CN104523623A - 阿哌沙班滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于预防血栓病阿哌沙班滴丸及其制备方法。本发明以阿哌沙班为原料，按处方加入基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液剂中冷凝而成。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，起效迅速，药物稳定性高，服用方便；并且减少辅料用量，生产工艺简单，操作容易，重量差异小，降低生产成本；无粉尘，有利于劳动保护。
Description
技术领域
本发明创造涉及药物配制品及其制备方法，具体为一种阿哌沙班滴丸及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban，商品名Eliquis)是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂。阿哌沙班是继达比加群、利伐沙班之后第三个上市的新型口服抗凝剂。其已在欧洲被批准用来预防接受择期髋关节或膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞性事件。
在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中，与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类最佳”的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著，安全性和有效性均超出同类药物。百时美施贵宝/辉瑞公司拿ADVANCE试验中阿哌沙班的用药时间进行宣传，称阿哌沙班是唯一一种术后首次用药窗口期为12-24小时的口服抗凝药，可帮助医师在术后病人开始治疗前对其进行观察并稳定病情。
市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经达到60％。根据Leerink Swann分析师的估测，替代华法林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出，2011年8月28日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药物的最高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Swann分析师还预测称，到2017年时，阿哌沙班的销售额将会达到42亿美元，并指出这种药物在安全性上是“同类最佳”的产品，可降低患者的死亡风险。
现有阿哌沙班类的药物大多为片剂，存在服用量大、味道重难吞咽、起效缓慢等缺点，因此寻求该类药物的新型制剂类型是目前临床治疗的需要，同时，摸索出适合新的药药剂形式的工艺也成为了目前研究的重要问题。
发明内容
本发明创造要解决的问题是提供一种阿哌沙班的滴丸剂型及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明创造采用的技术方案是：一种阿哌沙班滴丸，所述滴丸是由阿哌沙班细粉与基质以1∶(1-60)的重量比组合而成。
所述阿哌沙班细粉为阿哌沙班及其酸根衍生物中的一种或几种的混合物，其中所述阿哌沙班酸根衍生物包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根衍生物中的至少一种。
所述的基质为聚乙二醇500-6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸干油酸、虫蜡、吐温、司班中的一种或几种按照任意重量比混合的混合物。
所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是缓释滴丸制剂、控释滴丸制剂、肠溶滴丸制剂、包衣滴丸制剂。
本发明的另一目的是提供一种阿哌沙班滴丸的制备方法，所述阿哌沙班滴丸的制备方法步骤如下：
(1)按照比例分别称取阿哌沙班细粉和基质，并将所述基质加热至熔融状态；
(2)将称取好的阿哌沙班细粉加入所述步骤(1)中制备好的熔融状态的基质中，充分搅拌使所述阿哌沙班细粉均匀分散在熔融的基质中形成熔融液；
(3)将所述熔融液置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度；
(4)选择大小合适的滴嘴，以适当的速度将所述熔融液滴入冷却剂中；
(5)待所述熔融液在所述冷却剂中收缩成型，取出，除去冷却剂，干燥即得的所述阿哌沙班滴丸。
所述冷却剂包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液中的一种或几种的混合物。
优选的，步骤(3)所述保温温度为80℃。
步骤(4)所述滴入冷却剂的温度是-5℃。
本发明创造具有的优点和积极效果是：本发明通过实验研究对阿哌沙班剂型进行了改造，从片剂改为滴丸剂，使药物成分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度和药物稳定性，产生高效、方便的作用。而且本发明的生产工艺是在原有技术上进行了优化和改进，所生产出的的滴丸中药物分散较为均匀，药物稳定性高、口服后较易吸收，适合大规模生产。
具体实施方式
本发明提供一种阿哌沙班滴丸及其制备方法，该方法中以阿哌沙班为主要原料，按照一定的比例，加入聚乙二醇等基质，在经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下：
(1)处方：阿哌沙班+基质
基质：包含有聚乙二醇(1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚的一种或一种以上的成分。
阿哌沙班与基质的重量比为1：(1-60)。
(2)制备工艺：具体实施步骤如下：
第一步按照一定的比例将阿哌沙班与基质混合。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融状态，搅拌均匀。
第三步将以上熔融混合物置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度为80℃。
第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入-5℃的冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步待收缩成型，取出，除去表面冷凝剂，干燥、包装即得。
其中，本发明中所选择的阿哌沙班为具有下列特征的化合物及其酸根(包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根等)衍生物：
中文名称：阿哌沙班及其酸根类衍生物
英文名称：Apixaban
化学名：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺
分子式：C25H25N5O4
其中的基质可以是聚乙二醇(1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚等中的任意一种或几种相混合而成；
其中该滴丸可制成普通滴丸，也可支持缓释滴丸制剂、控释滴丸制剂、肠溶滴丸制剂、包衣滴丸制剂。
以下结合具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。
实施例1：
处方：阿哌沙班 0.5g；PEG4000 5g；
PEG8000 25g；共制成 1000粒。
制备方法：将阿哌沙班、PEG4000、PEG8000混合均匀后，水浴加热，使其完全熔融，将此熔融液倒入滴丸滴制机物料漏斗中，80℃保温，挑选滴嘴，滴入至-5℃的二甲基硅油中，待成型后，过滤，分离，擦拭干净，即得。
实施例2：
处方：阿哌沙班 1g；PEG1500 5g；
PEG6000 25g；共制成 1000粒。
制备方法：取阿哌沙班、PEG1500、PEG6000混合均匀后，水浴加热，使其完全熔融，将此熔融液倒入滴丸滴制机物料漏斗中，80℃保温，挑选滴嘴，滴入至-5℃的二甲基硅油中，待成型后，过滤，分离，擦拭干净，即得。
实施例3：
处方：阿哌沙班 2.5g；PEG1500 5g；
泊洛沙姆 5g；PEG4000 25g；共制成1000粒。
制备方法：取阿哌沙班、PEG1500、PEG4000、泊洛沙姆混合均匀后，水浴加热，使其完全熔融，将此熔融液倒入滴丸滴制机物料漏斗中，80℃保温，挑选滴嘴，滴入至-5℃的二甲基硅油中，待成型后，过滤，分离，擦拭干净，即得。
实施例4：
处方：阿哌沙班 5g；PEG4000 5g；
硬脂酸 5g；PEG8000 25g；共制成1000粒。
制备方法：取阿哌沙班、PEG4000、PEG8000、硬脂酸混合均匀后，水浴加热，使其完全熔融，将此熔融液倒入滴丸滴制机物料漏斗中，80℃保温，挑选滴嘴，滴入至-5℃的二甲基硅油中，待成型后，过滤，分离，擦拭干净，即得。
实施例5：
处方：阿哌沙班 7.5g；PEG4000 5g；
羧甲基淀粉钠 5g；PEG8000 25g；共制成1000粒。
制备方法：取阿哌沙班、PEG4000、PEG8000、羧甲基淀粉钠混合均匀后，水浴加热，使其完全熔融，将此熔融液倒入滴丸滴制机物料漏斗中，80℃保温，挑选滴嘴，滴入至-5℃的二甲基硅油中，待成型后，过滤，分离，擦拭干净，即得。
实施例6：
处方：阿哌沙班 10g；羧甲基淀粉钠 5g；
硬脂酸 5g；PEG8000 25g；共制成1000粒。
制备方法：取阿哌沙班、羧甲基淀粉钠、PEG8000、硬脂酸混合均匀后，水浴加热，使其完全熔融，将此熔融液倒入滴丸滴制机物料漏斗中，80℃保温，挑选滴嘴，滴入至-5℃的二甲基硅油中，待成型后，过滤，分离，擦拭干净，即得。
以上对本发明的具体实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本的较佳实施例，不能被认为用于限定本的实施范围。凡依本申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本的专利涵盖范围之内。
Claims (5)
1.一种阿哌沙班滴丸，其特征在于：所述滴丸是由阿哌沙班细粉与基质以1∶(1-60)的重量比组合而成；所述阿哌沙班细粉为阿哌沙班及其酸根衍生物中的一种或几种的混合物，其中所述阿哌沙班酸根衍生物包括磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢碘酸、马来酸根衍生物中的至少一种；所述的基质为聚乙二醇500-6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸干油酸、虫蜡、吐温、司班中的一种或几种按照任意重量比混合的混合物。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是缓释滴丸制剂、控释滴丸制剂、肠溶滴丸制剂、包衣滴丸制剂。
3.一种权利要求1所述的阿哌沙班滴丸的制备方法，其特征在于：所述阿哌沙班滴丸的制备方法步骤如下：
(1)按照比例分别称取阿哌沙班细粉和基质，并将所述基质加热至熔融状态；
(2)将称取好的阿哌沙班细粉加入所述步骤(1)中制备好的熔融状态的基质中，充分搅拌使所述阿哌沙班细粉均匀分散在熔融的基质中形成熔融液；
(3)将所述熔融液置入滴丸机漏斗中，保温，并调整滴头温度；
(4)选择大小合适的滴嘴，以适当的速度将所述熔融液滴入冷却剂中；
(5)待所述熔融液在所述冷却剂中收缩成型，取出，除去冷却剂，干燥即得的所述阿哌沙班滴丸。
4.根据权利要求3所述的阿哌沙班滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷却剂包括二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求3所述的阿哌沙班滴丸的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述保温温度为80℃；步骤(4)所述滴入冷却剂的温度是-5℃。
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| RU2722735C2 (ru) * | 2015-09-18 | 2020-06-04 | Тасли Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Способ непрерывного изготовления капельных пилюль посредством жидкостного охлаждения |
| EP3946272A4 (en) * | 2019-03-27 | 2022-12-28 | HLB Pharmaceutical Co., Ltd | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BIOCOMPATIBLE POLYMER-BASED APIXABAN-LOADED MICROBALLS |
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| C06 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150422 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |