KR102045721B1 - 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구 - Google Patents

아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구 Download PDF

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김미정
김완주
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Abstract

본 발명은 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구에 관한 것으로, 구체적으로 i) 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; ii) 생체적합성 고분자; iii) 지방산; 및iv) 할로겐 유기용매를 포함하는 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구에 관한 것이다.
본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 우수한 안정성을 나타내므로 아픽사반 함유 미립구 제조에 유용하게 이용될 수 있으며, 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구는 고함량의 아픽사반을 안정적으로 봉입하고, 초기 약물 방출이 억제되므로 약학적 조성물에 포함되어 치료제 등으로 이용될 수 있다.

Description

아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구 {Compositions of dispersion phase for preparation of apixaban loaded microsphere and biocompatible polymer based apixaban loaded microsphere prepared therefrom}
본 발명은 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구에 관한 것으로, 구체적으로 i) 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; ii) 생체적합성 고분자; iii) 지방산 또는 트리글리세라이드; 및 iv) 할로겐 유기용매를 포함하는 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물 및 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구에 관한 것이다.
환자에게 지속적으로 투여되는 의약품의 경우, 환자의 약물 복용 편의성을 증진시키기 위하여 서방형 주사제로 개발되어 왔다. 예컨대, 리포좀 또는 나노입자의 경우 주로 체내에서 1주일 이내에 약물 방출을 완료하며, 폴리락틱-코-글리코산(Poly lactic-co-glycolic acid; PLGA), 폴리락트산(Polylactic acid; PLA) 또는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone; PCL) 등과 같은 합성 고분자로 구성된 미립구의 경우 고분자의 구성, 미립자의 형태, 약물의 용해도 및 미립구의 제조방법에 따라 체내 주입 후 1주 내지 18개월 이내에 약물 방출을 완료한다. 이처럼 상기 장기 지속형 주사 제형들은 환자에게 투여되었을 때, 체내 약물 농도를 유효범위 내에서 장기간 유지시키는 장점을 갖기 때문에 지속적 약물 투여를 요하는 치매, 당뇨, 파킨슨 등의 질환을 치료하는 목적에서 주로 개발되어 왔으며, 지속적 체내 약물 유효농도 유지에 의한 약물 복용 편의성 증가(약물 투여 횟수 감소)외에도 투여 경로의 변경, 약물 부작용 감소, 국소적 약물 처치 등의 목적으로도 개발되어 왔다.
이와 같은 PLGA, PLA 또는 PCL를 이용한 미립구 제형을 개발하기 위해서는 약물의 물성, 약물의 투여량, 약물과 고분자의 물리화학적 적합성, 약물의 유기 용매상 용해도가 고려되어야 하며, 상기 요인들을 모두 고려하더라도 미립구를 제조하는 방법과 각 제조 방법에 따른 공정변수에 따라 제조되는 제형의 약물 방출 패턴이 상이하다.
아픽사반(Apixaban)은 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인 환자에서 정맥혈전색전증의 예방, 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 및 재발 위험 감소의 목적으로 투여되는 의약품 원료로써, 각 적응증별 권장투여기간은 고관절 치환술의 경우 32 내지 38일, 슬관절 치환술의 경우 10 내지 14일이고, 비판막성 심방세동 환자의 경우 뇌졸중 및 전신 색전증의 예방을 목적으로 지속적으로 투여를 권장하며, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료를 위해서는 7일간, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발위험감소를 위해서는 6개월 이상의 장기간 약물 투여가 권장된다. 따라서, 상기와 같이 각 적응증에 맞는 지속적 투여가 권장되는 아픽사반의 경우, 장기 지속형 주사제로 개발되면 환자의 편의성 증대 측면에서 큰 장점을 가질 수 있음에도 불구하고, 아픽사반은 PLGA, PLA 또는 PCL 등의 고분자를 이용하여 제조된 미립구 제형으로 개발된 사례가 없다. 이는 아픽사반의 경우 미립구 제조에 일반적으로 사용되는 용매인 할로겐 유기용매에 아픽사반을 용해시키면, 시간의 흐름에 따라 용액 내에서 약물이 재석출되어 산업적으로 이용 시에 대량생산(Scale up)이 불가능하고, 수상에 노출 또는 분산 시 약물이 빠르게 결정을 형성하기 때문이다.
기존에 상기 PLGA, PLA 또는 PCL 등의 생체적합성 고분자 기반 미립구의 최대 단점은 급격한 초기 방출(initial burst release)에 있다. 상기 생체적합성 고분자 기반 미립구는 주로 피하 또는 근육주사로 환자에게 투여되며, 주사바늘의 침투 위치 및 깊이에 따라 종종 국소적 출혈이 발생할 수 있다. 아픽사반은 혈액응고단계에서 Factor Xa를 선택적으로 저해하여 혈전의 생성을 막는다. 따라서, 아픽사반이 미립구로부터 급격한 초기 방출을 보일 경우, 주입된 미립구 주변 부위의 혈액 응고가 늦어져 국소적 멍울이 생길 수 있다. 따라서, 주사 가능한 아픽사반 미립구를 개발하기 위해서는 주사부위 지혈이 완료되는 초기 30분 이내에 방출되는 약물 양(이하, 초기 약물 방출 또는 initial burst release)을 감소시킬 필요가 있다. 급격한 초기 방출은 미립구 내부와 외부 수상의 삼투압 차이와 미세 수공(Micro-water channel)에 의한 약물 확산현상이 그 원인으로, 이를 해결하기 위한 방법으로는 pore closing 기술(Journal of Controlled Release 112 (2006) 167-174)을 대표적으로 사용한다. 그러나, 아픽사반의 경우 미립구 형성 단계에서 다공성 미립구 표면이 형성되지 않아서 상기 기술로는 아픽사반의 급격한 초기 방출을 억제할 수 없다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 미립구 제조용 유기용매 상에서 아픽사반의 재석출이 발생하지 않으면서도, 미립구 형성과정 중 약물의 안정적 봉입과 완성된 미립구로부터 낮은 초기 약물 방출율을 나타낼 수 있는 미립구 제조용 분산상의 조성에 대하여 연구한 결과, 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물에 지방산 또는 트리글리세라이드를 첨가하는 경우, 상기 조성물이 우수한 안정성을 나타내고, 고함량의 아픽사반이 미립구에 안정적으로 봉입되며, 이로부터 제조되는 생체적합성 고분자 기반 미립구로부터 아픽사반의 초기 약물 방출이 억제됨을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 i) 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; ii) 생체적합성 고분자; iii) 지방산 또는 트리글리세라이드; 및 iv) 할로겐 유기용매를 포함하는 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 하나의 양태는 i) 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; ii) 생체적합성 고분자; iii) 지방산 또는 트리글리세라이드; 및 iv) 할로겐 유기용매를 포함하는 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "아픽사반(apixaban)"은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 아픽사반은 구조 내에 3개의 아미드를 가지고 있으며, 아미드 고유의 극성(dipole)구조를 갖는다. 따라서, 아픽사반은 N-H…O로 구성되는 분자간 수소결합을 형성할 수 있고, 이에 따라 양성자를 제공하는 물질(Proton donor)또는 양성자를 받는 물질(Proton accepter)이 존재할 경우 적절한 용매에서 공침전물을 형성할 수 있으며, 아픽사반 분자간 수소결합을 형성할 수도 있기 때문에 아픽사반만 용해하더라도 일정 시간이 경과하면 결정을 형성한다.
[화학식 1]
Figure 112019031594242-pat00001
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, PLGA, PLA 또는 PCL 기반 미립구 제조에 가장 일반적으로 사용되는 유기용매인 디클로로메탄에 아픽사반을 용해한 경우, 디클로로메탄에 대한 아픽사반의 용해도가 매우 높아 용해 후 즉시에는 아픽사반의 결정이 관찰되지 않으나, 용해 후 일정 시간, 12시간 경과 시에는 아픽사반의 분자간 수소결합에 의하여 재결정이 일어난 것을 확인하였다(도 2 및 3).
상기 아픽사반의 재결정은 약물 농도에 의존적으로 일어나는데, 아픽사반은 디클로로메탄에 10mg/mL 이상의 농도로 용해하는 경우 재결정 현상이 발생한다. 아픽사반의 1회 투여 용량을 고려하였을 때, 10 mg/mL 이하의 낮은 농도로 아픽사반을 용해한 미립구 제조용 분산상의 조성물을 이용하여 제조한 아픽사반 함유 미립구는 상용화하기 어렵다.
본 발명의 용어, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 상기 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 생체적합성 고분자 대비 10 내지 50 중량%로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 생체적합성 고분자 대비 10 중량% 미만으로 포함하는 경우, 최종 수득되는 미립구 내 아픽사반 함량이 적어 체내 투여해야 하는 미립구 양이 증가하게 되므로 임상적으로 사용하기 어려우며, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 생체적합성 고분자 대비 50 중량% 초과로 포함하는 경우, 미립구로부터 아픽사반의 초기 방출을 억제할 수 없다.
본 발명의 용어, "생체적합성 고분자(biocompatible polymer)"는 생체 내에 투여하였을 때 높은 세포독성 및 염증반응 등을 유발하지 않는 생체 내 안전성이 확보된 고분자를 의미하며, 본 명세서에서 단순히 고분자로 지칭되기도 한다.
본 발명에서 사용되는 생체적합성 고분자는 구체적으로 폴리에스터(Polyester)일 수 있으며, 보다 구체적으로 폴리에스터는 폴리락틱-코-글리코산(polylactic-co-glico acid; PLGA), 폴리락트산(polylactic acid; PLA) 및 폴리카프로락톤(polycaprolactone; PCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 아픽사반과 고분자를 디클로로메탄에 동시에 용해하는 경우, 고분자-아픽사반 침전물이 형성되는 것을 확인하였는데(도 4 및 5), 이는 고분자와 아픽사반 간의 수소결합이 형성되기 때문인 것으로 해석될 수 있다.
또한, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 고분자의 종류에 따라 고분자-아픽사반 침전물의 생성 속도가 상이한 것을 확인하였는데, 구체적으로 PLGA의 경우 글리코라이드 유닛의 비율이 높을수록 고분자-아픽사반 침전물의 형성이 촉진되었으며, PLA의 경우 고분자-아픽사반 침전물이 거의 형성되지 않았다(도 8). PLA의 경우 락타이드 유닛으로만 구성되어 있고, 상기 락타이드 유닛의 메틸기가 고분자와 아픽사반 간의 수소결합을 저해하기 때문인 것으로 해석될 수 있다.
상기와 같은 고분자-아픽사반 침전물의 형성으로 인하여, 고분자, 아픽사반 및 할로겐 유기용매만을 포함하는 조성물은 아픽사반 함유 미립구 생산 공정에 도입하기 어렵다.
본 발명에서, 상기 고분자는 폴리락틱-코-글리코산(polylactic-co-glico acid; PLGA)의 락타이드:글리코라이드의 평균 비율이 50:50 내지 95:5인 것일 수 있으며, 구체적으로 50:50 내지 75:25인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, PLGA의 글리코라이드 유닛의 비율이 높을수록 초기 약물 방출이 억제되고 락타이드 유닛의 비율이 높을수록 초기 약물 방출이 촉진되며, 특정 글리코라이드-락타이드 비율의 고분자를 단일 고분자로 이용할 경우 락타이드(lactide):글리코라이드(glycolide)의 평균 비율이 75:25 내지 50:50에 해당할 때 초기 약물 방출율을 5% 이내로 줄일 수 있음을 확인하였다(표 3).
본 발명에서 상기 폴리락트산은 초기 약물 방출 촉진제로 사용될 수 있으며, 상기 폴리카프로락톤은 초기 약물 방출 억제제로 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 락타이드 잔기가 없는 PCL의 경우 초기 약물 방출을 저해해 초기약물 방출 억제제로 사용 가능하며, 락타이드 유닛으로만 구성된 PLA의 경우 초기 약물 방출을 촉진하는 것을 확인하였다. (도 20).
본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 생체적합성 고분자를 할로겐 유기용매 대비 5 내지 30w/v%로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
생체적합성 고분자를 할로겐 유기용매 대비 5w/v% 미만으로 포함하며, 미립구 제조방법의 한 예로써, 미세유체법(Microfluidic method)를 이용하였을 경우, 동일양의 고분자를 이용하기 위한 조성물의 부피가 증가하여 주입시간이 길어지고, 점도가 떨어져 약물의 봉입이 효율적이지 않으며, 미립구의 경화(액적으로부터 유기용매의 휘발)가 효율적이지 않다. 반면, 생체적합성 고분자를 할로겐 유기용매 대비 30 w/v% 초과로 포함하는 경우, 점도가 지나치게 높아져 미립구 제조에 한계가 있다.
본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은, 상기 조성물의 안정화(즉, 약물의 결정 및 고분자-아픽사반 침전물 형성 억제), 미립구 내 약물의 안정적 봉입 및 고함량의 아픽사반을 포함하는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구의 제조를 위하여, 지방산 또는 트리글리세라이드를 포함한다.
본 발명에서 상기 지방산 또는 트리글리세라이드는, 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 한 i) 의약학적으로 허용가능하고, ii) 아픽사반과 수소결합을 형성할 수 있는 작용기를 가지며, iii) 할로겐 유기용매에 대한 용해도가 높으면 그 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "지방산(fatty acid)"은 포화 또는 불포화 지방족 사슬 및 하나 이상의 카르복실기를 가지는 화합물을 의미한다. 지방산은 i) 의약학적으로 허용가능하고, ii) 아픽사반과 수소결합을 형성할 수 있는 카르복실기를 가지며, iii) 할로겐 유기용매에 대한 용해도가 높으므로, 본 발명에 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 지방산은 미립구 제조 시 유기용매를 휘발하기 위한 최저 온도인 35℃ 이상의 녹는점을 가지는, 하나 이상의 카르복실기를 가지는 탄소수 12 내지 18의 지방산일 수 있으며, 보다 구체적으로 스테아르산(stearic acid), 팔미트산(palmitic acid) 또는 라우르산(lauric acid)일 수 있으며, 보다 더 구체적으로 스테아르산 또는 라우르산 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "트리글리세라이드(triglyceride)"는 지방산 3개가 글리세롤(glycerol)과 에스터(ester) 결합으로 형성된 화합물을 의미한다. 트리글리세라이드는 i) 의약학적으로 허용가능하고, ii) 아픽사반과 수소결합을 형성할 수 있는 에스터기를 가지며, iii) 할로겐 유기용매에 대한 용해도가 높으므로, 본 발명에 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 트리글리세라이드는 상온에서 고체 형태로 존재하는, 탄소수 10 이상의 지방산 3개와 글리세롤이 에스터 결합으로 형성된 것일 수 있으며, 보다 구체적으로 글리세릴트리데카노에이트(glyceryl tridecanoate), 글리세릴트리운데카노에이트(glyceryl triundecanoate), 글리세릴트리도데카노에이트(glyceryl tridodecanoate), 글리세릴트리미리스테이트(glyceryl trimyristate), 글리세릴트리팔미테이트(glyceryl tripalmitate) 또는 글리세릴트리스테아레이트(glyceryl tristearate)일 수 있으며, 보다 더 구체적으로 미립구 제조 시 유기용매를 휘발하기 위한 최저 온도인 35℃ 이상의 녹는점을 가지는 글리세릴트리도데카노에이트(glyceryl tridodecanoate)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 지방산을 아픽사반 대비 1배 초과 내지 5배 미만의 몰비로 포함하며, 생체적합성 고분자 대비 50 중량% 이하로 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 지방산을 아픽사반 대비 1배 초과 내지 5배 미만, 1배 초과 내지 4배 미만, 1배 초과 내지 3배 미만, 1배 초과 내지 2배 이하, 1.25배 초과 내지 5배 미만, 1.25배 초과 내지 4배 미만, 1.25배 초과 내지 3배 미만, 1.25배 초과 내지 2배 이하, 1.5배 이상 내지 5배 미만, 1.5배 이상 내지 4배 미만, 1.5배 이상 내지 3배 미만, 보다 구체적으로 1.5배 이상 내지 2.0배 이하로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 트리글리세라이드를 아픽사반 대비 0.3배 초과 내지 1.6배 미만의 몰비로 포함하며, 생체적합성 고분자 대비 50 중량% 이하로 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 트리글리세라이드를 0.3배 초과 내지 1.6배 미만, 0.3배 초과 내지 1.3배 미만, 0.3배 초과 내지 1배 미만, 0.3배 초과 내지 0.7배 이하, 0.4배 초과 내지 1.6배 미만, 0.4배 초과 내지 1.3배 미만, 0.4배 초과 내지 1배 미만, 0.4배 초과 내지 0.7배 이하, 0.5배 이상 내지 1.6배 미만, 0.5배 이상 내지 1.3배 미만, 0.5배 이상 내지 1배 미만, 보다 구체적으로 0.5배 이상 내지 0.7배 이하로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 트리글리세라이드는 지방산 3개를 포함하고 있는 화합물이므로, 지방산 몰비 대비 약 1/3을 사용하여도, 본 발명의 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 아픽사반 대비 1배 초과의 몰수에 해당하는 지방산을 첨가하는 경우 첨전물이 발생하지 않는 안정한 분산상이 형성됨을 확인하였다(도 9 및 10).
지방산 또는 트리글리세라이드를 생체적합성 고분자 대비 50 중량% 초과로 포함하는 경우, 미립구 제조 시 미립구의 경도가 저하되어 구형이 아닌 미립자가 제조될 수 있으며, 미립구의 경도 저하 및 형태 불균일성은 물리화학적 안정성 저하 및 용출율 변화 등의 품질 문제를 야기할 수 있다.
본 발명의 용어, "할로겐 유기용매"는 F, Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐족 원소를 포함하는 유기용매를 의미한다. 아픽사반의 경우 다른 일반적인 소수성 약물과는 달리, 비할로겐 유기용매에 대한 용해도가 매우 낮아 비할로겐 유기용매는 아픽사반 미립구 제조에 사용할 수 없다.
본 발명에서 상기 할로겐 유기용매는 본 발명의 효과에 영향을 주지 않는 한 미립구 제조에 사용될 수 있으면 그 종류에 제한이 없다. 구체적으로, 상기 할로겐 유기용매는 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로폼(CHCl3), 카본테트라클로라이드(CCl4)일 수 있으며, 보다 구체적으로 디클로로메탄일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 아픽사반은 비할로겐 유기용매인 에틸아세테이트, 에틸포르메이트, 메틸프로피오네이트 및 에탄올에 용해되지 않으나, 할로겐 유기용매인 디클로로메탄에는 일시적으로 용해되는 것을 확인하였다(도 1 및 2).
본 발명의 용어, "미립구 제조용 분산상의 조성물"은 미립구를 제조하기 위하여 사용되는 분산상의 조성물을 의미하며, 본 명세서에서 단순히 분산상으로 지칭되기도 한다. 상기 용어 "분산상(dispersion phase)"은 유중수형(water in oil) 미립구의 경우, 내부 수상(Water phase)을 구성하기 위한 조성물, 수중유형(Oil in water) 미립구의 경우, 내부 유상(Oil phase)를 구성하기 위한 조성물, 수중유중수형(Water in oil in water) 미립구의 경우, 내부 1차 유중수상(Water in oil emulsion 또는 Primary emulsion)을 구성하기 위한 조성물로써, 미립구 제조용 조성물 중 외부상(Outer phase)을 제외한 내부상 (inner phase), 즉 약물과 고분자가 용해 또는 분산된 형태의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구를 제공한다.
이때, 상기 "아픽사반" 및 "생체적합성 고분자"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구"는 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 아픽사반이 봉입된 것을 의미하며, 본 명세서에서 단순히 아픽사반 함유 미립구, 아픽사반 미립구 또는 미립구 등으로 지칭되기도 한다. 생체적합성 고분자를 이용하여 제조된 미립구 내에 아픽사반이 봉입된 것이라면, 이용한 생체적합성 고분자의 종류 등에 제한 없이 모두 본 발명의 범위에 속한다.
아픽사반의 경우 미립구 제조에 일반적으로 사용되는 용매인 디클로로메탄에 용해시키면, 시간의 흐름에 따라 용액 내에서 약물이 재석출되어 산업적으로 이용 시에 대량생산(Scale up)이 불가능하고, 수상에 노출 또는 분산 시 약물이 빠르게 결정을 형성하기 때문에, 아픽사반은 지금까지 미립구로 개발된 바 없으며, 본 발명자들에 의해 최초로 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구가 개발되었다는 점에서 그 의의가 매우 크다고 할 수 있다.
본 발명의 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구는 i) 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; ii) 생체적합성 고분자; 및 iii) 지방산 또는 트리글리세라이드를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구는 상기 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물을 이용하여 제조한 것일 수 있다.
이때, 상기 "생체적합성 고분자", "지방산", "트리글리세라이드", "미립구 제조용 분산상의 조성물", 및 "분산상"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
상기 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물을 이용하여 아픽사반 함유 미립구 제조 시, 아픽사반 함유 미립구가 제조되면 그 제조방법은 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 아픽사반 미립구는 용매증발법(solvent evaporation method), 분무건조법(spray drying method), 용매추출법(solvent extraction method), 미세유체법(microfluidic method)으로 제조될 수 있으며, 보다 구체적으로 미세유체법(microfluidic method)으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구는 5 내지 30 중량%의 아픽사반을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로 5 내지 30 중량%, 8 내지 28 중량%, 10 내지 25 중량%, 12 내지 22 중량%, 보다 구체적으로 15 내지 20 중량%의 아픽사반을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명이 제공하는 실시예 1 내지 6의 미립구가 15 내지 20 중량%, 고함량의 아픽사반을 포함하는 것을 확인하였다(표 2).
본 발명의 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구는 아픽사반을 초기 30분 내 5% 이하로 방출하는 것일 수 있다. 아픽사반의 초기 약물 방출에 관여하는 요인(factor)인, 생체적합성 고분자 내 락타이드:글리코라이드의 평균 비율 또는 생체적합성 고분자의 혼합비 등에 대하여, 아픽사반을 초기 30분 내 5% 이하로 방출할 수 있는 것이라면 상기 요인들의 모든 조합은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 실시예 2 내지 실시예 5의 경우 아픽사반을 초기 30분 내 5% 이하로 방출할 수 있음을 확인하였다(표 3).
본 발명에 있어서, 상기 방출은 생체적합성 고분자 내 락타이드:글리코라이드의 평균 비율로 조절되는 것일 수 있다.
아픽사반의 초기 약물 방출은 생체적합성 고분자 중에서도 중성 환경에서 아픽사반과 수소결합 가능한 작용기가 많은 고분자일수록 초기 약물 방출이 억제되는 경향을 보인다. 일반적 소수성 약물의 방출 경향과는 상이하게 아픽사반은 PLGA 중 글리코라이드 유닛의 비율이 높은 고분자를 사용할수록 초기 약물 방출이 억제되며, PLA가 PLGA보다 초기 약물 방출이 빠르다. 이는 락타이드의 메틸기가 아픽사반과 고분자의 수소결합 형성을 저해하기 때문인 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 특정 글리코라이드-락타이드 비율의 고분자를 단일 고분자로 이용할 경우 락타이드(lactide):글리코라이드(glycolide)의 평균 비율이 50:50(실시예 3) 내지 75:25(실시예 2)에 해당할 때 초기 약물 방출을 5% 이내로 줄일 수 있음을 확인하였다(표 3).
본 발명에 있어서, 상기 방출은 생체적합성 고분자의 혼합비로 조절되는 것일 수 있다.
같은 원리로, 고분자의 화학 구조상 메틸기를 포함하지 않는 PCL은 아픽사반과 수소결합을 용이하게 할 뿐만 아니라, 체내 주입 후 분해 속도가 PLGA보다 늦어, 초기 약물 방출을 저해하는 데에 기여할 수 있다.
이에, 고분자의 혼합물을 이용할 경우 고분자의 혼합비에 따라 초기 약물 용출율이 결정되므로, 고분자의 혼합비는 특별히 제한되지 않으며, 초기 약물 용출율의 설정에 따라 적절한 고분자의 혼합비를 선택하여 적용할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 락타이드 잔기가 없는 PCL을 함께 사용하는 경우(실시예 5) 초기 약물 방출을 억제할 수 있고, 락타이드 유닛으로만 구성된 PLA를 함께 사용하는 경우(실시예 6) 초기 약물 방출을 촉진할 수 있음을 확인하였다(도 20).
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "아픽사반" 및 "생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구"에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 아픽사반을 서방형으로 방출하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 용어, "서방형"은 약물의 방출 기전을 조절하여 체내에서 장시간 동안 약물을 방출하는 것을 의미하며, 구체적으로 본 발명에서 초기 약물 방출이 억제되는 것을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 아픽사반이 예방 또는 치료 등의 효과를 나타낼 수 있는 모든 대상 질병, 구체적으로 비판막성 심방세동, 심재성 정맥혈전증, 폐색전증 등의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 항응고제 용도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은, 아픽사반 함유 미립구외에, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨 등의 동결보존제와, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 등의 증점제, 의약학적으로 이용 가능한 pH 완충액, 계면활성제 또는 물 등을 들 수 있다.
상기 약학적 조성물은 피하 또는 근육 주사 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물은 우수한 안정성을 나타내므로 아픽사반 함유 미립구 제조에 유용하게 이용될 수 있으며, 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 미립구는 고함량의 아픽사반을 안정적으로 봉입하고, 초기 약물 방출이 억제되므로 약학적 조성물에 포함되어 치료제 등으로 이용될 수 있다.
도 1은 비할로겐 유기용매인 에틸아세테이트, 에틸포르메이트, 메틸프로피오네이트 및 에탄올에 아픽사반을 첨가하고 교반한 후를 디지털 카메라로 촬영한 사진이다.
도 2는 디클로로메탄에 아픽사반 용해 후 즉시 및 12시간 경과 시를 디지털 카메라로 촬영한 사진이다.
도 3은 디클로로메탄에 아픽사반 용해 후 12시간 경과 시 형성된 결정을 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 4는 디클로로메탄에 아픽사반 및 고분자 용해 후 0분, 15분 및 30분 경과 시를 디지털 카메라로 촬영한 사진이다.
도 5는 디클로로메탄에 아픽사반 및 고분자 용해 후 형성된 고분자-아픽사반 침전물을 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 6은 디클로로메탄에 아픽사반, 지방산(스테아르산) 및 고분자 용해 후 0분 및 6시간 경과 시를 디지털 카메라로 촬영한 사진이다.
도 7은 디클로로메탄에 아픽사반, 지방산(라우르산) 및 고분자 용해 후 0분 및 6시간 경과 시를 디지털 카메라로 촬영한 사진이다.
도 8은 디클로로메탄에 아픽사반 및 고분자 용해 후 0분, 15분, 30분 및 45분 경과 시를 디지털 카메라로 촬영한 사진이다.
도 9은 아픽사반과 지방산(스테아르산)의 몰비에 따른 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성을 나타낸 사진이다.
도 10는 아픽사반과 지방산(라우르산)의 몰비에 따른 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성을 나타낸 사진이다.
도 11은 일반적인 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물(약물+고분자+할로겐 유기용매)을 이용하여 용매증발법으로 제조한 아픽사반 함유 미립구를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 12은 일반적인 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물(약물+고분자+할로겐 유기용매)을 이용하여 미세유체법으로 제조한 아픽사반 함유 미립구를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 13은 실험예 5-1에서 제조한 아픽사반 함유 미립구(실시예 1)를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 14은 실험예 5-2에서 제조한 아픽사반 함유 미립구(실시예 2)를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 15은 실험예 5-3에서 제조한 아픽사반 함유 미립구(실시예 3)를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 16은 실험예 5-4에서 제조한 아픽사반 함유 미립구(실시예 4)를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 17은 실험예 5-5에서 제조한 아픽사반 함유 미립구(실시예 5)를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 18은 실험예 5-6에서 제조한 아픽사반 함유 미립구(실시예 6)를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 19은 실험예 5-7에서 제조한 아픽사반 함유 미립구(실시예 7)를 광학현미경으로 촬영한 사진이다.
도 20는 실험예 5에서 제조한 아픽사반 함유 미립구, 실시예 1 내지 3의 시간에 따른 약물 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 21은 실험예 5에서 제조한 아픽사반 함유 미립구, 실시예 2, 5 및 6의 시간에 따른 약물 용출율을 나타낸 그래프이다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성
실험예 1-1. 비할로겐 유기용매에서의 아픽사반 용해
에틸아세테이트, 에틸포르메이트, 메틸프로피오네이트 및 에탄올 각 1mL에 아픽사반 25mg을 넣고 교반하였다. 그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 아픽사반은 상기 4 종의 유기용매에 용해되지 않음을 확인하였다.
이로부터, 아픽사반 미립구 제조를 위한 용매로 비할로겐 유기용매를 사용할 수 없음을 알 수 있었다.
실험예 1-2. 할로겐 유기용매에서의 아픽사반 용해
25mg의 아픽사반을 1mL의 디클로로메탄에 용해하고 12시간 후에 사진 촬영하였다. 그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 아픽사반은 초기에는 완전히 용해되나, 일정 시간 경과 후 디클로로메탄에서 결정을 형성하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 결정을 광학현미경으로 촬영한 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 침상 구조를 형성하는 것을 관찰하였다.
이로부터, 아픽사반이 일시적으로 디클로로메탄에 용해되더라도 시간이 경과하면, 그 자체의 결정성이 높아 용매 내에서 재결정된다는 것을 알 수 있었다.
실험예 1-3. 일반적인 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성
100mg의 PLGA RG503H와 25mg의 아픽사반을 1 mL의 디클로로메탄에 용해한 후 0분, 15분, 30분 후에 사진 촬영하였다. 그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 초기에는 완전히 용해되나 일정 시간 경과 후 고분자-아픽사반 침전물이 형성됨을 확인하였다.
또한, 상기 고분자-아픽사반 침전물을 광학현미경으로 촬영한 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 침전물 내 침상의 약물과 고분자가 응집되어 있음을 관찰하였다.
이로부터, 일반적인 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상의 조성물(약물+고분자+할로겐 유기용매)만으로는 안정성이 낮아 미립구 제조에 사용할 수 없음을 알 수 있었다.
실험예 1-4. 지방산의 첨가에 따른 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성
100mg의 PLGA RG503H, 25mg의 아픽사반 및 25mg의 스테아르산을 1mL의 디클로로메탄에 용해한 후 0분, 6시간 후에 사진 촬영하였다. 그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 침전물이 발생하지 않는 안정한 분산상이 형성됨을 확인하였다.
또한, 100mg의 PLGA RG503H, 25mg의 아픽사반 및 17.3mg의 라우르산을 1mL의 디클로로메탄에 용해한 후 0분, 6시간 후에 사진 촬영하였다. 그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 침전물이 발생하지 않는 안정한 분산상이 형성됨을 확인하였다.
이로부터, 본 발명이 제공하는 지방산이 첨가된 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 경우, 분산상이 안정화되어 미립구의 제조에 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 2. 고분자의 종류에 따른 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성
100mg의 고분자(PLGA RG503H, PLGA RG753H, PLA R202H) 및 25mg의 아픽사반을 1mL의 디클로로메탄에 용해한 후 45분간 15분 간격으로 사진 촬영하였다. 그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, PLGA 중 글리코라이드 유닛의 비율이 높을수록 고분자와 아픽사반이 응집된 고분자-아픽사반 침전물이 과량 형성되는 것을 확인하였으며, 락타이드 유닛으로만 구성된 PLA R202H의 경우 고분자-아픽사반 침전물이 석출되지 않음을 확인하였다.
이는 락타이드 유닛의 메틸기가 고분자와 아픽사반 사이의 수소결합을 저해하기 때문인 것으로 해석될 수 있다.
실험예3. 아픽사반 및 지방산의 몰비에 따른 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성
실험예 3-1. 아픽사반 및 스테아르산의 몰비에 따른 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성
100mg의 PLGA RG503H, 25mg의 아픽사반 및 농도별 스테아르산(아픽사반 대비 스테아르산의 몰비; 1:0, 1:1, 1:1.5, 1:2)을 1mL의 디클로로메탄에 용해하고 6시간 후 사진 촬영하였다. 그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 아픽사반 대비 1배 초과의 몰수에 해당하는 스테아르산을 첨가하는 경우, 침전물이 발생하지 않는 안정한 분산상이 형성됨을 확인하였다.
실험예 3-2. 아픽사반 및 라우르산의 몰비에 따른 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물의 안정성
100mg의 PLGA RG503H, 25mg의 아픽사반 및 농도별 라우르산(아픽사반 대비 라우르산의 몰비; 1:0, 1:1, 1:1.5, 1:2)을 1mL의 디클로로메탄에 용해하고 6시간 후 사진 촬영하였다. 그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 아픽사반 대비 1배 초과의 몰수에 해당하는 라우르산을 첨가하는 경우, 침전물이 발생하지 않는 안정한 분산상이 형성됨을 확인하였다.
실험예 4. 일반적인 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물을 이용한 아픽사반 미립구의 제조
실험예 4-1. 용매증발법을 이용한 아픽사반 미립구의 제조(비교예 1)
25mg의 아픽사반 및 100mg의 PLA R202H를 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 1,500rpm으로 교반되고 있는 High shear mixer (Silverson, L5M-A)를 이용하여 1% 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol; PVA) 용액에 분산하였다. 이때, 도 11에 나타낸 바와 같이, 분산을 시작함과 동시에 아픽사반은 빠르게 수상으로 석출되어 침상의 결정을 형성하였다.
이로부터, 일반적인 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물(약물+고분자+할로겐 유기용매)을 이용할 경우, 용매증발법으로 아픽사반 미립구를 제조할 수 없음을 알 수 있었다.
실험예 4-2. 미세유체법을 이용한 아픽사반 미립구의 제조(비교예 2)
25mg의 아픽사반과 100mg의 PLA R202H를 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩(Microfluidic chip) 내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 다량의 침상 결정이 형성됨을 확인하였다.
이로부터, 일반적인 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물(약물+고분자+할로겐 유기용매)을 이용할 경우, 미세유체법으로 아픽사반 미립구를 제조할 수 없음을 알 수 있었다.
상기 과정으로부터 얻어진 침상의 약물 결정 및 미립구의 혼합물로부터 75㎛ mesh sieve를 이용하여 3회 물로 세척하면서 최대한 약물 결정을 제거함으로써 상기 혼합물로부터 미립구를 최대한 분리하였으며, 분리된 미립구를 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 재수득하고 2일간 동결건조 하여 건조된 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예 5. 본 발명의 아픽사반 함유 미립구 제조용 분산상 조성물을 이용한 아픽사반 함유 미립구의 제조
실험예 5-1. 아픽사반 함유 미립구의 제조(실시예 1)
25mg의 아픽사반, 100mg의 PLA R202H 및 25mg의 스테아르산을 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, 미립구 액적으로부터 석출된 약물이 관찰되지 않았다.
상기 미립구 액적을 35℃의 조건에서 추가적으로 2시간 동안 교반하면서 유기용매를 휘발하였으며, 유기용매가 제거된 후 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 경화된 미립구를 수득하고 2일간 동결건조하여 건조된 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예 5-2. 아픽사반 함유 미립구의 제조(실시예 2)
25mg의 아픽사반, 100mg의 PLGA RG753H 및 25mg의 스테아르산을 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩 내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, 미립구 액적으로부터 석출된 약물이 관찰되지 않았다.
상기 미립구 액적을 35℃의 조건에서 추가적으로 2시간 동안 교반하면서 유기용매를 휘발하였으며, 유기용매가 제거된 후 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 경화된 미립구를 수득하고 2일간 동결건조하여 건조된 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예 5-3. 아픽사반 함유 미립구의 제조(실시예 3)
25mg의 아픽사반, 100mg의 PLGA RG503H 및 25mg의 스테아르산을 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩 내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이, 미립구 액적으로부터 석출된 약물이 관찰되지 않았다.
상기 미립구 액적을 35℃의 조건에서 추가적으로 2시간 동안 교반하면서 유기용매를 휘발하였으며, 유기용매가 제거된 후 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 경화된 미립구를 수득하고 2일간 동결건조하여 건조된 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예 5-4. 아픽사반 함유 미립구의 제조(실시예 4)
25mg의 아픽사반, 100mg의 PLGA RG503H 및 25mg의 라우르산을 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩 내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, 미립구 액적으로부터 석출된 약물이 관찰되지 않았다.
상기 미립구 액적을 35℃의 조건에서 추가적으로 2시간 동안 교반하면서 유기용매를 휘발하였으며, 유기용매가 제거된 후 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 경화된 미립구를 수득하고 2일간 동결건조하여 파우더 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예5-5. 아픽사반 함유 미립구의 제조(실시예 5)
25mg의 아픽사반, 90mg의 PLGA RG753H와 10mg의 PCL(평균 Mw 45,000g/mol) 및 25mg의 스테아르산을 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩 내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 17에 나타낸 바와 같이, 미립구 액적으로부터 석출된 약물이 관찰되지 않았다.
상기 미립구 액적을 35℃의 조건에서 추가적으로 2시간 동안 교반하면서 유기용매를 휘발하였으며, 유기용매가 제거된 후 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 경화된 미립구를 수득하고 2일간 동결건조하여 건조된 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예 5-6. 아픽사반 함유 미립구의 제조(실시예 6)
25mg의 아픽사반, 90mg의 PLGA RG753H와 10mg의 PLA R202H 및 25mg의 스테아르산을 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩 내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 18에 나타낸 바와 같이, 미립구 액적으로부터 석출된 약물이 관찰되지 않았다.
상기 미립구 액적을 35℃의 조건에서 추가적으로 2시간 동안 교반하면서 유기용매를 휘발하였으며, 유기용매가 제거된 후 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 경화된 미립구를 수득하고 2일간 동결건조하여 건조된 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예 5-7. 아픽사반 함유 미립구의 제조(실시예 7)
25mg의 아픽사반, 100mg의 PLGA RG503H와 10mg의 PLA R202H 및 18.7mg의 글리세릴트리도데카노에이트를 1mL의 디클로로메탄에 동시에 용해하여 분산상을 제조한 후 0.01mL/min의 유속으로 미세유체 칩(Microfluidic chip; Dolomite, 3D focusing hydrophilic chip)에 주입하였다. 이때, 수상은 1% PVA용액을 이용하였으며, 0.1mL/min의 유속으로 분산상과 동시에 주입하였고, 미세유체 칩 내부에서 형성된 액적을 150rpm으로 교반되고 있는 1% PVA 용액에 수득하였다. 수득된 미립구 액적을 광학현미경으로 관찰한 결과, 도 19에 나타낸 바와 같이, 미립구 액적으로부터 석출된 약물이 관찰되지 않았다.
상기 미립구 액적을 35℃의 조건에서 추가적으로 2시간 동안 교반하면서 유기용매를 휘발하였으며, 유기용매가 제거된 후 멤브레인 필터(membrane filter)를 이용하여 경화된 미립구를 수득하고 2일간 동결건조하여 건조된 형태의 미립구를 수득하였다.
실험예 6. 아픽사반 함유 미립구 내 약물 함량 분석
상기 실험예 4에서 제조한 비교예 1 및 2, 및 상기 실험예 5에서 제조한 실시예 1내지 7에 해당하는 동결 건조된 미립구의 약물 함량을 측정하기 위하여, 최종 동결건조된 미립구 1mg을 1mL의 아세토니트릴에 용해한 후 0.45㎛ PVDF 실린지 필터(syringe filter)를 이용하여 Filter하고 하기 표 1에 나타낸 조건에 따라 HPLC-UV 장비를 이용하여 정량 분석하였다.
Mobile phase Water : ACN (60:40)
Column YMC-Triart C18 column, C18 (150 x 4.0mm ID), S-5㎛
Flow rate 1 mL/min
Column temperature 20°C
Wavelength 281nm
Injection volume 20㎕
미립구에 봉입된 약물의 함량은 하기 식(1)에 의하여 계산하였다.
함량 = HPLC 분석된 약물의 농도 (mg/mL) ÷ 1 mg/mL X 100(%) - (1)
상기 식(1)에 의하여 분석된 미립구 내 아픽사반 함량 분석 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
약물
함량(%)		 측정
불가		 0.57% 18.40 17.61 18.36 20.41 18.60 18.65 18.92
구체적으로, 비교예 1의 경우 약물 결정이 너무 많아 약물 결정을 제거하기 어려워 미립구 내 아픽사반 함량 측정이 불가능하였으며, 비교예 2의 경우 75㎛ mesh sieve를 이용하여 3회 물로 세척하면서 최대한 약물 결정을 제거하고 동결건조 하여 수득된 미립구를 이용하여 미립구 내 아픽사반 함량을 측정하였다.
그 결과, 본 발명이 제공하는 실시예 1 내지 7의 미립구는 15 내지 20%, 고함량의 아픽사반을 포함할 수 있음을 확인하였다.
또한 이로부터, 동결건조 후에도 아픽사반은 본 발명이 제공하는 미립구 내에 잘 봉입되어 있다는 것을 알 수 있었다.
실험예 7. 아픽사반 함유 미립구의 약물 용출 분석
실험예 7-1. 고분자 종류에 따른 약물 용출 분석
상기 실험예 5에서 제조한 실시예 1 내지 6에 해당하는 미립구의 고분자 종류에 따른 약물 용출을 분석하기 위하여, 상기 실시예 1 내지 7에 해당하는 미립구 28mg을 0.2% 소듐라우릴설페이트(Sodium Lauryl sulfate)가 포함된 50mL의 pH 7.4의 인산 완충액(phosphate buffer; 이온강도 154 mM)에 각각 담지한 후 항온수조를 이용하여 37°C의 조건에서 50rpm의 조건으로 좌/우 진탕(shaking) 하였다. 30분 경과 후에 각 용액의 상층액을 1mL씩 취하여 9,000rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 상층액 0.5mL을 HPLC-UV 장비를 이용하여 정량 분석하였으며, 하기 식(2)에 의하여 용출율을 산정하였다.
용출율 = 용출 샘플 내 약물 농도 ÷ 완전 용출시 이론적 약물 농도 X 100(%) - (2)
상기 식(2)에 의하여 산정된 미립구의 약물 용출율 분석 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
30분
용출율(%)		 30.30 4.07 1.74 1.34 1.34 6.00 1.33
실험예 7-2. 시간에 따른 약물 용출 분석
상기 실험예 5에서 제조한 실시예 1 내지 3에 해당하는 미립구의 시간에 따른 약물 용출을 분석하기 위하여, 상기 실시예 1 내지 3에 해당하는 미립구 28mg을 0.2% 소듐라우릴설페이트(sodium Lauryl sulfate)가 포함된 50mL의 pH7.4의 인산 완충액(phosphate buffer; 이온강도 154 mM)에 각각 담지한 후 항온수조를 이용하여 37°C의 조건에서 50rpm의 조건으로 좌/우 진탕(Shaking) 하였다. 미리 셋팅된 일정 시간 (0.5, 1, 2, 4, 8시간 후 1, 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21일)에 각 용액의 상층액을 1mL씩 취하여 9,000rpm으로 5분간 원심분리 하였다. 상층액 0.5mL을 상기 실험예 7-1과 동일한 조건으로 HPLC-UV 장비를 이용하여 정량 분석하였으며, 상기 식(2)에 의하여 용출율을 산정하였다.
상기 식(2)에 의하여 산정된 미립구의 약물 용출율 분석 결과는 도 20에 나타낸 바와 같으며, 초록색 선은 PLA R202H(실시예 1), 빨간색 선은 PLGA RG753H(75:25; 실시예 2), 파란색 선은 PLGA RG503H(50:50; 실시예 3)의 약물 용출율을 나타낸다.
본 실험 결과, PLGA의 글리코라이드 유닛의 비율이 높을수록 약물 방출이 억제되고 락타이드 유닛의 비율이 높을수록 약물 방출이 촉진되는 것을 확인하였다. 이에, 특정 글리코라이드-락타이드 비율의 고분자를 단일 고분자로 이용할 경우, 락타이드(lactide):글리코라이드(glycolide)의 평균 비율이 50:50(실시예 3) 내지 75:25(실시예 2)에 해당할 때 초기 약물 방출을 5% 이내로 줄일 수 있음을 확인하였다.
PLA를 단일 고분자로 이용할 경우(실시예 1; 락타이드(lactide):글리코라이드(Glycolide)의 평균비율이 100:0인 경우), 용출 초기에 미립구로부터 용출액으로 아픽사반이 빠르게 확산되며, 이는 실험예 2에서 확인한 바와 같이, 락타이드 유닛의 메틸기가 고분자와 아픽사반 사이의 수소결합을 저해하기 때문인 것으로 해석될 수 있다.
이에, 도 21에 나타낸 바와 같이, 락타이드 잔기가 없는 PCL의 경우(실시예 5), 초기 약물 방출을 저해해 초기 약물 방출 억제제로 사용 가능하며, 락타이드 유닛으로만 구성된 PLA의 경우(실시예 6), 초기 약물 방출을 촉진해 초기 방출 촉진제로써 사용 가능하다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (21)

  1. i) 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    ii) 생체적합성 고분자;
    iii) 아픽사반 결정 및 고분자-아픽사반 침전물 형성을 억제하는 지방산 또는 트리글리세라이드; 및
    iv) 할로겐 유기용매를 포함하는, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구(microsphere)를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 생체적합성 고분자 대비 10 내지 50 중량%로 포함되는 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리에스터(polyester)인 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리에스터는 폴리락틱-코-글리코산(polylactic-co-glycolic acid; PLGA), 폴리락트산(polylactic acid; PLA) 및 폴리카프로락톤(polycaprolactone; PCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리락틱-코-글리코산은 락타이드:글리코라이드의 평균 비율이 50:50 내지 95:5인 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 할로겐 유기용매 대비 5 내지 30w/v%로 포함되는 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 지방산은 하나 이상의 카르복실기를 가지는 탄소수 12 내지 18의 지방산인 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 지방산은 스테아르산(stearic acid) 또는 라우르산(lauric acid)인 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 탄소수 10 이상의 지방산 3개와 글리세롤이 에스터 결합으로 형성된 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 글리세릴트리도데카노에이트(glyceryl tridodecanoate)인 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 지방산은 아픽사반 대비 1배 초과 내지 5배 미만의 몰비로 포함되며, 생체적합성 고분자 대비 50 중량% 이하로 포함되는 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 아픽사반 대비 0.3배 초과 내지 1.6배의 몰비로 포함되며, 생체적합성 고분자 대비 50 중량% 이하로 포함되는 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 할로겐 유기용매는 디클로로메탄인 것인, 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 제조하기 위한 분산상의 조성물.
  14. 삭제
  15. i) 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    ii) 생체적합성 고분자; 및
    iii) 아픽사반 결정 및 고분자-아픽사반 침전물 형성을 억제하는 지방산 또는 트리글리세라이드를 포함하는, 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구(microsphere).
  16. 제15항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구는 제1항의 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구(microsphere)를 제조하기 위한 분산상의 조성물로부터 제조한 것인, 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구.
  17. 제15항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구는 미립구 대비 5 내지 30 중량%의 아픽사반을 포함하는 것인, 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구.
  18. 제15항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구는 아픽사반을 초기 30분 내 5%이하로 방출하는 것인, 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구.
  19. 제15항의 생체적합성 고분자 기반 아픽사반 함유 서방형 주사제용 미립구를 포함하는, 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 아픽사반을 서방형으로 방출하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피하 또는 근육 주사 제형인 것인, 약학적 조성물.
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