamente útil, incluindo, mas não limitado a, moléculas pequenas, péptidos e suas combinações.

Os termos "péptido", "polipéptido" e "proteína" são aqui utilizados intermutavelmente e referem-se tipicamente a uma molécula compreendendo uma cadeia de dois ou mais aminoácidos (e.g., muito tipicamente L-aminoácidos, mas incluindo também, e.g., D-aminoácidos, aminoácidos modificados, análogos de aminoácido e/ou miméticos de aminoácido). Péptidos, polipéptidos e proteínas podem também compreender grupos adicionais modificando a cadeia de aminoácido, por exemplo, grupos funcionais adicionados através de uma modificação pós-tradução. Exemplos de modificações pós-tradução incluem, mas não estão limitados a, acetilação, alquilação (incluindo, metilação), biotinilação, glutamilação, glicilação, gl icosilaçao, isoprenilação, lipoilaçao, fosfopantetenilaçao, fosforilação, selenação e amidação C-terminal. Os termos péptidos, polipéptidos e proteínas incluem também modificações do terminal amino e/ou do terminal carboxi. Modificações do grupo amino terminal incluem, mas não estão limitadas a, remoção do amino e modificações de N-alquilo inferior, N-di-alquilo inferior e N-acilo. Modificações do grupo carboxi terminal incluem, mas não estão limitadas a, modificações amida, (alquilo inferior)amida, dialquilamida e éster de alquilo inferior (e.g., onde alquilo inferior é Ci-C4 alquilo). 7 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ Ο termo "aminoácido" como aqui utilizado refere-se tipicamente a aminoácidos de ocorrência natural e sintéticos, bem como a análogos de aminoácido e a miméticos de aminoácido que funcionam de um modo similar aos aminoácidos de ocorrência natural. Aminoácidos de ocorrência natural incluem aqueles codificados pelo código genético, bem como aminoácidos formados por modificação posterior, por exemplo, hidroxiprolina, gama-carboxiglutamato e 0-fosfosserina. 0 termo "análogos de aminoácido" como aqui utilizado refere-se tipicamente a compostos que têm a mesma estrutura química básica que um aminoácido de ocorrência natural (e.g., um carbono que está ligado a: um hidrogénio, um grupo carboxilo, um grupo amino e um grupo R). Exemplos de análogos de aminoácido incluem, mas não estão limitados a, homosserina, norleucina, metionina-sulfóxido ou metionina-metilsulfónio. Estes análogos têm geralmente grupos R modificados (e.g., norleucina) ou cadeias principais de péptido modificadas, mas mantêm a mesma estrutura química básica que um aminoácido de ocorrência natural. 0 termo "miméticos de aminoácido" como aqui utilizado refere-se tipicamente a compostos químicos que têm uma estrutura que é diferente da estrutura química geral de um aminoácido, mas que funcionam de um modo similar a um aminoácido de ocorrência natural.

Os termos "miméticos de péptido" ou "peptidomiméticos" como aqui utilizados referem-se em geral a agentes activos que são estruturalmente similares a péptidos terapeuticamente úteis e que podem ser utilizados para produzir um efeito terapêutico ou profiláctico equivalente (Fauchere, J., Adv. Drug. Res. 15, 29-69 (1986); Veber e Freidinger, TINS págs. 392-396 (1985); e Evans, et al., J. Med. Chem. 30:1229-1239 (1987)) e são usualmente desenvolvidos com o auxílio de modelação molecular computadorizada. Tipicamente, os peptidomiméticos são estruturalmente similares a um polipéptido de referência (i.e., um polipéptido que tem uma propriedade bioquímica ou actividade farmacológica seleccionada, por exemplo, interferão ómega, GLP-1 ou exendina-4) mas possuem um ou mais elementos de ligação 8 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ peptídica opcionalmente substituídos por um elemento de ligação seleccionado entre, mas não limitado a, os seguintes:

- CÉNH- ; - ; - £Ή ; - CH=CH- (cis e trans); - £©C,H - CH(OH)Cg- ou - £$D- . Estes elementos de ligação são conhecidos na especialidade. Estes miméticos de péptido podem proporcionar vantagens em relação a concretizações de polipéptido, por exemplo, por proporcionarem uma produção mais económica, maior estabilidade química, propriedades farmacológicas melhoradas (e.g., meia-vida, absorção, potência, eficácia, etc.), especificidade alterada (e.g., um largo espectro de actividades biológicas) e/ou antigenicidade reduzida.

Como aqui utilizados os termos "polipéptidos análogos" ou "polipéptidos derivados" referem-se tipicamente a polipéptidos compreendendo uma ou mais substituições de aminoácido conservativas em relação a uma sequência de referência de ocorrência natural. Polipéptidos análogos ou derivados refere-se também a adições de aminoácido ou deleções de aminoácido em relação à sequência principal de um polipéptido de referência onde a modificação (e.g., adição ou deleção de aminoácido) não afecta adversamente de um modo substancial a propriedade desejada do polipéptido análogo. Em geral polipéptidos possuindo uma ou mais substituições, adições ou deleções de aminoácido em relação a um polipéptido de referência têm identidade substancial com o polipéptido de referência. 0 termo "identidade substancial" como aqui utilizado significa tipicamente que duas sequências peptídicas, quando alinhadas optimamente, tal como pelos programas GAP ou BESTFIT utilizando parâmetros por defeito (e.g., pesos de falhas (gap) por defeito), partilham pelo menos cerca de 80 por cento de identidade de sequência, preferivelmente pelo menos cerca de 90 por cento de identidade de sequência, mais preferivelmente pelo menos cerca de 95 por cento de identidade de sequência, e muito preferivelmente pelo menos cerca de 98 por cento de identidade de sequência. Preferivelmente, posições de resíduos que não são idênticas diferem por substituições de aminoácidos conservativas.

Como aqui utilizada a expressão "substituições de aminoácidos conservativas" refere-se tipicamente à 9 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ intermutabilidade de resíduos aminoácido possuindo cadeias laterais similares, por exemplo, um grupo de aminoácidos possuindo cadeias laterais alifáticas compreende glicina, alanina, valina, leucina ou isoleucina; um grupo de aminoácidos possuindo cadeias laterais hidroxil-alifáticas compreende serina ou treonina; um grupo de aminoácidos possuindo cadeias laterais contendo amida compreende asparagina ou glutamina; um grupo de aminoácidos possuindo cadeias laterais aromáticas compreende fenilalanina, tirosina ou triptofano; um grupo de aminoácidos possuindo cadeias laterais básicas compreende lisina, arginina ou histidina; e um grupo de aminoácidos possuindo cadeias laterais contendo enxofre compreende cisteína ou metionina. Grupos de aminoácidos de substituição conservativa preferidos incluem, mas não estão limitados a, valina/leucina/isoleucina (i.e., cada um destes pode estar substituído em resíduos onde um deles ocorre), fenilalanina/tirosina, lisina/arginina, alanina/valina, glutâmico/aspártico e asparagina/glutamina. 0 termo "veículo" como aqui utilizado refere-se a um meio utilizado para transportar um agente activo. Veículos do presente invento compreendem tipicamente componentes tais como polímeros e solventes. 0 termo "solvente orgânico" como aqui utilizado refere-se a compostos orgânicos (i.e., contendo átomos de carbono) utilizados para dissolver outra substância (e.g., um polímero). A expressão "veículo de suspensão" como aqui utilizado refere-se tipicamente a solventes e polímeros que são utilizados para preparar formulações de suspensão, por exemplo, de partículas de péptido (aqui os termos partícula de péptido, partícula de polipéptido e partícula de proteína são utilizados intermutavelmente). Os corpos das montagens de pistão do presente invento são geralmente constituídos de um ou mais materiais poliméricos e são substancialmente resistentes à lixiviação num solvente orgânico que está incluído num veículo utilizado em combinação com uma montagem de pistão. A expressão "separação de fase" como aqui utilizada refere-se à formação de múltiplas fases (e.g., fases líquida ou de gel) no veículo de suspensão, tal como quando o veículo de suspensão contacta o ambiente aquoso. Em algumas concretizações do presente invento, o veículo de suspensão é 10 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ formulado para exibir separação de fase após contacto com um ambiente aquoso possuindo menos do que cerca de 50% de áqua, preferivelmente menos do que cerca de 20% de água, e mais preferivelmente menos do que cerca de 10% de água. A expressão "fase única" como aqui utilizada refere-se a um sistema homogéneo sólido, semi-sólido ou liquido que é fisicamente e quimicamente uniforme no seu todo. O termo "disperso" como aqui utilizado refere-se à dissolução, dispersão, suspensão ou de outro modo distribuição de um composto, por exemplo, de uma partícula de péptido, num veiculo de suspensão. A expressão "quimicamente estável" como aqui utilizada refere-se à formação numa formulação de uma percentagem aceitável de produtos de degradação produzidos durante um período de tempo definido por percursos químicos tais como desamidação (usualmente por hidrólise), agregação ou oxidação. A expressão "fisicamente estável" como aqui utilizada refere-se à formação numa formulação de uma percentagem aceitável de agregados (e.g., dímeros e outros produtos de peso molecular mais elevado). Para além disso, tipicamente, uma formulação fisicamente estável não alterará o seu estado físico tal como, por exemplo, de líquido para sólido, da forma amorfa para cristalina, ou permuta entre estados polimórficos. 0 termo "viscosidade" como aqui utilizado refere-se tipicamente a um valor determinado a partir da razão tensão de cisalhamento para velocidade de cisalhamento (ver, e.g., Considine, D.M. & Considine, G.D., Encyclopedia of Chemistry, 4.a Edição, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984) essencialmente como se segue: F/A = μ(V/L) (Equação 1) onde F/A = tensão de cisalhamento (força por unidade de área), 11 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ μ = uma constante de proporcionalidade (viscosidade), e V/L = a velocidade por espessura de camada (velocidade de cisalhamento). A partir desta relação, a razão de tensão de cisalhamento para velocidade de cisalhamento define viscosidade. As medições de tensão de cisalhamento e de velocidade de cisalhamento são tipicamente determinadas utilizando reometria de placas paralelas realizada sob condições seleccionadas (por exemplo, a uma temperatura de cerca de 37°C). Outros métodos para a determinação de viscosidade incluem medição de uma viscosidade cinemática utilizando viscosimetros, por exemplo, um viscosimetro Cannon-Fenske, um viscosimetro Ubbelohde para a solução opaca Cannon-Fenske, ou um viscosimetro Ostwald. Geralmente, veículos de suspensão do presente invento têm uma viscosidade suficiente para impedir que uma formulação de partículas aí suspensa sedimente durante o armazenamento e sedimente durante a utilização num método de entrega, por exemplo, num sistema de entrega osmótica implantável para entrega de uma formulação de agente activo. 0 termo "não aquoso" como aqui utilizado refere-se a um teor de humidade global, por exemplo, de uma formulação, tipicamente de menos do que cerca de 10 por cento em peso (% em peso), preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, e mais preferivelmente menos do que cerca de 4% em peso. A expressão "resistente à lixiviação num solvente orgânico" como aqui utilizada refere-se tipicamente à geração de uma quantidade de lixiviados para a formulação de agente activo que é aceitável para utilização farmacêutica. Uma quantidade de lixiviados aceitável depende geralmente da quantidade bem como da toxicidade dos lixiviados e pode incluir a determinação de outros factores incluindo, mas não limitados a, os seguintes: dose diária de lixiviados; via de administração (e.g., oral, inalada, injectada ou entreque a partir de um dispositivo implantado); utilização clínica vs. comercial; e reactividade ou interferência de lixiviados com o agente activo, outros componentes do dispositivo, embalagem, ensaios ou funcionalidade do produto. Em aplicações farmacêuticas a quantidade e tipo de lixiviados 12 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ estão tipicamente dentro dos limites de tolerância para o sujeito que será exposto aos lixiviados. Em algumas concretizações do presente invento, (i) a produção de lixiviados voláteis (quando a montagem de pistão do presente invento é exposta a solvente orgânico) é menos do que entre cerca de 1,4 yg/ml e cerca de 10 yg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 1,4 pg/ml, a partir do material polimérico quando exposto ao solvente orgânico a 40 °C durante cerca de 45 dias, ou entre cerca de 1,4 pg/ml e cerca de 15 pg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 1,4 pg/ml, a partir do material polimérico quando exposto ao solvente orgânico a 40°C durante cerca de 90 dias ou mais, e (ii) a produção de lixiviados não voláteis (quando a montagem de pistão do presente invento é exposta a solvente orgânico) é menos do que entre cerca de 9,0 pg/ml e cerca de 15 pg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 9,0 pg/ml, a partir do material polimérico quando exposto ao solvente orgânico a 40°C durante cerca de 45 dias, ou entre cerca de 9,0 pg/ml e cerca de 20 pg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 9,0 yg/ml, a partir do material polimérico quando exposto ao solvente orgânico a 40°C durante cerca de 90 dias ou mais.

As expressões "membro de vedação", "meios de vedação" ou "dispositivo de vedação" como aqui utilizadas referem-se em geral a um dispositivo utilizado entre duas peças (e.g., câmaras) para prevenir a fuga de fluido entre as peças. O dispositivo de vedação é tipicamente constituído de um material flexível. Um membro de vedação entre duas câmaras de um reservatório é tipicamente estanque à água. Exemplos de dispositivos de vedação incluem, mas não estão limitados a, uma montagem de pistão (e.g., onde uma mola em espiral obliqua pressiona uma orla do pistão contra a parede interior do reservatório) ou um ou mais componentes da montagem de pistão (e.g., um 0-ring, junta, vedante, empanque, ou similar) que contacta a superfície interior do lúmen do reservatório para proporcionar separação substancial entre os conteúdos da câmara de agente activo do lúmen do reservatório e os conteúdos da câmara de agente osmótico do lúmen do reservatório. 0 membro de vedação ou meios de vedação proporcionam separação substancial entre dois ou mais fluidos contidos em diferentes regiões ou câmaras de reservatório. 13 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ Ο termo "sujeito" como aqui utilizado refere-se a qualquer membro da subphylum chordata, incluindo, sem limitação, humanos e outros primatas, incluindo primatas não humanos tais como macaco Rhesus, chipanzés e outras espécies de simios e macacos; animais de pecuária tais como gado, ovelhas, porcos, cabras e cavalos; mamíferos domésticos tais como cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores tais como ratinhos, ratos e porquinhos-da-índia; aves, incluindo aves domésticas, selvagens e de caça tais como galinhas, perus e outras aves galináceas, patos, gansos e outros. 0 termo não indica uma idade particular. Assim, pretende-se que estejam cobertos indivíduos tanto adultos como recém-nascidos. 2.0.0 Visão geral do invento

Antes de descrever o presente invento em detalhe, deve ser entendido que este invento não está limitado a tipos particulares de materiais poliméricos, fontes particulares de polímeros, polímeros particulares e outros, na medida em que se podem seleccionar para utilização quaisquer destes tipos particulares em face dos ensinamentos do presente fascículo. Deve também ser entendido que a terminologia aqui utilizada é apenas para o propósito de descrever concretizações particulares do invento, e não pretende ser limitante. 0 invento proporciona o sistema de entrega osmótica e a montagem de pistão como reivindicado. A montagem de pistão compreende um corpo colunar compreendendo uma orla numa sua extremidade distai para encaixe e vedação contra a parede do reservatório, e uma mola (e.g., uma mola radial, tal como uma mola em espiral oblíqua) mantida na extremidade distai para pressionar a orla contra a parede do reservatório. A mola pode ser constituída, por exemplo, de um metal não reactivo. A mola pode ser mantida numa cavidade na extremidade distai do corpo colunar. Um tal corpo colunar pode compreender uma ou mais orlas numa extremidade distai e/ou colocadas noutras localizações ao longo do comprimento do corpo colunar, onde a orla se encaixa e veda contra a parede interior do reservatório, por exemplo, pela utilização de uma mola retida. 14 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ Ο corpo da montagem de pistão pode ser constituído de um material polimérico que é resistente à lixiviação num solvente orgânico, polietileno de peso molecular ultra-elevado. 0 solvente orgânico é tipicamente um solvente orgânico que é parentericamente aceitável para utilização num sujeito. Exemplos de solventes orgânicos incluem, mas não estão limitados a, álcool laurílico, benzoato de benzilo, álcool benzílico, lactato de laurilo, decanol, lactato de etil-hexilo, álcoois alifáticos de cadeia longa (Cs a C24), ésteres ou suas misturas. Solventes orgânicos preferidos para utilização na prática do presente invento são benzoato de benzilo, álcool benzílico, ou suas misturas. 0 material polimérico produz preferivelmente lixiviados voláteis numa concentração de menos do que cerca de 1,4 pg/ml quando exposto ao solvente orgânico a 40°C durante pelo menos cerca de 45 dias, mais preferivelmente durante pelo menos cerca de 90 dias. O material polimérico produz preferivelmente lixiviados não voláteis numa concentração de menos do que cerca de 9,0 yg/ml quando exposto ao solvente orgânico a 40°C durante pelo menos cerca de 45 dias, mais preferivelmente durante pelo menos cerca de 90 dias. O sistema de entrega osmótica inclui uma membrana semipermeável posicionada numa primeira extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente osmótico. Adicionalmente, um modulador de fluxo com um orifício para entrega da formulação de agente activo ao ambiente fluído está posicionado numa segunda extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente activo. A formulação de agente activo do sistema de entrega osmótica é uma formulação de suspensão. Exemplos de formulações de suspensão incluem, mas não estão limitados a, combinações de uma formulação de partículas e de um veículo de suspensão. Formulações de partículas podem compreender um péptido seleccionado, por exemplo, um ou mais interferões (e.g., interferão alfa, interferão beta, interferão delta, interferão gama, interferão ómega, interferão lambda, interferão tau, ou suas misturas). Em concretizações preferidas, o interferão pode ser interferão ómega ou interferão beta. Adicionalmente, a formulação de agente 15 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ activo pode compreender uma formulação de suspensão compreendendo uma formulação de partículas compreendendo um péptido insulinotrópico (e.g., proteína 1 do tipo glucagon (GLP-1) ou exendina-4). Solventes orgânicos preferidos para utilização em veículos de suspensão incluem, mas não estão limitados a, benzoato de benzilo, álcool benzílico, ou suas misturas.

Numa concretização do sistema de entrega osmótica do presente invento, a formulação de agente activo compreende uma formulação de suspensão compreendendo uma formulação de partículas (e.g., compreendendo interferão ómega, sacarose, metionina, ácido cítrico monoidrato e citrato de sódio) e um veículo de suspensão (e.g., compreendendo benzoato de benzilo e polivinilpirrolidona (PVP)). A formulação de agente osmótico compreende dois comprimidos cilíndricos, cada comprimido compreendendo, por exemplo, sal de cloreto de sódio com ligantes celulósicos e de povidona. A montagem de pistão compreende um corpo colunar compreendendo uma orla numa sua extremidade distai para encaixe e vedação contra a parede do reservatório e uma mola mantida na extremidade distai para pressionar a orla contra a parede do reservatório. A montagem de pistão compreende polietileno de peso molecular ultra-elevado, e uma mola é uma mola em espiral oblíqua. Esta concretização compreende adicionalmente (i) uma membrana semipermeável (constituída, por exemplo, de poliuretano) posicionada numa primeira extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente osmótico, e (ii) um modulador de fluxo (constituído, por exemplo, de polieteretercetona) posicionado numa segunda extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente activo. Adicionalmente, esta concretização pode ser implantável num sujeito.

Outro aspecto deste invento refere-se a um método para fabricação do sistema de entrega osmótica, compreendendo o reservatório, a formulação de agente activo, a formulação de agente osmótico, a montagem de pistão, uma membrana semipermeável e um modulador de fluxo. Passos do método de fabricação podem incluir, por exemplo, montar o reservatório, a formulação de agente activo, a formulação de agente osmótico, a montagem de pistão, a membrana semipermeável e o 16 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ modulador de fluxo, tal que a montagem de pistão é posicionada no lúmen para isolar a formulação de agente activo da formulação de agente osmótico, a membrana semipermeável é posicionada numa primeira extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente osmótico, e o modulador de fluxo é posicionado numa segunda extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente activo.

Uma concretização do presente invento refere-se a um sistema de entrega osmótica para entrega de uma formulação de agente activo a um ambiente fluido. 0 sistema de entrega osmótica compreende um reservatório (constituído, por exemplo, de uma liga de titânio) possuindo um lúmen que contém a formulação de agente activo e uma formulação de agente osmótico. A formulação de agente activo compreende uma formulação de suspensão compreendendo (i) uma formulação de partículas (e.g., compreendendo interferão ómega, sacarose, metionina, ácido cítrico monoidrato, e citrato de sódio), e (ii) um veículo de suspensão (e.g., compreendendo, benzoato de benzilo e polivinilpirrolidona (PVP)). A formulação de agente osmótico compreende dois comprimidos cilíndricos, cada comprimido compreendendo, por exemplo, sal de cloreto de sódio com ligantes celulósicos e de povidona. Uma montagem de pistão posicionada no lúmen isola a formulação de agente activo da formulação de agente osmótico, onde (i) a montagem de pistão compreende um corpo colunar possuindo uma forma semelhante a ampulheta construído e configurado para posicionamento no lúmen, e (ii) o corpo colunar compreende polietileno de peso molecular ultra-elevado. Adicionalmente o corpo colunar possui uma orla numa sua extremidade distai para encaixe e vedação contra uma parede do reservatório e uma mola em espiral oblíqua mantida na extremidade distai para pressionar a orla contra a parede do reservatório. Esta concretização compreende uma membrana semipermeável (constituída, por exemplo, de poliuretano) posicionada numa primeira extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente osmótico, bem como um modulador de fluxo (constituído, por exemplo, de polieteretercetona) que está posicionado numa segunda extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente activo. 17 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ É também revelado ο tratamento de doenças responsivas a interferão (e.g., esclerose múltipla ou uma infecção virai, tal como infecção por HCV) com um método que compreende administrar os dispositivos aqui descritos. Tipicamente o sistema de entrega osmótica do presente invento é implantado num sujeito para proporcionar entrega do agente activo (e.g., interferão) a uma taxa terapeuticamente eficaz. 0 interferão utilizado pode ser, por exemplo, interferão alfa, interferão beta, interferão ómega, ou suas combinações.

Outro aspecto do tratamento refere-se a um método de tratamento de diabetes ou de doenças relacionadas com a diabetes por administração dos dispositivos aqui descritos. Tipicamente o sistema de entrega osmótica do presente invento é implantado num sujeito para proporcionar entrega do agente activo (e.g., péptido insulinotrópico) a uma taxa terapeuticamente eficaz. A montagem de pistão pode compreender um corpo compreendendo um ou mais entalhes concêntricos. Cada entalhe pode ser formado para manter um O-ring elastomérico que proporciona os meios para encaixe e vedação contra a parede do reservatório.

Materiais poliméricos para o corpo da montagem de pistão incluem polietilenos de peso molecular ultra-elevado. Preferivelmente, o material polimérico produz lixiviados voláteis numa concentração de menos do que cerca de 1,4 pg/ml quando exposto ao solvente orgânico a 40°C durante pelo menos cerca de 45 dias, mais preferivelmente durante pelo menos cerca de 90 dias. Preferivelmente, o material polimérico produz lixiviados não voláteis numa concentração de menos do que cerca de 9,0 pg/ml quando exposto ao solvente orgânico a 40°C durante pelo menos cerca de 45 dias, mais preferivelmente durante pelo menos cerca de 90 dias.

Estes aspectos e concretizações do invento são descritos em detalhe por referência a algumas concretizações preferidas, como ilustrado, por exemplo, nos desenhos apensos. Na descrição abaixo de algumas concretizações preferidas, são apresentados numerosos detalhes específicos de modo a proporcionar uma compreensão completa do invento. 18 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

No entanto, será evidente para um perito na especialidade que o invento pode ser praticado sem alguns ou todos estes detalhes específicos. Noutros casos, particularidades e/ou passos do processo bem conhecidos não foram descritos em detalhe de modo a não confundir desnecessariamente o invento. Adicionalmente, utilizam-se números de referência iguais ou idênticos para identificar elementos comuns ou similares. 3.0.0 Componentes de um sistema de entrega osmótica exemplar A FIG. 1 apresenta uma vista em corte de um exemplo de um sistema de entrega osmótica incluindo uma montagem de pistão. A FIG. 1 ilustra um sistema de entrega osmótica 100 possuindo um reservatório 102 com um lúmen 104. Uma montagem de pistão 200 está posicionada no lúmen 104. A montagem de pistão 200 divide o lúmen 104 em duas câmaras 108, 110. Num exemplo, a câmara 108 contém uma formulação de agente activo 112 e a câmara 110 contém uma formulação de agente osmótico 114. Uma membrana semipermeável 116 está posicionada numa extremidade distai 118 do reservatório 102, adjacente à câmara 110 contendo a formulação de agente osmótico 114. Um modulador de fluxo 120 está posicionado numa extremidade distai 122 do reservatório 102, adjacente à câmara 108 contendo a formulação de agente activo 112. O modulador de fluxo 120 inclui um orifício de entrega 124. 0 modulador de fluxo 120 pode ser qualquer dispositivo fluxo adequado possuindo um orifício de entrega. Alternativamente, a extremidade distai 122 do reservatório 102 pode estar fechada na extremidade e pode incluir o orifício de entrega. O fluido é embebido na câmara 110 através da membrana semipermeável 116. A formulação de agente activo 112 é dispensada a partir da câmara 108 através do orifício de entrega 124 no modulador de fluxo 120. A montagem de pistão 200 encaixa e veda contra a parede 126 do reservatório 102, isolando desse modo a formulação de agente osmótico 114 e o fluido embebido através da membrana semipermeável 116 a partir da formulação de agente activo 112. No estado estacionário, a formulação de agente activo 112 é expelida através do orifício de entrega 124 no modulador de fluxo 120 19 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ a uma taxa correspondendo à taxa à qual o fluido externo é embebido na câmara 110 através da membrana semipermeável 116. 3.1.0 Montagem de pistão A montagem de pistão (e.g., 200, FIG. 1) é constituída, numa concretização preferida, de um material que é substancialmente resistente à lixiviação por um solvente orgânico, por exemplo, que está presente na formulação de agente activo (e.g., 112, FIG. 1). Resistência da montagem de pistão a um solvente orgânico significa que existem lixiviados mínimos e mínimas ou nenhumas alterações dimensionais, expansão, deformação e desintegração quando a montagem de pistão é exposta ao solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos úteis na prática do presente invento incluem, mas não estão limitados a, solventes orgânicos parentericamente aceitáveis, por exemplo, álcool laurílico, benzoato de benzilo, álcool benzílico, lactato de laurilo, decanol (também denominado álcool decílico), lactato de etil-hexilo, álcoois alifáticos de cadeia longa (Cs a C24) , ésteres ou suas misturas. Numa concretização, a montagem de pistão 200 é constituída de um material que é resistente à lixiviação por benzoato de benzilo. Noutra concretização, a montagem de pistão é constituída de um material que é resistente à lixiviação por álcool benzílico. A FIG. 2A ilustra uma secção transversal de um exemplo de uma montagem de pistão. A montagem de pistão 200 compreende um corpo (e.g., um corpo colunar 202) que não permite fluxo através do mesmo. Uma primeira extremidade distai 203 do corpo colunar 202 inclui uma cumeeira interior 204 e uma orla exterior 206 disposta concentricamente. Uma cavidade 208 é formada entre a cumeeira 204 e a orla 206. A cavidade 208 é de forma substancialmente anular e pode ser contínua ou segmentada. Pelo menos uma mola 210 está posicionada na cavidade 208. A mola 210 aplica uma força radial sobre a orla 206, pressionando a orla 206 para fora. Preferivelmente, a força radial é aplicada uniformemente à volta da circunferência da orla 206. Num exemplo, a mola 210 é uma mola em espiral oblíqua tal como disponível na Bal Seal Engineering (Foothill 20 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Ranch, CA) . Uma mola em espiral oblíqua pode ser descrita como uma mola de arame enrolado com espirais elípticas inclinadas (i.e., oblíquas). As espirais deflectem independentemente quando comprimidas. Toda a mola responde sempre que qualquer porção de uma espiral é deflectida, permitindo uma força radial aplicada uniforme em cada ponto de contacto da mola em espiral com uma superfície. Molas em espiral oblíquas foram anteriormente descritas (ver, e.g., 4655462, 4826144, 4830344, 4876781, 4893795, 4907788, 4915366, 4934666, 4961253, 4964204, 4974821, 5072070, 5079388, 5108078, 5117066, 5134244, 5160122, 5161806 e 5203849) . No entanto, o invento não está limitado à utilização de uma mola em espiral obliqua. Na cavidade 208 pode ser posicionada qualquer mola (e.g., mola radial) ou quaisquer meios do tipo mola capazes de exercer uma força radial sobre a orla 206, tal que a orla 206 é pressionada para fora.

Quando o pistão 200 é posicionada no lúmen (104 na FIG. 1), a mola 210 pressiona a orla 206 contra a parede interior (126 na FIG. 1) do reservatório (102 na FIG. 1), mantendo desse modo uma vedação entre a orla 206 e a parede interior do reservatório. A mola 210 proporciona uma força de vedação substancialmente constante durante longos períodos de tempo, mesmo quando o material do corpo colunar 202 se deforma ao longo do tempo. A força da mola 210 pode ser seleccionada tal que uma vedação é mantida entre a montagem de pistão 200 e a parede interior do reservatório durante a operação do sistema de entrega osmótica (100 na FIG. 1) . A cumeeira 204 pode incluir uma aba 212 que parcialmente encerra ou parcialmente cobre a cavidade 208 tal que a aba serve para ajudar a manter a mola 210 na cavidade 208.

Noutro exemplo do pistão 200, como ilustrado na FIG. 2B, uma segunda extremidade distai 216 do corpo colunar 202, oposta à primeira extremidade distai 203, pode também incluir uma orla 206, cavidade 208 e cumeeira 204, e outras particularidades como descrito acima para a primeira extremidade distai 203 (e.g., uma aba 212). A superfície exterior 218 do corpo colunar 202 pode ser lisa, como ilustrado na FIG. 2A. Alternativamente, como ilustrado na FIG. 2B, rebaixos 220 e/ou nervuras 222 podem 21 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ ser formadas sobre a superfície exterior 218 do corpo colunar 202 para melhorar adicionalmente a vedação entre o corpo colunar 202 e a parede interior (126 na FIG. 1) do reservatório (102 na FIG. 1) quando a montagem de pistão 200 está posicionada no lúmen (104 na FIG. 1) do reservatório. A forma da secção transversal do corpo colunar 202 pode ser a mesma ou pode variar ao longo do comprimento do corpo colunar 202. Por exemplo, quando são formados rebaixos 220 sobre o corpo colunar 202, a forma da secção transversal das secções de rebaixo 220 pode diferir da forma da secção transversal das secções de nervura 222. A forma da secção transversal do corpo colunar 202 pode ser circular, elíptica ou de qualquer outra forma adequada. Preferivelmente, o perfil exterior (circunferencial) da nervura 206 está conforme o perfil interior (circunferencial) do lúmen do reservatório. Por conseguinte, onde o lúmen tem um perfil circular, a orla 206 terá também preferivelmente um perfil circular. Preferivelmente, o diâmetro externo da orla 206 é seleccionado tal que a orla 206 se encaixe na parede do reservatório quando inserida no lúmen para impedir, por exemplo, o escoamento entre a câmara 108 na FIG. 1, que compreende uma formulação de agente activo 112 (na FIG. 1), e a câmara 110 na FIG. 1, que compreende uma formulação de agente osmótico 114 (na FIG. 1). O corpo colunar 202 é preferivelmente constituído de um material polimérico que é substancialmente impermeável e substancialmente resistente à lixiviação quando exposto a um solvente orgânico, por exemplo, um solvente orgânico utilizado na formulação de um veículo de suspensão. Numa concretização, um material polimérico que é adequado para o corpo colunar 202 produz lixiviados voláteis e não voláteis numa concentração de menos do que cerca de 1,4 pg/ml e de menos do que cerca de 9 pg/ml, respectivamente, quando exposto a um solvente orgânico a 40°C durante cerca de 45 dias, e durante cerca de 90 dias. Preferivelmente ocorrem lixiviados mínimos durante o decurso do armazenamento e utilização tal que a integridade e desempenho da montagem de pistão não é substancialmente afectada de modo adverso durante o período pretendido de armazenamento e utilização. A quantidade de lixiviados aceitáveis pode ser determinada dependendo, por exemplo, da toxicidade do lixiviado e de 22 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ outros factores incluindo, mas não limitados a, os seguintes: dose diária de lixiviados; via de administração (e.g., oral, inalada, injectada ou entregue a partir de um dispositivo implantado); utilização clinica vs. comercial; e reactividade ou interferência de lixiviados com o agente activo, outros componentes do dispositivo, embalagem, ensaios ou funcionalidade do sistema de entrega osmótica. Numa concretização, o material polimérico utilizado para o corpo colunar 202 é resistente à lixiviação na presença de um solvente orgânico seleccionado entre, mas não limitado a, o grupo incluindo álcool laurilico, benzoato de benzilo, álcool benzilico, lactato de laurilo, decanol (também denominado álcool decilico), lactato de etil-hexilo, álcoois alifáticos de cadeia longa (Cs a C24) , ésteres ou suas misturas. Numa concretização preferida, o material polimérico utilizado para o corpo da montagem de pistão (e.g., corpo colunar 202, FIG. 1) é resistente à lixiviação na presença de benzoato de benzilo e/ou álcool benzilico.

Numa concretização do presente invento, o corpo da montagem de pistão é similar à forma apresentada na FIG. 2B, que é colunar, mas mais com uma forma de ampulheta (i.e. apenas em contacto com a superfície interior do lúmen próximo das extremidades distais do pistão). Em geral o corpo do pistão é colunar (i.e., tipo coluna) ainda que um perito na especialidade, em face dos ensinamentos do fascículo, possa escolher outras formas eficazes para impedir, por exemplo, o escoamento entre a câmara 108 na FIG. 1, que compreende uma formulação de agente activo 112 (na FIG. 1), e a câmara 110 na FIG. 1, que compreende uma formulação de agente osmótico 114 (na FIG. 1) . O núcleo da montagem de pistão pode ser de um polietileno de peso molecular ultra-elevado e a mola em espiral oblíqua pode ser constituída de liga de titânio. O corpo da montagem de pistão pode tomar qualquer forma tal que pelo menos uma porção da montagem contacta a superfície interior do lúmen para proporcionar separação substancial entre os conteúdos da câmara de agente activo e os conteúdos da câmara de agente osmótico do lúmen do reservatório.

Materiais poliméricos adequados para constituição do corpo da montagem de pistão incluem polieteretercetona (PEEK) e polietileno de peso molecular ultra-elevado. Numa 23 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ concretização preferida ο material polimérico tem alguma lubricidade natural em relação ao material que constitui a parede interior do lúmen. 0 material polimérico pode ser um que adere à parede do reservatório após molhagem. A mola 210 mantida sobre o corpo colunar 202 pode ser constituída de um material metálico. Preferivelmente, o material metálico é não reactivo (ou inerte) e biocompativel. Materiais utilizados para a mola 210 podem ser similares aos materiais utilizados para o reservatório (102 na FIG. 1) do sistema de entrega osmótica, como será adicionalmente descrito abaixo. Alternativamente, podem-se utilizar outros meios para proporcionar um vedante (e.g., um vedante estanque à água) entre o pistão e a parede interior do lúmen, alguns dos quais são aqui descritos adicionalmente abaixo.

Para além de se utilizar um núcleo sólido dos materiais poliméricos para constituir a montagem de pistão, pode-se utilizar um revestimento impermeável espesso de um ou mais destes polímeros resistentes a solvente sobre um substrato de núcleo diferente.

Para além disso, ainda que seja descrita uma forma exemplar do pistão como um cilindro, a forma da montagem de pistão pode desviar-se de uma forma cilíndrica (e.g., o pistão pode ter uma forma em ampulheta que contacta com a superfície interior do lúmen próximo da extremidade distai). A forma da montagem de pistão é tipicamente tal que esta contacta a superfície interior do lúmen para (i) proporcionar separação entre a câmara de agente activo e a câmara de agente osmótico do lúmen, e (ii) impedir o escoamento entre estas. Em concretizações preferidas, a montagem de pistão impede substancialmente a troca de fluido entre a câmara de agente activo e a câmara de agente osmótico do lúmen.

Num aspecto, a montagem de pistão do presente invento pode compreender dois ou mais componentes ou materiais, onde o pistão separa eficazmente a formulação de fármaco activo do motor osmótico. Por utilização de múltiplos materiais ou de múltiplos componentes para construir um pistão, cada material ou componente pode ser seleccionado para proporcionar uma ou mais vantagens. Por exemplo, termoplásticos, tais como polietileno (e.g., polietileno de peso molecular ultra- 24 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ elevado (UHMWPE)) e polieteretercetona (PEEK), têm uma ampla resistência a produtos químicos tipicamente utilizados em aplicações farmacêuticas; no entanto, estes termoplásticos não têm tipicamente propriedades elásticas necessárias para criar uma vedação estanque contra a parede interior do reservatório. No entanto, se se utilizarem um ou mais orla/mola, mola, O-ring, junta, vedante, empanque, ou outros meios de vedação, com o material termoplástico ou componente da montagem de pistão, é criada uma vedação aceitável contra a parede interior do reservatório. São aqui descritas acima concretizações utilizando molas em espiral oblíquas.

Os elastómeros, por exemplo, perfluoroelastómero, têm tipicamente uma ampla resistência química mas podem ser difíceis e dispendiosos de moldar num pistão de uma só peça. No entanto, pode ser instalado ou aplicado um O-ring, junta ou revestimento fino de perfluoroelastómero sobre um material de núcleo rígido (e.g., termoplástico, cerâmico, metal) para criar um vedante de pistão aceitável. Estes pistões de combinação (ou compósitos) podem ajudar a solucionar alguns problemas tipicamente associados à utilização de um pistão de materiais simples ou de um único componente. Por exemplo, ainda que alguns materiais simples tenham uma ampla resistência a produtos químicos que podem ser utilizados em aplicações farmacêuticas, quando utilizados para criar pistões de um único material, tipicamente eles não têm propriedades elásticas necessárias para criar uma vedação estanque contra a parede interior do reservatório. Também, alguns elastómeros que são úteis para criar vedações estanques contra a parede interior do reservatório são muito caros (e.g., perfluoroelastómero) e difíceis de moldar num pistão completo. Como discutido acima, podem-se formar 0-rings ou similares a partir destes elastómeros evitando assim a necessidade de moldar pistões completos a partir do elastómero e reduzindo também o custo de produção. Por conseguinte, as montagens de pistão do presente invento podem compreender dois ou mais componentes e/ou dois ou mais materiais, proporcionando assim uma compatibilidade química mais ampla com excipientes, veículos, sistemas osmóticos e substâncias de fármaco. 25 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Uma concretização do presente invento inclui uma peça de núcleo termoplástico com uma cavidade que contém uma mola metálica obliqua que fornece uma força de vedação a uma flange ou aba fina do núcleo termoplástico, como se mostra na FIG. 2A e na FIG. 2B. Este tipo de desenho pode incorporar múltiplos vedantes de mola e ser instalado com qualquer das extremidades em contacto com a formulação de fármaco. 0 núcleo termoplástico possui excelente compatibilidade química e biológica, resistência e (sendo incompressível) proporciona uma excelente entrega no arranque do sistema. Esta concretização é aqui descrita acima em mais detalhe. É também revelado um núcleo (e.g., um núcleo termoplástico) com um ou mais sulcos, estrias ou bucins (i.e., um bucim é um vazio em estria) concêntricos que aceitam um O-ring ou junta elastomérico. 0 O-ring ou junta proporciona a vedação com a parede interior do lúmen do reservatório. Dois exemplos destas montagens de pistão são apresentadas nas FIG. 4A, FIG. 4B e FIG. 4C. Por referência à FIG. 4A, mostram-se O-rings elastoméricos 402 e 404. O corpo da montagem de pistão 400 é, por exemplo, um núcleo de termoplástico (e.g., PEEK ou UHMWPE) ou de liga de titânio. Os O-rings 402 e 404 podem ser constituídos do mesmo material ou de materiais diferentes. O O-ring que forma uma vedação em relação à câmara de reservatório compreendendo um solvente orgânico pode ser constituído de um material resistente a danificação ou degradação pelo solvente. Por exemplo, o 0-ring 402 pode ser constituído de um perf luoroelastómero. 0 segundo O-ring 404 que forma uma vedação em relação à câmara de reservatório compreendendo o agente osmótico pode ser constituído de um material diferente, por exemplo, um fluoroelastómero ou outro elastómero. A FIG. 4B apresenta uma vista esquemática da montagem de pistão que se mostra na FIG. 4A. Para além dos O-rings 402 e 404, e do corpo 400, a FIG. 4B ilustra a estria ou bucim 406 formado pelo corpo da montagem de pistão dentro dos quais os O-rings são alojados.

Outra montagem de pistão com múltiplos O-rings é ilustrada na FIG. 4C. Na FIG. 4C, mostram-se três O-rings 402 e 404. Como descrito acima, estes O-rings podem ser todos constituídos do mesmo material ou de um material similar, ou os O-rings podem ser constituídos de uma variedade de 26 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ materiais. Por exemplo, o O-ring que forma uma vedação em relação à câmara de reservatório compreendendo um solvente orgânico pode ser constituído de um material resistente à danificação ou degradação pelo solvente. Por exemplo, o 0-ring 402 pode ser constituído de um perf luoroelastómero. 0 segundo e terceiro 0-rings 404 que formam uma vedação em relação à câmara de reservatório compreendendo o agente osmótico podem ser constituídos de um material diferente, por exemplo, um fluoroelastómero ou outro elastómero. 0 corpo da montagem de pistão 400 pode ser constituído de uma variedade de materiais como aqui descrito e pode também assumir várias formas adequadas incluindo, mas não limitado a, um corpo substancialmente colunar.

Um núcleo termoplástico pode proporcionar excelente compatibilidade química e biológica e (sendo incompressível) proporciona também uma excelente entrega no arranque do sistema. Os O-rings ou juntas elastoméricos podem ser pequenos para manter o custo baixo (e.g., perfluoroelastómero) ou podem-se utilizar O-rings ou juntas de composição diferente sobre o mesmo pistão se os fluidos que estão a ser separados têm diferentes potências de solvatação (e.g., solução salina saturada versus uma suspensão de fármaco em solvente orgânico). Os vedantes elastoméricos podem ser, por exemplo, componentes separados instalados dentro dos bucins, ou podem ser ligados ao núcleo de termoplástico por um processo de moldagem sobreposta ou de colagem. O presente invento pode proporcionar a capacidade para controlar a quantidade de lixiviados produzidos a partir da montagem de pistão por selecção cuidadosa de materiais para constituição da montagem de pistão em face de componentes de solvente orgânico que contactam a montagem de pistão. As montagens de pistão do presente invento são úteis com uma ampla variedade de excipientes farmacêuticos e proporcionam várias vantagens gerais em relação a montagens de pistão anteriormente utilizadas. Por exemplo, a utilização de dois ou mais materiais pode ser utilizada para proporcionar uma vedação fiável (e.g., uma vedação estanque à água) entre a montagem de pistão e a parede interior do reservatório, e a utilização de dois ou mais materiais pode proporcionar uma 27 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ fabricação mais fácil da montagem de pistão e pode também proporcionar economias de custos. Adicionalmente, as montagens de pistão do presente invento proporcionam uma operação aceitável do pistão e do sistema de entrega osmótica durante longos períodos de tempo, por exemplo, superiores a cerca de 45 dias, preferivelmente superiores a cerca de 90 dias, mais preferivelmente superiores a cerca de 180 dias, mais preferivelmente superiores a cerca de 365 dias. Adicionalmente, as montagens de pistão do presente invento produzem níveis baixos farmaceuticamente aceitáveis ou menos lixiviados voláteis e não voláteis quando utilizadas em combinação com solventes orgânicos.

As montagens de pistão aqui descritas podem ser utilizadas, por exemplo, em sistemas de entrega osmótica tais como o sistema de entrega DUROS® (ALZA Corporation, Paio Alto CA) ou sistema similar (ver, e.g. Patentes dos E.U.A. N.os 5728396, 5985305, 5997527, 6113938, 6132420, 6156331, 6217906, 6261584, 6270787, 6287295, 6395292, 6508808, 6544252, 6635268, 6682522, 6923800, 6939556, 6976981, 6997922, 7014636, 7112335, 7163688) . O dispositivo DUROS® liberta um agente activo a uma taxa predeterminada com base no princípio da osmose. Fluido extracelular (e.g., a partir do ambiente fluido dentro do qual o dispositivo foi colocado, por exemplo, por implantação num sujeito) entra no dispositivo DUROS® através de uma membrana semipermeável directamente para dentro de um motor de sal que se expande para accionar o pistão a uma taxa de entrega lenta e uniforme. O movimento do pistão força a formulação de fármaco a ser libertada através do orifício ou abertura de saída.

Dispositivos implantáveis, por exemplo, o dispositivo DUROS®, proporcionam as vantagens seguintes para administração das formulações de suspensão: libertação de ordem zero verdadeira do agente farmacocineticamente activo; período de tempo de libertação de longo prazo (e.g., até cerca de 12 meses); e entrega e doseamento fiável do agente activo. 28 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ 3.2.0 Membrana semipermeável Ο reservatório (e.g., 102, FIG. 1) pode ser dimensionado de modo a poder ser implantado dentro de um corpo. A extremidade distai (e.g., 118, FIG. 1) pode ser aberta, e a membrana semipermeável (e.g., 116, FIG. 1) pode ser proporcionada como um bujão que é inserido na extremidade distai aberta (e.g., 118, FIG. 1). Um tal bujão, por exemplo, pode ser inserido por ajustamento por pressão ou utilizando meios do tipo parafuso/rosca. Alternativamente, a membrana semipermeável (e.g., 116, FIG. 1) pode ser integral com a extremidade distai (e.g., 118, FIG. 1) do reservatório (e.g., 102, FIG. 1).

Numa concretização da membrana semipermeável como um bujão, a membrana semipermeável 116 pode incluir uma porção alargada 116a que actua como um membro de paragem encaixando-se na extremidade distai 118 do reservatório 102. A superfície exterior 116b da membrana semipermeável 116 pode ter nervuras 116c que se encaixam na parede 126 do reservatório 102, trancando por isso a membrana semipermeável 116 no reservatório 102 e permitindo a formação de uma vedação entre o reservatório 102 e a membrana semipermeável 116. A parede 126 do reservatório 102 pode também incluir rebaixos que encaixam nas nervuras 116c sobre a membrana semipermeável 116. A membrana semipermeável 116 actua como uma válvula de uma via, permitindo o fluxo para o interior a câmara 110 a partir de um ambiente fluído externo ao mesmo tempo impedindo o fluxo para fora da câmara 110 para o ambiente fluído externo.

Materiais semipermeáveis adequados para a membrana semipermeável (e.g., 116, FIG. 1) são aqueles que se podem conformar à forma do lúmen (e.g., 104, FIG. 1) do reservatório (e.g., 102, FIG. 1) ao serem molhados.

Preferivelmente, estes materiais pode também aderir à parede (e.g., 126, FIG. 1) do reservatório (e.g., 102, FIG. 1) ao serem molhados, proporcionando desse modo ou mantendo uma vedação entre a parede (e.g., 126, FIG. 1) e a membrana semipermeável (e.g., 116, FIG. 1). Tipicamente, estes materiais semipermeáveis são materiais poliméricos, que podem ser seleccionados com base nos requisitos de permeabilidade 29 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ da membrana e de configuração do sistema. Exemplos de materiais semipermeáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, materiais celulósicos plastificados; polimetacrilatos de metilo (PMMAs) melhorados tais como metacrilato de hidroxietilo (HEMA); e materiais elastoméricos tais como poliuretanos e poliamidas, copolimeros de poliéter-poliamida, copoliésteres termoplásticos; e outros.

Em geral, o intervalo de permeabilidade da membrana do material polimérico é seleccionado de modo a proporcionar o influxo apropriado de solução aquosa para o interior do lúmen do sistema de entrega osmótica, tal que o agente osmótico se expande a uma taxa determinada para proporcionar entrega de um agente activo a uma taxa desejada durante um período de tempo seleccionado. A Tabela 1 apresenta exemplos de intervalos de permeabilidade à água para membranas para um volume nominal do sistema de entrega osmótica de 150 μΐ.

Tabela 1

Duraçao do sistema [meses] 1 3 6 12 Permeabilidade à água [μΐ/dia] 4,5-5,5 1,4-1, 7 Oh o 1 00 o 0,37-0,40 O material da membrana semipermeável é tipicamente seleccionado com base, por exemplo, na percentagem de absorção de água no equilíbrio do material polimérico e/ou na permeabilidade dinâmica à água do material polimérico.

Numa concretização do presente invento, a membrana semipermeável é um poliuretano baseado em poliéter alifático possuindo uma absorção de água no equilíbrio nominal de 33%. 0 poliuretano termoplástico pode ser moldado por injecção para formar uma membrana com quatro nervuras concêntricas farpadas e uma porção alargada (e.g., 116a, FIG. 1) que actua como um membro de paragem. 3.3.0 Agente osmótico A formulação de agente osmótico (ou agente expansível com água) (e.g., na câmara 110, FIG. 1) é preferivelmente uma 30 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ formulação tolerável pelo tecido cuja pressão osmótica elevada e solubilidade elevada impulsiona o agente activo durante um longo período de tempo enquanto permanece em solução saturada na água admitida pela membrana semipermeável. O agente osmótico é preferivelmente seleccionado quanto à tolerabilidade pelo tecido subcutâneo, pelo menos às taxas de bombagem e concentrações hipoteticamente resultantes para permitir a dispensa inadvertida a partir de dispositivos implantados deixados no paciente durante um período mais longo do que o indicado. Em concretizações preferidas, o agente osmótico não se difunde ou permeia através da montagem de pistão em qualquer quantidade apreciável (e.g., menos do que cerca de 10%, mais preferivelmente menos do que cerca de 8%, mais preferivelmente menos do que cerca de 6%) sob condições operatórias normais. A formulação de agente osmótico pode estar, por exemplo, na forma de comprimidos como se mostra em 114, FIG. 1. Podem-se utilizar um ou mais destes comprimidos. Alternativamente, a formulação de agente osmótico pode ter outra forma, textura, densidade ou consistência. Por exemplo, a formulação de agente osmótico pode ser uma pasta, um comprimido, um material moldado ou extrudido, um pó ou forma granular, ou outra forma conhecida na especialidade. A formulação de agente osmótico pode incluir um ou mais polímeros osmóticos. Um polímero osmótico é um polímero hidrófilo que pode embeber fluidos aquosos (tais como fluidos biológicos e água) e ao embeber fluidos aquosos expande-se até um estado de equilíbrio e mantém uma porção significativa do fluído embebido. Um polímero osmótico pode expandir-se num grau muito elevado, por exemplo, cerca de 2 a cerca de 50 vezes o seu volume inicial. Um polímero osmótico pode ser ou não ser reticulado. Polímeros osmóticos preferidos são polímeros hidrófilos que estão ligeiramente reticulados, estas reticulações sendo formadas por ligações covalentes ou iónicas ou regiões cristalinas residuais após expansão. Polímeros osmóticos podem ser, por exemplo, de origem vegetal, animal ou sintética.

Exemplos de polímeros osmóticos adequados para utilização na formulação de agente osmótico (e.g., 114, FIG. 31 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ 1) incluem, mas não estão limitados a, poli(metacrilato de hidroxialquilo) possuindo um peso molecular de 30 000 a 5 000 000; polivinilpirrolidona (PVP) possuindo um peso molecular de 10 000 a 360 000; hidrogeles aniónicos e catiónicos; polielectrólitos complexos; poli(álcool vinilico) possuindo um baixo teor residual de acetato, reticulado com glioxal, formaldeido ou glutaraldeido e possuindo um grau de polimerização de 200 a 30 000; uma mistura de metilcelulose, ágar reticulado e carboximetilcelulose; uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose sódica; uma mistura de hidroxipropiletilcelulose e carboximetilcelulose sódica; carboximetilcelulose sódica; carboximetilcelulose potássica; um copolímero expansível com água, insolúvel em água, formado a partir de uma dispersão de copolímero finamente dividido de anidrido maleico com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno reticulado com 0,001 a cerca de 0,5 moles de agente de reticulação saturado por mole de anidrido maleico por copolímero; polímeros expansíveis com água de N-vinil-lactamas; gel de polioxietileno-polioxipropileno; gel de copolímero de bloco de polioxibutileno-polietileno; goma de alfarroba; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de poliureia; gel de poliéter; gel de poliamida; geles de polipéptido; geles de poliaminoácido; gel policelulósico; gel de polygum; e hidrogeles inicialmente secos que embebem e absorvem água que penetra no hidrogel vítreo e diminui a sua temperatura vítrea.

Outros exemplos de polímeros osmóticos incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: polímeros que formam hidrogeles tais como CARBOPOL® (Noveon, Inc., Cleveland OH), carboxipolímero ácido, um polímero de acrílico e reticulado com uma polialil-sacarose, também conhecido como carboxipolimetileno e polímero de carboxivinilo com um peso molecular de 250 000 a 4 000 000; poliacrilamidas cynamer; polímeros de indeno-anidrido maleico expansíveis com água reticulados; GOOD-RITE® (Noveon, Inc., Cleveland OH) poli (ácido acrílico) com um peso molecular de 80 000 a 200 000; POLYOX® (Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation, Danbury CT) polímero de poli(óxido de etileno) com um peso molecular de 100 000 a 5 000 000 e superior; copolímeros de enxerto de amido; polissacárido de polímero de 32 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ acrilato composto de unidades de glucose condensadas tais como poliglurano reticulado com diéster; e outros. A formulação de agente osmótico pode incluir um soluto osmótico eficaz guer adicionalmente quer em vez do polimero osmótico acima descritos. Solutos osmóticos eficazes incluem compostos inorgânicos e orgânicos que podem exibir um gradiente de pressão osmótica através da membrana semipermeável quando o sistema de entrega osmótica é colocado num ambiente fluido. Em soluto osmótico eficaz na formulação de agente osmótico (e.g., 114, FIG. 1) embebe fluido para o interior da câmara (e.g., 110, FIG. 1) através da membrana semipermeável (e.g., 116, FIG. 1), desse modo disponibilizando pressão de fluido para deslocar a montagem de pistão (e.g., 200, FIG. 1) e empurrar a formulação de agente activo (e.g., 112, FIG. 1) através do orifício de entrega (e.g., 124, FIG. 1) via o modulador de fluxo (e.g., 120, FIG. 1). Solutos osmóticos eficazes ou osmagentes (i.e., as espécies não voláteis que são solúveis em água e criam o gradiente osmótico conduzindo o influxo osmótico) úteis na formulação de agente osmótico incluem, mas não estão limitados a, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de lítio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, d-manitol, ureia, inositol, sucinato de magnésio, ácido tartárico, inositol, carboidratos, e vários monossacáridos, oligossacáridos e polissacáridos tais como sacarose, glucose, lactose, frutose, rafinose e dextrano, bem como misturas de quaisquer destas várias espécies.

Agentes osmóticos tais como cloreto de sódio (NaCl) com agentes de formação de comprimidos apropriados (lubrificantes e ligantes; e.g., ligantes celulósicos e de povidona) e agentes de modificação da viscosidade, tais como carboximetilcelulose sódica ou poliacrilato sódico, são exemplos de agentes osmóticos preferidos. Outros agentes osmóticos úteis como o agente expansível com água incluem osmopolímeros e osmagentes e são descritos, por exemplo, na Patente dos E.U.A. N.° 5413572. Um aditivo ou carga líquido ou em gel pode ser adicionado à câmara 20 para excluir o ar dos espaços à volta do motor osmótico. A exclusão de ar dos dispositivos significa em geral que as taxas de entrega serão 33 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ menos afectadas por alterações de pressão externa nominal (e.g., cerca de +/- 7 psi (+/- 5 atm.)).

Um comprimido osmótico é um agente osmótico que é um agente atractor de fluido utilizado para conduzir o fluxo do agente activo. 0 agente osmótico pode ser um osmagente, um osmopolimero ou uma mistura dos dois. Espécies que caem dentro da categoria de osmagente (i.e., as espécies não voláteis que são solúveis em água e criam o gradiente osmótico que conduz o influxo osmótico de água) variam grandemente. Exemplos destes osmagentes são bem conhecidos na especialidade e incluem os aqui acima listados. 0 agente osmótico 114 na FIG. 1 é ilustrado como comprimidos osmóticos. Comprimidos osmóticos podem compreender, por exemplo, cloreto de sódio, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona (PVP), estearato de magnésio e água para injecção. 0 agente osmótico pode ser fabricado por uma variedade de técnicas, muitas das quais são conhecidas na especialidade (ver, e.g., Patentes dos E.U.A. N.os 6923800 e 6287295). Em uma destas técnicas, um agente osmoticamente activo é preparado como formulações sólidas ou semi-sólidas e prensado em peletes ou comprimidos cujas dimensões correspondem a ligeiramente menos do que as dimensões internas das câmaras respectivas que ocuparão no interior do invólucro. Dependendo da natureza dos materiais utilizados, o agente e outros ingredientes sólidos que podem ser incluídos podem ser processados antes da formação dos peletes por procedimentos tais como moagem em moinho de bolas, calandragem, agitação ou moagem em moinho de rolos para conseguir um tamanho de partículas fino e misturas razoavelmente uniformes de cada ingrediente. O invólucro para prensagem do agente osmótico em comprimidos ou peletes pode ser formado de um material formador da parede pela utilização de um molde, com os materiais aplicados quer sobre o molde quer no interior do molde, dependendo da configuração do molde. 3.4.0 Agente activo A formulação de agente activo (e.g., 112, FIG. 1) pode compreender um ou mais agentes activos. O agente activo pode 34 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ ser qualquer substância fisiologicamente ou farmacologicamente activa, particularmente aquelas que se conhece serem entregues ao corpo de um humano ou de um animal tais como medicamentos, vitaminas, nutrientes, ou outros. Agentes activos que podem ser entregues pelo sistema de entrega osmótica do presente invento incluem, mas não estão limitados a, fármacos que actuam sobre os nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, os músculos esqueléticos, o sistema cardiovascular, músculos lisos, o sistema circulatório sanguíneo, locais sinópticos, locais de junção de neuroefector, sistemas endócrinos e sistemas hormonais, o sistema imunológico, o sistema reprodutivo, o sistema esquelético, sistemas autacóides, os sistemas alimentar e excretor, o sistema de histamina ou o sistema nervoso central. Adicionalmente, agentes activos que podem ser entregues pelo sistema de entrega osmótica do presente invento incluem, mas não estão limitados a, agentes activos utilizados para o tratamento de doenças infecciosas, dor crónica, diabetes, perturbações autoimunes, perturbações endócrinas, perturbações metabólicas e perturbações reumatológicas.

Agente activos adequados incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: péptidos, proteínas, polipéptidos (e.g., enzimas, hormonas, citoquinas), polinucleótidos, nucleoproteínas, polissacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, esteróides, analgésicos, anestésicos locais, agentes antibióticos, corticoesteróides anti-inflamatórios, fármacos oculares, outras moléculas pequenas para utilização farmacêutica (e.g., ribavirina) ou análogos sintéticos destas espécies, bem como suas misturas. Agentes activos preferidos incluem macromoléculas (e.g., péptidos, proteínas e polipéptidos) ou agentes activos que são altamente potentes.

Os dispositivos osmóticos do invento podem ser utilizados para entregar uma ampla variedade de agentes activos. Estes agentes incluem, mas não estão limitados a, péptidos, proteínas, polipéptidos, genes, produtos génicos, outros agentes de terapia génica ou outras moléculas pequenas, farmacologicamente activos. Os polipéptidos podem incluir, mas não estão limitados a, os seguintes: hormona de crescimento; somatostatina; somatropina, somatotropina, 35 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ análogos de somatotropina, somatomedina-C, somatotropina mais um aminoácido, somatotropina mais uma proteína; hormona estimulante de folículo; hormona luteinizante, hormona de libertação de hormona luteinizante (LHRH), análogos de LHRH tais como leuprolida, nafarelina e goserelina, agonistas ou antagonistas de LHRH; factor de libertação de hormona de crescimento; calcitonina; colquicina; hormona de libertação gonadotrópica; gonadotropinas tais como gonadotropina coriónica; oxitocina; octreótido; vasopressina; hormona adrenocorticotrófica; factor de crescimento epidérmico; factor de crescimento fibroblástico; factor de crescimento derivado de plaquetas; factor de crescimento transformante; factor de crescimento de nervo; prolactina; cosintropina; polipéptidos de lipressina tais como hormona de libertação de tirotropina; hormona estimulante da tiróide; secretina; pancreozimina; encefalina; glucagon; agentes endócrinos segregados internamente e distribuídos através da corrente sanguínea; ou outros.

Agentes activos adicionais que podem ser entregues incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: antitripsina alfa; factor VII; factor IX e outros factores de coagulação; insulina; hormonas peptídicas; hormona estimulante adrenocortical, hormona estimulante da tiróide e outras hormonas pituitárias; eritropoietina; factores de crescimento tais como factor estimulante de colónias de granulócitos, factor estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos, factor de crescimento semelhante a insulina tipo 1; activador de plasminogénio de tecido; CD4; l-desamino-8-D-arginina-vasopressina; antagonista de receptor de interleucina-1; factor de necrose de tumor, receptor de factor de necrose de tumor; proteínas supressoras de tumor; enzimas pancreáticas; lactase; citoquinas, incluindo linfoquinas, quimiocinas ou interleucinas tais como interleucina-1, interleucina-2; proteínas citotáxicas; superóxido-dismutase; agentes endócrinos segregados internamente e distribuídos num animal através da corrente sanguínea; anticorpos recombinantes, fragmentos de anticorpo, anticorpos humanizados, anticorpos de cadeia simples, anticorpos monoclonais; avímeros; ou outros. 36 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Adicionalmente, os agentes activos que podem ser administrados incluem compostos inorgânicos e orgânicos sem limitação incluindo aqueles compostos que são transportados através de um vaso. Exemplos de agentes activos que podem ser utilizados na prática do presente invento incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: hipnóticos e sedativos tais como pentobarbital sódico, fenobarbital, secobarbital, tiopental, amidas e ureias exemplificadas por dietilisovaleramida e alfa-bromo-isovalerilureia, uretanos, ou dissulfanos; hipnóticos heterociclicos tais como dioxopiperidinas e glutarimidas; antidepressivos tais como isocarboxazida, nialamida, fenelzina, imipramina, tranilcipromina, pargilina; tranquilizantes tais como cloropromazina, promazina, flufenazina, reserpina, deserpidina, meprobamato, benzodiazepinas tais como clordiazepóxido; anticonvulsivos tais como primidona, difenil-hidantoína, etotoina, feneturida, etossuximida; relaxantes musculares e agentes antiparkinson tais como mefenesina, metocarbomal, tri-hexilfenidil, biperideno, levo-dopa, também conhecido como L-dopa e L-beta-3-4-di-hidroxifenilalanina; analgésicos tais como morfina, codeína, meperidina, nalorfina; agentes antipiréticos e anti-inflamatórios tais como aspirina, salicilamida, salicilamida sódica, naproxina, ibuprofeno; anestésicos locais tais como procaina, lidocaina, naepaína, piperocaína, tetracaína, dibucano; agentes antiespasmódicos e antiúlcera tais como atropina, escopolamina, metescopolamina, oxifenónio, papaverina, prostaglandinas tais como PGEi, PGE2, PGFlaifa, PGF 2aif a r PGA; antimicrobianos tais como penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, cloranfenicol, sulfonamidas, tetraciclina, bacitracina, clorotetraciclina, eritromicina; agentes antimalária tais como 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas e pirimetamina; agentes hormonais tais como prednisolona, cortisona, cortisol e triancinolona, esteróides androgénicos (por exemplo, metiltestosterona, fluoxmesterona) , esteróides estrogénicos (por exemplo, 17-beta-estradiol e etinilestradiol) , esteróides progestacionais (por exemplo, acetato de 17-alfa-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, noretindrona); fármacos simpatomiméticos tais como epinefrina, anfetamina, efedrina, norepinefrina; fármacos cardiovasculares tais como procainamida, nitrato de amilo, nitroglicerina, dipiridamole, 37 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ nitrato de sódio, nitrato de manitol; diuréticos tais como acetazolamida, clorotiazida, flumetiazida; agentes antiparasitários tais como hidroxinaftoato de befénio, diclorofeno, enitabas, dapsona; agentes antineoplásicos tais como mecloroetamina, mostarda de uracilo, 5-fluorouracilo, 6-tioguanina e procarbazina; fármacos hipoglicémicos tais como compostos relacionados com insulina (por exemplo, suspensão de insulina isofano, suspensão de insulina protamina-zinco, insulina globina-zinco, suspensão de insulina-zinco prolongada) tolbutamida, aceto-hexamida, tolazamida, clorpropamida; agentes nutricionais tais como vitaminas, aminoácidos essenciais, e gorduras essenciais; fármacos oculares tais como pilocarpina base, cloridrato de pilocarpina, nitrato de pilocarpina; fármacos antivirais tais como fumarato de disoproxil, aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, tromantadina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina, amantadina, arbidol, oseltamivir, peramivir, rimantadina, zanamivir, abacavir, didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, tenofovir, efavirenz, delavirdina, nevirapina, lovirida, amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, enfuvirtida, adefovir, fomivirsen, imiquimod, inosina, podofilotoxina, ribavirina, viramidina, bloqueadores de fusão especificamente direccionados a proteínas de superfície virais ou a receptores virais (por exemplo, inibidor de gp-41 (T-20), inibidor CCR-5); agentes antináusea tais como escopolamina, dimenidrinato); iodoxuridina, hidrocortisona, eserina, fosfolina, iodeto, bem como outros agentes activos benéficos. São aqui descritos numerosos péptidos, proteínas ou polipéptidos que são úteis na prática do presente invento. Para além dos péptidos, proteínas ou polipéptidos descritos, modificações destes péptidos, proteínas ou polipéptidos são também conhecidas de um perito na especialidade e podem ser utilizadas na prática do presente invento seguindo as linhas de orientação aqui apresentadas. Estas modificações incluem, mas não estão limitadas a, análogos de aminoácido, miméticos de aminoácido, polipéptidos análogos ou polipéptidos derivados. Adicionalmente, os agentes activos aqui revelados 38 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ podem ser formulados individualmente ou em combinação (e.g., misturas).

Algumas concretizações do presente invento compreendem a utilização de péptidos de interferão (e.g., interferão alfa, beta, delta, gama, lambda, ómega, tau, bem como seus análogos ou derivados tais como formas peguiladas; ver, por exemplo, The Interferons: Characterization and Application, por

Anthony Meager (Editor), Wiley-VCH (1 de Maio, 2006)) ou hormonas de péptido para o tratamento de diabetes e de doenças relacionadas com a diabetes (e.g., péptidos insulinotrópicos tais como proteína do tipo glucagon (tais como GLP-1), bem como seus análogos e derivados, ou exendinas (tais como exendina-4), bem como seus análogos e derivados). A GLP-1 (incluindo três formas do péptido, GLP-1(1-37), GLP-1(7-37) e GLP-1(7-36)amida, bem como análogos de GLP-1) tem mostrado estimular a secreção de insulina (i.e., é insulinotrópica) o que induz a assimilação de glucose pelas células e resulta em diminuições nos níveis de glucose no soro (ver, e.g., Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)). São conhecidos na especialidade numerosos derivados e análogos de GLP-1 evidenciando acçao insulinotrópica (ver, e.g., Patentes dos E.U.A. N.os 5118666, 5120712, 5512549, 5545618, 5574008, 5574008, 5614492, 5958909, 6191102, 6268343, 6329336, 6451974, 6458924, 6514500, 6593295, 6703359, 6706689, 6720407, 6821949, 6849708, 6849714, 6887470, 6887849, 6903186, 7022674, 7041646, 7084243, 7101843, 7138486, 7141547, 7144863 e 7199217) . Por conseguinte, para facilidade de referência, a família de derivados e análogos possuindo actividade insulinotrópica é aqui referida colectivamente como GLP-1.

As exendinas são péptidos que foram isolados a partir do veneno do Monstro de Gila. A exendina-4 está presente no veneno de Heloderma suspectum (Eng., J., et ai., J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990), Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05 (1992), Patente dos E.U.A. N.° 5424286). As exendinas têm alguma similaridade de sequência com vários membros da família de péptidos do tipo glucagon, com a 39 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ homologia mais elevada, 53%, sendo com a GLP-1(7-36)amida (Goke, et al.r J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993)). A exendina-4 actua em receptores de GLP-1 em células beta-TCl secretoras de insulina, células acinares dispersas de pâncreas de porquinho-da-índia e células parietais do estômago. O péptido exendina-4 estimula também a libertação de somatostatina e inibe a libertação de gastrina em estômagos isolados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:19650-55 (1993), Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91 (1994), Eissele, et al., Life Sei., 55:629-34 (1994)). Com base nas suas actividades insulinotrópicas, tem sido proposta a utilização de exendina-3 e exendina-4 para o tratamento de diabetes mellltus e na prevenção de hiperglicemia (ver, e.g., Patente dos E.U.A. N.° 5424286). A exendina-4 tem propriedades similares a GLP-1, por exemplo, pelo facto de regular o esvaziamento gástrico, a secreção de insulina, a absorção de alimentos e a secreção de glucagon. São conhecidos na especialidade numerosos derivados e análogos de exendina-4 (incluindo, e.g., agonistas de exendina-4) evidenciando acção insulinotrópica (ver, e.g., Patentes dos E.U.A. N.os 5424286, 6268343, 6329336, 6506724, 6514500, 6528486, 6593295, 6703359, 6706689, 6767887, 6821949, 6849714, 6858576, 6872700, 6887470, 6887849, 6924264, 6956026, 6989366, 7022674, 7041646, 7115569, 7138375, 7141547, 7153825 e 7157555). Por conseguinte, para facilidade de referência, a família de derivados e análogos de exendina-4 possuindo actividade insulinotrópica é aqui referida colectivamente como exendina-4.

Os agentes activos podem também estar em várias formas incluindo, mas não limitadas a, as seguintes: moléculas não carregadas, componentes de complexos moleculares e sais farmacologicamente aceitáveis tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, lauratos, palmitatos, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartarato, oleatos ou salicilatos. Para fármacos ácidos, podem-se utilizar sais de metais, aminas ou catiões orgânicos, por exemplo, amónio quaternário. Para além disso, podem-se também utilizar aqui derivados 40 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ simples do fármaco tais como ésteres, éteres, amidas e outros que possuem caracteristicas de solubilidade adequadas para o propósito do invento. O fármaco ou outra formulação dentro do reservatório do dispositivo osmótico podem ter várias formas conhecidas na especialidade tais como solução, dispersão, pasta, creme, partícula, grânulo, comprimido, emulsões, suspensões, pós e outras. Para além do um ou mais agentes activos, a formulação de agente activo pode incluir opcionalmente transportadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou ingredientes adicionais tais como antioxidantes, agentes estabilizantes, tampões e intensificadores de permeação.

Os agentes acima são úteis para o tratamento de uma variedade de condições incluindo mas não limitadas a hemofilia e outras perturbações sanguíneas, perturbações de crescimento, diabetes, leucemia, hepatite, insuficiência renal, infecção bacteriana, infecção virai (e.g., infecção por HIV, HCV, etc.), doenças hereditárias tais como deficiência de cerebrosidase e deficiência de adenosina-desaminase, hipertensão, choque séptico, doenças autoimunes (e.g., doença de Graves, lúpus eritematoso sistémico e artrite reumatóide), choque e doenças emaciantes, fibrose cística, intolerância à lactose, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, cancros gastrointestinais e outros. A quantidade de agente activo ou benéfico utilizado no dispositivo de entrega do invento é aquela quantidade necessária para entregar uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente para conseguir o resultado terapêutico desejado no local de entrega. Na prática, esta variará dependendo de variáveis tais como, por exemplo, o agente particular, o local de entrega, a gravidade da condição e o efeito terapêutico desejado. Agentes benéficos e as suas quantidades por unidade de dosagem são conhecidos da especialidade anterior em The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman & Gilman, 11.a Ed., (2005), McGraw Hill; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a Ed., (1995), Mack Publishing Co., e Martin's Physical Pharmacy e Pharmaceutical Sciences, edição 1.00 (2005), Lippincott Williams & Wilkins. Tipicamente, para um sistema de entrega osmótica, o volume da câmara compreendendo a formulação de 41 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ agente activo (e.g., câmara 108, FIG. 1) está entre cerca de 100 μΐ e cerca de 1000 μΐ, mais preferivelmente entre cerca de 140 μΐ e cerca de 200 μΐ. Numa concretização, o volume da câmara compreendendo a formulação de agente activo é cerca de 150 μΐ.

Num aspecto, o presente invento proporciona uma formulação de agente activo de um interferão (e.g., interferão alfa, beta, delta, gama, lambda, ómega ou tau) , por exemplo, uma formulação de suspensão compreendendo, uma formulação de partículas compreendendo interferão ómega e um veículo de suspensão como descrito, por exemplo, nas publicações dos Pedidos de Patente dos E.U.A. N.os 2006-0263433 e 2006-0251618. O veículo de suspensão compreende tipicamente um veículo de uma só fase, não aquoso, incluindo um ou mais polímeros e um ou mais solventes. O veículo exibe preferivelmente características de fluido viscoso. O componente de péptido compreende o péptido de interferão numa formulação de partículas que está dispersa no veículo. Tipicamente, a formulação de partículas inclui um componente de estabilização compreendendo um ou mais componentes estabilizadores seleccionados entre o grupo consistindo de carboidratos, antioxidantes, aminoácidos, tampões e compostos inorgânicos. 3.4.1 Formulações de partículas

Preferivelmente, as formulações de partículas utilizadas na prática do invento são quimicamente e fisicamente estáveis durante pelo menos cerca de 1 mês, mais preferivelmente pelo menos cerca de 3 meses, mais preferivelmente pelo menos cerca de 6 meses, e ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 12 meses, à temperatura de entrega. A temperatura de entrega é tipicamente a temperatura normal do corpo humano, por exemplo, cerca de 37°C, ou ligeiramente mais elevada, por exemplo, cerca de 40°C. Para além disso, as formulações de partículas do presente invento são quimicamente e fisicamente estáveis preferivelmente durante pelo menos cerca de 3 meses, mais preferivelmente pelo menos cerca de 6 meses, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 12 meses, à temperatura de armazenamento. Exemplos de temperaturas de armazenamento 42 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ incluem a temperatura de refrigeração, por exemplo, cerca de 5°C, ou a temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 25°C.

Uma formulação de partículas pode ser considerada quimicamente estável se menos do que cerca de 25%, preferivelmente menos do que cerca de 20%, mais preferivelmente preferivelmente menos do que cerca de 15%, mais menos do que cerca de 10%, e mais preferivelmente menos do que cerca de 5% de produtos de degradação das partículas de péptido se formarem após cerca de 3 meses, preferivelmente após cerca de 6 meses, preferivelmente após cerca de 12 meses à temperatura de entrega e após cerca de 6 meses , após cerca de 12 meses, e preferivelmente armazenamento. após cerca de 24 meses à temperatura de

Uma formulação de partículas pode ser considerada fisicamente estável se menos do que cerca de 10%, preferivelmente menos do que cerca de U ο ψ mais preferivelmente menos do que cerca de Qo, Ο ο ψ mais preferivelmente menos de 1% de agregados das partículas de péptido se formarem após cerca de 3 meses, preferivelmente após cerca de 6 meses, à temperatura de entrega e cerca de 6 meses, preferivelmente cerca de 12 meses, à temperatura de armazenamento. Outro critério para demonstrar que uma formulação de partículas é considerada fisicamente estável é que o estado sólido da partícula pode permanecer essencialmente o mesmo ou substancialmente similar (por exemplo, a partícula não demonstra uma transição de fase de amorfa para cristalina ou uma permuta entre estados polimórficos) durante um período de tempo seleccionado (e.g., após cerca de 3 meses, preferivelmente após cerca de 6 meses, preferivelmente após cerca de 12 meses à temperatura de entrega e após cerca de 6 meses, preferivelmente após cerca de 12 meses, e mais preferivelmente após cerca de 24 meses à temperatura de armazenamento).

Para preservar a estabilidade da proteína em geral uma solução de proteína é mantida numa condição congelada e liofilizada ou seca por pulverização até um estado sólido. A Tg (temperatura de transição vítrea) pode ser um factor a considerar para conseguir composições estáveis de proteína. 43 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Embora sem pretender estar limitado por uma qualquer teoria particular, a teoria de formação de um sólido amorfo de Tg elevada tem sido utilizada na indústria farmacêutica para estabilizar péptidos, polipéptidos ou proteínas. Geralmente, se um sólido amorfo tem uma Tg mais elevada, tal como 100°C, os produtos de proteína não terão mobilidade quando armazenados à temperatura ambiente ou mesmo a 40 °C porque a temperatura de armazenamento é inferior a Tg. Cálculos utilizando informação molecular têm mostrado que se uma temperatura de transição vítrea está acima de uma temperatura de armazenamento de 50°C existe mobilidade zero para moléculas. A ausência de mobilidade das moléculas está correlacionada com ausência de problemas de instabilidade. A Tg está também dependente do nível de humidade na formulação de produto. Em geral, quanto maior a humidade, mais baixa a Tg da composição.

Por conseguinte, em alguns aspectos do presente invento, excipientes com Tg mais elevada podem ser incluídos na formulação de proteína para melhorar a estabilidade, por exemplo, sacarose (Tg = 75°C) e trealose (Tg = 110°C). Preferivelmente, as formulações de partículas podem ser formadas em partículas utilizando processos tais como secagem por pulverização, liofilização, exsicação, congelação-secagem, moagem, granulação, criação de gotas ultra-sónica, cristalização, precipitação ou outras técnicas disponíveis na especialidade para formação de partículas a partir de uma mistura de componentes. As partículas são preferivelmente substancialmente uniformes em forma e tamanho.

Um processo típico de secagem por pulverização pode incluir, por exemplo, carregamento de uma solução de pulverização contendo um péptido, por exemplo, interferão ómega, e excipientes de estabilização para o interior de uma câmara. A câmara de amostra é tipicamente mantida a uma temperatura desejada, por exemplo, refrigeração à temperatura ambiente. A refrigeração promove geralmente a estabilidade da proteína. Uma bomba de alimentação pulveriza a solução de pulverização para o interior de um atomizador de bico. Ao mesmo tempo, gás atomizado (tipicamente, ar, azoto ou gás inerte) é dirigido para a saída do atomizador de bico para formar uma névoa de gotículas a partir da solução de 44 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ pulverização. A névoa de gotículas é imediatamente posta em contacto com um gás de secagem numa câmara de secagem. 0 gás de secagem remove o solvente das gotículas e transporta as partículas para uma câmara de recolha. Na secagem por pulverização, factores que podem afectar o rendimento incluem, mas não estão limitados a, cargas localizadas sobre partículas (que podem promover a adesão das partículas ao secador por pulverização) e a aerodinâmica das partículas (que pode tornar as partículas difíceis de recolher). Em geral, o rendimento do processo de secagem por pulverização depende em parte da formulação de partículas.

As partículas são dimensionadas de modo a que possam ser entregues através de um sistema de entrega osmótica do presente invento. Tipicamente, a forma e o tamanho uniforme das partículas ajudam a proporcionar uma velocidade de libertação consistente e uniforme a partir de um tal sistema de entrega, no entanto, pode-se também utilizar uma preparação de partículas possuindo um perfil de distribuição do tamanho de partículas não normal. Por exemplo, num sistema de entrega osmótica como aqui descrito possuindo um orifício de entrega 124 da FIG. 1, o tamanho das partículas é menos do que cerca de 30%, preferivelmente é menos do que cerca de 20%, preferivelmente é menos do que cerca de 10%, e mais preferivelmente menos do que cerca de 5% do diâmetro do orifício de entrega.

Numa concretização preferida, quando as partículas são incorporadas num veículo de suspensão estas não sedimentam em menos do que cerca de 3 meses à temperatura de entrega. Em termos gerais, partículas mais pequenas tendem a ter uma velocidade de sedimentação mais baixa em veículos de suspensão viscosos do que partículas maiores. Por conseguinte, são tipicamente desejáveis partículas de tamanho mícron a nano. Numa concretização da formulação de partículas para utilização com um sistema de entrega osmótica, onde o diâmetro do orifício de entrega do implante está no intervalo, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 mm, tamanhos de partículas podem ser preferivelmente menos do que cerca de 50 mícron, mais preferivelmente menos do que cerca de 10 mícron, mais preferivelmente num intervalo de cerca de 3 a cerca de 7 mícron. Numa concretização, o orifício tem 45 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ cerca de 0,25 mm (250 μιη) e o tamanho de partícula é aproximadamente 3-5 pm.

Numa concretização, uma formulação de partículas do presente invento compreende um ou mais péptidos de interferão (e.g., interferão alfa, beta, delta, gama, lambda, ómega ou tau) , um ou mais estabilizadores, e opcionalmente um tampão. Os estabilizadores podem ser, por exemplo, carboidrato, antioxidante, aminoácido, tampão ou composto inorgânico. As quantidades de estabilizadores e tampão na formulação de partículas podem ser determinadas experimentalmente com base nas actividades dos estabilizadores e tampões e nas características desejadas da formulação. Tipicamente, a quantidade de carboidrato na formulação é determinada por preocupações de agregação. Em geral, o nível de carboidrato não deve ser demasiado elevado de modo a evitar a promoção do crescimento cristalino na presença de água devido a um excesso de carboidrato não ligado ao péptido. Tipicamente, a quantidade de antioxidante na formulação é determinada por preocupações de oxidação, enquanto a quantidade de aminoácido na formulação é determinada por preocupações de oxidação e/ou deformabilidade das partículas durante a secagem por pulverização. Tipicamente, a quantidade de tampão na formulação é determinada por preocupações de pré-processamento, preocupações de estabilidade e deformabilidade das partículas durante a secagem por pulverização. Pode ser necessário tampão para estabilizar o péptido durante o processamento, e.g., preparação da solução e secagem por pulverização, quando todos os excipientes são solubilizados.

Exemplos de carboidratos que podem ser incluídos na formulação de partículas incluem, mas não estão limitados a, monossacáridos (e.g., frutose, maltose, galactose, glucose, D-manose e sorbose), dissacáridos (e.g., lactose, sacarose, trealose e celobiose), polissacáridos (e.g., rafinose, melezitose, maltodextrinas, dextranos e amidos), e alditóis (polióis acíclicos, e.g., manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol, piranosil-sorbitol e mioinsitol). Carboidratos preferidos incluem açúcares não redutores tais como sacarose, trealose e rafinose. 46 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Exemplos de antioxidantes que podem ser incluídos na formulação de partículas incluem, mas não estão limitados a, metionina, ácido ascórbico, tiossulfato de sódio, catalase, platina, ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA), ácido cítrico, cisternas, tioglicerol, ácido tioglicólico, tiosoibitol, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado e gaiato de propilo.

Exemplos de aminoácidos que podem ser incluídos na formulação de partículas incluem, mas não estão limitados a, arginina, metionina, glicina, histidina, alanina, L-leucina, ácido glutâmico, isoleucina, L-treonina, 2-fenilamina, valina, norvalina, prolina, fenilalanina, triptofano, serina, asparaginas, cisteína, tirosina, lisina e norleucina. Aminoácidos preferidos incluem aqueles que se oxidam facilmente, e.g., cisteína, metionina e triptofano.

Exemplos de tampões que podem ser incluídos na formulação de partículas incluem, mas não estão limitados a, citrato, histidina, sucinato, fosfato, maleato, tris, acetato, carboidrato e gly-gly. Tampões preferidos incluem citrato, histidina, sucinato e tris.

Exemplos de compostos inorgânicos que podem ser incluídos na formulação de partículas incluem, mas não estão limitados a, NaCl, NaSCN, Na2S04, NaHCCb, KC1, KH2P04, CaCl2 e MgCl2.

Adicionalmente, a formulação de partículas pode incluir outros excipientes tais como tensioactivos, agentes de volume, e sais. Exemplos de tensioactivos incluem, mas não estão limitados a, polissorbato 20, polissorbato 80, PLURONIC® (BASF Corporation, Mount Olive NJ) , F68 e docecilsulfato de sódio (SDS) . Exemplos de agentes de volume incluem, mas não estão limitados a, manitol e glicina. Exemplos de sais incluem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e cloreto de magnésio. 3.4.2 Formulações de veículo

Um veículo de suspensão proporciona um ambiente estável no qual uma formulação de partículas é dispersa. O veículo de 47 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ suspensão compreende tipicamente um ou mais polímeros e um ou mais solventes que formam uma solução de viscosidade suficiente para suspender uniformemente as partículas compreendendo o péptido. As montagens de pistão do presente invento, como aqui descritas acima, são substancialmente impermeáveis e substancialmente resistentes a lixiviação quando expostas ao veículo, particularmente ao solvente orgânico do veículo. A viscosidade do veículo de suspensão é tipicamente suficiente para prevenir a sedimentação da formulação de partículas durante o armazenamento e utilização num método de entrega, por exemplo, no sistema de entrega osmótica. 0 veículo de suspensão é biodegradável pelo facto de o veículo de suspensão se desintegrar ou degradar durante um período de tempo em resposta a um ambiente biológico. A desintegração do veículo de suspensão pode ocorrer por um ou mais processos degradativos fisicos ou químicos tais como por acção enzimática, oxidação, redução, hidrólise (e.g., proteólise), deslocamento (e.g., permuta iónica), ou dissolução por solubilização, emulsão ou formação de micelas. Após o veículo de suspensão se desintegrar, os componentes do veículo de suspensão são absorvidos ou de outro modo dissipados pelo corpo e tecido circundante do sujeito. 0 solvente no qual o polímero é dissolvido pode afectar características da formulação de suspensão tais como o comportamento da formulação de partículas de péptido durante o armazenamento. Um solvente pode ser seleccionado em combinação com um polímero de modo a que o veículo de suspensão resultante exiba separação de fase logo que entra em contacto com o ambiente aquoso. Opcionalmente, o solvente pode ser seleccionado em combinação com o polímero de modo a que o veículo de suspensão resultante exiba separação de fase logo que entra em contacto com o ambiente aquoso possuindo menos do que aproximadamente cerca de 10% de água. O solvente pode ser um solvente aceitável que não é miscível com água. O solvente pode também ser seleccionado de modo a que o polímero seja solúvel no solvente em concentrações elevadas tais como uma concentração de polímero superior a cerca de 30%. No entanto, tipicamente o péptido é 48 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ substancialmente insolúvel no solvente. Exemplos de solventes úteis na prática do presente invento incluem, mas não estão limitados a, álcool laurilico, benzoato de benzilo, álcool benzilico, lactato de laurilo, decanol (também denominado álcool decilico), lactato de etil-hexilo, e álcoois alifáticos de cadeia longa (C8 a C24) , ésteres ou suas misturas. 0 solvente utilizado no veiculo de suspensão pode ser "seco", pelo facto de ter um teor de humidade baixo. Solventes preferidos para utilização na formulação do veiculo de suspensão incluem lactato de laurilo, álcool laurilico e benzoato de benzilo.

Solventes adicionais que podem ser úteis na prática do presente invento incluem, mas não estão limitados a, os óleos vegetais seguintes (óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de soja), triglicéridos, glicerina, glicerol, polietilenoglicol (e.g., PEG400), glicofurol, N-metilpirrolidona, polissorbatos (e.g., polissorbato 20 e polissorbato 80), alfa-tocoferol (e.g., Vitamina E) , dimetilsulfóxido ou fluido de silício para uso médico.

Exemplos de polímeros para formulação dos veículos de suspensão do presente invento incluem, mas não estão limitados a, um poliéster (e.g., poli(ácido láctico) ou poli(ácido láctico)-poli(ácido glicólico)), pirrolidona (e.g., polivinilpirrolidona (PVP) possuindo um peso molecular na gama de aproximadamente 2 000 a aproximadamente 1 000 000), éster ou éter de um álcool insaturado (e.g., acetato de vinilo), copolímero de blocos de polioxietileno-polioxipropileno, ou suas misturas. Numa concretização, o polímero é PVP possuindo um peso molecular de 2 000 a 1 000 000. 0 polimero utilizado no veículo de suspensão pode incluir um ou mais polímeros diferentes ou pode incluir graus diferentes de um único polímero. O polímero utilizado no veículo de suspensão pode também ser seco ou ter um teor de humidade baixo.

Em termos gerais, um veículo de suspensão pode variar em composição com base nas caracteristicas de desempenho desejadas. Numa concretização, o veículo de suspensão pode compreender de cerca de 25% em peso a cerca de 80% em peso de polímero e cerca de 75% em peso a cerca de 20% em peso de 49 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ solvente, mais preferivelmente de 40% em peso a cerca de 75% em peso de polímero e cerca de 60% em peso a cerca de 25% em peso de solvente. Concretizações preferidas de um veículo de suspensão incluem veículos formados de polímero e de solvente, combinados nas proporções seguintes: cerca de 75% em peso de polímero e cerca de 25% em peso de solvente, cerca de 60% em peso de polímero e cerca de 40% em peso de solvente, cerca de 55% em peso de polímero e cerca de 45% em peso de solvente, cerca de 50% em peso de polímero e cerca de 50% em peso de solvente, cerca de 45% em peso de polímero e cerca de 55% em peso de solvente, cerca de 40% em peso de polímero e cerca de 60% em peso de solvente, e cerca de 25% em peso de polímero e cerca de 75% em peso de solvente. O veículo de suspensão pode exibir comportamento newtoniano. O veículo de suspensão é tipicamente formulado para proporcionar uma viscosidade que mantém uma dispersão uniforme da formulação de partículas durante um período de tempo predeterminado numa formulação de suspensão. Isto ajuda a facilitar a fabricação de uma formulação de suspensão adaptada para proporcionar entrega controlada do péptido com uma velocidade desejada. A viscosidade do veículo de suspensão pode variar dependendo da aplicação desejada, do tamanho e do tipo da formulação de partículas, e da carga da formulação de partículas no veículo de suspensão. Pode-se fazer variar a viscosidade do veículo de suspensão alterando o tipo ou quantidade relativa do solvente ou polímero utilizado. O veículo de suspensão pode ter uma viscosidade na gama de cerca de 100 poise a cerca de 1 000 000 poise, preferivelmente de cerca de 1 000 poise a cerca de 100 000 poise. A viscosidade pode ser medida a 37°C, com uma velocidade de cisalhamento de 10~4/s, utilizando um reómetro de placas paralelas. Numa concretização, a viscosidade do veiculo de suspensão está na gama de aproximadamente 5 000 poise a aproximadamente 50 000 poise. Numa concretização, o veículo tem uma viscosidade de cerca de 16 700 poise a 33°C. Em concretizações preferidas, a gama de viscosidades está entre cerca de 12 000 e cerca de 18 000 poise a 33°C. 50 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ Ο veículo de suspensão pode exibir separação de fase quando posto em contacto com o ambiente aquoso. No entanto, tipicamente, o veículo de suspensão não exibe substancialmente qualquer separação de fase em função da temperatura. Por exemplo, a uma temperatura na gama de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C e após ciclos de temperatura, tais como um ciclo de 4°C para 37°C para 4°C, o veículo de suspensão não exibe tipicamente qualquer separação de fase. Em algumas concretizações do invento, o veículo de suspensão exibe separação de fase quando posto em contacto com o ambiente aquoso possuindo menos de aproximadamente 10% de água. O veículo de suspensão, por exemplo, pode ser preparado por combinação do polímero e do solvente sob condições secas tal como numa caixa seca. O polímero e o solvente podem ser combinados a uma temperatura elevada, por exemplo, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70°C, e deixam-se liquefazer e formar a fase única. Os ingredientes podem ser misturados sob vácuo para remover bolhas de ar produzidas a partir dos ingredientes secos. Os ingredientes podem ser combinados utilizando um misturador convencional tal como um misturador de pá dupla em hélice ou similar, por exemplo, ajustado a uma velocidade de aproximadamente 40 rpm. No entanto, podem-se também utilizar velocidades mais elevadas para misturar os ingredientes. Uma vez conseguida uma solução líquida dos ingredientes, o veiculo de suspensão pode ser arrefecido até à temperatura ambiente. Pode-se utilizar calorimetria de varrimento diferencial (DSC) para verificar que o veículo de suspensão é uma fase única. Adicionalmente, os componentes do veículo de suspensão (e.g., o solvente e/ou o polímero) podem ser tratados para substancialmente reduzir ou substancialmente remover peróxidos. A formulação de partículas compreendendo um péptido (e.g., interferão ómega) é adicionada ao veículo de suspensão para formar uma formulação de suspensão. A formulação de suspensão pode ser preparada por dispersão da formulação de partículas no veículo de suspensão. Pode-se aquecer o veiculo de suspensão e adiciona-se a formulação de partículas ao veículo de suspensão sob condições secas. Os ingredientes podem ser misturados sob vácuo a uma temperatura elevada tal 51 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ como de cerca de 40°C a cerca de 70°C. Os ingredientes podem ser misturados a uma velocidade suficiente tal como de cerca de 40 rpm a cerca de 120 rpm, e durante uma quantidade de tempo suficiente, por exemplo, cerca de 15 minutos, para conseguir uma dispersão uniforme da formulação de partículas no veiculo de suspensão. O misturador pode ser um misturador de pá dupla em hélice ou outro misturador adequado. Remove-se a mistura resultante do misturador, encerra-se num recipiente seco para impedir que água contamine a formulação de suspensão, e deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente antes da utilização, por exemplo, no carregamento de um sistema de entrega osmótica. A formulação de suspensão tem tipicamente um teor global em humidade de menos do que cerca de 10% em peso, preferivelmente menos do que cerca de 5% em peso, e mais preferivelmente menos do que cerca de 4% em peso.

Em resumo, os componentes do veiculo de suspensão proporcionam biocompatibilidade com o sujeito no qual se pretendem utilizar. Componentes do veiculo de suspensão oferecem propriedade fisico-quimicas adequadas para formar suspensões estáveis, por exemplo, de formulações de partículas de pó seco. Estas propriedades incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: viscosidade da suspensão, pureza do veiculo, humidade residual do veiculo, densidade do veiculo, compatibilidade com os pós secos, compatibilidade com dispositivos implantáveis, peso molecular do polímero, estabilidade do veículo, e hidrofobia e hidrofilia do veículo. Estas propriedades podem ser manipuladas e controladas, por exemplo, por variação da composição de veiculo e manipulação da proporção de componentes utilizados no veículo de suspensão.

Todos os componentes incluídos na formulação de partículas são tipicamente aceitáveis para utilização farmacêutica em sujeitos, particularmente humanos.

Um sistema de entrega osmótica como aqui descrito pode compreender uma formulação de suspensão como se segue: uma formulação de partículas de interferão ómega (interferão ómega : sacarose : metionina : citrato numa proporção de 52 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ 1:2:1:2,15 em peso) em suspensão num veículo de suspensão de benzoato de benzilo/polivinilpirrolidona (BB/PVP) com uma carga de partículas alvo de aproximadamente 10% (p/p) . Os reservatórios do sistema de entrega osmótica são cheios com aproximadamente 150 pL da suspensão. 3.5.0 Reservatório

Materiais que podem ser utilizados para o reservatório (e.g., 102, FIG. 1) são suficientemente rígidos para suportar a expansão da formulação de agente osmótico (e.g., 114, FIG.1) sem alterar o seu tamanho ou forma. Onde o sistema de entrega osmótica é implantável, os materiais são tipicamente seleccionados para assegurar que o reservatório não escorra, fissure, quebre ou distorça sob tensões às quais pode estar sujeito durante a implantação ou sob tensões devidas às pressões geradas durante a operação. O reservatório pode ser formado de materiais não reactivos (ou inertes), biocompatíveis, naturais ou sintéticos, que são conhecidos na especialidade. O material do reservatório pode ser não bioerodível (i.e., não solúvel num ambiente fluído de utilização, e.g., fluido gástrico) ou pode ser bioerodível (i.e., solúvel num ambiente fluído de utilização, e.g., fluido gástrico). Preferivelmente, o material do reservatório é não-bioerodivel. Geralmente, materiais preferidos para o reservatório são aqueles aceitáveis para implantação em humanos. Preferivelmente, o material do reservatório é impermeável, particularmente quando a estabilidade da formulação no reservatório é sensível a fluidos no ambiente fluido de utilização (e.g., após implantação num sujeito).

Exemplos de materiais adequados para o reservatório incluem polímeros biocompatíveis não reactivos e metais ou ligas. Exemplos de polímeros biocompatíveis não reactivos para o reservatório incluem, mas não estão limitados a, polímeros de acrilonitrilo tais como terpolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno, polímeros halogenados tais como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, copolimero de tetrafluoroetileno e hexafluoropropileno, poli-imida, polissulfona, policarbonato, polietileno, polipropileno, copolimero de poli(cloreto de vinilo)-acrílico, policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno, e 53 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ poliestireno. Exemplos de materiais biocompativeis metálicos para o reservatório 102 incluem, mas não estão limitados a, aço inoxidável, titânio, platina, tântalo, ouro e suas ligas, bem como ligas ferrosas plaqueadas a ouro, ligas ferrosas plaqueadas a platina, ligas de cobalto-crómio e aço inoxidável revestido a nitreto de titânio. Para aplicações criticas em termos de tamanho, elevada capacidade de carga útil, aplicações de longa duração e aplicações onde a formulação é sensível à química do corpo no local de implantação, o reservatório é preferivelmente construído em titânio ou numa liga de titânio possuindo mais do que cerca de 60%, mais preferivelmente mais do que cerca de 85% de titânio. O corpo do reservatório pode ser rotulado, por exemplo, utilizando gravação por laser, para indicar a natureza do agente activo, dosagem do agente activo, fabricante e outra informação. Para além disso, o corpo do reservatório pode compreender uma marca, por exemplo, uma banda ranhurada, para proporcionar orientação direccional ao utilizador para o produto, por exemplo, uma banda ranhurada pode estar colocada assimetricamente em relação ao ponto médio do corpo do reservatório para indicar qual a extremidade do reservatório que compreende a membrana semipermeável ou o modulador de fluxo. Uma tal ranhura é particularmente útil quando ambas as extremidades do corpo do reservatório têm um aspecto similar. O tamanho total do reservatório é seleccionado com base numa variedade de parâmetros, por exemplo, (i) o volume ocupado por um modulador de fluxo (e.g., FIG. 1, modulador de fluxo 120), (ii) o volume ocupado por uma formulação de agente activo (e.g., FIG. 1, câmara 108), (iii) o volume ocupado por uma montagem de pistão (e.g., FIG. 1, montagem de pistão 200), (iv) o volume ocupado por uma formulação de agente osmótico (e.g., FIG. 1, formulação de agente osmótico 114), (v) o volume ocupado por uma membrana semipermeável (e.g., FIG. 1 membrana semipermeável 116), e (vi) a quantidade de agente activo a ser entregue e o período de tempo durante o qual o sistema de entrega osmótica entregará o agente activo. Tipicamente, o volume total do reservatório (i.e., o volume definido pela câmara interior do reservatório na ausência de outros componentes) está entre cerca de 200 μΐ 54 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ e cerca de 2000 μΐ, mais preferivelmente entre cerca de 250 μΐ e cerca de 400 μΐ. Numa concretização, o volume total do reservatório é cerca de 300 μΐ. 3.6.0 Modulador de fluxo e orifício 0 modulador de fluxo é tipicamente um membro tipo bujão definindo um percurso de escoamento de liquido para saida do agente activo a partir do sistema de entrega osmótica (ver, e.g., Patentes dos E.U.A. N.os 5728396, 5997527, 6217906, 6287295, 6395292, 6524305, 6635268, 6840931 e 6923800) . O invento não está limitado a qualquer modulador de fluxo particular desde que o modulador de fluxo seja capaz de entregar a formulação de agente activo de um modo desejado. Preferivelmente, o modulador de fluxo (e.g., 120, FIG.l) permite a entrega da formulação de agente activo (e.g., 112, FIG.l) ao mesmo tempo controlando a retrodifusão de fluido externo para o interior do lúmen (e.g., 104, FIG.l) . A extremidade distai (e.g., 122, FIG.l) pode ser aberta e o modulador de fluxo (e.g., 120, FIG.l) pode ser proporcionado na forma de um bujão que é inserido na extremidade aberta. Alternativamente, o modulador de fluxo (e.g., 120, FIG.l) pode estar integrado com a extremidade distai (e.g., 122, FIG.l) do reservatório (e.g., 102, FIG.l). O canal de escoamento do orifício de entrega proporcionado pelo modulador de fluxo pode ser, por exemplo, de forma em espiral ou recta. Adicionalmente, o canal de escoamento do orifício pode ter uma variedade de formas incluindo, mas não limitadas a, circular, triangular, quadrada, em D, oval ou alongada (e.g., tipo ranhura). O modulador de fluxo é preferivelmente constituído de um material não reactivo (ou inerte) biocompatível. Exemplos de materiais incluem, mas não estão limitados a, metais tais como titânio, aço inoxidável, platina e suas ligas, e ligas de cobalto-crómio. Outros materiais compatíveis incluem polímeros tais como polietileno, polipropileno, policarbonato, poli(metacrilato de metilo), e poliariletercetonas, e.g., polieteretercetona (PEEK). Numa concretização, o canal de escoamento do orifício é um canal 55 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ de forma em D possuindo um "diâmetro" (i.e., medido através da abertura mais larga) de 250 pm (0,25 mm). 0 modulador de fluxo pode ser montado no reservatório utilizando vários métodos, por exemplo, um método de rosca e parafuso onde o modulador de fluxo ou a superfície interior do lúmen ou ambos compreendem nervuras, por exemplo, roscas/estrias helicoidais contínuas complementares. Podem-se utilizar roscas/estrias simples, duplas, triplas ou quádruplas.

Alternativamente, o modulador de fluxo pode ser montado no reservatório por um encaixe sob pressão (i.e., encaixe de interferência) onde o exterior do modulador de fluxo é ligeiramente mais largo do que o diâmetro interior do reservatório. Tipicamente, este método de montagem é mais rápido e mais fácil de automatizar do que outros métodos de montagem que podem ser utilizados na prática do presente invento tais como montagens de rosca e parafuso. Vários tipos de orifícios de entrega são conhecidos na especialidade e úteis na prática do presente invento. Por exemplo, um moderador de fluxo flexível pode ter pelo menos um orifício de fenda que está em comunicação de fluido com a câmara compreendendo o agente activo. O orifício de fenda, por exemplo, pode estar fechado quando a pressão do fluido na câmara de agente activo é inferior a uma pressão predeterminada (ver, e.g., Patente dos E.U.A. N.° 5997527). O orifício de fenda pode abrir apenas até à dimensão mínima requerida para permitir o fluxo gerado pela taxa de bombagem osmótica (ver, e.g., Patente dos E.U.A. N.° 6217906).

Uma montagem de modulador de fluxo do sistema de entrega osmótica pode também incluir, por exemplo, um corpo definindo um percurso aberto (e.g., um orifício ou canal de escoamento) através do corpo do modulador de fluxo que comunica entre duas extremidades opostas do corpo (e.g., onde o orifício define o local de saída do agente activo). O percurso aberto pode ser por exemplo recto, em espiral ou curvo. O modulador de fluxo pode compreender ainda uma rolha que serve para fechar o orifício para o ambiente externo até o sistema de entrega osmótica estar pronto para utilização (ver, e.g., 56 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Patente dos E.U.A. N.° 6524305). Antes da utilização, por exemplo, inserção de um sistema de entrega osmótica implantável num sujeito, uma tal rolha é removida.

Numa concretização, o moderador de fluxo compreende duas peças maquinadas em polieteretercetona, um núcleo interior e uma manga exterior, de modo a formar um canal de entrega em espiral continuo entre as duas peças quando estas são montadas. O moderador de duas peças é montado por encaixe sob pressão no interior do reservatório (onde nem o reservatório nem o moderador compreendem nervuras). Noutras concretizações, podem-se utilizar componentes com nervuras. O presente invento inclui também métodos de fabricação dos sistemas de entrega osmótica do presente invento, compreendendo montagem dos componentes acima descritos.

Adicionalmente, os sistemas de entrega osmótica do presente invento podem ser embalados individualmente ou embalados em grupos. Esta embalagem pode ser, por exemplo, bolsas de película ou frascos. A embalagem pode incluir um exsicante ou os sistemas de entrega osmótica podem ser embalados sob azoto ou vácuo. 4.0.0 Utilizações do sistema de entrega osmótica Métodos de tratamento para um sujeito compreendendo administrar um agente activo a um sujeito necessitado de tratamento podem utilizar o sistema de entrega osmótica aqui descrito acima. Tipicamente, o sistema de entrega osmótica é implantado no sujeito tal que o sistema está em contacto com um ambiente fluído dentro do sujeito. 0 sistema de entrega osmótica do presente invento permite a entrega de um agente activo a um sujeito de um modo controlado durante um período de prolongado sem intervenção. A entrega controlada de um agente activo pode melhorar o efeito terapêutico do agente activo por redução ou eliminação de efeitos relacionados com níveis de pico no plasma (e.g., de múltiplas injecções bólus), frequentemente associados a toxicidades, e também a baixas subterapêuticas, frequentemente associadas a efeitos terapêuticos subóptimos. 57 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Este efeito terapêutico melhorado pode incluir, por exemplo, potencialmente a minimização de efeitos secundários sistémicos. A entrega prolongada de um agente activo sem intervenção por ser proporcionada, por exemplo, por implantação num sujeito de um ou mais sistemas de entrega osmótica aqui descritos.

Estes sistemas de entrega osmótica implantáveis podem ser desenhados para proporcionar doses terapêuticas do fármaco durante periodos de semanas, meses, ou mesmo um ano ou mais. Uma vez inseridos num sujeito, os sistemas de entrega osmótica implantáveis não são facilmente adulterados pelo sujeito. Por conseguinte, a conformidade com um regime de dosagem requerido é geralmente assegurada.

Um sujeito que está a ser tratado com formulações de suspensão, por exemplo, entregues ao sujeito a partir de um sistema de entrega osmótica implantado, pode também beneficiar de co-tratamento com outros agentes tais como moléculas pequenas. Numa concretização, quando o sistema de entrega osmótica do presente invento é utilizado para entregar um interferão, o co-tratamento pode incluir tratamento com um inibidor de inosina-monofosfato-desidrogenase (e.g., ribavirina, um análogo de ribavirina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetil, ácido micofenólico sódico, aminotiadiazole, tiofenfurina, tiazofurina e/ou viramidina). É também revelado um método de tratamento de uma perturbação responsiva a interferão compreendendo administrar a um sujeito uma formulação de suspensão descrita acima (e.g., compreendendo um interferão, para o tratamento de HCV ou esclerose múltipla, por exemplo, interferão ómega, interferão beta, interferão alfa ou interferão alfa peguilado para o tratamento de HCV, ou interferão beta para o tratamento de esclerose múltipla). Este efeito terapêutico melhorado pode, por exemplo, minimizar potencialmente efeitos secundários sistémicos conhecidos de tratamento com interferão tais como fatiga e sintomas do tipo gripal.

Certos interferões são utilizados para tratamento de certas infecções virais (e.g., infecção por HCV ou HIV) , 58 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ esclerose múltipla, e certos cancros. Muitos estados de doença requerem tratamento prolongado com um interferão particular. Por conseguinte, o sistema de entrega osmótica do presente invento associado com as formulações de suspensão aqui acima descritas pode proporcionar uma alternativa conveniente e eficaz à dosagem repetida, por exemplo, com formulações injectáveis de interferão. 0 tratamento de perturbações responsivas a interferão utilizando o sistema de entrega osmótica do presente invento compreendendo uma formulação de suspensão compreendendo um interferão pode também incluir co-tratamento com outros agentes activos benéficos (e.g., ribavirina no caso de infecções virais). É também revelado um de tratamento de uma infecção virai, por exemplo, infecção com HCV, num sujeito necessitado de um tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de interferão ao sujeito ao longo do tempo, onde o interferão é, por exemplo, interferão alfa, beta ou ómega e é administrado utilizando um sistema de entrega osmótica implantado. Numa concretização, o sistema de entrega osmótica é desenhado para proporcionar um caudal volumétrico (μΐ/dia) de cerca de 1,3 a cerca de 1,7 μΐ/dia. Isto corresponde a uma libertação cumulativa de proteina (e.g., de interferão ómega) de cerca de 120 a cerca de 230 microgramas durante o período de tempo do dia 14 ao dia 21 de operação do sistema de entrega osmótica após implantação num sujeito. Tipicamente, o período de tempo para entrega é cerca de 90 dias, com um adicional de aproximadamente 10 dias de operação para proporcionar alguma flexibilidade para o sujeito que está a ser tratado. É também revelado, um método de tratamento de esclerose múltipla num sujeito necessitado de um tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de interferão ao sujeito ao longo do tempo, onde o interferão é administrado utilizando um sistema de entrega osmótica implantado. Numa concretização o interferão é interferão beta ou ómega. É também revelado um método de tratamento de diabetes ou de perturbações relacionadas com a diabetes num sujeito necessitado de um tal tratamento, compreendendo a 59 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um péptido insulinotrópico ao sujeito ao longo do tempo, onde o péptido insulinotrópico é administrado utilizando um sistema de entrega osmótica implantado. Numa concretização o péptido insulinotrópico é um péptido GLP-1 (incluindo análogos ou derivados de GLP-1) ou um péptido exendina-4 (incluindo análogos ou derivados de exendina-4).

Aspectos do presente invento são aqui descritos abaixo por referência a um sistema de entrega osmótica compreendendo interferão ómega como um agente activo. Estes exemplos não pretendem ser limitantes.

Outros objectos podem ser evidentes para uma pessoa competente na especialidade após revisão do fascículo e das reivindicações seguintes.

Parte experimental

Os exemplos seguintes são apresentados de modo a proporcionar às pessoas competentes na especialidade uma divulgação e descrição completas de como fabricar e utilizar os dispositivos, métodos e fórmulas do presente invento, e não pretendem limitar o âmbito do que o inventor considera como o invento. Foram desenvolvidos esforços para assegurar a exactidão no que se refere aos números utilizados (e.g., quantidades, temperatura, etc.) mas alguns erros experimentais e desvios deverão ser tidos em conta. A não ser que indicado de outro modo, as partes são partes em peso, o peso molecular é o peso molecular médio em peso, a temperatura é em graus centígrados e a pressão é a atmosférica ou próxima da atmosférica.

As composições produzidas de acordo com o presente invento satisfazem as especificações no que se refere a conteúdo e pureza requeridos de produtos farmacêuticos. 60 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Exemplo 1

Montagem do sistema de entrega osmótica

Um sistema de entrega osmótica, como ilustrado na FIG. 1, contendo interferão ómega para o tratamento de, por exemplo, infecção por HCV, foi montado a partir dos componentes seguintes: (i) reservatório constituído de liga de titânio de grau para implante e possuindo rebaixos numa sua extremidade, (ii) formulação osmótica activa na forma de dois comprimidos cilíndricos, cada comprimido incluindo principalmente sal de cloreto de sódio com ligantes celulósicos e de povidona, (iii) montagem de pistão como descrito na FIG. 2A constituída de polietileno de peso molecular ultra-elevado, (iv) membrana semipermeável constituída de poliuretano e possuindo quatro nervuras de retenção que se ajustam aos rebaixos no reservatório, (v) modulador de fluxo possuindo um orifício em espiral, e (vi) uma formulação de agente activo compreendendo uma formulação de suspensão, compreendendo uma formulação de partículas (interferão ómega, sacarose, metionina, ácido cítrico monoidrato e citrato de sódio) num veículo de suspensão (benzoato de benzilo e povidona).

Exemplo 2

Taxa de libertação cumulativa de interferão ómega

Reservatórios de vários sistemas de entrega osmótica, como descritos no EXEMPLO 1, foram cheios com 150 pL da formulação de suspensão, como descrito no EXEMPLO 1. As extremidades de membrana semipermeável dos sistemas de entrega osmótica foram colocadas no interior de frascos de vidro rolhados cheios com 3 mL de solução tampão de fosfato (PBS), e as extremidades de modulador de fluxo dos sistemas de entrega osmótica foram colocadas no interior de frascos de vidro cheios com 2,5 a 3 mL de meio de velocidade de libertação (solução tampão de citrato a pH 6,0 com NaCl 0,14 M e 0,2% de azida de sódio). Os sistemas foram colocados dentro de tubos de ensaio tapados, com o lado do modulador de fluxo virado para baixo, e parcialmente imersos num banho de água a 37°C. Em instantes de tempo especificados, os frascos 61 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ de vidro nas extremidades do modulador de fluxo foram substituídos por novos frascos de vidro cheios com 2,5 a 3 mL de meio de taxa de libertação (solução tampão de citrato a pH 6,0 com NaCl 0,14 M e 0,2% de azida de sódio) . Colheram-se amostras a partir das extremidades do modulador de fluxo e analisaram-se utilizando Cromatografia Líquida de Alta Eficiência de Fase Reversa (RP-HPLC). A FIG. 3 mostra a taxa de libertação cumulativa de formulação de interferão ómega em função do tempo durante 120 dias. Na FIG. 3, o eixo vertical representa a libertação cumulativa em percentagem (Libertação Cumulativa (%) ) e o eixo horizontal representa o tempo em dias (Tempo (dias)). O eixo vertical na FIG. 3 representa o intervalo zero a 100% de agente activo cumulativo entregue a partir do sistema osmótico. Estes dados ilustram que os sistemas de entrega osmótica compreendendo as montagens de pistão do presente invento proporcionam libertação prolongada linear, continua, farmaceuticamente aceitável de um agente activo para a duração de entrega pretendida. Os sistemas osmóticos da FIG. 3 foram desenhados para entregar um agente activo durante um mínimo de 100 dias.

Exemplo 3

Avaliação de lixiviados libertados para o solvente

Moduladores de fluxo constituídos de polieteretercetona (PEEK) foram inseridos nas extremidades de reservatórios constituídos de liga de titânio. Montagens de pistão, essencialmente como se mostram e descrevem na FIG. 2A, constituídas de polietileno de peso molecular ultra-elevado, foram colocadas nos lúmenes dos reservatórios. Carregou-se solvente de 100% de benzoato de benzilo nos lúmenes dos reservatórios em contacto com os moduladores de fluxo e as montagens de pistão. Os sistemas foram armazenados a 40°C durante 3 meses e colheram-se as amostras aos 0, 45 e 90 dias. As amostras foram analisadas por técnicas cromáticas para determinar de estavam presentes lixiviados voláteis ou não voláteis no benzoato de benzilo. O limite de quantificação (LOQ) para lixiviados voláteis era 1,4 pg/ml e 62 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ para lixiviados não voláteis era 9,0 pg/ml. Os resultados das análises são apresentados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 t = 0 t = 45 | t = 90 dias dias | dias Lixiviados voláteis, pg/ml < 1,4 <1,4 | <1,4 (n = 3) $ Lixiviados não voláteis, pg/ml < 9 <9 | <9 (n = 3)

Estes dados ilustram que a utilização das montagens de pistão do presente invento, por exemplo, da montagem de pistão como descrita na FIG. 2A constituída de polietileno de peso molecular ultra-elevado, quando utilizadas em sistemas de entrega osmótica são resistentes a lixiviação e resultam em níveis de lixiviados voláteis e não voláteis que estão abaixo dos limites quantificáveis e abaixo dos limites máximos permitidos que são farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplo 4

Comparação de lixiviados libertados para o solvente a partir de montagens de pistão constituídas de fluoro-silicone

Moduladores de fluxo constituídos de polieteretercetona (PEEK) foram inseridos nas extremidades de reservatórios constituídos de liga de titânio. Pistões convencionais constituídos de fluoro-silicone foram colocados nos lúmenes dos reservatórios. Carregou-se solvente de 100% de benzoato de benzilo nos lúmenes dos reservatórios em contacto com os moduladores de fluxo e os pistões convencionais. Os sistemas foram armazenados a 40°C durante 3 meses e colheram-se as amostras aos 0, 45 e 90 dias. As amostras foram analisadas por técnicas cromáticas para determinar de estavam presentes lixiviados voláteis ou não voláteis no benzoato de benzilo. O limite de quantificação (LOQ) para lixiviados voláteis era 1,4 yg/ml e para lixiviados não voláteis era 9,0 yg/ml. Os resultados das análises são apresentados na Tabela 3 abaixo. 63 ΕΡ 2 359 808/ΡΤ

Tabela 3 | t = o t = 45 t = 90 | dias dias dias Lixiviados voláteis, yg/ml | < 1,4 3, 7 < 1,4 (n = 3) (média) Lixiviados não voláteis, pg/ml I 56 283 408 (n = 3) | (média) (média) (média)

Estes dados ilustram que a utilização das montagens de pistão do presente invento, por exemplo, da montagem de pistão como descrita na FIG. 2A constituída de polietileno de peso molecular ultra-elevado, quando utilizadas em sistemas de entrega osmótica, proporcionam desempenho superior no que se refere a resistência à lixiviação, resultando em níveis inferiores de lixiviados voláteis e não voláteis (e.g., ver dados na Tabela 2) em relação a pistões convencionais, por exemplo, compreendendo fluoro-silicone (e.g., comparem-se os dados na Tabela 2 e na Tabela 3).

Lisboa, 2013-08-19

Claims (8)

1. ΕΡ 2 359 808/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de entrega osmótica para entrega de uma formulação de agente activo a um ambiente fluido, compreendendo: um reservatório, compreendendo uma parede interior, que define um lúmen contendo a formulação de agente activo e uma formulação de agente osmótico; onde a formulação de agente activo é uma formulação de suspensão compreendendo um veiculo de suspensão compreendendo um solvente e um polímero, e uma formulação de partículas compreendendo um polipéptido; uma montagem de pistão posicionada no lúmen do reservatório, a montagem de pistão compreendendo: adjacente à numa segunda adjacente à modulador de um corpo colunar possuindo um núcleo constituído de um material polimérico seleccionado entre o grupo consistindo de um polietileno de peso molecular ultra-elevado e polieteretercetona (PEEK), o corpo colunar compreendendo adicionalmente uma orla numa sua extremidade distai para encaixe e vedação contra a parede interior do reservatório e uma mola mantida na extremidade distai para pressionar a orla contra a parede interior do reservatório, onde a montagem de pistão isola a formulação de agente activo da formulação de agente osmótico; uma membrana semipermeável posicionada numa primeira extremidade distai do reservatório formulação de agente osmótico, e um modulador de fluxo posicionado extremidade distai do reservatório formulação de agente activo, o referido fluxo possuindo um orifício para entregar a formulação de agente activo ao ambiente fluído.
2. 2. Sistema de entrega osmótica da reivindicação 1 onde a formulação de partículas compreende um ou mais polipéptidos seleccionados entre o grupo consistindo de um polipéptido insulinotrópico e um interferão. ΕΡ 2 359 808/ΡΤ 2/2
3. 3. Sistema de entrega osmótica da reivindicação 2, onde o polipéptido insulinotrópico é seleccionado entre o grupo consistindo de exendina-4 e proteína 1 do tipo glucagon (GLP-1) ·
4. 4. Sistema de entrega osmótica da reivindicação 2 onde o interferão é seleccionado entre o grupo consistindo de interferão alfa, interferão beta, interferão delta, interferão gama, interferão ómega, interferão lambda, interferão tau e suas misturas.
5. 5. Sistema de entrega osmótica da reivindicação 1, onde o solvente do veiculo de suspensão é benzoato de benzilo e o polímero do veículo de suspensão é polivinilpirrolidona (PVP).
6. 6. Método de fabricação do sistema de entrega osmótica de qualquer das reivindicações 1-5, compreendendo: proporcionar o reservatório, a formulação de agente activo, a formulação de agente osmótico, a montagem de pistão, a membrana semipermeável e o modulador de fluxo; montar o reservatório, a formulação de agente activo, a formulação de agente osmótico, a montagem de pistão, a membrana semipermeável e o modulador de fluxo, tal que a montagem de pistão é posicionada no lúmen para isolar a formulação de agente activo da formulação de agente osmótico, a membrana semipermeável é posicionada numa primeira extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente osmótico, e o modulador de fluxo é posicionado numa segunda extremidade distai do reservatório adjacente à formulação de agente activo.
7. 7. Método de fabricação da reivindicação 6, onde a formulação de partículas é formada através de secagem por pulverização.
8. 8. Método de fabricação da reivindicação 6, onde a formulação de partículas é formada através de liofilização. Lisboa, 2013-08-19