BRPI0918904B1

BRPI0918904B1 - formulação pré-misturada fabricada para injeção, seu uso e kit compreendendo a mesma

Info

Publication number: BRPI0918904B1
Application number: BRPI0918904-1A
Authority: BR
Inventors: Mary L. Houchin; Robin H. Lee; Hong Qi; Greg Oehrtman; Robert N. Jennings; Scott H. Coleman
Original assignee: Amylin Pharmaceuticals, Llc.; Astrazeneca Pharmaceuticals Lp
Priority date: 2008-09-04
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2020-10-13
Also published as: SI2341905T1; EP2341905A4; CN104248623B; JP6051243B2; US20200405815A1; JP2015110637A; IL211231A; US20180271946A1; CN104248623A; JP5744735B2; AU2009289529A1; CN102164597A; HRP20201179T4; DK2341905T4; CY1123410T1; EP2341905B1; SG10201703039SA; PT2341905T; EA201170413A1; US20110212138A1

Abstract

FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA USANDO CARREADORES NÃO AQUOSOS. A presente invenção refere-se a formulações de liberação prologada e injetáveis de um componente que compreende microesferas compreendendo ingredientes farmacêuticos ativos (por exemplo, exenatida), em que as microesferas são suspensas em um carreador não-aquoso. O carreador não quero pode ser um óleo, um óleo fracionado, triglicerídeos, diglicerídeos, monoglicerídeos, propileno glicol, diésteres de ácidos graxos, e similares. As formulações, monoglicerídeos, propileno, glicol, diésteres de ácidos graxos, e similares. As formulações apresentam apresentam vantagens distintas de vida útil longa para a estabilidade e potência de formulação e liberação sustentada de ingredientes farmacêuticos para reduzir a frequência de administração de medicamento e aumentar a aderência do paciente.

Description

Aplicações Relacionadas

[001] Esta aplicação reivindica prioridade à Aplicação dos EUA N° 61/094,381, submetida em 4 de setembro de 2008, cuja descrição é incorporada por referência aqui.

Antecedentes

[002] Formulações injetáveis de liberação sustentada oferecem a oportunidade de fornecer quantidades terapêuticas de ingredientes farmacêuticos ativos por um período estendido de tempo a partir de uma única injeção, eliminando assim a necessidade para injeções uma ou duas vezes ao dia. Presentemente disponíveis, as formulações de liberação sustentada injetáveis utilizam, por exemplo, microesferas e carreadores aquosos, trazendo várias desvantagens. As formulações não oferecem estabilidade a longo prazo no carreador aquoso, necessitando assim de embalagem separada e armazenamento para as microesferas e carreador aquoso, e o paciente deve tomar várias etapas para combinar as microesferas e o carreador aquoso antes de administrar a injeção.

[003] Outra desvantagem das formulações injetáveis de microesferas atualmente disponíveis é uma grande liberação após a injeção, o que causa liberação indesejada in vivo de ingrediente farmacêutico ativo em uma só vez. Quando as medicações possuem efeitos colaterais tóxicos ou deletérios, isto é indesejável.

[004] Há uma necessidade para formulações e métodos de administrar com segurança formulações farmacêuticas de liberação sustentada a pacientes, para que o ingrediente ativo seja liberado in vivo por um período estendido de tempo e sem uma liberação maior inicial inaceitável. Idealmente, o ingrediente ativo é liberado para manter os níveis dentro da janela terapêutica, isto é, na variação da concentração acima da necessária para causar o efeito clínico desejado, mas abaixo de onde efeitos colaterais indesejados desequilibram os benefícios do fármaco. Também é necessário que este ingrediente ativo farmacêutico seja fornecido de maneira fácil e conveniente para o paciente se autoadministrar e que seja fornecido em uma formulação que mantenha a estabilidade por um longo período de tempo em estado líquido. A descrição é direcionada para estes, assim como outros fins importantes.

Sumário

[005] A descrição fornece formulações compreendendo micro- esferas que contêm ingredientes farmacêuticos ativos, onde as mi- croesferas estão suspensas em um carreador não aquoso farma- ceuticamente aceitável. As formulações são formulações de micro- esferas de componente injetável, de forma que não exigem que o paciente misture a formulação com um carreador farmaceuticamen- te aceitável antes da injeção. A descrição oferece vantagens distintas por formulações anteriores de dois componentes fornecendo uma vida útil da composição no carreador, liberação sustentada do ingrediente farmacêutico ativo, um carreador menos complexo, um carreador mais facilmente fabricado, um aparato de injeção menos complexo, um kit com menos componentes e facilidade de uso pelos pacientes.

[006] A descrição fornece formulações de liberação sustentada compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável que consiste essencialmente em um ou mais triglicerídeos que compreendem ácidos graxos C6-C12; e microesferas que consistem essencialmente em um polímero de poli(lactídeo-co-glicolídeo) dispersas em 1% a 10% (p/p) de exenatida e 0,1% a 5% (p/p) de açúcar; onde a taxa de lactídeo:glicolídeo no polímero é cerca de 70:30 a 30:70, ou 1:1. Em uma modalidade, a exenatida está presente em uma quantidade de 1% a 5% (p/p) ou 5% (p/p) e o açúcar está presente em quantidade de 2% (p/p). O açúcar pode ser, por exemplo, glicose, dextrose, galactose, maltose, frutose, manose, sacarose, lactose, trehalose, rafinose, acarbose, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalte, maltitol, lactitol, manitol, xilitol, ou uma combinação de dois ou maisdos mesmos. Em uma modalidade, o açúcar é sacarose. A formulação é uma suspensão onde as microesferas são suspensas no carreador. Em uma modalidade, o volume total de poros das microesferas é cerca de 0,1 mg/L ou menos, como determinado usando porosimetria de intrusão por mercúrio, para fornecer um perfil de liberação tendo uma taxa de concentração sérica máxima de exenatida durante o período de liberação (Cmax) da concentração média sérica de exenatida durante o período de liberação (Cave) de 3 ou menos. Além disso, embora as microesferas sejam formuladas em óleo (isto é, um carreador como aquidescrito), as microesferas não necessariamente possuem óleo contido nos espaços ou poros interiores, ou dentro de um número substancial de espaços ou poros interiores, das microesferas, e ainda assim podem alcançar as surpreendentes propriedades aquidescritas.

[007] A descrição fornece formulações de liberação sustentada compreendendo um carreador não aquoso farmaceuticamente aceitável e microesferas que compreendem um polímero biocom- patível, biodegradável e um ingrediente farmacêutico ativo. Em uma modalidade, o volume total de poros das microesferas é cerca de 0,1 mL/g ou menos, como determinado usando porosimetria de intrusão de mercúrio, para fornecer um perfil de liberação possuindo uma taxa de concentração sérica máxima do ingrediente farmacêutico ativo durante o período de liberação (Cmax) para a concen tração sérica média do ingrediente farmacêutico ativo durante o período de liberação (Cave) de 3 ou menos. Além disso, embora as micro- esferas sejam formuladas em óleo (isto é, um carreador como aqui descrito), em algumas modalidades as microesferas não possuem óleo contido no interior de espaços ou poros, ou não possuem óleo dentro de um número substancial de espaços interiores ou poros das microesferas, e ainda podem alcançar as surpreendentes propriedades descritas aqui. A formulação é uma suspensão onde as microesferas são suspensas no carreador. O carreador não aquoso pode ser um óleo, como óleos fracionados, triglicerídeos, diglicerí- deos, monoglicerídeos, diésteres de ácidos graxos propileno glicol, e similares.

[008] Em uma modalidade o ingrediente ativo não é solúvel no carreador. Em várias outras modalidades, o ingrediente ativo possui uma solubilidade no carreador de menos de 0,01 mg/ml, ou menos de 0,05 mg/ml, ou menos de 0,1 mg/ml, ou menos de 0,5 mg/ml, ou menos de 1 mg/ml. Em outras modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo possui uma solubilidade no carreador de forma que menos de 10% do ingrediente ativo na formulação está contido dentro do carreador com os 90% restantes contidos dentro de micropartículas. Em outras modalidades menos de 5% ou menos de 1% ou menos de 0,5% do ingrediente ativo é contido no carreador. Em ainda outras modalidades onde é desejável ter algum ingrediente ativo imediatamente disponível, também pode ser diretamente incorporado no carreador em uma quantidade farmaceuti- camente eficiente.

[009] A descrição fornece um kit, disponível para um paciente ou fornecedor de serviços médicos. O kit ccontém um kit que possui uma formulação da invenção, e instruções para o uso. Em uma modalidade, o kit é um injetor em caneta. O injetor em caneta pode ser um injetor em caneta de dosagem única ou um injetor em caneta multidosagem. Em uma modalidade, o kit é um frasco, que pode ser um frasco de dose única ou frasco multidose. Em outra modalidade o kit é um cartucho, como um cartucho para uso em aparato de injeção. O cartucho pode ser um cartucho de dose única ou multidose.Em diferentes modalidades o kit contém 1, 2, 3, 4, ou até 5 ou mais kits contendo a formulação da invenção. Outras vantagens da formulação é que, em uma modalidade, o kit é fornecido livre de conservantes. Mas, em outras modalidades, o conservante pode ser solúvel no carreador selecionado e fornecido na formulação.

Breve Descrição dos Desenhos

[0010] Para cada uma das Figuras 1-6, as microesferas compreendem um copolímero de poli(lactídeo-coglicolídeo) possuindo exenatida dispersa, como descrito no Exemplo 1. Para cada uma das Figuras 2-6, o carreador oleoso é um triglicerídeo de cadeia média (MCT) comercialmente disponível como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemanha).

[0011] A figura 1 fornece uma comparação da farmacocinética de quatro formulações diferentes de microesferas. Nas três formulações, o carreador era um óleo (por exemplo, óleo de gergelim; MIGLYOL® 812; oleato de etila). Na formulação comparativa, o carreador era um diluente aquoso.

[0012] A figura 2 é uma simulação gráfica (isto é, superposição nanoparamétrica) de dados extrapolados da figura 1 da concentração plasmática de exenatida com o tempo para a formulação de microesferas compreendendo o carreador oleoso e a formulação de microesferas compreendendo o carreador aquoso em Ratos Machos Sprague Dawley. O platô de concentração plasmática da exenatida pode ser alcançado após 5 dosagens.

[0013] A figura 3 ilustra a liberação in vitro para uma formulação compreendendo microesferas em um carreador oleoso comparado a formulações compreendendo microesferas em um carreador aquoso.

[0014] A figura 4 ilustra a liberação in vivo em ratos 10 horas para uma formulação compreendendo microesferas em carreador oleoso e uma formulação compreendendo microesferas em um carreador aquoso.

[0015] As figuras 5A e B ilustram a pureza da exenatida por 9 meses a temperaturas de 5°C e 6 meses a 25°C quando armazenadas nas formulações compreendendo as microesferas do Exemplo 1 com um carreador oleoso quando comparado com a pureza da exenatida que foi armazenada em microesferas secas do Exemplo 1. Na figura 5A, a pureza da exenatida foi determinada por forte troca de cátions HPLC. Na figura 5B, a pureza da exenatida foi determinada por HPLC de fase reversa.

[0016] A figura 6 ilustra a estabilidade/potência da exenatida em uma formulação onde as microesferas são suspensas em um carreador oleoso, onde a formulação é armazenada a 5°C e uma formulação é armazenada a 25°C.

Descrição Detalhada

[0017] A descrição fornece composições de liberação sustentada fornecidas em carreadores farmaceuticamente aceitáveis, para a liberação sustentada de um ingrediente farmacêutico ativo (API). As formulações podem compreender microesferas formadas por um polímero biocompatível, biodegradável, possuindo um ingrediente farmacêutico ativo disperso, onde as microesferas são suspensas em carreador não aquoso. As formulações são formulações injetáveis de um componente, comparadas a formulações injetáveis de dois componentes, que exigem que as microesferas sejam armazenadas a seco em um kit enquanto o carreador líquido pode ser armazenado em um kit separado, de forma que o paciente possa misturar as duas juntas antes da injeção. As formulações oferecem a conveniência de estabilidade a longo prazo de uma composição farmacêutica em um carreador líquido não aquoso, eliminando assim qualquer necessidade do paciente adicionar um carreador farmaceuticamente aceitável à composição farmacêutica antes da injeção. As formulações são fornecidas em um único kit para uso fácil pelo paciente, que só precisa agitar levemente a formulação antes de injetá-la do mesmo kit. Quando o kit fornecido é também um aparelho de injeção, mesmo a etapa de colocar a formulação em seringa é eliminada. As formulações descritas aqui oferecem a vantagem adicional importante de reduzir substancialmente a liberação em excesso do ingrediente farmacêutico ativo. Assim, mesmo ingredientes farmacêuticos ativos que possuem efeito tóxico em altas concentrações podem ser administrados com segurança usando as formulações aqui descritas.

[0018] O termo "paciente" refere-se a mamíferos, incluindo humanos, animais de estimação, animais de fazenda, animais de zoológico, e similares. Em uma modalidade, o paciente é um ser humano.

[0019] Os termos "tratando" ou "tratamento" referem-se à administração de um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos a um paciente que possui uma condição ou distúrbio ou uma predisposição por uma condição ou distúrbio, com o objetivo de aliviar, amenizar, remediar, melhorar, aprimorar, desacelerar ou parar a progressão ou piora da doença, ou pelo menos um sintoma da doença, condição ou distúrbio, ou a predisposição pela condição ou distúrbio.

[0020] "Exenatida" possui o mesmo significado e sequência de aminoácidos da exendina-4. Mais particularmente, a exenatida é um peptídeo sintético com a mesma sequência de aminoácidos da exendina-4, que é um peptídeo isolado do veneno do monstro de Gila.

Formulação com um Componente

[0021] Formulações prévias injetáveis continham pelo menos dois componentes. O primeiro componente pode ser microesferas secas e o segundo componente pode ser um carreador aquoso farmaceuticamente aceitável. O primeiro componente e segundo componente são armazenados em kits lacrados separados (por exemplo, frascos, câmaras de caneta de injeção). O paciente recebe a formulação de dois componentes, e o paciente ou farmacêutico deve misturar fisicamente os dois componentes juntos antes da injeção. No caso de uma caneta injetora, os dois componentes são misturados juntos imediatamente antes da injeção no paciente. Formulações de dois componentes tipicamente são administradas ao paciente num intervalo curto de tempo após serem misturadas com o carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o componente de microesferas e o carreador aquoso farmaceuticamente aceitável são misturados e a formulação é administrada ao paciente dentro de 30 a 60 minutos.

[0022] As formulações aqui descritas são formulações injetáveis de um componente. Um formulação injetável de um componente refere-se a uma formulação que contém as microesferas e o carreador farmaceuticamente aceitável fornecidos no mesmo kit, e que pode ser administrada ao paciente sem a necessidade de combinar as microesferas e o carreador farmaceuticamente aceitável. De acordo, a formulação de um componente é fabricada como formulação pré-misturada para injeção. Uma formulação de um componente fornece conveniência significante para fabricação, transporte, armazenamento, e uso pelo paciente.

[0023] Em outra modalidade, a formulação de um componente descrita aqui é fornecida em um kit lacrado. Um "kit lacrado" é um kit que não foi aberto, perfurado ou teve algo introduzido dentro dele, desde seu uso ou finalização da fabricação. O momento da finalização da fabricação é o momento quando o kit contendo a formulação é inicialmente lacrado. Os kits podem conter frascos (uso único ou múltiplo), seringas, canetas de injeção (por exemplo, uso único ou múltiplo), e similares.

Carreador

[0024] " Carreador" (ou veículo) refere-se a um material líquido não aquoso farmaceuticamente aceitável. O carreador é substancialmente inerte para que não interaja com as microesferas descritas aqui e não é tóxico, então não afeta negativamente o paciente. O carreador é preferencialmente aprovado ou espera aprovação de uma agência regulatória do governo federal ou estadual, ou está listado na Farmacopeia dos U.S. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em mamíferos, como humanos. O termo "carreador" pode incluir um ou mais compostos. O carreador é não solubilizante, de forma que não solubilize os polímeros que formam as microesferas. Em outra modalidade, o carreador não solubiliza os ingredientes farmacêuticos ativos dentro das microesferas. Por exemplo, o carreador não solubiliza a exenatida ou outros peptí- deos terapêuticos solúveis em água ou proteínas.

[0025] O termo "não aquoso"não exclui quantidades traços de água residual que não possuem impacto negativo demonstrado sobre a estabilidade das composições de liberação sustentada.

[0026] Assim, uma composição pode ter de 0,1% (p/p) de água ou até 0,25% (p/p) de água ou menos de 0,1% (p/v) de água ou menos de 0,25% (p/v) de água e ainda ser considerado não aquoso. O carreador não solubiliza as microesferas na extensão de ter um impacto negativo demonstrado sobre a estabilidade das microesferas ou perda demonstrada por excesso de liberação controlada. Em uma modalidade, o carreador não entra ou permeia o polímero biocompatível, biodegradável, e não é disperso dentro do polímero biocompatível, biodegradável. O carreador também não causa inchaço das microesferas a uma extensão que demonstre um impacto negativo na estabilidade das microesferas. Por exemplo, o inchaço pode ocorrer a um grau de menos de 1% e ainda ser considerado um carreador não aquoso que não incha as microesferas.

[0027] Em uma modalidade, o carreador não aquoso é um óleo farmaceuticamente aceitável. Um óleo é uma substância que está em estado líquido viscoso em temperaturas ambientes ou levemente mais quentes, e é hidrofóbico (imiscível em água) e lipofílico (miscível com outros óleos, literalmente). Exemplos de carreadores oleosos farmaceuticamente aceitáveis incluem óleos vegetais e óleos voláteis essenciais. Exemplos de óleos carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem óleo de coco, óleo de palmeira, óleo de palma, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de amêndoas, óleo de canola, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de açafroa, óleo de semente de algodão, etil oleato, e similares. O carreador pode compreender um óleo ou uma combinação de dois ou mais óleos.

[0028] Em uma modalidade, o carreador é um óleo fracionado ou uma combinação de dois ou mais óleos fracionados. Exemplos de óleos carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem óleo de coco fracionado, óleo de palmeira fracionado, óleo de palma fracionado, óleo de gergelim fracionado, óleo de girassol fracionado, óleo de amêndoas fracionado, óleo de canola fracionado, óleo de milho fracionado, óleo de girassol fracionado, óleo de amendoim fracionado, óleo de oliva fracionado, óleo de rícino fracionado, óleo de soja fracionado, óleo de açafroa fracionado, óleo de semente de algodão fracionado, e similares. Em uma modalidade, o carreador é óleo de coco fracionado. Em uma modalidade, o carreador é óleo de palma fracionado. Em uma modalidade, o carreador é óleo de coco fracionado e óleo de palma fracionado.

[0029] Como usado aqui, o fracionamento é um processo onde cadeias longas de ácidos graxos são removidas do óleo, de forma que o óleo fracionado resultante substancialmente compreende tri- glicerídeos de cadeia média. O versado da técnica apreciará que alguns ácidos graxos de cadeia longa podem permanecer no óleo fracionado, mas geralmente em quantidades menores do que 5% em peso ou menos do que 2% em peso do conteúdo total de ácidos graxos do óleo fracionado.

[0030] Em uma modalidade, o carreador é um triglicerídeo de cadeia longa, um triglicerídeo de cadeia média, um diglicerídeo, um monoglicerídeo, um diéster de ácido graxo propileno glicol, ou uma combinação de dois destes ou mais.

[0031] Em uma modalidade, o carreador é um triglicerídeo de cadeia média. O triglicerídeo de cadeia média pode ser sintético ou natural (por exemplo, produzido a partir de óleos fracionados, como óleo de coco e/ou óleo de palma). "Triglicerídeo de cadeia média"refere-se a ésteres de glicerol possuindo três cadeias de ácidos graxos Ce a Ci2, onde as três cadeias de ácidos graxos podem ser as mesmas ou diferentes. Triglicerídeos de cadeia média são representados pelo composto da Fórmula (I):

em que cada x é independentemente 4, 6, 8 o 10. Quando x é 4, a cadeia é referida como ácido graxo Ce. Quando x é 6, a cadeia é referida como ácido graxo Cs. Quando x é 8, a cadeia é referida como ácido graxo Cio. Quando x é 10, a cadeia é referida como ácido graxo C12. Em várias modalidades, cada x é o mesmo integrante; dois x são o mesmo integrante e um x é um integrante diferente; ou cada x é um integrante diferente.

[0032] Em várias modalidades, 0 triglicerídeo de cadeia média compreende ésteres de (i) três ácidos graxos Cs; (ü) três ácidos graxos C10; (iü) dois ácidos graxos Cs e um ácido graxo C10; (iv) dois ácidos graxos C10 e um ácido graxo Cs; (v) dois ácidos graxos Cs e um ácido graxo Ce; (vi) dois ácidos graxos C10 e um ácido graxo Ce; (vii) um ácido graxo Cs, um ácido graxo C10, e um ácido graxo Ce; ou (viii) qualquer outra combinação dos ácidos graxos Ce, Cs, C10 e C12. Em uma modalidade, 0 meio de cadeia de triglicerídeos compreende dois ácidos graxos Cs e um ácido graxo C10. Em uma modalidade, a cadeia de triglicerídeos média compreende um ácido graxo Cs e dois ácidos graxos C10.

[0033] O versado da tecnologia apreciará que uma mistura de triglicerídeos de cadeia média pode resultar de qualquer processo (por exemplo, fracionamento, hidrogenação) usado para preparar triglicerídeos de cadeia média. Por exemplo, substancialmente todos os triglicerídeos de cadeia média obtidos do óleo de coco fracionado podem compreender ácidos graxos Cs e/ou C10; porém, pode haver alguns triglicerídeos de cadeia média contendo ácidos graxos C6 e/ou C12.

[0034] Em uma modalidade, os triglicerídeos de cadeia média compreendem ésteres de (i) 0 a 2% em peso de ácido graxo C6, 65 a 80% em peso de ácido graxo Cs, 20 a 35% em peso de ácido graxo Cw, e 0 a 2% em peso de ácido graxo Cw; (ü) 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, 50 a 65% em peso de ácido graxo Cs, 30 a 45% em peso de ácido graxo C8, ácido graxo Cw, e 0 a 2% em peso de ácido graxo Cw; (iii) 0 a 2% em peso de ácido graxo C6, 45 a 65% em peso de ácido graxo C8, 30 a 45% em peso de ácido graxo Cw, 0 a 3% em peso de ácido graxo Cw; e 0 a 5% em peso de ácido linoleico; ou (iv) 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, 45 a 55% em peso de ácido graxo C8, 30 a 40% em peso de ácido graxo Cw, 0 a 3% em peso de ácido graxo Cw, e 10 a 20 de ácido succínico. Em uma modalidade, o triglicerídeo de cadeia média compreende 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, 50 a 65% em peso de ácido graxo C8, 30 a 45% em peso de ácido graxo Cw, e 0 a 2% em peso de ácido graxo Cw, e que é comercialmente disponível como MIGLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemanha). O peso em % é baseado no conteúdo de ácidos graxos totais dos triglicerídeos. Em uma modalidade, os triglicerídeos de cadeia média podem compreender até 2% de ácidos graxos Cu.

[0035] O carreador pode compreender um, dois três, quatro ou mais triglicerídeos de cadeia média diferentes. Em uma modalidade, o carreador compreende uma cadeia média de triglicerídeos compreendendo ésteres de dois ácidos graxos C8 e dois ácidos graxos Cw. Em uma modalidade, o carreador compreende dois triglicerídeos de cadeia média diferentes, onde um primeiro triglicerídeo de cadeia média compreende ésteres de dois ácidos graxos C8 e um ácido graxo Cw e um segundo triglicerídeo de cadeia média compreende ésteres de um ácido graxo C8 e dois ácidos graxos Cw.Em uma moda- lidade, o carreador compreende um triglicerídeo de cadeia média que compreende de 0 a 2% em peso de ácido graxo, 50 a 65% em peso de ácido graxo Cs, 30 a 45% em peso de ácido graxo Cw, 0 a 2% em peso de ácido graxo, baseado no conteúdo de ácidos graxos totais do triglicerídeo de cadeia média.

[0036] Os triglicerídeos podem ser preparados por métodos conhecidos na tecnologia e estão comercialmente disponíveis como MIGLYOL® 810, 812, 818, 829 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemanha) ou 25 NEOBEE® 1053, 895, M-5 (Stepan Company, Northfield, IL).

[0037] Em outra modalidade o carreador é um diéster de propileno glicol de ácidos graxos vegetais saturados com comprimentos de cadeia de Cs e Cw (ácido caprílico e ácido cáprico). Um exemplo de tal carreador comercialmente disponível é MIGLYOL® 840 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemanha). O carreador farmaceuticamente aceitável, não aquoso, pode opcionalmente compreender outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de excipien- tes incluem açúcares (por exemplo, sacarose, glicose, dextrose, galactose, maltose, trehalose, frutose, maltodextrina); alcoóis de açúcar (por exemplo, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalt, maltitol, lactitol, manitol, xilitol); conservantes (por exemplo, ácido benzoico, ácido sórbico, meta cresol, benzoato de sódio, sorbato de potássio, metilparabeno, propil- parabeno, butilparabeno, cloreto de benzalcônio, e similares, geralmente solúveis em óleo, com alguma solubilidade no carreador selecionado); e antioxidantes (por exemplo, metabissulfito de sódio, anisol hidróxi butilado, tolueno hidróxi butilado, sulfito de sódio, tocoferol, timol, ascorbato, gaiato de propila, e similares). Em uma modalidade, o carreador opcionalmente compreende manitol, maltodextrina, sorbitol, ou uma combinação de dois ou maisdos mes- mos.

[0038] O carreador farmaceuticamente aceitável pode conter um agente formador de gel; porém, o agente formador de gel só pode estar presente em uma quantidade que não cause um depósito de gel formado no local da administração in vivo da formulação. Em uma modalidade, carreador farmaceuticamente aceitável não contém um agente formador de gel. Agentes exemplares de formação de gel incluem derivados de celulose (por exemplo, hidroxipro- pil celulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celulose, metilcelulose); polioxietileno e polímeros de polioxi- propileno ou copolímeros (poloxâmeros); ácido de quitosana, e si-milares. O versado da técnica compreenderá que a formação de geis in vivo pode ser determinada por métodos conhecidos na tecnologia, como o uso de seções histológicas e corantes.

[0039] Em certas modalidades o carreador não aquoso, não so- lubilizante possui uma viscosidade de 5 cP a 200 cP ou de 10 cP a 90 cP. Em outras modalidades, a viscosidade do carreador não aquoso, não solubilizante é de 20 cP a 80 cP ou de 30 cP a 70 cP. Assim, com referência a esta descrição, a pessoa conhecedora da tecnologia será capaz de identificar outros óleos, triglicerídeos, ou compostos não aquosos que também podem estar presentes no carreador não aquoso, não solubilizante. Microesferas

[0040] O termo "microesferas" inclui microesferas, micropartícu- las, nanopartículas, péletes, cilindros, bastões, discos, e similares. Uma microesfera pode ter um formato esférico, não esférico ou irregular. A microesfera terá um tamanho adequado para injeção. Uma variação típica de tamanho para microesferas é 1000 microns ou menos. Em uma modalidade particular, a microesfera varia de um a 180 microns em diâmetro. Em outras modalidades, perfis de liberação adequada são obtidos quando as microesferas variam de 1 a 100 microns, de 30 a 90 microns, ou de 50 a 70 microns. Em uma modalidade, o tamanho médio da microesfera não é menor ou igual a 50, 60 ou 70 microns, e preferencial mente menos de 80, 90 ou 100 microns. Em tamanhos maiores, microesferas são preferencialmente substancialmente não agregados para permitir passagem através de uma agulha calibre 25, ou calibre 27, ou calibre 30, ou calibre 31. Perfis consistentes e de liberação superior são obtidos por controle da distribuição de tamanho. Em uma modalidade, um tamanho médio de microesferas é 50 microns e a menor e maior variação de microesferas está entre 30 a 90 microns, respectivamente. A distribuição de microesferas pode ser descrita usando um diâmetro médio do volume. O diâmetro médio da distribuição do volume representa o centro da gravidade da distribuição e é um tipo de "tamanho médio de partículas". Em várias modalidades, as microesferas possuem um diâmetro médio da distribuição de volume de 50 a 70 microns, 50 a 60 microns, ou 50, 60 ou 70 microns, com uma Distribuição de Volume (DV) de menos de ou 5%, 10%, ou 15% a 30 microns e uma DV maior ou igual a 80%, 85%, 90%, ou 95% a 90 microns. Em uma modalidade, as microesferas possuem um diâmetro médio da distribuição de volume de cerca de 60 microns, com uma Distribuição de Volume (DV) de menos de ou 10% a 30 microns e uma DV maior que ou 90%, a 90 microns.

[0041] As microesferas podem ser preparadas por processos conhecidos na tecnologia e descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N°s 7.563.871, 7.456.254, 7.223.440, 6.824.822, 6.667.061,6.495.164, and 6.479.065, cujas revelações são aqui incorporadas por referência.

[0042] Em outra modalidade, as microesferas possuem uma camada externa menos porosa, e ainda podem ter uma camada externa não porosa. De acordo, nas formulações descritas aqui o óleo não tem acesso aos espaços interiores ou poros ou mesmo a uma porção substancial dos espaços interiores ou poros. É especificamente contemplado que para cada uma das formulações aqui descritas as microesferas podem adicionalmente ter menos óleo (ou um carreador como aqui descrito) nos espaços interiores das microesferas. Assim, as vantagens das presentes formulações podem ser atingidas sem a presença de óleo nos espaços interiores das microesferas quando formuladas. Polímeros

[0043] As microesferas compreendem polímeros biocompatíveis, biodegradáveis. Um polímero é biocompatível se o polímero e qualquer produto de degradação do polímero for não tóxico ao paciente em níveis administrados e também não possua efeitos deletérios ou inde- sejados demonstrados no corpo do paciente, por exemplo, uma reação imunológica substancial no local da injeção. Biodegradável significa que o polímero será degradado ou erodirá in vivo para formar unidades menores ou espécies químicas. A degradação pode resultar, por exemplo, por processos enzimáticos, químicos e físicos.

[0044] Exemplos de polímeros biocompatíveis, biodegradáveis incluem, por exemplo, polilactídeos, poliglicolídeos, poli(lactídeo- coglicolídeos), ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, poli(ácido láctico-coácido glicólico), policaprolactonas, policarbonatos, polies- teramidas, polianidridos, ácidos poliamino, poliortoésteres, policia- noacrilatos, poli(p-dioxanona), polialquileno oxalatos, poliuretanos biodegradáveis, suas misturas e seus copolímeros. Pesos moleculares aceitáveis para os polímeros biocompatíveis, biodegradáveis podem ser determinados por uma pessoa de conhecimento na tecnologia levando em consideração fatores como a taxa de degradação desejada do polímero, propriedades físicas como força mecâ-nica, química de grupo final e taxa de dissolução do polímero. Tipi- camente, uma variação aceitável de peso molecular é de 2.000 Daltons a 2.000.000 de Daltons. O polímero biocompatível, biodegradável também pode ser selecionado baseado na viscosidade inerente do polímero. Viscosidades inerentes adequadas são 0,06 a 1,0 dL/g; cerca de 0,2 a 0,6 dL/g; ou 0,3 a 0,5 dL/g.

[0045] Em uma modalidade, o polímero biocompatível, biodegradável é um copolímero poli(lactídeo-coglicolídeo) (também referido como "PLGA") possuindo uma taxa lactídeo:glicolídeo de 70:30 a 30:70, ou 60:40 a 40:60 ou 50:50. O peso molecular do copolímero poli(lactídeo-coglicolídeo) é de 10.000 a 90.000 Daltons. Em outra modalidade, o peso molecular do copolímero de poli(lactídeo- coglicolídeo) é de 30.000 Daltons a 70.000, ou de 50.000 a 60.000 Daltons.

[0046] A formulação pode conter microesferas a uma concentração de 1 mg/ml a 500 mg/ml; de 25 mg/ml a 300 mg/ml, ou de 50 mg/ml a 200 mg/ml.

Ingrediente Farmacêutico Ativo

[0047] Um ingrediente farmacêutico ativo é um composto biologicamente ativo que possui um efeito terapêutico, profilático, ou outro efeito benéfico farmacológico e/ou fisiológico sobre o paciente. O ingrediente farmacêutico ativo também pode ser uma mistura de dois ou mais compostos. O termo "peptídeo" refere-se a qualquer composto que possua dois ou mais aminoácidos consecutivos. Como usado aqui, o termo "peptídeo" é sinônimo de peptídeo, poli- peptídeo e proteína. Em uma modalidade, o peptídeo possui um peso molecular de 500 Da a 100 kDa; de 1 kDa a 80 kDa; de 1 kDa a 50 kDa; de 1 kDa a 30 kDa; ou de 1 kDa a 20 kDa. Em uma mo-dalidade, o peptídeo compreende 2 a 500 resíduos de aminoácidos; 2 a 250 resíduos de aminoácidos; 5 a 100 resíduos de aminoácidos; ou 5 a 50 resíduos de aminoácidos.

[0048] Em uma modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo é um composto agonista receptor GLP-1, como uma exendina, um análogo de exendina, GLP-1 (7-37), um análogo de GLP-1 (7-37), e similares. Compostos exemplares de agonista receptor de GLP-1 incluem exendina-3, exenatida, GLP-1 (1-37), GLP-1 (7-37)-NH2, GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-36)-NH2, Leu14-exendina-4,Leu14,Phe25- exendina-4, exendina-4(1-28), Leu14-exendina-4(1-28), Leu14,Phe25- exendina-4(1-28), exendina-4(1-30), Leu14- exendina-4(1-30), Leu14,Phe25-exendina-4(1-30), liraglutídeo, e os compostos descritos em, por exemplo, Patente dos EUA N° 7157.555, Patente U.S. N° 7.220.721, Patente dos EUA N° 7.223.725, e WO 2007/139941; os conteúdos das quais são aqui incorporados por referência.

[0049] Outros peptídeos conhecidos na tecnologia podem ser usados como ingrediente farmacêutico ativo nas formulações aqui descritas. Peptídeos exemplares incluem amilina, agonistas da amilina (por exemplo, pramlintida, davalintida, Va127-davalintida); leptina, agonistas da leptina (por exemplo, metreleptina); PYY(3- 36) e seus análogos agonistas; glucagon, agonistas do glucagon, antagonistas do glucagon, quimera peptídea dos agonistas receptores de GLP-1 e agonistas do glucagon, quimera peptídea de amilina humana e calcitonina de salmão, insulina, heparina, heparina de baixo peso molecular, angiotensina, argipressina, argirelina, atosiban, bivalirudina, cetrorelix, desmopressina, enfuvirtida, depti- fibatida, GHRP-2, GHRP-6, gonadorelina, leuprolida, lisipressina, melanotano, nesiritida, octreotida, oxitocina, PT141, calcitonina, sermorelina, somatostatina, terlipressina, timopentina, timosina al, triptorelina, vapreotida, elcatonina, ziconotida, grelina, nafarelina, BNP-32, e similares.

[0050] O ingrediente farmacêutico ativo também pode ser uma molécula pequena. Uma "molécula pequena" é uma molécula or gânica. Exemplos de moléculas pequenas incluem metformina, sul- fonilureias, TZDs, estatinas (por exemplo, atorvastatina, cerivasta- tina, fluvastatina, Lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravasta- tina, rosuvastatina, simvastatina); beta-bloqueadores não seletivos e/ou alfa-1 bloqueadores (por exemplo, carvedilol, dilatrend, eucar- dic, carloc); inibidores de PDE3 (por exemplo, cilostazol); fármacos antiplaquetárias, fármacos antitrombóticas, fármacos anticoagulan- tes, inibidores da glicoproteína llb/llla, (por exemplo, abciximab, eptifibatida, tirofiban), fármacos antibacterianas (por exemplo, ci- profloxacina, norfloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, sparfloxa- cina, gemifloxacina, ecinofloxacina, delafloxacina); inibidores do fator Xa (por exemplo, glicosaminoglicanas, oligossacarídeos, he- parinoides); inibidores diretos de Xa (por exemplo, xabans); inibidores diretos da trombina (II) (por exemplo, hirudina, argatroban, da- bigatran, melagatran, ximelagatran, defibrotida, ramatroban, anti- trombina III, proteína C); fármacos trombolíticas (por exemplo, ati- vadores do plasminogênio, uroquinase, estreptoquinase, serina en- dopiptidases); inibidores da ACE(por exemplo, lisinopril, aceon, acertil, armix, coverene, coverex, coversum, prestarium, prexanil, Pre- xum, procaptan); receptor de ADP/inibidores de P2Y12 (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel); análogos da prostaglandina (por exemplo, beraprost, prostaciclina, iloprost, treprostinil); anticoagulantes (por exemplo, cumarina, coumatetralil, dicumarol, biscumacetato de etila, fenprocumon, warfarina, clorindiona, difenadiona, fenindiona, tio- clomarol); diuréticos (por exemplo, hidroclorotiazida); (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina); NSAIDs e inibidores da COX-3 (por exemplo, celecoxib, etoricoxib, parecoxib); sulfonanilidas (por exemplo, nimesulida), e similares.

[0051] O versado da técnica apreciará que as formulações descri- tas aqui podem conter dois ou mais peptídeos; duas ou mais moléculas pequenas; ou uma combinação de moléculas pequenas e peptídeos. Por exemplo, a formulação pode compreender dois conjuntos diferentes de microesferas, onde um conjunto de microesferas contém um peptídeo (por exemplo, pramlintida) e outro conjunto de microesferas contém um peptídeo diferente (por exemplo, metreleptina). Em uma modalidade, 1 a 99% das microesferas compreendem um ingrediente farmacêutico ativo e 99% a 1% das microesferas compreendem um ingrediente farmacêutico ativo diferente. Em outra modalidade, 30 a 70% das microesferas compreendem um ingrediente farmacêutico ativo e 70 a 30% das microesferas compreendem um ingrediente farmacêutico ativo diferente. O versado da técnica apreciará que a porcentagem de cada tipo de peptídeo na formulação será determinada pela potência relativa dos peptídeos. Esta formulação permite com vantagem que peptídeos de alta potência sejam combinados com peptídeos de baixa potência para fornecimento simultâneo a um paciente devido à baixa potência que os peptídeos podem ser fornecidos em mais microesferas e os peptídeos de alta potência podem ser fornecidos em menos microesferas na mesma formulação. Combinações exemplares de peptídeos e/ou pequenas moléculas que podem ser administradas em diferentes conjuntos de microesferas na mesma formulação incluem: pramlintida e insulina; pramlintida e metreleptina; davalintida e metreleptina; exenatida e metreleptina; lovastatina e nia- cina; atorvastatina e amlodipina; simvastatina e ezetimibe; exenatida e metformina; e similares.

[0052] As formulações geralmente contêm de 0,01% (p/p) a 50% (p/p) do ingrediente farmacêutico ativo (baseado no peso total da composição). Por exemplo, a quantidade do ingrediente farmacêutico ativo pode ser de 0,1% (p/p) a 30% (p/p) do peso total da composição. A quantidade de ingrediente farmacêutico ativo varia dependendo do efeito desejado, potência do agente, níveis de liberação planejados, e o período de tempo no qual o peptídeo será liberado. Em certas modalidades, a variação da carga está entre 0,1% (p/p) a 10% (p/p), por exemplo, de 0,5% (p/p) a 5% (p/p), ou de 1% a 5% (p/p). Quando o ingrediente farmacêutico ativo é um agonista receptor do GLP-1, perfis de liberação adequados podem ser obtidos quando o ingrediente farmacêutico ativo como a exenatida, são carreadores a 2% p/p a 7% p/p, incluindo a 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p, 5% p/p, 6% p/p, ou 7% p/p.

Açúcares

[0053] As microesferas também podem compreender um ou mais açúcares. Um açúcar é um monossacarídeo, dissacarídeo ou oligossacarídeo ou seu derivado. Alcoóis açúcares de monossaca- rídeos são derivados adequados do açúcar. Monossacarídeos incluem, sem limitação, glicose, frutose e manose. Um dissacarídeo, como aqui definido, é um composto no qual a hidrólise gera duas moléculas de um monossacarídeo. Dissacarídeos adequados incluem, sem limitação, sacarose, lactose e trehalose. Oligossacarí- deos adequados incluem, sem limitação, rafinose,e acarbose. As microesferaws podem ainda comprreender glicose, dextrose, galactose, maltose, frutose, manose, sacarose, lactose, trehalose, rafi- nose, acarbose, gicol, glicerol, eritritol. Em uma modalidade, o açúcar é sacarose, glicose, manose ou frutose. Em uma modalidade, o açúcar é sacarose.

[0054] A quantidade de açúcar presente nas microesferas pode variar de 0,01% (p/p) a 50% (p/p), como de 0,01% (p/p) a 10% (p/p), como de 0,1% (p/p) a 5% (p/p) do peso total da composição. Em uma modalidade, cerca de 2% (p/p) de sacarose é usado.

[0055] Alternativamente, a quantidade de açúcar presente nas microesferas pode ser referido em uma taxa em peso com o ingre diente farmacêutico ativo. Por exemplo, o ingrediente farmacêutico ativo e açúcar podem estar presentes em uma taxa de 10:1 a 1:10 peso:peso. Em modalidades particularmente preferidas, a taxa do ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, exenatida) ao açúcar (por exemplo, sacarose) é de 3:2 (p/p), 4:2 (p/p), ou 5:2 (p/p). Combinações de dois ou mais açúcares também podem ser usadas. A quantidade de açúcar, quando uma combinação é empregada, é a mesma das variações citadas acima.

Liberação Sustentada

[0056] As composições são composições de liberação sustentada, significando que o ingrediente farmacêutico ativo contido nas composições será liberado no paciente por um período estendido de tempo, como, por exemplo, um período de dois dias, ou três dias, ou pelo menos dois dias, ou pelo menos três dias, ou por um período de uma semana, duas semanas, um mês, três meses, ou um ano. A liberação do ingrediente farmacêutico ativo é considerada completa quando não há mais um nível terapêutico de ingrediente farmacêutico ativo no corpo do paciente, como determinado pelo julgamento médico dos conhecedores da tecnologia.

[0057] Cmax, como usado aqui, é a concentração sérica máxima do fármaco que ocorre durante o período da liberação que é monitorado. Cave, como usado aqui, é a concentração sérica média do fármaco derivada pela divisão da área sob a curva (AUC) do perfil de liberação pela duração da liberação.

[0058] Em uma modalidade, a taxa de Cmax para Cave é de 3 ou menos. Este perfil é particularmente desejável para polipeptídeos anti- diabéticos ou glicorregulatórios, como os descritos aqui. Uma taxa de 3 ou menos pode fornecer uma Cave em janela terapêutica enquanto evita efeitos colaterais adversos do fármaco, que podem resultar de taxas maiores. Ainda controlando os aspectos físicos da composição de liberação sustentada, como aqui descrito, um perfil de liberação superior desejada pode ser alcançado e controlado, por exemplo, por seleção apropriada das propriedades do carreador, como viscosidade. Assim, é fornecida um excesso de liberação reduzido (por exemplo, liberação inicial; por exemplo, Cmax a 0-1 dias). Em outras modalidades, a taxa Cmax a Cave é de 1 a 3, ou de 1 a 3, ou de 2 a cerca de 3, ou de 2 a 3. Além disso, a Cmax, se presente, pode ser mudada do período de excesso ou liberação inicial na "fase sustentada" da liberação. Em uma modalidade, a Cmax pode ocorrer em pelo menos 7, 14, 21, 28, 35 ou 42 dias pós administração e pode ocorrer em qualquer dia íntegro no meio. Em outra modalidade, a Cmax ocorre a 21 a 35 dias após a administração, e em outra modalidade é de 28 a 31 dias, e ainda cerca de 28 dias após a administração. Em outra modalidade, a concentração máxima do fármaco (por exemplo, concentração plasmática), ocorre em pelo menos 7, 14, 21, 28, 35 ou 42 dias após a administração e pode ocorrer em qualquer dia íntegro no meio. Em ainda outra modalidade, a concentração máxima do fármaco ocorre em 21 a 35 dias após a administração, particularmente no caso de agentes gli- coregulatórios como exendina-4, GLP-1, GIP ou seus análogos.

Longa Vida útil

[0059] Uma vantagem oferecida pelas presentes formulações é uma longa vida útil para a formulação. Descobriu-se inesperadamente que composições de liberação sustentada mantém uma estabilidade considerável quando armazenadas em carreador não aquoso como aqui descrito. Em uma modalidade, a formulação possui vida útil de pelo menos 6 meses. Em outras modalidades, a formulação possui uma vida útil de pelo menos 1 ano, ou pelo menos 18 meses, ou pelo menos 2 anos. Por "vida útil" significa que a formulação pode ser armazenada ou mantida por aquele período de tempo sob condições ambientais apropriadas enquanto mantém pelo menos 90% da atividade desejada do ingrediente farmacêutico ativo relativo à atividade na formulação inicial (como 100%). Em outra modalidade, o ingrediente farmacêutico ativo mantém pelo menos 95%, ou pelo menos 98% ou pelo menos 99% de sua atividade desejada quando comparado com sua atividade imediatamente antes do armazenamento. Quando a formulação contém microesferas, a vida útil também se refere à retenção do tamanho de partículas e/ou morfologia das microesferas. A retenção da morfor- logia do tamanho pode ser determinada por exame microscópico, cujo uso é conhecido pelas pessoas conhecedoras da tecnologia.

[0060] Quando formulado como aqui descrita um peptídeo ou proteína como ingrediente ativo, é menos suscetível à oxidação e à hidrólise, química ou proteolítica, durante o armazenamento e durante seu período de liberação sustentada após a injeção. A adição de um antioxidante ou outro estabilizador não é necessária nessas formulações, particularmente aquelas onde o carreador é um trigli- cerídeo de cadeia média.

Redução da Liberação em Excesso

[0061] Outra vantagem das presentes formulações é que a formulações, de acordo com a presente descrição, oferecem uma taxa de liberação em excesso significantemente reduzida comparadas com outras formulações. Quando formulações de liberação sustentada injetáveis previamente disponíveis são injetadas em um paciente, normalmente há um "excesso" de ingrediente ativo ou agente associado com a injeção. Sem desejar ligar-se a nenhuma teoria específica, acredita-se que este excesso é causado pela quantidade de ingrediente farmacêutico ativo na formulação que não é mantido dentro do polímero que é liberado com o tempo. Por "liberação em excesso", significa a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo liberado dentro das primeiras 24 horas após a inje ção. Em outras modalidades, é a quantidade de ativos que são liberados por 1 hora, ou 2 horas, ou 4 horas, ou 8 horas, ou 12 horas após a injeção. Em várias modalidades, a formulação da invenção possui uma liberação em excesso após a injeção de menos de 10%, menos de 5%, menos de 3%, menos de 2,5%, menos de 2%, menos de 1%, ou menos de 0,75%, menos de 0,5%, menos de 0,25% ou menos de 0,1%. As porcentagens referem-se à porcentagem da quantidade total de ingrediente farmacêutico ativo na formulação injetada. Após a injeção da formulação no paciente, a liberação em excesso pode ocorrer a qualquer momento dentro de 24 horas, portanto pode haver um tempo de atraso onde substancialmente nenhum ingrediente farmacêutico ativo é liberado das microesferas, e então as microesferas poliméricas começam a se degradar e liberar o ingrediente farmacêutico ativo. O versado da técnica apreciará que o período de tempo quando a liberação em excesso ocorre pode variar de paciente para paciente.

[0062] O excesso pode ser avaliado por medição da proporção da área total sob a curva por um período de tempo em particular após a administração de um fármaco. A área sob a curva (AUC) é uma medição bem estabelecida nas ciências farmacêuticas, e as medições da quantidade de fármaco ou ingrediente ativo que atinge a corrente sanguínea em um determinado período de tempo. Como é bem conhecido na tecnologia, o período de tempo selecionado varia dependendo do período de tempo que a concentração do fármaco no sangue é esperada ser detectável ou dentro da janela terapêutica do fármaco. A AUC é calculada por medição da concentração do fármaco no sangue, por exemplo, concentrações plasmáticas, em vários momentos durante o período de tempo selecionado e então calculando a área total sob a curva obtida. Em uma modalidade de exemplo, a área sob a curva é medida por um período de 42 dias e usando as formulações aqui des critas, a liberação ou excesso como medido dentro das primeiras 24 horas é 5% ou menos, 2% ou menos, 1,5% ou menos, 1% ou menos, 0,5% ou menos da AUC total. Em outra modalidade, as formulações aqui descritas resultam em um excesso ou proporção da AUC que é 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, 5% ou menos, ou 2% ou menos do que a obtida quando a composição de liberação sustentada é contida em um carreador no qual o ingrediente farmacêutico ativo é solúvel.

[0063] Em outra modalidade, as formulações aqui descritas limitam o excesso inicial que o limite superior da janela terapêutica para o ingrediente farmacêutico ativo não é excedida. A janela terapêutica é a variação da concentração do ingrediente farmacêutico ativo na circulação, acima da qual o ingrediente farmacêutico ativo possui seu efeito desejado, mas abaixo da concentração na qual efeitos adversos associados com o ingrediente farmacêutico ativo superam os benefícios como seria geralmente aceito entre os médicos. Em uma modalidade exemplar, o ingrediente farmacêutico ativo é uma exendina, por exemplo, exenatida, ou seu análogo agonista, e a administração das formulações descritas não resultam em um nível de ingrediente farmacêutico ativo circulante excedendo 400 pg/ml durante as primeiras 24 horas após a administração. Em outra modalidade exemplar, o ingrediente farmacêutico ativo é uma exendina, por exemplo, exenatida, ou seu análogo agonista, e a administração das formulações descritas não resulta em nível circulante de ingrediente farmacêutico ativo excedendo 350 pg/ml durante as primeiras 24 horas após a administração.

[0064] O excesso inicial pode também ser avaliado comparan- do-se as concentrações circulantes do ingrediente farmacêutico ativo em um período de tempo imediatamente após a administração da formulação com a concentração circulante do fármaco em um segundo período de tempo que segue imediatamente o primeiro. Em uma modalidade, o uso das formulações da presente descrição resultam em concentrações circulantes de ingrediente farmacêutico ativo durante as primeiras 24 horas após a administração que não excedem a concentração circulante durante o próximo período de 24 horas. Em outra modalidade, o uso de formulações da presente descrição resulta em concentração média circulante de ingrediente farmacêutico ativo durante as primeiras 24 horas após a administração não excedendo a concentração circulante média durante o próximo período de 24 horas.

Métodos de Armazenamento

[0065] Outro aspecto fornece métodos de armazenamento das formulações de liberação sustentada descritas aqui. Os métodos de armazenamento das formulações aqui descritas também podem ser referidos como métodos de prevenir a degradação das microesferas. Por "armazenamento" significa que a formulação é mantida por um período de tempo dentro de seu kit sem adição de qualquer componente adicional ao kit e sem remover a formulação do kit (por exemplo, nas instalações de fábrica, durante o transporte, e na farmácia). O tempo de armazenamento tipicamente será a quantidade de tempo entre a embalagem da formulação e seu uso pelo paciente. Após o tempo de armazenamento a formulação é administrada ao paciente em necessidade. "Administrar" ao paciente inclui autoadministração. Os métodos envolvem armazenar as formulações de liberação sustentada por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 3 meses, 1 ano, 18 meses, ou 2 anos. Em algumas modalidades, as formulações podem ser armazenadas a 5°C ou 25°C. Há uma mínima degradação das microesferas quando as formulações são armazenadas por tais períodos estendidos de tempo.

[0066] Em outra modalidade, a invenção fornece métodos de manter a potência de (por exemplo, prevenir a perda de atividade biológica) e/ou pureza (por exemplo, prevenir mudanças químicas na molécula) em um ingrediente farmacêutico ativo. Assim, um peptídeo ou proteína ou outro API que passou por uma mudança química (por exemplo, oxidação) pode resultar em perda de pureza, mas ainda assim manter sua potência. Os métodos envolvem armazenar uma microesfera compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo em um carreador não aquoso como aqui descrito por um período de tempo, onde a potência e/ou pureza do ingrediente farmacêutico ativo é mantida pelas microesferas e o carreador não aquoso. Nas formulações aqui descritas, pelo menos 80%, 90%, 95%, 98%, ou 99% da potência e/ou pureza do ingrediente farmacêutico ativo é mantida por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 3 meses, 1 ano, 18 meses, ou 2 anos.

Métodos de Administracão/Tratamento

[0067] Em outro aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos de administrar um ingrediente farmacêutico ativo a um paciente em necessidade. Os métodos envolvem administrar ao paciente uma formulação ou composição como aqui descrito. Quaisquer das formulações aqui descritas um dos métodos aqui descritos. Por exemplo, as podem ser administradas por via subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intra-abdominal, intravenosa, ou qualquer maneira adequada de administração.

[0068] Em uma modalidade, as formulações aqui descritas são administradas subcutaneamente. Em uma modalidade, os métodos envolvem injetar a formulação sem o paciente realizar uma etapa anterior de combinar a composição de liberação sustentada com um segundo carreador.

[0069] Em uma modalidade, a administração não compreende uma etapa de mistura. Uma etapa de mistura é uma etapa onde as microesferas são combinadas com um carreador antes da injeção. Em várias modalidades, a etapa de mistura é uma etapa onde as microesferas são combinadas com um carreador dentro do período de 1 semana antes da injeção no paciente. O carreador pode ser um carreador não aquoso, como os descritos aqui. A administração da formulação refere-se ao processo completo do usuário interagir com a formulação, incluindo mistura, combinação de quaisquer ingredientes formando a formulação, e a injeção ou outra forma de fornecer a formulação ao paciente.

[0070] A frequência da administração pode variar dependendo de uma combinação de fatores, como a quantidade da formulação administrada, o perfil de liberação da formulação, a quantidade de ingrediente farmacêutico ativo na formulação, e o nível circulante de ingrediente farmacêutico ativo a ser alcançado. Em modalidades particulares, as formulações aqui descritas podem ser administradas uma vez ao dia, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez ao mês, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses, uma vez a cada quatro meses, uma vez a cada seis meses, ou uma vez ao ano. Em uma modalidade, a formulação é adminis-trada uma vez por semana. Em outra modalidade, a formulação é administrada uma vez por mês.

[0071] Quando as formulações compreendem um agonista receptor GLP-1, como GLP-1 ou seu análogo, ou uma exendina (por exemplo, exenatida), ou seu análogo, podem ser usadas para tratar numerosas doenças, como diabetes (por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo II, diabetes gestacional), deficiência da tolerância à glicose, hiperglicemia (por exemplo, jejum e pós prandial), obesidade, sobrepeso, doença hepática gordurosa não alcoólica, estea- to-hepatite não alcoólica (NASH), e similares. As formulações com- preendendo um agonista receptor de GLP-1 (por exemplo, exenatida) também serão úteis para estimular a liberação de insulina; diminuir o glucagon no plasma; reduzir o consumo de alimentos; reduzir o apetite, diminuir a motilidade gástrica, retardar o esvaziamento gástrico, diminuir os lipídeos no plasma(por exemplo, triglicerídeos, colesterol), e similares. Estes métodos de tratamento são descritos, por exemplo, na Patente U.S N° 5.424.286, Patente U.S. N° 6.858.576, Patente U.S. N° 6.872.700, Patente U.S. N° 6.956.025, e Patente U.S. N° 6.956.025 e WO 2007/022518; os conteúdos das quais são aqui incorporados por referência.

[0072] Em certas modalidades, a administração de qualquer uma das formulações fornecidas aqui compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em 2 horas de glicose plasmática de menos de 300 mg/dl, 275 mg/dl, 250 mg/dl, ou menos de 225 mg/dl. Em certas modalidades, a administração de qualquer uma das formulações fornecidas aqui compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em 2 horas de glicose plasmática de menos de 200 mg/dl. Em outras modalidades, a administração de qualquer uma das formulações aqui fornecidas compreende um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em 2 horas de glicose plasmática de menos de 190 mg/dl, 180 mg/dl, 170 mg/dl, 160 mg/dl, ou menos de 150 mg/dl. Em certas modalidades, a administração de uma das formulações aqui fornecidas compreendendo um peptídeo glu-corregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em 2 horas de glicose plasmática de menos de 140 mg/dl. Em certas modalidades, a administração de qualquer uma das formulações fornecidas aqui compreende um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resultando em nível de glicose sanguínea em jejum (FBG) venosa ou capilar de menos de 200 mg/dl, 175 mg/dl, 150 mg/dl, 140 mg/dl, 130 mg/dl, 120 mg/dl, ou menos de 115 mg/dl. Em uma modalidade, o nível FBG de menos de 110 mg/dl é atingido, enquanto em outra modalidade um nível FBG de menos de 100 mg/dl é atingido.

[0073] Em certas modalidades, a administração de qualquer uma das formulações fornecidas aqui compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em 2 horas de nível de glicose sanguínea capilar ou venosa de menos de 300 mg/dl, 275 mg/dl, 250 mg/dl, 225 mg/dl, ou menos de 200 mg/dl. Em certas modalidades, a administração de uma das formulações aqui fornecidas compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em 2 horas de nível de glicose plasmática de menos de 180 mg/dl. Em outras modalidades, a administração de qualquer uma das formulações fornecidas aqui compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em níveis de glicose sanguínea de menos de 170 mg/dl, 160 mg/dl, 150 mg/dl, 140 mg/dl, 130 mg/dl, ou menos de 120 mg/dl. Em modalidades particulares, a administração de qualquer uma das formulações fornecidas aqui compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resultam em 2 horas de níveis de glicose sanguínea venosa de menos de 20 mg/dl, enquanto em outras modalidades, um nível de 2 horas de glicose sanguínea de menos de 140 mg/dl é atingido.

[0074] Em uma modalidade, os níveis de glicose são níveis de glicose média calculados por um período de tempo escolhido. Exemplos específicos incluem, sem limitação, níveis de glicose média diários, níveis de glicose média semanais, níveis de glicose média mensais, ou níveis de glicose média anuais. Níveis de glico- se circulante em duas horas são determinados após um teste de tolerância oral à glicose (OGTT).No teste padrão, 75 g de glicose anidra são dissolvidos em 250-300 ml de água e administrados por 5 minutos. Em crianças, a glicose é administrada a uma taxa de 1,75 g/kg de peso corporal até um máximo de 75 gramas de glicose. Um nível de base de glicose é obtido antes da ingestão e então tipicamente a cada 30 minutos por 2 horas. Para diabetes gestaci- onal, um teste de 100 g, por 3 horas, é frequentemente usado.

[0075] Devido à glicose cruzar livremente a membrana celular das hemácias, a hemoglobina dos eritrócitos passa por uma glicosi- lação não enzimática nos resíduos de amina. A hemoglobina Al c (HbAlc) refere-se à porcentagem de moléculas de hemoglobina com metades de glicose anexas às valinas N-terminais de cada uma das duas beta-cadeias. A glicohemogobina inclui HbAlc juntamente com outras formas de hemoglobina onde a glicosilação ocorreu em outros aminoácidos. A porcentagem de moléculas de hemoglobina passando por glicosilação é proporcional à média das concentrações de glicose ambiente durante os 60-90 dias anteriores. A HbAlc é uma medida comumente usada para avaliar o estado do controle glicêmico em pacientes com diabetes.

[0076] Em uma modalidade, a administração de qualquer uma das formulações aqui fornecidas compreendendo um peptídeo glu- corregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em uma redução, manutenção, ou ambos, dos níveis de HbAlc de menos de 8%. Em outra modalidade, os níveis de HbAlc são reduzidos, mantidos, ou ambos, a menos de 7,5%, enquanto em outra modalidade, os níveis de HbAlc são reduzidos, mantidos, ou ambos, a menos de 7%. Em uma modalidade, a administração de qualquer uma das formulações aqui fornecidas compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exe- natida, resulta em uma redução, manutenção, ou ambos, dos níveis de HbAlc para menos de 6,5%, menos de 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, ou 4%. Assim, as composições aqui descritas são úteis em um método de reduzir ou manter os níveis de HbAlc no sangue, os métodos compreendendo administrar uma composição aqui descrita. Em uma modalidade, a administração de qualquer uma das formulações aqui fornecidas compreendendo um peptídeo glucor-regulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em uma redução, manutenção de, ou ambos, dos níveis de hemoglobina glicosilada de menos de 10%. Em outra modalidade, os níveis de hemoglobina glicosilada são reduzidos a, mantidos a, ou ambos, a menos de 9,5%; enquanto em outra modalidade, os níveis de hemoglobina glicosilada são reduzidos a, mantidos, a, ou ambos, a menos de 9%. Em uma modalidade, a administração de qualquer uma das formulações aqui fornecidas compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em uma redução, manutenção, ou ambos dos níveis de hemoglobina glicosilada para menos de 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4,5%, ou 4%. Em outros aspectos, a administração de qualquer uma das formulações aqui fornecidas compreendendo um peptídeo glucorregulatório como uma exendina, por exemplo, exenatida, resulta em uma diminuição da HbAlc em pelo menos 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1%, 1,2%, 1,4%, 1,6%, 1,8%, ou pelo menos 2%. Assim, a invenção fornece métodos de reduzir ou manter os níveis de hemoglobina glicosilada no sangue, os métodos envolvendo administrar uma composição aqui descrita.

[0077] Deve-se perceber que um paciente em necessidade de diminuir a glicose sanguínea não se limita a pacientes que possuem diabetes mellitus, mas pode incluir qualquer paciente sofrendo de hiperglicemia por qualquer razão, incluindo, sem limitação, injú- rias, trauma, cirurgia, derrame e enfarte do miocárdio. A quantidade de glicose diminuída varia com o paciente em questão e depende de fatores como a severidade da hiperglicemia e a severidade da doença, distúrbio ou condição em questão.

Exemplos

[0078] Os seguintes exemplos não limitantes fornecem outras ilustrações de fabricação e uso das formulações aqui descritas, e não pretendem limitar o escopo das reivindicações em anexo. Com relação aos Exemplos, o óleo de MCT refere-se a um óleo de triglicerídeos de cadeia média que está comercialmente disponível como Ml- GLYOL® 812 (Sasol Germany GmbH, Witten, Alemanha).

Exemplo 1

[0079] As microesferas podem ser preparadas por processos conhecidos na tecnologia e descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N°s 7.563.871 e Patente U.S. N° 7.456.254. As microesferas compreendendo um copolímero de poli(lactídeo-coglicolídeo) possuindo 5% (p/p) de exenatida e 2% (p/p) de sacarose dispersas foram obtidas. O copolímero poli(lactídeo-coglicolídeo) possui uma taxa de lactídeo:glicolídeo de 1:1. Estas microesferas estão atual-mente sendo desenvolvidas por Amylin Pharmaceuticals, Inc. (San Diego, CA), Alkermes, Inc. (Cambridge, MA), e Eli Lilly and Company (Indianapolis, IN) para uma formulação uma vez por semana para tratamento de diabetes. Gedulin et al, Diabetologia, 48:1380- 1385 (2004).

Exemplo 2

[0080] A estabilidade das microesferas do Exemplo 1 foi investigada para determinar sua estabilidade por um período estendido de tempo enquanto armazenadas em um carreador não aquoso. Microesferas do Exemplo 1 foram armazenadas por um período de 6 meses a 5°C em uma formulação compreendendo um carreador não aquoso (por exemplo, óleo de gergelim; óleo MCT; e oleato de etila, que é um monoglicerídeo). O controle foi uma formulação aquosa compreendendo as microesferas do Exemplo 1 em um carreador aquoso contendo carboximetil celulose e um surfactante.

[0081] A estabilidade das microesferas foi determinada por morfologia e tamanho de partículas através do exame em microscópio. A pureza da exenatida, potência (por avaliação HPLC), e liberação in vitrotambém foram determinadas. Como mostrado na Tabela 1, após 6 meses de armazenamento, a estrutura física (isto é, tamanho, morfologia) das microesferas não mudou.

[0082] Como mostrado na Tabela 2, as microesferas armazenadas em óleo MCT não mostraram mudanças na pureza da exenatida baseado em uma análise HPLC. As impurezas também podem ser referidas como produtos de degradação do peptídeo. Alta pureza significa relativamente pouca degradação do peptídeo. A pureza é relativa à formulação no momento zero. As microesferas armazenadas em óleo de gergelim e etil oleato mostraram uma leve diminuição na pureza da exenatida. As impurezas não parecem ser relacionadas ao óleo ou polímero de poli(lactídeo-coglicolídeo) (baseado nos períodos de retenção), mas pareceram ser relacionadas à estabilidade da própria exenatida.

[0083] A Tabela 3 mostra que a potência da exenatida não diminuiu significantemente pelo período de 6 meses, não importando qual carreador não aquoso foi usado.

Exemplo 3

[0084] A farmacocinética das formulações do Exemplo 2 foi determinada, exceto que 2% (p/p) de lecitina foi adicionado ao carreador oleato de etila. Injeções únicas com uma dose de 53 mg/ml de microesferas por ml de carreador não aquoso foram administradas a 6 ratos com uma agulha calibre 21. Em estudo, uma comparação também foi feita com as microesferas do Exemplo 1 que foram misturadas com um carreador aquoso logo antes da injeção.

[0085] A figura 1 fornece uma comparação da farmacocinética das quatro formulações diferentes de microesferas contendo exenatida. Nas três formulações, o carreador é um óleo (por exemplo, óleo de gergelim, óleo MCT, oleato de etila). Em uma formulação comparativa, o carreador é um diluente aquoso. Como podem ser vistos nos dados, as formulações possuindo um carreador oleoso tiveram excesso reduzido quando comparadas com as formulações possuindo um carreador aquoso.

[0086] A figura 2 é uma simulação gráfica dos dados extrapolados da figura 1 da concentração de exenatida no plasma pelo tempo da formulação compreendendo o carreador óleo MCT e a formulação comparativa compreendendo o carreador aquoso. O platô de concentração plasmática da exenatida pode ser alcançado após 5 dosagens.

Exemplo 4

[0087] Uma formulação compreendendo as microesferas do Exemplo 1 em carreador aquoso e uma formulação compreendendo as microesferas do Exemplo 1 em um carreador MCT foram preparadas. A liberação em excesso foi avaliada por adição de 0,75 ml das formulações a um tampão de liberação HEPES 10 mM. A mistura foi agitada para assegurar que as microesferas alcançaram total contato com o tampão de liberação HEPES. Após incubação a 37°C por uma hora, a mistura foi centrifugada e a fase aquosa foi analisada por HPLC para determinar a liberação do excesso. A concentração da dose testada para liberação foi 150 mg/ml.

[0088] A figura 3 mostra a menor liberação de excesso da formulação possuindo o carreador oleoso comparada às formulações possuindo um carreador aquoso. O gráfico mostra que com um carreador aquoso, cerca de 0,6% de exenatida foi liberado no excesso. Com a formulação possuindo o carreador óleo MCT, menos de 0,1% de exenatida foi liberada em excesso.

[0089] A figura 4 ilustra o perfil de liberação in vivo em ratos por 10 horas para a formulação do Exemplo 1 em óleo MCT comparada a uma formulação compreendendo as mesmas microesferas em um carreador aquoso (salino). No período de tempo seguinte à administração subcutânea da formulação, a entrada de exenatida no plasma foi marcadamente menor do que a mesma microesfera administrada no carreador aquoso. A formulação da invenção não mostra liberação em excesso, e uma entrada marcadamente mais gradual no plasma sanguíneo versus a formulação aquosa. Em contraste, a formulação aquosa mostrou uma liberação de excesso seguida por uma entrada mais aguda no plasma sanguíneo.

Exemplo 5

[0090] Micropartículas foram preparadas de maneira similar às descritas nos exemplos da Patente U.S. N° 5.439.688, cuja descrição é aqui incorporada por referência. Oito amostras foram preparadas brevemente misturando um ingrediente farmacêutico ativo (como da- valintida, pramlintida, metreleptina, albumina sérica bovina, salicilato de sódio, ácido salicílico, minociclina HC1, insulina) e polímero (por exemplo, copolímero de poli(lactídeo-coglicolídeo) ou copolímero de policaprolactona/PLGA) e então a mistura foi colocada em um moedor para obter um pó bem homogeneizado.As misturas variaram de 2% a 10% p/p do ingrediente farmacêutico ativo. O pó misturado foi transferido para um extrusor onde a temperatura foi ajustada de acordo com o polímero escolhido. Alguns polímeros precisaram de maiores temperaturas para produzir um derretimento com melhores propriedades de fluxo. O extrusor continha parafusos iguais que se moviam no sentido horário para produzir uma mistura eficiente. O material foi extrusado por um orifício de 1,5 mm, coletado, resfriado a temperatura ambiente, e cortado em fitas pequenas de cerca de 2,5-5 centímetros (1-2 polega- das)de comprimento. Estas fitas foram então alimentadas em um moedor de rotor de 12 dentes, seguido por uma etapa de peneiragem para produzir micropartículasde 20 a 100 microns. As micropartículas foram coletadas e armazenadas a 5°C até seu uso.

[0091] Amostras experimentais foram preparadas dispersando 50 mg das micropartículas em 0,75 ml de um carreador oleoso de MCT. As amostras foram armazenadas a 5°C e 25°C por dois dias, duas semanas, ou um mês, quando amostras representativas de tempo foram testadas. A fração do fármaco que permaneceu nas micropartículas e a fração da fármaco que particionou no carreador de óleo MCT foram determinadas. Brevemente, as amostras foram centrifugadas para separar as micropartículas do carreador de óleo MCT. Cada porção foi tratada independentemente para determinar a quantidade de fármaco que continha. Os resultados são relatados com base na porcentagem residindo em cada porção independente.

[0092] Os dados nas Tabelas 4-8 ilustram a ampla aplicabilidade das formulações de liberação sustentada descritas aqui para uma variedade de ingredientes farmacêuticos ativos diferentes, incluindo peptídeos e pequenas moléculas. As composições foram produzidas com sucesso usando uma variedade de peptídeos, albumina sérica bovina, e mesmo uma seleção de pequenas moléculas. Surpreendentemente, o ácido salicílico, que é solúvel em óleo, não migrou para o óleo carreador MCT, apesar de sua solubilidade no óleo MCT ser maior do que 30 mg/ml. Assim, as micropartículas permanecem intactas após armazenamento em MCT mesmo quando o ingrediente farmacêutico ativo é solúvel em MCT. Os dados ainda ilustram que as composições podem ser produzidas com sucesso mesmo usando outras misturas de polímeros nas micropartículas.

Exemplo 6

[0093] A porcentagem da pureza da exenantida foi medida por HPLC em intervalos de um mês por um período de 9 meses nas seguintes quatro formulações: (i) uma formulação compreendendo as microesferas do Exemplo 1 armazenadas em um carreador de óleo MCT a 5°C; (ii) uma formulação compreendendo as microesferas do Exemplo 1 armazenadas em um carreador oleoso de MCT a 25°C; (iii) microesferas secas do Exemplo 1 que foram armazenadas em um kit por 9 meses a 5°C sem carreador líquido, e que foram então misturadas a um carreador aquoso imediatamente antes do estudo; e (iv) microesferas secas do Exemplo 1 que foram armazenadas em um kit por 9 meses a 25°C sem carreador líquido, e que foram então misturadas com um carreador aquoso imediatamente antes do estudo.

[0094] As figuras 5A e B mostram o seguinte: (i) a exenatida teve uma pureza maior que 93% em 6 meses e 9 meses na formulação com o carreador oleoso a uma temperatura de 5°C; (ii) a exenatida teve uma pureza maior que 86% em 6 meses e 9 meses na formulação com o carreador oleoso a uma temperatura de 25°C; (iii) a exenatida teve uma pureza maior que 94% em 6 meses onde as microesferas foram armazenadas a seco a 5°C; e (iv) a exenatida teve uma pureza maior que 90% a 6 meses na formulação onde as microesferas foram armazenadas a seco a uma temperatura de 25°C. Na figura 5A, a pureza da exenatida foi determinada por forte troca de cátions HPLC. Na figura 5B, a pureza da exenatida foi determinada por HPLC de fase reversa.

Exemplo 7

[0095] Formulações contendo as microesferas do Exemplo 1 e um carreador oleoso MCT foram armazenadas a 5°C e a potência da exenatida foi medida em intervalos mensais por 9 meses. Adicionalmente, as formulações contendo as microesferas do Exemplo 1 e um carreador oleoso MCT foram armazenadas a 25°C e a potência da exenatida foi medida em intervalos mensais por 6 meses. A figura 6 apresenta os resultados que mostram que a potência da exenatida foi preservada por pelo menos 9 meses.

Exemplo 8

[0096] A integridade física de uma formulação contendo as microesferas do Exemplo 1 em um carreador de óleo MCT foi analisada. Após armazenamento por um período de 6 meses a 5°C, o peso molecular do copolímero poli(lactídeo-coglicolídeo) não mudou relativo ao tempo zero. Após armazenamento por um período de 6 meses a 25°C, o peso molecular do copolímero poli(lactídeo-coglicolídeo) diminui em 6 kDaltons, que foi comparável à mudança no peso molecular das microesderas secas (isto é, as microesferas armazenadas por 6 meses a 25°C em nenhum carreador). O diâmetro médio das microesferas foi medido após armazenamento a 3, 6 e 9 meses a 5°C ou 25°C, e nenhuma mudança no diâmetro médio foi detectada em relação ao tempo zero.

Exemplo 9

[0097] A taxa de lactídeo/glicolídeo para as micropartículas também foi investigada para uso com vários APIs. A Tabela abaixo fornece as várias taxas de lactídeo/glicolídeo usadas.

[0098] Todas as publicações e patentes são aqui incorporadas por referência. O precedente foi descrito em detalhes, e o versado na técnica reconhecerá que as modificações podem ser feitas sem sair do espírito ou escopo da descrição ou reivindicações em anexo.

Claims

1. Formulação pré-misturada fabricada para injeção, ca-racterizada pelo fato de que compreende uma suspensão de (i) um carreador não aquoso farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais triglicerídeos de ácidos graxos Ce- C12; e (ii) microesferas compreendendo um polímero biocompatível, biodegradável, em que as microesferas compreendem um polímero poli(lactídeo-coglicolídeo) sendo dispersas em 1% a 10% (p/p) de exenatida como um ingrediente farmacêutico ativo e 0,1% a 5% (p/p) de açúcar.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o açúcar é glicose, dextrose, galactose, maltose, frutose, manose, sacarose, lactose, trehalose, rafinose, acarbose, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalte, maltitol, lactitol, manitol, xilitol, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser uma formulação de liberação sustentada.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carreador não aquoso farmaceuticamente aceitável compreende (i) um triglicerídeo compreendendo um éster de um ácido graxo Ce; (ii) um triglicerídeo compreendendo um éster de um ácido graxo Cs; (iii) um triglicerídeo compreendendo um éster de um ácido graxo C10; (iv) um triglicerídeo compreendendo um éster de um ácido graxo C12; (v) um triglicerídeo compreendendo um éster de três ácidos graxos Cs; (vi) um triglicerídeo compreendendo um éster de três ácidos graxos Cw; (vii) um triglicerídeo compreendendo um éster de dois ácidos graxos Cs e um ácido graxo Cw; (viii) um triglicerídeo compreendendo um éster de dois ácidos graxos Cw e um ácido graxo Cs; (ix) um triglicerídeo compreendendo um éster de dois ácidos graxos Cs e um ácido graxo Ce; (x) um triglicerídeo compreendendo um éster de dois ácidos graxos Cw e um ácido graxo Ce; (xi) um triglicerídeo compreendendo um éster de um ácido graxo Cs, um ácido graxo Cw, e um ácido graxo C12; (xii) um triglicerídeo compreendendo um éster de um ácido graxo Cs e um ácido graxo Cw, θ um ácido graxo Ce ou (xiii) uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os triglicerídeos compreendem (i) 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, 65 a 80% em peso de ácido graxo Cs, 20 a 35% em peso de ácido graxo Cw, e 0 a 2% em peso de ácido graxo C12; (ii) 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, 50 a 65% em peso de ácido graxo Cs, 30 a 45% em peso de ácido graxo Cw, e 0 a 2% em peso de ácido graxo C12; (iii) 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, 45 a 65% em peso de ácido graxo Cs, 30 a 45% em peso de ácido graxo Cw, 0 a 3% em peso de ácido graxo C12; e 0 a 5% em peso de ácido linoleico; ou (iv) 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, 45 a 55% em peso de ácido graxo Cs,30 a 40% em peso de ácido graxo Cw,0 a 3% em peso de ácido graxo C12, e 10 a 20% em peso de ácido succínico.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que os triglicerídeos ainda compreendem 0 a 2% em peso de ácido graxo C14.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é açúcar, um álcool de açúcar, um antioxidante, um conservante, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

9. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracte- rizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é sacarose, glicose, dextrose, galactose, maltose, trehalose, frutose, maltodextrina, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalte, maltitol, lactitol, manitol, xilitol, ácido ben- zoico, ácido sórbico, meta cresol, benzoato de sódio, sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloreto de benzalcônio, metabissulfito de sódio, hidróxi anisol butilado, hidróxi tolueno butilado, sulfito de sódio, tocoferol, timol, ascorbato, galato de propila, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

10. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação não compreende um agente formador de gel.

11. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as microesferas estão presentes na formulação a uma concentração de 1 mg/ml a 500 mg/ml ou de 50 mg/ml a 200 mg/ml.

12. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que possui uma vida útil de pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos um ano ou pelo menos dois anos.

13. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o volume total de poros das microesferas é 0,1 ml/g ou menos.

14. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as microesferas possuem uma camada externa menos porosa do que a camada interna.

15. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carreador não está contido dentro de um número substancial de espaços interiores ou poros das microesferas.

16. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carreador não aquoso possui uma viscosidade de 5 cP a 200 cP, de 10 cP a 90 cP, de 20 cP a 80 cP, ou de 30 cP a 70 cP.

17. Uso de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar diabetes, estimular a liberação de insulina, diminuir o glucagon plasmático; reduzir o consumo alimentar; reduzir o apetite; diminuir a motilidade gástrica; retardar o esvaziamento gástrico; diminuir os níveis de lipídeos no plasma; tratar deficiência de tolerância à glicose; tratar hiperglice- mia; tratar obesidade; tratar sobrepeso; tratar doença hepática gordurosa; ou tratar esteato-hepatite não alcoólica.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente uma sulfonilureia, uma tiazolidinediona ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

19. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um frasco que compreende uma formulação pré-misturada fabricada por injeção compreendendo uma formulação como definida na reivindicação 1, em que o frasco é um injetor em caneta de dose única ou dose múltipla, um frasco de dose única ou dose múltipla ou um cartucho de dose única ou multidose.

20. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as microesferas compreendem 5% de exenatida.

21. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as microesferas compreendem cerca de 2% (p/p) de açúcar, e em que o açúcar é sacarose.

22. Formulação de acordo com a reivindicação 5, carac terizado pelo fato de que o carreador compreende de 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, de 50 a 65% em peso de ácido graxo Cs, de 30 a 45% em peso de ácido graxo Cio, e de 0 a 2% em peso de ácido graxo C12.

23. Formulação pré-misturada fabricada para injeção, de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensão de: (i) um carreador não aquoso farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais triglicerídeos, em que o carreador compreende de 0 a 2% em peso de ácido graxo Ce, de 50 a 65% em peso de ácido graxo Cs, de 30 a 45% em peso de ácido graxo C10, e 0 a 2% em peso de ácido graxo C12 baseado mp teor de ácido graxo total de um ou mais triglicerídeos; e (ii) microesferas compreendendo um polímero po- li(lactídeo-coglicolídeo), cerca de 2% em peso de sacarose; e cerca de 5% em peso de exenatida como um ingrediente farmacêutico ativo.