CN101288654B

CN101288654B - 兰索拉唑缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101288654B
Application number: CN200810111819XA
Authority: CN
Inventors: 曲韵智
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: BEIJING JIUFA PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2012-05-02
Anticipated expiration: 2028-05-16
Also published as: CN101288654A

Abstract

本发明涉及一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释制剂及其制备方法。本发明的目的在于解决口服制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的兰索拉唑缓释滴丸及其制备方法。特别指出的是兰索拉唑缓释滴丸加入了稳定剂维生素E后，防止了滴丸老化现象的产生，使滴丸更加稳定。

Description

兰索拉唑缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释制剂及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑钠是一种含有C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S的苯并咪唑类化合物，分子量为369.37，其化学名为：2一{[[3一甲基一4一(2、2、2一三氟乙氧基)一2一吡啶基]甲基〕亚磺酰基}一1H一苯并咪唑。

兰索拉唑是日本武田公司开发的继奥美拉唑之后第2个质子泵抑制剂，一九九二年首先在法国上市，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。

兰索拉唑是一种有效的酸泵抑制剂，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，少于8周的临床试验结果表明，用该药治疗十二指肠溃疡，4周时的愈合速率和总愈合率均明显优于安慰剂和雷尼替丁，也比法莫替丁的愈合速率快。兰索拉唑30mg/d治疗胃溃和反流性食管炎，8周后的愈合率为85％-95％，治疗反流性食管炎的疗效优于雷尼替丁，而与奥美拉唑相似；缓解反流症状比雷尼替丁或奥美拉唑快得多。

《国外医学：药学分册》-1993年20卷4期-223-226页

利用现有技术得到的兰索拉唑口服制剂，常用的有片剂、胶囊剂。由于制备技术等原因，片剂和胶囊剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

由于兰索拉唑难溶于水，且稳定性也较差，给制剂带来许多不便；而兰索拉唑的钠盐，则可以溶解于水，化学稳定性也有较大提高。目前，兰索拉唑钠制剂为针剂，其存在的问题是：只能注射，不能口服，服用不方便，不便于贮存及运输，光、湿、热对药物产生不良影响，使药物稳定性降低，还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重以及使用不方便的缺点，使得其应用也受到一定限制，因此尚有必要寻找一种既方便使用又能尽快起效，作用时间长的兰索拉唑的口服制剂。

发明内容

本发明的目的在于解决上述制剂之不足，提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的兰索拉唑缓释滴丸及其制备方法。特别指出的是兰索拉唑缓释滴丸加入了稳定剂维生素E后，防止了滴丸老化现象的产生，使滴丸更加稳定。

本发明所涉及的兰索拉唑缓释滴丸，以兰索拉唑为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的兰索拉唑缓释滴丸：

[制备方法]

1.处方

1.1原料：兰索拉唑

1.1.1化学名：2一{[[3一甲基一4一(2、2、2一三氟乙氧基)一2一吡啶基]甲基〕亚磺酰基}一1H一苯并咪唑。

1.1.2汉语拼音名：lansuolazuo huanshi diwan

1.2基质：包括亲水性骨架材料和疏水性骨架材料

1.2.1亲水性骨架材料：由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉钠中的两种或三种混合而成.

1.2.2疏水性骨架材料：由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它们的混合物组成。

1.3稳定剂：维生素E

2.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的兰索拉唑缓释滴丸由10-30％兰索拉唑和40-90％的基质和0.5-3％稳定剂组成，基质为30-70％亲水性骨架材料和10-25％疏水性骨架材料，亲水性骨架材料和疏水性骨架材料重量百分比之和为100％。

3.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有上下不同温度冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

4.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

5.上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

6.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～45℃，底部的温度为-4℃～10℃。

[有益效果]

兰索拉唑是一种有效的酸泵抑制剂，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，少于8周的临床试验结果表明，用该药治疗十二指肠溃疡，4周时的愈合速率和总愈合率均明显优于安慰剂和雷尼替丁，也比法莫替丁的愈合速率快。兰索拉唑30mg/d治疗胃溃和反流性食管炎，8周后的愈合率为85％-95％，治疗反流性食管炎的疗效优于雷尼替丁，而与奥美拉唑相似；缓解反流症状比雷尼替丁或奥美拉唑快得多。

目前利用现有技术得到的兰索拉唑口服制剂，常用的有片剂、胶囊剂。由于制备技术等原因，片剂和胶囊剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，血药浓度不平稳，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

本发明提供一种具有生物利用度高，奏效迅速，作用时间长，服药次数少，服用方便，毒、副作用少，便于贮存及运输，可口服用药的兰索拉唑缓释滴丸及其制备方法。特别指出的是兰索拉唑缓释滴丸加入了稳定剂维生素E后，防止了滴丸老化现象的产生，使滴丸更加稳定。

外，与片剂、胶囊的给药方相比，存在着本质。用分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地

首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，作用，用药方便等点。

1.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

2.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确、分散均匀，释药缓慢、具有长效作用，以减少患者的用药次数，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

3.制备本制剂-缓释滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。

4.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解，加入维生素E后，使药物不易老化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

具体实施方式

实施例1：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 20％，PEG10000 10％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯12％，维生素E 3％，原料兰索拉唑10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-4℃；成形后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为45％-57％，6小时累积释放百分率为52％-74％，10小时累积释放百分率为86％～100％，溶散时限合格，圆整度较好。

实施例2：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 20％，PEG10000 18％，硬脂酸10％，维生素E 2％，原料兰索拉唑20％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-1℃；成形后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为53％-67％，6小时累积释放百分率为65％-79％，10小时累积释放百分率为83％-97％，溶散时限合格，圆整度较好。

实施例3：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 10％，羧甲基淀粉钠9％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯15％，维生素E 1％，原料兰索拉唑15％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为3℃；成形后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为50％-61％，6小时累积释放百分率为73％-87％，10小时累积释放百分率为86％-100％，溶散时限合格，圆整度较好。

实施例4：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 30％，PEG10000 23％，硬脂酸15％，维生素E2％，原料兰索拉唑30％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为57％-69％，6h累积释放百分率为64％-87％，10h累积释放百分率为85％-100％，溶散时限合格，圆整度较好。

实施例5：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG10000 20％羧甲基淀粉钠7％，单硬脂酸甘油酯10％，维生素E 3％，原料兰索拉唑30％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为45℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为57％-73％，6h累积释放百分率为75％-84％，10h累积释放百分率为91％-100％，溶散时限合格，圆整度较好。

实施例6：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 20％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，维生素E 1％，原料兰索拉唑19％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有植物油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为55％-70％，6h累积释放百分率为70％-88％，10h累积释放百分率为87％-95％，溶散时限合格，圆整度较好。

Claims

1.一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释滴丸的制备方法，其特征在于，制备方法为：以总重量100g计，称取基质PEG400040％，PEG600020％，PEG1000010％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯12％，维生素E 3％，原料兰索拉唑10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-4℃；成形后取出即得。

2.一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释滴丸的制备方法，其特征在于，制备方法为：以总重量100g计，称取基质PEG400030％，PEG600020％，PEG1000018％，硬脂酸10％，维生素E2％，原料兰索拉唑20％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-1℃；成形后取出即得。

3.一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释滴丸的制备方法，其特征在于，制备方法为：以总重量100g计，称取基质PEG400040％，PEG600010％，羧甲基淀粉钠9％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯15％，维生素E 1％，原料兰索拉唑15％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为3℃；成形后取出即得。

4.一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释滴丸的制备方法，其特征在于，制备方法为：以总重量100g计，称取基质PEG600030％，PEG1000023％，硬脂酸15％，维生素E 2％，原料兰索拉唑30％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为5℃；成形后取出即得。

5.一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释滴丸的制备方法，其特征在于，制备方法为：以总重量100g计，称取基质PEG400030％，PEG1000020％，羧甲基淀粉钠7％，单硬脂酸甘油酯10％，维生素E 3％，原料兰索拉唑30％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为45℃，底部的温度为0℃；成形后取出即得。

6.一种治疗抗消化性溃疡的药物兰索拉唑缓释滴丸的制备方法，其特征在于，制备方法为：以总重量100g计，称取基质PEG400030％，PEG600020％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，维生素E 1％，原料兰索拉唑19％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之熔融，加入相应比例的兰索拉唑，充分搅拌，再加入维生素E搅拌均匀后，使用滴丸机，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有植物油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-2℃；成形后取出即得。