CN104248623B - 使用非水性载体的持续释放制剂 - Google Patents

使用非水性载体的持续释放制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104248623B
CN104248623B CN201410373411.5A CN201410373411A CN104248623B CN 104248623 B CN104248623 B CN 104248623B CN 201410373411 A CN201410373411 A CN 201410373411A CN 104248623 B CN104248623 B CN 104248623B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formulation
microspheres
less
active pharmaceutical
carrier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410373411.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104248623A (zh
Inventor
M.L.霍钦
R.H.李
戚洪
G.厄尔特曼
R.N.詹宁斯
S.H.科尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amylin Pharmaceuticals LLC
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Original Assignee
Amylin Pharmaceuticals LLC
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41797509&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104248623(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amylin Pharmaceuticals LLC, AstraZeneca Pharmaceuticals LP filed Critical Amylin Pharmaceuticals LLC
Publication of CN104248623A publication Critical patent/CN104248623A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104248623B publication Critical patent/CN104248623B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

本公开内容提供了单组分的、可注射的、持续释放制剂，其包含含有活性药物成分(例如，依泽那太)的微球，其中所述微球悬浮于非水性载体中。所述非水性载体可以是油、分馏油、甘油三酯类、甘油二酯类、甘油单酯类、丙二醇脂肪酸二酯等。所述制剂会提供下述独特优点：对于制剂的稳定性和效价而言长贮存期限，并持续释放活性药物成分以减少给药频率和增加患者顺应性。

Description

使用非水性载体的持续释放制剂
本申请是中国专利申请200980134725.7的分案申请。
相关申请
本申请要求2008年9月4日提交的美国申请号61/094,381的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
背景技术
可注射的持续释放制剂会提供从单次注射在延长的时间段内提供治疗量的活性药物成分的机会，从而消除对每天一次或两次注射的需要。目前可得到的可注射的持续释放制剂(利用例如微球和水性载体)具有几个缺点。制剂不提供在水性载体中的长期稳定性，因而需要分开包装和储存微球和水性载体，且在施用注射之前，患者必须采取几个步骤来组合微球和水性载体。
目前可得到的可注射微球制剂的另一个缺点是，在注射后大的爆发释放(burstrelease)，这造成不希望的活性药物成分在单次爆发中体内释放。当药物具有有毒的或有害的副作用时，这是不希望的。
需要这样的制剂和方法，其将持续释放药物制剂安全地施用给患者，使得活性成分在延长的时间段内在体内释放，且没有不可接受的最初爆发释放。理想地，释放活性成分，从而维持水平在治疗窗内，即在这样的浓度范围内，其高于造成希望的临床效应所需的浓度，但是低于不希望的副作用超过药物的益处时的浓度。以患者容易且方便地自己施用的方式提供该活性药物成分，且提供在液体状态长时间段维持稳定性的制剂中，也是必要的。本公开内容涉及这些以及其它重要的目的。
发明内容
本公开内容提供了这样的制剂，其包含含有活性药物成分的微球，其中所述微球悬浮于非水性的药学上可接受的载体中。所述制剂是单组分可注射微球制剂，所以它们不需要患者在注射之前混合制剂和药学上可接受的载体。通过提供载体中组合物的长贮存期限、活性药物成分的持续释放、复杂度更低的载体、更容易生产的载体、复杂度更低的注射递送装置、具有更少组分的试剂盒和患者容易使用，本公开内容提供了胜过现有的双组分制剂的独特优点。
本公开内容提供了持续释放制剂，其包含：基本上由一种或多种包括C6-C12脂肪酸的甘油三酯组成的药学上可接受的载体；和基本上由聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物组成的微球，所述聚合物具有分散在其中的约1％至10％(w/w)依泽那太和约0.1％至5％(w/w)糖；其中所述聚合物中丙交酯∶乙交酯的比例是约70∶30至30∶70或约1∶1。在一个实施方案中，所述依泽那太以1％至5％(w/w)或5％(w/w)的量存在，所述糖以2％(w/w)的量存在。所述糖可以是，例如，葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇或者其中2种或更多种的组合。在一个实施方案中，所述糖是蔗糖。所述制剂是悬浮液，因此微球悬浮于载体中。在一个实施方案中，使用压汞仪(mercury intrusion porosimetry)测得，微球的总孔体积是约0.1mL/g或更小，以提供这样的释放特性，其具有的释放期间依泽那太的最大血清浓度(Cmax)与释放期间依泽那太的平均血清浓度(Cave)之比为约3或更小。此外，尽管在油(即本文公开的载体)中配制微球，在微球的内部空间或孔内、或在大量内部空间或孔内，微球不一定含有油，且仍然可以实现本文公开的令人惊奇的性质。
本公开内容提供了持续释放制剂，其包含药学上可接受的非水性载体和微球，所述微球包含生物相容的、可生物降解的聚合物和活性药物成分。在一个实施方案中，使用压汞仪测得，微球的总孔体积是约0.1 mL/g或更小，以提供这样的释放特性，其具有的释放期间活性药物成分的最大血清浓度(Cmax)与释放期间活性药物成分的平均血清浓度(Cave)之比为约3或更小。此外，尽管在油(即本文公开的载体)中配制微球，在有些实施方案中，微球在内部空间或孔内不合有油，或在微球的大量内部空间或孔内不含有油，且仍然可以实现本文公开的令人惊奇的性质。所述制剂是悬浮液，因此微球悬浮于载体中。所述非水性载体可以是油，诸如分馏的油、甘油三酯类、甘油二酯类、甘油单酯类、丙二醇脂肪酸二酯类等。
在一个实施方案中，所述活性成分不溶于载体中。在不同的其它实施方案中，所述活性成分在载体中具有小于0.01 mg/ml、或小于0.05 mg/ml、或小于0.1 mg/ml、或小于0.5mg/ml、或小于1 mg/ml的溶解度。在其它实施方案中，所述活性药物成分在载体中具有这样的溶解度，使得制剂中小于10％的活性成分被包含在载体中，剩余的90％包含在微粒中。在其它实施方案中，小于5％、或小于2％、或小于1％、或小于0.5％的活性成分被包含在载体中。在希望具有某种可立即使用的活性成分的其它实施方案中，该活性成分也可以以药学有效量直接掺入载体中。
本公开内容提供了可被患者或医疗服务提供者利用的试剂盒。所述试剂盒含有装有本发明的制剂的容器和使用说明书。在一个实施方案中，所述容器是笔式注射器(peninjector)。所述笔式注射器可以是单剂量笔式注射器或多剂量笔式注射器。在一个实施方案中，所述容器是小瓶，其可以是单剂量小瓶或多剂量小瓶。在另一个实施方案中，所述容器是药筒，诸如用于注射装置的药筒。所述药筒可以是单剂量或多剂量药筒。在不同的实施方案中，所述试剂盒含有1、2、3、4或甚至5个或更多个这样的装有本发明制剂的容器。所述制剂的另一个优点是，在一个实施方案中，所述容器不含有防腐剂。但是在其它实施方案中，防腐剂可以溶于选择的载体中，并提供在制剂中。
附图说明
对于图1-6中的每幅图，微球包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物具有分散在其中的依泽那太，如实施例1所述。对于图2-6中的每幅图，油载体是可作为
Figure BDA0000546978560000031
812(Sasol Germany GmbH，Witten，德国)商业得到的中链甘油三酯(MCT)。
图1提供了4种不同的微球制剂的药代动力学对比。在3种制剂中，载体是油(例如，芝麻油；
Figure BDA0000546978560000041
812；油酸乙酯)。在对比制剂中，载体是水性稀释剂。
图2是从图1的包含油载体的微球制剂和包含水性载体的微球制剂在雄性SpragueDawley大鼠中随时间的血浆依泽那太浓度外推的数据的图形模拟(即，非参数的叠加)。在约5次给药后，可以达到依泽那太的血浆浓度高地。
图3解释了包含在油载体中的微球的制剂与包含在水性载体中的微球的制剂相比的体外释放。
图4解释了包含在油载体中的微球的制剂和包含在水性载体中的微球的制剂在大鼠中经10小时的体内释放特性。
图5A和B解释了与储存在实施例1的干燥微球中的依泽那太的纯度相比，当储存在包含在油载体中的实施例1的微球的制剂中时，在5℃的温度9个月和在25℃6个月的依泽那太的纯度。在图5A中，通过强阳离子交换HPLC，测定依泽那太的纯度。在图5B中，通过反相HPLC，测定依泽那太的纯度。
图6解释了当微球悬浮于油载体中时，其中一种制剂储存在5℃，且一种制剂储存在25℃，制剂中依泽那太的稳定性/效价。
具体实施方式
本公开内容提供了提供在药学上可接受的载体中的持续释放组合物，其用于持续释放活性药物成分(API)。所述制剂可以包含含有生物相容的、可生物降解的聚合物的微球，所述聚合物具有分散在其中的活性药物成分，其中所述微球悬浮于非水性载体中。与双组分制剂相比，所述制剂是单组分可注射制剂，所述双组分制剂需要在一个容器中干燥储存微球，同时在单独的容器中储存液体载体，所以患者必须在注射前将二者混合在一起。所述制剂会提供药物组合物在非水性液体载体中的长期稳定性的便利，从而消除患者在注射前将药学上可接受的载体加入药物组合物中的任何需要。为了便于患者使用，所述制剂提供在单个容器中，患者只需要在从同一个容器注射前轻轻搅动制剂。当提供的容器也是注射装置时，甚至消除了注射器抽注制剂的步骤。本文所述的制剂会提供大幅减少活性药物成分的爆发释放的额外的重要优点。因而，使用本文所述的制剂，甚至可以安全地施用在更高的浓度具有毒性效应的活性药物成分。
术语“患者”是指哺乳动物，包括人、动物宠物、耕作动物、动物园动物等。在一个实施方案中，患者是人。
术语“治疗”是指，将一种或多种活性药物成分施用给具有病症或障碍或向病症或障碍的倾向的患者，其目的是缓解、减轻、补救、改善、改进、减慢或停止疾病或者疾病、病症或障碍的至少一种症状或者向病症或障碍的倾向的进展或恶化。
“依泽那太”具有与exendin-4相同的含义和氨基酸序列。更具体地，依泽那太是具有与exendin-4相同的氨基酸序列的合成肽，所述exendin-4是从钝尾毒蜥的毒液分离出的肽。
单组分制剂
以前的可注射制剂含有至少2种组分。第一种组分可以是干燥的微球，第二种组分可以是水性的药学上可接受的载体。第一种组分和第二种组分储存在分开的密封容器(例如，小瓶、注射笔腔)中。患者接受双组分制剂，且患者或药师必须在注射前物理地将两种组合混合到一起。在注射笔的情况下，在即将注射进患者之前，将两种组分混合到一起。通常在与药学上可接受的载体混合之后的短时间内，将双组分制剂施用给患者。例如，将微球组分和药学上可接受的水性载体混合到一起，然后在约30或60分钟内将制剂施用给患者。
本文所述的制剂是单组分可注射制剂。单组分可注射制剂是指这样的制剂，其含有提供在同一个容器中的微球和药学上可接受的载体，且可以不需要首先组合微球和药学上可接受的载体地施用给患者。因此，所述单组分制剂被生产为预混合的注射周制剂。单组分制剂为生产、运输、储存和患者使用提供了重大便利。
在另一个实施方案中，本文所述的单组分制剂提供在密封容器中。“密封容器”是这样的容器，在其生产结束时间之后，没有被打开、刺穿，或没有向其中引入任何物质。生产结束时间是当最初密封容纳制剂的容器时的时间。容器可以包括小瓶(单用途或多用途)、注射器、注射笔(例如，单用途或多用途)等。
载体
“载体”(或介质)是指药学上可接受的非水性液体物质。载体是基本上惰性的，所以它不与本文所述的微球相互作用，且是无毒的，所以它不会负面地影响患者。载体优选地被联邦或州政府的管理机构批准或正在待批，或列在美国药典或其它普遍接受的用于哺乳动物(诸如人)的药典中。术语“载体”可以包括一种或多种化合物。载体是不溶解的载体，因此载体不会溶解形成微球的聚合物。在另一个实施方案中，载体不会溶解在微球内的活性药物成分。例如，载体不会溶解依泽那太或其它水溶性的治疗肽或蛋白。
术语“非水性的”不排除痕量残余水，该痕量残余水不具有经证实的对持续释放组合物的稳定性的负面影响。因而，组合物可以具有约0.1％(w/v)的水、或甚至约0.25％的水、或小于0.1％(w/v)的水、或小于0.25％(w/v)的水，且仍然视作非水性的。载体不会溶解微球到这样的程度，即具有经证实的对微球的稳定性的负面影响或经证实的爆发释放控制的丧失。在一个实施方案中，载体不会进入或渗入生物相容的、可生物降解的聚合物，且不会分散在生物相容的、可生物降解的聚合物内。载体也不会造成微球溶胀到这样的程度，即具有经证实的对微球的稳定性的负面影响。例如溶胀可以发生在小于1％的程度，且仍然视作不溶胀微球的非水性载体。
在一个实施方案中，非水性载体是药学上可接受的油。油是这样的物质，其在环境温度或稍微更热时是粘稠的液体状态，且是疏水的(与水不混溶的)且亲脂的(可与其它油真正混溶)。示例性的药学上可接受的油载体包括植物油类和挥发性的芳香油类。示例性的药学上可接受的油载体包括椰子油、棕榈油、棕榈仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、葵花子油、花生油、橄榄油、蓖麻油、大豆油、红花油、棉籽油、油酸乙酯等。载体可以包含一种油，或者2种或更多种油的组合。
在一个实施方案中，载体是分馏油或者2种或更多种分馏油的组合。示例性的药学上可接受的油载体包括分馏的椰子油、分馏的棕榈油、分馏的棕榈仁油、分馏的芝麻油、分馏的大豆油、分馏的杏仁油、分馏的菜籽油、分馏的玉米油、分馏的葵花子油、分馏的花生油、分馏的橄榄油、分馏的蓖麻油、分馏的大豆油、分馏的红花油、分馏的棉籽油等。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油。在一个实施方案中，载体是分馏的棕榈仁油。在一个实施方案中，载体是分馏的椰子油和分馏的棕榈仁油的组合。
本文使用的分馏是从油去除长链脂肪酸、使得到的分馏油主要包含中链甘油三酯的过程。技术人员会理解，一些长链脂肪酸可能残余在分馏油中，但是其量通常占分馏油的总脂肪酸含量的小于5 wt％或小于2 wt％。
在一个实施方案中，载体是长链甘油三酯、中链甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、丙二醇脂肪酸二酯或者其中2种或更多种的组合。
在一个实施方案中，载体是中链甘油三酯。所述中链甘油三酯可以是合成的或天然的(例如，从分馏的油产生的，诸如椰子油和/或棕榈仁油)。“中链甘油三酯”是指具有3个C6至C12脂肪酸链的甘油酯，其中所述3个脂肪酸链可以是相同的或不同的。中链甘油三酯由式(I)的化合物表示：
Figure BDA0000546978560000071
其中每个x独立地是4、6、8或10。当x是4时，该链称作C6脂肪酸。当x是6时，该链称作C8脂肪酸。当x是8时，该链称作C10脂肪酸。当x是10时，该链称作C12脂肪酸。在不同的实施方案中，每个x是相同的整数；2个x是相同的整数，且一个x是不同的整数；或每个x是不同的整数。
在不同的实施方案中，中链甘油三酯包含下述酸的酯：(i)3种C8脂肪酸；(ii)3种C10脂肪酸；(iii)2种C8脂肪酸和1种C10脂肪酸；(iv)2种C10脂肪酸和1种C8脂肪酸；(v)2种C8脂肪酸和1种C6脂肪酸；(vi)2种C10脂肪酸和1种C6脂肪酸；(vii)1种C8脂肪酸、1种C10脂肪酸和1种C6脂肪酸；或(viii)C6、C8、C10和C12脂肪酸的任意其它组合。在一个实施方案中，中链甘油三酯包含2种C8脂肪酸和1种C10脂肪酸。在一个实施方案中，中链甘油三酯包含2种C10脂肪酸和1种C8脂肪酸。
技术人员会理解，中链甘油三酯的混合物可以源自用于制备中链甘油三酯的任意过程(例如，分馏、氢化)。例如，基本上所有从分馏的椰子油得到的中链甘油三酯可以包含C8和/或C10脂肪酸；但是，可能存在一些含有C6和/或C12脂肪酸的中链甘油三酯。
在一个实施方案中，中链甘油三酯包含下述酸的酯：(i)0-2 wt％C6脂肪酸、65-80wt％C8脂肪酸、20-35 wt％C10脂肪酸和0-2 wt％C12脂肪酸；(ii)0-2 wt％C6脂肪酸、50-65wt％C8脂肪酸、30-45 wt％C10脂肪酸和0-2 wt％C12脂肪酸；(iii)0-2 wt％C6脂肪酸、45-65wt％C8脂肪酸、30-45wt％C10脂肪酸、0-3 wt％C12脂肪酸；和0-5 wt％亚油酸；或(iv)0-2wt％C6脂肪酸、45-55 wt％C8脂肪酸、30-40 wt％C10脂肪酸、0-3 wt％C12脂肪酸和10-20琥珀酸。在一个实施方案中，中链甘油三酯包含0-2 wt％C6脂肪酸、50-65 wt％C8脂肪酸、30-45 wt％C10脂肪酸和0-2 wt％C12脂肪酸，且其可作为
Figure BDA0000546978560000081
812(Sasol GermanyGmbH，Witten，德国)商业得到。重量％是基于甘油三酯的总脂肪酸含量。在一个实施方案中，中链甘油三酯可以包含高达2％C14脂肪酸。
所述载体可以包含1、2、3、4或更多种不同的中链甘油三酯。在一个实施方案中，所述载体包含这样的中链甘油三酯，其含有2种C8脂肪酸和1种C10脂肪酸的酯。在一个实施方案中，所述载体包含这样的中链甘油三酯，其含有1种C8脂肪酸和2种C10脂肪酸的酯。在一个实施方案中，所述载体包含2种不同的中链甘油三酯，其中第一种中链甘油三酯含有2种C8脂肪酸和1种C10脂肪酸的酯，且第二种中链甘油三酯含有1种C8脂肪酸和2种C10脂肪酸的酯。在一个实施方案中，所述载体包含这样的中链甘油三酯，其含有0-2 wt％C6脂肪酸、50-65wt％C8脂肪酸、30-45wt％C10脂肪酸、0-2 wt％C12脂肪酸，基于中链甘油三酯的总脂肪酸含量。
甘油三酯类可以通过本领域已知的方法来制备，且可作为
Figure BDA0000546978560000091
810、812、818、829(Sasol Germany GmbH，Witten，德国)或
Figure BDA0000546978560000092
1053、895、M-5(StepanCompany，Northfield，IL)商业得到。
在另一个实施方案中，载体是链长度为C8和C10的饱和植物脂肪酸(辛酸和癸酸、)的丙二醇二酯。一种这样的可商业得到的载体的实例是
Figure BDA0000546978560000093
840(Sasol GermanyGmbH，Witten，德国)。药学上可接受的非水性载体可以任选地包含其它药学上可接受的赋形剂。示例性的赋形剂包括糖类(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、海藻糖、果糖、麦芽糊精)；糖醇类(例如，乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇)；防腐剂(例如，苯甲酸、山梨酸、间甲酚、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵等，通常是油溶性的，在选择的载体中具有某种溶解度)；和抗氧化剂(例如，偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、亚硫酸钠、生育酚、麝香草酚、抗坏血酸盐、没食子酸丙酯等)。在一个实施方案中，所述载体任选地包含甘露醇、麦芽糊精、山梨醇或者其中2种或更多种的组合。
药学上可接受的载体可以含有胶凝剂；但是，所述胶凝剂只可以以不会造成在制剂的体内施用部位处形成凝胶沉积(gel-depot)的量存在。在一个实施方案中，药学上可接受的载体不含有胶凝剂。示例性的胶凝剂包括纤维素衍生物(例如，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)；聚氧乙烯和聚氧丙烯聚合物或共聚物(泊洛沙姆)；壳聚糖酸等。技术人员会理解，通过本领域已知的方法，诸如使用组织切片和有色染料，可以测定体内凝胶形成。
在某些实施方案中，非水性的、不溶解的载体具有5cP至200cP或10cP至90cP的粘度。在其它实施方案中，非水性的、不溶解的载体的粘度是20cP至80cP或30cP至70cP。因而，参考本公开内容，普通技术人员能够鉴别也可以在非水性的、不溶解的载体中存在的其它油类、甘油三酯类或非水性化合物。
微球
术语“微球”包括微球、微粒、纳米颗粒、小丸、圆柱、杆、盘等。微球可以具有球形、非球形或不规则的形状。微球可以是适合注射的尺寸。微球的典型尺寸范围是1000微米或更小。在一个具体实施方案中，微球直径是从约1至约180微米。在其它实施方案中，当微球是从约1至100微米、从约30至90微米或从约50至70微米时，得到合适的释放特性。在一个实施方案中，平均微球尺寸不小于或等于约50、60或70微米，且优选地小于约80、90或100微米。在更大的尺寸，微球优选地基本上不聚集，以允许穿过25号针、或27号针、或30号针、或31号针。
通过控制尺寸分布，得到一致的且优良的释放特性。在一个实施方案中，平均微球尺寸是约50微米，更低和更高的微球范围分别是约30和90微米。使用体积的平均直径，可以描述微球的分布。体积分布平均直径代表分布的重力中心，且是“平均粒度”类型。在不同的实施方案中，微球具有约50-70微米、约50-60微米或约50、60或70微米的体积分布平均直径，在30微米的体积分布(DV)小于或是约5％、10％或15％，在90微米的DV大于或是约80％、85％、90％或95％。在一个实施方案中，微球具有约60微米的体积分布平均直径，在30微米的体积分布(DV)小于或是约10％，在90微米的DV大于或是约90％。
通过本领域已知的且描述在例如美国专利号7,563,871、7,456,254、7,223,440、6,824,822、6,667,061、6,495,164，和6,479,065(它们的公开内容通过引用并入本文)中的方法，可以制备微球。
在另一个实施方案中，微球具有更少孔的外层，且进一步可以具有无孔的外层。因此，在本文公开的制剂中，油不会接近内部空间或孔，或甚至大量内部空间或孔。特别地预见到，对于本文公开的每种制剂，微球可以另外在微球的内部空间缺少油(或本文公开的载体)。因而，当配制时，在微球的内部空间中不存在油，就可以实现本制剂的优点。
聚合物
所述微球包含生物相容的、可生物降解的聚合物。如果在施用水平的聚合物和聚合物的任意降解产物对患者是无毒的，且也对患者的身体没有经证实的有害的或不利的作用(例如在注射部位的大量免疫反应)，则聚合物是生物相容的。可生物降解的是指，聚合物将在体内降解或腐蚀，以形成更小的单位或化学物质。降解可以通过例如酶的、化学的和物理的过程来实现。
示例性的生物相容的、可生物降解的聚合物包括，例如，聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-共-羟乙酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰丙烯酸酯、聚(对-二噁烷酮)、聚亚烷基草酸酯、可生物降解的聚氨酯、其掺和物和其共聚物。本领域普通技术人员考虑诸如希望的聚合物降解速率、物理性质(诸如机械强度)、末端基团化学性质和聚合物的溶解速率等因素，可以确定生物相容的、可生物降解的聚合物的可接受的分子量。典型地，可接受的分子量范围是约2,000道尔顿至约2,000,000道尔顿。基于聚合物的固有粘度，也可以选择生物相容的、可生物降解的聚合物。合适的固有粘度是约0.06至1.0 dL/g；约0.2至0.6 dL/g；或约0.3至0.5dL/g。
在一个实施方案中，生物相容的、可生物降解的聚合物是聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(也称作“PLGA”)，其具有70∶30至30∶70或60∶40至40∶60或约50∶50的丙交酯∶乙交酯比例。聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量是约10,000道尔顿至约90,000道尔顿。在另一个实施方案中，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量是约30,000道尔顿至约70,000，或约50,000至约60,000道尔顿。
制剂可以含有浓度为1 mg/ml至500 mg/ml、25 mg/ml至300 mg/ml或50 mg/ml至200 mg/ml的微球。
活性药物成分
活性药物成分是对患者具有治疗、预防或其它有益的药理学和/或生理学效应的生物活性的化合物。活性药物成分也可以是2种或更多种化合物的混合物。术语“肽”是指具有2个或更多个连续氨基酸的任意化合物。本文使用的术语“肽”与肽、多肽和蛋白同义。在一个实施方案中，所述肽具有500 Da至100 kDa、1 kDa至80 kDa、1 kDa至50 kDa、1 kDa至30 kDa或1 kDa至20 kDa的分子量。在一个实施方案中，所述肽包含2-500个氨基酸残基、2-250个氨基酸残基、5-100个氨基酸残基或5-50个氨基酸残基。
在一个实施方案中，活性药物成分是GLP-1受体激动剂化合物，诸如exendin、exendin类似物、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)类似物等。示例性的GLP-1受体激动剂化合物包括exendin-3、依泽那太、GLP-1(1-37)、GLP-1(7-37)-NH2、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-36)-NH2、Leu14-exendin-4、Leu14，Phe25-exendin-4、exendin-4(1-28)、Leu14-exendin-4(1-28)、Leu14，Phe25-exendin-4(1-28)、exendin-4(1-30)、Leu14-exendin-4(1-30)、Leu14，Phe25-exendin-4(1-30)、liraglutide和在例如美国专利号7,157,555、美国专利号7,220,721、美国专利号7,223,725和WO 2007/139941(它们的公开内容通过引用并入本文)中描述的化合物。
本领域已知的其它肽可以用作本文所述制剂的活性药物成分。示例性的肽包括：胰淀素、胰淀素激动剂(例如，普兰林肽、davalintide、Val27-davalintide)；瘦素、瘦素激动剂(例如，美曲普汀)；PYY(3-36)和其激动剂类似物；胰高血糖素、胰高血糖素激动剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1受体激动剂和胰高血糖素激动剂的肽嵌合体、人胰淀素和鲑降钙素的肽嵌合体、胰岛素、肝素、低分子量肝素、血管紧张素、精氨加压素、argireline、阿托西班、比伐卢定、西曲瑞克、去氨加压素、恩夫韦地、d依替巴肽、GHRP-2、GHRP-6、戈那瑞林、亮丙瑞林、赖氨酸加压素、美拉诺坦、奈西立肽、奥曲肽、催产素、PT141、降钙素、舍莫瑞林、生长激素抑制素、特利加压素、胸腺喷丁、胸腺素a1、曲普瑞林、伐普肽、依降钙素、齐考诺肽、葛瑞林、那法瑞林、BNP-32等。
活性药物成分也可以是小分子。“小分子”是有机分子。示例性的小分子包括二甲双胍、磺酰脲类药物、TZD、他汀类(例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、辛伐他汀)；非选择性的β阻滞剂和/或α-1阻滞剂(例如，卡维地洛、达利全、eucardic、carloc)；PDE3抑制剂(例如，西洛他唑)；抗血小板药、抗血拴形成药、抗凝血药、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班)；抗细菌药(例如，环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、吉米沙星、ecinofloxacin、delafloxacin)；因子Xa抑制剂(例如，糖胺聚糖、寡糖、类肝素)；直接的Xa抑制剂(例如，xabans)；直接的凝血酶(II)抑制剂(例如，水蛭素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶III、蛋白C)；溶血栓药(例如，纤溶酶原活化剂、尿激酶、链激酶、丝氨酸内肽酶)；ACE抑制剂(例如，赖诺普利、aceon、雅施达、armix、coverene、coverex、coversum、prestarium、prexanil、Prexum、培哚普利)；ADP受体/P2Y12抑制剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定、prasugrel)；前列腺素类似物(例如，贝前列素、前列环素、伊洛前列素、曲罗尼尔)；抗凝血药(例如，香豆素、杀鼠醚、双香豆素、双香豆乙酯、苯丙香豆素、华法林、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素)；利尿剂(例如，氢氯噻嗪)；大环内酯类(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、泰利霉素)；NSAID和COX-3抑制剂(例如，塞来考昔、依托考昔、帕瑞考昔)；磺酰苯胺(sulphonanilide)(例如，尼美舒利)等。
技术人员会理解，本文所述的制剂可以含有2种或更多种肽；2种或更多种小分子；或者小分子和肽的组合。例如，所述制剂可以包含2个不同的微球集合，其中一个微球集合含有一种肽(例如，普兰林肽)，另一个微球集合含有不同的肽(例如，美曲普汀)。在一个实施方案中，1-99％的微球包含一种活性药物成分，且99-1％的微球包含不同的活性药物成分。在另一个实施方案中，30-70％的微球包含一种活性药物成分，且70-30％的微球包含不同的活性药物成分。技术人员会理解，制剂中每类肽的百分比由肽的相对效价决定。该制剂有利地允许高效价肽与低效价肽相组合，以同时递送给患者，因为低效价肽可以提供在更多的微球中，且高效价肽可以提供在相同制剂的更少微球中。可以在不同的微球集合中和在相同的制剂中施用的示例性的肽和/或小分子的组合包括：普兰林肽和胰岛素；普兰林肽和美曲普汀；davalintide和美曲普汀；依泽那太和美曲普汀；洛伐他汀和烟酸；阿托伐他汀和氨氯地平；辛伐他汀和依折麦布；依泽那太和二甲双胍；等。
所述制剂通常含有从约0.01％(w/w)至约50％(w/w)的活性药物成分(基于组合物的总重量)。例如，活性药物成分的量可以是组合物总重量的约0.1％(w/w)至约30％(w/w)。活性药物成分的量随希望的效果、试剂的效价、计划的释放水平和释放肽的时间跨度而异。在某些实施方案中，负荷范围是在约0.1％(w/w)至约10％(w/w)，例如，从0.5％(w/w)至约5％(w/w)，或从1％至5％(w/w)。当活性药物成分是GLP-1受体激动剂时，当在约2％w/w至约7％w/w(包括在约2％w/w/、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w或约7％w/w)负荷活性药物成分(例如依泽那太)时，可以得到合适的释放特性。
糖类
所述微球也可以包含一种或多种糖。糖是单糖、二糖或寡糖或其衍生物。单糖的糖醇是合适的糖衍生物。单糖包括、但不限于：葡萄糖、果糖和甘露糖。本文另外定义的二糖是在水解后产生2个单糖分子的化合物。合适的二糖包括、但不限于：蔗糖、乳糖和海藻糖。合适的寡糖包括、但不限于：棉子糖和阿卡波糖。所述微球另外可以包含葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖、乙二醇、甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、山梨醇、卫矛醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、甘露醇、木糖醇或者其中2种或更多种的组合。在一个实施方案中，所述糖是蔗糖、葡萄糖、甘露糖或果糖。在一个实施方案中，所述糖是蔗糖。
在微球中存在的糖的量可以是组合物总重量的约0.01％(w/w)至约50％(w/w)，诸如约0.01％(w/w)至约10％(w/w)，诸如约0.1％(w/w)至约5％(w/w)。在一个实施方案中，使用约2％(w/w)的蔗糖。
或者，可以用与活性药物成分的重量比，表示在微球中存在的糖的量。例如，活性药物成分和糖可以以约10∶1至约1∶10重量∶重量的比例存在。在特别优选的实施方案中，活性药物成分(例如，依泽那太)与糖(例如，蔗糖)的比例是约3∶2(w/w)、4∶2(w/w)或5∶2(w/w)。也可以使用2种或更多种糖的组合。当采用组合时，糖的量与上述范围相同。
持续释放
所述组合物是持续释放组合物，也就是说，在组合物中包含的活性药物成分在延长的时间段内释放进患者，该延长的时间段例如，2天、或3天、或至少2天、或至少3天的时段，或经1周、2周、1个月、3个月或1年的时段。当通过本领域普通技术人员的医学判断确定在患者的身体中不再存在治疗水平的活性药物成分时，认为活性药物成分的释放结束。
本文使用的Cmax是在监测的释放期间发生的药物的最大血清浓度。本文使用的Cave是通过将释放特性的曲线下面积(AUC)除以释放持续时间得到的药物的平均血清浓度。
在一个实施方案中，Cmax与Cave之比是约3或更小。对于抗糖尿病的或调节糖的多肽，诸如本文所述的那些，该特性是特别合乎需要的。约3或更小的比例可以在治疗窗中提供Cave，同时避免从更高的比例可以产生的不利药物副作用。另外，如本文所述，通过控制持续释放组合物的物理方面，例如，通过适当选择载体性质诸如粘度，可以达到和控制优良的希望的释放特性。因而提供了减少的爆发(即最初释放；例如，在0-1天的Cmax)。在其它实施方案中，Cmax与Cave之比是约1至约3、或1至3、或约2至约3、或2至3。此外，Cmax(如果存在)可以从爆发或最初释放阶段转移至释放的“持续阶段”。在一个实施方案中，Cmax可以发生在给药后至少7、14、21、28、35或42天，且可以发生在之间的任意整数天。在另一个实施方案中，Cmax发生在给药后约21至35天，且在另一个实施方案中，是在给药后约28至31天，且进一步在给药后约28天。在另一个实施方案中，最大药物浓度(例如血浆浓度)发生在给药后至少7、14、21、28、35或42天，且可以发生在之间的任意整数天。在另一个实施方案中，最大药物浓度发生在给药后约21至35天，特别在调节糖的药剂(诸如exendin-4、GLP-1、GIP或它们的类似物)的情况下。
更长的贮存期限
本制剂提供的一个优点是更长的制剂贮存期限。意外地发现，当储存在本文所述的非水性载体中时，持续释放组合物保持惊人的稳定性。在一个实施方案中，所述制剂具有至少6个月的贮存期限。在其它实施方案中，所述制剂具有至少1年、或至少18个月、或至少2年的贮存期限。“贮存期限”是指，在适当的环境条件下，制剂可以储存或维持该时间段，同时与最初制剂的活性(作为100％)相比，保留至少90％的希望的活性药物成分的活性。在另一个实施方案中，与它在即将储存之前的活性相比，活性药物成分保留它的希望的活性的至少95％或至少98％或至少99％。当所述制剂含有微球时，贮存期限也表示微球的粒度和/或形态学的保持。通过显微镜检查(其使用是本领域普通技术人员已知的)，可以测定尺寸形态学的保持。
当如本文所述配制时，在储存期间和在注射后它的持续释放阶段中，作为活性成分的肽或蛋白不易于氧化和水解(化学的或蛋白水解的)。在这些制剂、特别是载体是中链甘油三酯的那些中，不需要加入抗氧化剂或其它稳定剂。
减少的爆发释放
本制剂的另一个优点是，根据本公开内容的制剂会提供与其它制剂相比显著减少的爆发释放速率。当将以前可得到的可注射的持续释放制剂注射进患者中时，经常存在与注射有关的活性成分或药剂的“爆发”。不希望受到任何具体理论的约束，认为该爆发是由随着时间释放的没有保留在聚合物中的制剂中的活性药物成分的量造成。“爆发释放”是指，在注射后前24小时内释放的活性药物成分的量。在其它实施方案中，它是在注射经1小时、或2小时、或4小时、或8小时、或12小时释放的活性的量。在不同的实施方案中，本发明的制剂在注射后具有小于10％、或小于5％、或小于3％、或小于2.5％、或小于2％、或小于1％、或小于0.75％、或小于0.5％、或小于0.25％、或小于0.1％的爆发释放。百分比是指在注射的制剂中活性药物成分的总量的百分比。在患者中注射制剂后，爆发释放可以发生在任意时间至高达约24小时，此后可能存在滞留时间，其中基本上不从微球释放活性药物成分，且然后聚合的微球开始降解，并释放活性药物成分。技术人员会理解，发生爆发释放的时间段可能随患者不同而异。
通过测量给药后特定时间段的曲线下总面积的比例，可以评估爆发。曲线下面积(AUC)是药物科学中的公认的度量，并测量在设定的时间段内达到血流的药物或活性成分的量。如本领域众所周知的，选择的时间段随预期血液中的药物的浓度可检出或在药物的治疗窗内的时间段而异。如下计算AUC：通过绘制在选择的时间段内的不同时间的血液中的药物的浓度(例如血浆浓度)，然后计算得到的曲线下总面积。在一个示例性的实施方案中，测量42天时段的曲线下面积，并使用本文所述的制剂，在前24小时内测得的释放或爆发是总AUC的5％或更小、2％或更小、1.5％或更小、1％或更小或者0.5％或更小。在另一个实施方案中，本文所述的制剂导致这样的爆发或AUC比例，其是20％或更小、15％或更小、10％或更小、5％或更小或者2％或更小于当将持续释放组合物包含在活性药物成分可溶的载体中时得到的值。
在另一个实施方案中，本文所述的制剂限制最初爆发，所以不会超过活性药物成分的治疗窗的上限。治疗窗是循环中的活性药物成分的浓度范围，其高于活性药物成分具有它的希望的效应时的浓度，但是低于与活性药物成分有关的不良作用超过医师通常可接受的益处时的浓度。在一个示例性的实施方案中，活性药物成分是exendin例如依泽那太或其激动剂类似物，且描述的制剂的给药不会在给药后前24小时内导致超过400 pg/ml的活性药物成分循环水平。在另一个示例性的实施方案中，活性药物成分是exendin例如依泽那太或其激动剂类似物，且描述的制剂的给药不会在给药后前24小时内导致超过350 pg/ml的活性药物成分循环水平。
通过对比在制剂施用之后紧随的时间段中的活性药物成分的循环浓度和在第一个之后紧随的第二个时间段中的药物循环浓度，也可以评估最初爆发。在一个实施方案中，本公开内容的制剂的使用在给药后前24小时期间产生这样的活性药物成分循环浓度，其不超过在下一个24小时时段期间的循环浓度。在另一个实施方案中，本公开内容的制剂的使用在给药后前24小时期间产生这样的活性药物成分平均循环浓度，其不超过在下一个24小时时段期间的平均循环浓度。
储存方法
另一个方面提供了储存本文所述的持续释放制剂的方法。储存本文所述的制剂的方法也可以称作防止微球降解的方法。“储存”是指，使制剂在它的容器中保留一段时间，不向容器中加入任何额外的组分，且不从容器取出制剂(例如，在生产设备中，在运输期间，在药房中)。储存时间通常是制剂的包装和它被患者使用之间的时间的量。在储存时间之后，制剂被施用给有此需要的患者。“施用”给患者包括自己施用。所述方法包括，将持续释放制剂储存至少1周、至少2周、至少1个月、至少3个月、至少1年、至少18个月或至少2年的时段。在有些实施方案中，可以在5℃或25℃储存制剂。当所述制剂储存这样延长的时间段时，存在微球的微小降解。
在另一个实施方案中，本发明提供了维持活性药物成分的效价(例如，防止生物活性的损失)和/或纯度(例如防止分子中的化学变化)的方法。因而，已经经历化学变化(例如氧化)的肽或蛋白或其它API可能导致纯度丧失，但是仍然可以保留它的效价。所述方法包括，在本文所述的非水性载体中储存包含活性药物成分的微球一段时间，由此通过微球和非水性载体维持活性药物成分的效价和/或纯度。在本文所述的制剂中，活性药物成分的至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的效价和/或纯度被保留至少1周、至少2周、至少1个月、至少3个月、至少1年、至少18个月或至少2年的时间段。
施用/治疗方法
在另一个方面，本发明提供了将活性药物成分施用给有此需要的患者的方法。所述方法包括，给所述患者施用本文所述的制剂或组合物。使用本文所述的任意方法，通过肠胃外给药，可以施用本文所述的任意制剂。例如，通过皮下的、肌内的、腹膜内的、腹内的、静脉内的或任意合适的给药方式，可以施用所述制剂。在一个实施方案中，皮下施用本文所述的制剂。在一个实施方案中，所述方法包括，注射制剂，无需患者进行组合持续释放组合物和第二种载体的先前步骤。
在一个实施方案中，施用不包括混合步骤。混合步骤是在注射前将微球与载体相组合的步骤。在不同的实施方案中，混合步骤是在注射进患者之前1周内将微球与载体相组合的步骤。所述载体可以是非水性载体，诸如本文所述的那些。制剂的施用是指使用者与制剂相互作用的整个过程，包括混合、组合形成制剂的任意组分和实际注射或将制剂提供给患者的其它形式。
施用频率可以随下述因素中的任一种或组合而异：诸如施用的制剂的量，制剂的释放特性，制剂中活性药物成分的量，和要达到的活性药物成分的循环水平。在具体实施方案中，本文所述的制剂可以每天施用1次、每周1次、每2周1次、每个月1次、每2个月1次、每3个月1次、每4个月1次、每6个月1次或每年1次。在一个实施方案中，所述制剂每周施用1次。在另一个实施方案中，所述制剂每个月施用1次。
当所述制剂包含GLP-1受体激动剂诸如GLP-1或其类似物或者exendin(例如，依泽那太)或其类似物时，它们可以用于治疗多种疾病，诸如糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、葡萄糖耐量降低、高血糖症(例如，空腹和饭后)、肥胖、超重、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等。包含GLP-1受体激动剂(例如，依泽那太)的制剂也可用于刺激胰岛素释放；降低血浆胰高血糖素；减少食物摄入、减少食欲、降低胃能动性、延迟胃排空、降低血脂(例如，甘油三酯类、胆固醇)水平等。这些治疗方法描述在，例如，美国专利号5,424,286、美国专利号6,858,576、美国专利号6,872,700、美国专利号6,956,025和美国专利号6,956,025和WO 2007/022518中，它们的公开内容通过引用并入本文。
在某些实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于300 mg/dl、小于275 mg/dl、小于250 mg/dl或小于225 mg/dl的2小时血糖。在一个具体实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于200 mg/dl的2小时血糖。在其它实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于190mg/dl、小于180mg/dl、小于170 mg/dl、小于160 mg/dl或小于150 mg/dl的2小时血糖。在某些实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于140mg/dl的2小时血糖。在其它实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于200 mg/dl、小于175 mg/dl、小于150 mg/dl、小于140mg/dl、小于130 mg/dl、小于120 mg/dl或小于115mg/dl的静脉或毛细血管空腹血糖(FBG)水平。在一个实施方案中，达到小于110 mg/dl的FBG水平，而在另一个实施方案中，达到小于100 mg/dl的FBG水平。
在其它实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于300 mg/dl、小于275 mg/dl、小于250 mg/dl、小于225 mg/dl或小于200 mg/dl的2小时静脉或毛细血管血糖水平。在一个具体实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于180 mg/dl的2小时血糖水平。在其它实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于170 mg/dl、小于160 mg/dl、小于150mg/dl、小于140 mg/dl、小于130mg/dl或小于120 mg/dl的血糖水平。在具体实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致小于120 mg/dl的2小时静脉血糖水平，而在其它实施方案中，达到小于140 mg/dl的2小时毛细血管血糖水平。
在一个实施方案中，葡萄糖水平是在选择的时间段计算的平均葡萄糖水平。具体实例包括、但不限于：每日平均葡萄糖水平、每周平均葡萄糖水平、每月平均葡萄糖水平或每年平均葡萄糖水平。在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后，测定2小时循环葡萄糖水平。在标准实验中，将75 g无水葡萄糖溶于250-300 ml水中，并在5分钟内施用。在儿童中，以1.75g/lg体重的比例，高达最大75 g葡萄糖，施用葡萄糖。在摄入之前，然后通常每30分钟测定2小时得到基线葡萄糖水平。对于妊娠糖尿病，经常使用100 g、3小时实验。
因为葡萄糖可自由地穿过红细胞的细胞膜，红细胞血红蛋白经历在胺残基处的非酶糖基化。血红蛋白A1c(HbA1c)是指含有连接到2个β-链中每一个的N-末端缬氨酸上的葡萄糖部分的血红蛋白分子的百分比。糖血红蛋白包括HbA1c以及已经在其它氨基酸处发生糖基化的其它形式的血红蛋白。经历糖基化的血红蛋白分子的百分比与在先前的60-90天期间的平均环境葡萄糖浓度成比例。HbA1c是评估糖尿病患者中的血糖控制状态的常用度量。
在一个实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致HbAlc水平降低至小于8％、维持在小于8％或二者。在另一个实施方案中，HbAlc水平降低至小于7.5％、维持在小于7.5％或二者，而在另一个实施方案中，HbAlc水平降低至小于7％、维持在小于7％或二者。在其它实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致HbAlc水平降低至或维持在下述水平或者二者：小于6.5％、小于6％、小于5.5％、小于5％小于4.5％或小于4％。因而，本文公开的组合物可用于降低或维持血液中的HbAlc水平的方法中，所述方法包括，施用本文公开的组合物。在另一个实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致糖基化的血红蛋白水平降低至小于10％、维持在小于10％或二者。在另一个实施方案中，糖基化的血红蛋白水平降低至小于9.5％、维持在小于9.5％或二者；而在另一个实施方案中，糖基化的血红蛋白水平降低至小于9％、维持在小于9％或二者。在其它实施方案中，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致糖基化的血红蛋白水平降低至或维持在下述水平或二者：小于8.5％、小于8％、小于7.5％、小于7％小于6.5％、小于6％、小于5.5％、小于5％、小于4.5％或小于4％。在其它方面，本文提供的包含糖调节肽(诸如exendin，例如依泽那太)的任意制剂的施用导致HbAlc降低了至少0.2％、至少0.4％、至少0.6％、至少0.8％、至少1％、至少1.2％、至少1.4％、至少1.6％、至少1.8％或至少2％。因而，本发明提供了降低或维持血液中糖基化的血红蛋白水平的方法，所述方法包括施用本文所述的组合物。
应当认识到，需要降低血糖的受试者不限于糖尿病患者，而是可以包括无论原因遭受高血糖症的任意受试者，所述原因包括、但不限于，损伤、创伤、手术、中风和心肌梗塞。葡萄糖降低的量随目标受试者而异，且取决于诸如高血糖症的严重性和目标疾病、障碍或病症的严重性等因素。
实施例
下面的非限制性实施例提供了制备和使用本文所述制剂的其它例证，且无意限制所附权利要求书的范围。关于本文的实施例，MCT油是指可作为
Figure BDA0000546978560000221
812(SasolGermany GmbH，Witten，德国)商业得到的中链甘油三酯油。
实施例1
通过本领域已知的且描述在例如美国专利号7,563,871和美国专利号7,456,254中的方法，可以制备微球。得到包含聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的微球，所述共聚物具有分散在其中的5％(w/w)依泽那太和2％(w/w)蔗糖。所述聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物具有1∶1的丙交酯∶乙交酯的比。这些微球目前由下述公司开发：Amylin Pharmaceuticals，Inc.(San Diego，CA)，Alkermes，Inc.(Camb ridge，MA)和Eli Lilly and Company(Indianapolis，IN)，作为治疗糖尿病的每周1次的制剂。Gedulin等人，Diabetologia，48：1380-1385(2004)。
实施例2
研究了来自实施例1的微球的稳定性，以确定当储存在非水性载体中时它们经延长的时间段的稳定性。将来自实施例1的微球在包含非水性载体(即，芝麻油；MCT油；和油酸乙酯，它是甘油单酯)的制剂中在5℃储存6个月的时段。对照是这样的水性制剂，其包含在含有羧甲基纤维素和表面活性剂的水性载体中的来自实施例1的微球。
通过在显微镜下检查，通过形态学和粒度，确定微球的稳定性。也测定了依泽那太纯度、效价(通过HPLC评价)和体外释放。如表1所示，在储存6个月后，微球的物理结构(即，尺寸、形态学)没有变化。
如表2所示，基于HPLC分析，储存在MCT油中的微球没有表现出依泽那太纯度的变化。杂质也可以称作来自该肽的降解产物。高纯度表示相对微小的肽降解。纯度是相对于在时间零点时的制剂。储存在芝麻油和油酸乙酯中的微球表现出依泽那太纯度的轻微降低。杂质看起来不是油或聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物有关的(基于滞留时间)，但是看起来与依泽那太自身的稳定性有关。
表3表明，依泽那太的效价经6个月时段没有显著降低，无论使用的非水性载体。
表1：使用显微镜的粒度和形态学
Figure BDA0000546978560000231
表2：包含依泽那太的制剂的纯度变化
Figure BDA0000546978560000232
＊小于0.5％的变化被视作不显著的
表3：依泽那太的效价基于制剂中的载体的变化
载体 时间零点 1个月 3个月 6个月
芝麻油 97 104 98 98
MCT油 94 108 99 99
油酸乙酯 95 98 99 100
实施例3
除了将2％(w/w)卵磷脂加入油酸乙酯载体中以外，测定实施例2中的制剂的药代动力学。使用21号针，将53 mg/ml微球/ml非水性载体剂量单次注射给6只大鼠。在研究中，还与在即将注射前与水性载体相混合的来自实施例1的微球进行对比。
图1提供了4种含有依泽那太的不同微球制剂的药代动力学对比。在3种制剂中，载体是油(例如，芝麻油；MCT油；油酸乙酯)。在1种对比制剂中，载体是水性稀释剂。从数据可以看出，与具有水性载体的制剂相比，具有油载体的制剂具有减少的爆发。
图2是从图1的包含MCT油载体的制剂和包含水性载体的对比制剂随时间的血浆依泽那太浓度外推的数据的图形模拟。在约5次给药后，可以达到依泽那太的血浆浓度高地。
实施例4
制备了包含在水性载体中的实施例1的微球的制剂和包含在MCT载体中的实施例1的微球的制剂。通过将约0.75 ml制剂加入到10 mM HEPES释放缓冲液中，评价了爆发释放。搅动混合物，以确保微球与HEPES释放缓冲液充分接触。在37℃温育1小时后，离心混合物，并通过HPLC分析水相，以测定爆发释放。测试释放的剂量的浓度是150mg/mL。
图3显示了与具有水性载体的制剂相比，具有油载体的制剂的更低的爆发释放。该图表明，使用水性载体，约0.6％的依泽那太被爆发释放。使用具有MCT油载体的制剂，小于0.1％的依泽那太被爆发释放。
图4解释了与包含在水性(盐水)载体中的相同微球的制剂相比，在MCT油中的实施例1的制剂在大鼠中经10小时的体内释放特性。在皮下施用制剂之后的时间段内，进入血浆中的依泽那太明显低于在水性载体中施用的相同微球。本发明的制剂没有表现出爆发释放，且与水性制剂相比，表现出明显更逐渐的进入血浆。相反，水性制剂表现出爆发释放，继之以更陡峭的进入血浆。
实施例5
以类似于在美国专利号5,439,688(其公开内容通过引用并入本文)的实施例中所述的方式，制备微粒。如下制备8个样品：通过简单地混合活性药物成分(即，davalintide、普兰林肽、美曲普汀、牛血清白蛋白、水杨酸钠、水杨酸、米诺环素HCl、胰岛素)和聚合物(即，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物或聚己内酯/PLGA共聚物)，然后将混合物置于研磨器中，以得到良好均质化的粉末。混合物包含2％至10％w/w的活性药物成分。将混合的粉末转移至挤压机，其中根据选择的聚合物调节温度。一些聚合物需要更高的温度来产生具有良好流动性质的熔化物。挤压机含有一对螺杆，它们顺时针移动，以产生有效的混合。通过1.5mm孔口挤出原料，收集，在室温冷却，并切成长约约1-2英寸的短条。然后将这些条送入12-齿转子碾磨机，继之以筛选步骤，以得到约20-100微米的微粒。收集微粒，并在5℃储存备用。
通过将约50 mg微粒分散在0.75 ml MCT油载体中，制备实验样品。将样品在5℃和25℃储存2天、2周或1个月，在该时间时测试代表性的样品。测定保留在微粒中的药物的分数和分配进MCT油载体中的药物的分数。简而言之，离心样品，以从MCT油载体分离微粒。独立地处理每个部分，以测定它含有的药物的量。基于在每个独立的部分中残余的百分比，报告结果。
表4：PLGA共聚物；在5℃储存2天
化合物 微粒 MCT载体
davalintide 99.8％ 0.2％
普兰林肽 100.0％ 0.0％
美曲普汀 100.0％ 0.0％
牛血清白蛋白 100.0％ 0.0％
水杨酸钠 99.5％ 0.5％
水杨酸 98.9％ 1.1％
米诺环素 99.1％ 0.9％
表5：PLGA共聚物；在5℃储存1个月
化合物 微粒 MCT载体
davalintide 99.4％ 0.6％
普兰林肽 99.7％ 0.3％
美曲普汀 100.0％ 0.0％
牛血清白蛋白 100.0％ 0.0％
水杨酸钠 98.7％ 1.3％
水杨酸 99.9％ 0.1％
米诺环素 99.9％ 0.1％
胰岛素 99.5％ 0.5％
表6：PLGA共聚物；在25℃储存2天
化合物 微粒 MCT载体
davalintide 100.0％ 0.0％
普兰林肽 100.0％ 0.0％
美曲普汀 100.0％ 0.0％
牛血清白蛋白 100.0％ 0.0％
水杨酸钠 97.7％ 2.3％
水杨酸 99.1％ 0.9％
米诺环素 99.4％ 0.6％
表7：PLGA共聚物；在25℃储存1个月
Figure BDA0000546978560000271
表：8：聚己内酯/PLGA共聚物；储存2周
Figure BDA0000546978560000272
在表4-8中的数据解释了本文所述的持续释放制剂对多种不同的活性药物成分(包括肽和小分子)的宽广适用性。使用多种肽，牛血清白蛋白，甚至选择小分子，已经成功地生产了组合物。令人惊奇地，油溶性的水杨酸没有迁移进MCT载体油，尽管它在MCT油中的溶解度大于30 mg/ml。因而，在MCT中储存后，甚至当活性药物成分可溶于MCT中时，所述微粒保持完整。所述数据进一步证实，甚至在微粒中使用其它聚合物混合物，可以成功地生产组合物。
实施例6
经9个月时段，以1个月间隔，通过HPLC测量下述4种制剂中的依泽那太的百分比纯度：(i)包含储存在5℃的油MCT油载体中的实施例1的微球的制剂；(ii)包含储存在25℃的MCT油载体中的实施例1的微球的制剂；(iii)干燥的实施例1的微球，其已经在5℃在没有液体载体的容器中储存9个月，然后在即将研究之前与水性载体相混合；和(iv)干燥的实施例1的微球，其已经在25C在没有液体载体的容器中储存9个月，然后在即将研究之前与水性载体相混合。
图5A和B证实：(i)在6个月和9个月时，在5℃温度的含有油载体的制剂中，依泽那太具有大于93％的纯度；(ii)在6个月和9个月时，在25℃温度的含有油载体的制剂中，依泽那太具有大于86％的纯度；(iii)当微球在5℃干燥储存6个月时，依泽那太具有大于94％的纯度；和(iv)当微球在25℃温度干燥储存6个月时，制剂中的依泽那太具有大于90％的纯度。在图5A中，通过强阳离子交换HPLC，测定依泽那太的纯度。在图5B中，通过反相HPLC，测定依泽那太的纯度。
实施例7
在5℃储存含有来自实施例1的微球和MCT油载体的制剂，并在每月间隔测量依泽那太的效价，持续9个月。另外，在25℃储存含有来自实施例1的微球和MCT油载体的制剂，并在每月间隔测量依泽那太的效价，持续6个月。图6显示的结果表明，依泽那太的效价保持至少9个月。
实施例8
分析了含有在MCT油载体中的来自实施例1的微球的制剂的物理完整性。在5℃储存6个月时段后，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量相对于时间零点没有变化。在25℃储存6个月时段后，聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的分子量降低了6千道尔顿，这与干燥微球(即，不在任何载体中在25℃储存6个月的微球)的分子量变化相当。在5℃或25℃储存3、6和9个月后，测量微球的平均直径，与时间零点相比，没有检测出平均直径的变化。
实施例9
还研究了与不同的API一起使用的微粒的丙交酯/乙交酯的比例。下表提供了使用的不同的丙交酯/乙交酯比例。
Figure BDA0000546978560000291
所有出版物和专利通过引用并入本文。已经详细描述了前述内容，技术人员会认识到，可以做出修改，而不脱离本公开内容和所附权利要求书的精神或范围。

Claims (15)

1.一种制备的预混合的持续释放注射用制剂，该持续释放注射用制剂包含下述物质的悬浮液:
(i)药学上可接受的非水性载体，所述药学上可接受的非水性载体是中链甘油三酯，其中所述中链甘油三酯包含下述酸的酯：0-2wt％C6脂肪酸、50-65wt％C8脂肪酸、30-45wt％C10脂肪酸和0-2wt％C12脂肪酸；和
(ii)包含生物相容的、可生物降解的聚合物和2-7％(wt/wt)的活性药物成分的微球，其中所述活性药物成分是依泽那太，其中生物相容的、可生物降解的聚合物为具有60:40-40:60丙交酯与乙交酯之比的聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，且其中所述微球具有分散在其中的2％至7％(w/w)依泽那太和0.1％至5％(w/w)糖，其中所述糖是葡萄糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、果糖、甘露糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、棉子糖、阿卡波糖或者其中2种或更多种的组合。
2.权利要求1的制剂，其中所述中链甘油三酯进一步包含最高至2wt％的C14脂肪酸。
3.权利要求1的制剂，其中所述糖是蔗糖。
4.权利要求1-3中任一项的制剂，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求1-3中任一项的制剂，其中所述微球以20mg/ml至200mg/ml的浓度存在于所述制剂中。
6.权利要求1-3中任一项的制剂，其中所述非水性的载体具有5cP至200cP的粘度。
7.权利要求1-3中任一项的制剂，其中制剂所包含的活性药物成分向患者中的持续释放是1周、2周、1个月、3个月或1年。
8.权利要求1-3中任一项的制剂，其中所述活性药物成分不导致在给药后前24小时期间超过400pg/ml的活性药物成分的循环水平。
9.权利要求1-3中任一项的制剂，其中所述微球提供3或更小的Cmax与Cave之比，且所述微球的总孔体积是0.1mL/g或更小。
10.权利要求1-3中任一项的制剂在制备用于治疗有此需要的患者的糖尿病药物中的用途。
11.权利要求1-3中任一项的制剂在制备用于有此需要的患者中的下列的药物中的用途：刺激胰岛素释放、降低血浆胰高血糖素、减少食物摄入、减少食欲、降低胃能动性、延迟胃排空、降低血脂水平、治疗葡萄糖耐量降低、治疗高血糖症、治疗肥胖、治疗超重或治疗脂肪肝疾病。
12.权利要求11的用途，其中所述药物用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。
13.一种容器，其包含权利要求1-3中任一项的制剂。
14.权利要求13的容器，其中所述容器是小瓶或笔式注射器。
15.一种维持活性药物成分的效价的方法，所述方法包括：将微球悬浮于非水性载体中以获得权利要求1-3中任一项的制剂；其中至少90％的活性成分效价被维持至少1年的时段。
CN201410373411.5A 2008-09-04 2009-09-04 使用非水性载体的持续释放制剂 Active CN104248623B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9438108P 2008-09-04 2008-09-04
US61/094381 2008-09-04
CN200980134725.7A CN102164597B (zh) 2008-09-04 2009-09-04 使用非水性载体的持续释放制剂

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980134725.7A Division CN102164597B (zh) 2008-09-04 2009-09-04 使用非水性载体的持续释放制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104248623A CN104248623A (zh) 2014-12-31
CN104248623B true CN104248623B (zh) 2020-04-03

Family

ID=41797509

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410373411.5A Active CN104248623B (zh) 2008-09-04 2009-09-04 使用非水性载体的持续释放制剂
CN200980134725.7A Active CN102164597B (zh) 2008-09-04 2009-09-04 使用非水性载体的持续释放制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980134725.7A Active CN102164597B (zh) 2008-09-04 2009-09-04 使用非水性载体的持续释放制剂

Country Status (24)

Country Link
US (5) US8895033B2 (zh)
EP (2) EP2341905B2 (zh)
JP (2) JP5744735B2 (zh)
KR (1) KR101760953B1 (zh)
CN (2) CN104248623B (zh)
AU (1) AU2009289529B2 (zh)
BR (1) BRPI0918904B8 (zh)
CA (1) CA2734525C (zh)
CY (1) CY1123410T1 (zh)
DK (1) DK2341905T4 (zh)
EA (1) EA020299B1 (zh)
ES (1) ES2809178T3 (zh)
FI (1) FI2341905T4 (zh)
HR (1) HRP20201179T4 (zh)
HU (1) HUE050125T2 (zh)
IL (1) IL211231A (zh)
LT (1) LT2341905T (zh)
MX (1) MX352189B (zh)
NZ (1) NZ604997A (zh)
PL (1) PL2341905T5 (zh)
PT (1) PT2341905T (zh)
SG (1) SG10201703039SA (zh)
SI (1) SI2341905T2 (zh)
WO (1) WO2010028257A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102145164B (zh) * 2010-12-16 2013-02-27 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加稳定的iapp类似物注射剂
MX2013014420A (es) * 2011-06-09 2014-06-23 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones en gel.
CN103906528A (zh) * 2011-06-24 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
CN104840415B (zh) * 2014-02-19 2019-03-15 香港浸会大学 含有降血糖活性成分的长效控释脂质体凝胶组合物及其制备方法
US9656017B2 (en) 2014-06-20 2017-05-23 Howard E. Greene Infusion delivery devices and methods
EP3297654B1 (en) 2015-05-22 2021-07-07 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Treatment of post-bariatric hypoglycemia with exendin(9-39)
ES2956666T3 (es) * 2015-10-27 2023-12-26 Purdue Research Foundation Productos terapéuticos a base de polímeros para el pardeamiento inductivo de grasa
US10653753B2 (en) 2016-03-04 2020-05-19 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
CN109328193A (zh) 2016-04-19 2019-02-12 尤瑞卡有限公司 肽-低聚脲折叠体化合物及其使用方法
AU2017361539B2 (en) 2016-11-21 2023-06-29 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Buffered formulations of exendin (9-39)
KR102552425B1 (ko) 2017-01-09 2023-07-06 아사리나 파마 아베 주사가능한 현탁액
CN108424460A (zh) * 2017-02-13 2018-08-21 成都贝爱特生物科技有限公司 GLP-1类似物和davalintide类似物的融合蛋白制备及其用途
KR101994456B1 (ko) * 2017-03-15 2019-06-28 이건무 당 수액제 조성물
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
KR20210125032A (ko) 2019-02-05 2021-10-15 린디 바이오사이언시스, 아이엔씨. 세포 배양 성분 및 액체 세포 배양 배지로부터 이를 단리하는 방법
KR102045721B1 (ko) * 2019-03-27 2019-11-18 주식회사 씨트리 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구
WO2021053167A1 (de) * 2019-09-19 2021-03-25 Amw Gmbh Extrudierte depotform mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
GB202004115D0 (en) * 2020-03-20 2020-05-06 Invex Therapeutics Ltd Modified release formulations and dosage regimens
BR102021001712A2 (pt) * 2021-01-29 2022-08-16 Edson Luiz Peracchi Implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré-concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e processo
EP4321152A1 (en) * 2021-04-08 2024-02-14 Tionlab Therapeutics Sustained-release lipid pre-concentrate
WO2022226534A2 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Oakwood Laboratories, Llc Microsphere formulations comprising multiple non-identical peptides and methods for making the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1055293A (zh) * 1990-03-30 1991-10-16 美国氰胺公司 非肠道使用的稳定组份及其制备方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61227520A (ja) * 1985-04-02 1986-10-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd マイクロスフエア
US5439688A (en) * 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5122377A (en) * 1990-11-19 1992-06-16 A.H. Robins, Company, Incorporated Oral delivery system for veterinary drugs
DE4122217C2 (de) 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US6913767B1 (en) * 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
US5718922A (en) 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
DE69717263T2 (de) * 1996-03-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
US7276251B2 (en) * 1997-04-01 2007-10-02 Lg Life Sciences, Ltd., Inc. Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
WO1998005351A1 (en) 1996-08-08 1998-02-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
AU3981097A (en) 1996-08-21 1998-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release microparticles with a hydrophobic material
EP1629849B2 (en) 1997-01-07 2017-10-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof
MY118835A (en) * 1997-04-18 2005-01-31 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions and the process for their preparation
US6663899B2 (en) * 1997-06-13 2003-12-16 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
US6617321B2 (en) * 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
DE69940735D1 (de) 1998-07-17 2009-05-28 Pacira Pharmaceuticals Inc Biologisch abbaubare anordnungen zur kontrollierten freigabe eingeschlossener substanzen
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
PT1143989E (pt) 1999-01-14 2007-03-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendinas para supressão de glucagon
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
DE10031744A1 (de) 2000-06-29 2002-01-17 Sanguibio Tech Ag Mit Blutplasma verträgliche, vernetzte und mit Polyalkylenoxiden konjugierte Säugetierhämoglobine als künstliche medizinische Sauerstoffträger, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6967028B2 (en) * 2000-07-31 2005-11-22 Mainelab Prolonged release microspheres for injectable administration
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
DK1343480T4 (en) * 2000-12-21 2016-04-18 Alrise Biosystems Gmbh Induced phase transition method for the preparation of microparticles containing hydrophobic active agents.
AUPR573001A0 (en) * 2001-06-15 2001-07-12 Glaxo Wellcome Australia Ltd Lymphatic drug delivery system
JP4758607B2 (ja) * 2001-06-22 2011-08-31 ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティー スクール オブ メディシン 生分解性ポリマー組成物、及びその使用方法
US7635463B2 (en) * 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
WO2003072143A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pharmain, Ltd. Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
WO2004035754A2 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
CA2504608C (en) * 2002-11-06 2013-01-08 Alza Corporation Controlled release depot formulations
AU2003291828A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Microspheres and related processes and pharmaceutical compositions
IL155136A0 (en) * 2003-02-10 2003-10-31 Enzymotec Ltd A composition for reducing blood cholesterol and triglycerides
US20060148776A1 (en) * 2003-03-13 2006-07-06 Conforma Therapeutics Corporation Drug formulations having long and medium chain triglycerides
US20040224030A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-11 Shastri Venkatram R. Microsphere delivery systems
US20060210614A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
SI2409707T1 (sl) 2004-04-15 2015-07-31 Alkermes Pharma Ireland Limited Naprava s podaljšanim sproščanjem na osnovi polimerov
WO2005112977A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
US20050266087A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
CN2763883Y (zh) * 2004-12-30 2006-03-08 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 电脑壳体前板锁固装置
PL1888031T3 (pl) * 2005-06-06 2013-04-30 Camurus Ab Preparaty analogu glp-1
US8389472B2 (en) 2005-08-19 2013-03-05 Amylin Pharmaceuticals, Llc Exendin-4 to treat nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease
WO2007024700A2 (en) † 2005-08-19 2007-03-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin for treating diabetes and reducing body weight
AU2006304757A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of rapid acting insulin
EP1959987A2 (en) * 2005-12-08 2008-08-27 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin
AU2007267833B2 (en) 2006-05-26 2012-07-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composition and methods for treatment of congestive heart failure
EP2056793A4 (en) * 2006-07-31 2011-08-17 Neurosystec Corp NANOPARTICLES WITH FREE BASE OF GACYCLIDINE
DK2359808T3 (da) 2006-08-09 2013-08-05 Intarcia Therapeutics Inc Osmotiske leveringssystemer og stempelaggregater
MX2009003737A (es) 2006-10-05 2009-06-16 Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable en deposito y su procedimiento de preparacion.
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
EP2011452B1 (fr) 2007-07-06 2014-04-30 S.B.I.R. Sprl Préparation injectable pour la réalisation d'un implant musculaire
US20110263496A1 (en) * 2008-05-21 2011-10-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholesterol and triglycerides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1055293A (zh) * 1990-03-30 1991-10-16 美国氰胺公司 非肠道使用的稳定组份及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015110637A (ja) 2015-06-18
US20110212138A1 (en) 2011-09-01
NZ604997A (en) 2014-07-25
KR20110050540A (ko) 2011-05-13
EA020299B1 (ru) 2014-10-30
AU2009289529A1 (en) 2010-03-11
DK2341905T4 (da) 2023-12-11
CN102164597B (zh) 2014-09-03
EA201170413A1 (ru) 2011-08-30
CY1123410T1 (el) 2021-12-31
EP2341905A4 (en) 2013-10-23
IL211231A0 (en) 2011-04-28
MX2011002398A (es) 2011-04-07
JP6051243B2 (ja) 2016-12-27
DK2341905T3 (da) 2020-08-10
IL211231A (en) 2016-07-31
EP2341905B1 (en) 2020-04-29
WO2010028257A1 (en) 2010-03-11
KR101760953B1 (ko) 2017-07-24
US8895033B2 (en) 2014-11-25
EP3685837A1 (en) 2020-07-29
PL2341905T3 (pl) 2020-11-16
CA2734525A1 (en) 2010-03-11
US20200405815A1 (en) 2020-12-31
US20160346357A1 (en) 2016-12-01
CA2734525C (en) 2016-07-26
CN102164597A (zh) 2011-08-24
AU2009289529B2 (en) 2015-05-28
MX352189B (es) 2017-11-10
PL2341905T5 (pl) 2024-01-15
EP2341905A1 (en) 2011-07-13
EP2341905B2 (en) 2023-09-13
CN104248623A (zh) 2014-12-31
HRP20201179T4 (hr) 2024-02-16
LT2341905T (lt) 2020-09-25
BRPI0918904B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0918904A2 (pt) 2015-12-01
US20180271946A1 (en) 2018-09-27
HUE050125T2 (hu) 2020-11-30
FI2341905T4 (fi) 2023-12-04
US20150056285A1 (en) 2015-02-26
BRPI0918904B1 (pt) 2020-10-13
SI2341905T1 (sl) 2020-09-30
JP5744735B2 (ja) 2015-07-08
SG10201703039SA (en) 2017-05-30
SI2341905T2 (sl) 2024-02-29
ES2809178T3 (es) 2021-03-03
PT2341905T (pt) 2020-07-27
JP2012502056A (ja) 2012-01-26
HRP20201179T1 (hr) 2020-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104248623B (zh) 使用非水性载体的持续释放制剂
US20090092650A1 (en) Sustained Delivery Formulations of Octreotide Compounds
US20130210853A1 (en) Injectable Flowable Composition Comprising Buprenorphine
US9498432B2 (en) Injectable flowable composition comprising buprenorphine
KR20080089643A (ko) 안정성이 강화된 약학 조성물
US20130203796A1 (en) Injectable flowable composition comprising buprenorphine
US20230346877A1 (en) Pharmaceutical Compositions having a Selected Release Duration
JP6374380B2 (ja) ソマトスタチン受容体作動薬製剤
NZ766167B2 (en) Pharmaceutical compositions having a selected release duration

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant