CN101269034A - 尼美舒利缓释滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有消炎、镇痛、解热作用，用于治疗关节炎，止痛及上呼吸道感染引起的发热等病症的药物组合物，特别涉及以尼美舒利为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成的一种药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有尼美舒利口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，释药可控，奏效时间长，减少患者用药次数，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂尼美舒利缓释滴丸。本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸，以尼美舒利为化学原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体一起制备而成。

Description

尼美舒利缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属缓释制药技术领域，涉及一种具有消炎、镇痛、解热作用，用于治疗关节炎，止痛及上呼吸道感染引起的发热等病症的药物组合物-尼美舒利缓释滴丸及其制备方法，特别涉及以尼美舒利为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合作为基质的可药用载体一起制备而成.

背景技术

尼美舒利为非苗体抗炎药，具有解热和镇痛活性。治疗作用主要是其能够通过抑制环加氧酶而抑制前列腺素的合成。但该作用还抑制胃保护性的前列腺素，从而导致胃肠不耐受性。

尼美舒利(nimesulide)是西德Boehringer Mannheim公司开发，又名Mesulide或Aulin。1985年在意大利上市，并已在日本、西欧和南美等许多国家提出上市申请。

药理作用：尼美舒利是一种非甾体抗炎药，生物利用度高，抗炎力强，具多种抗炎作用机理，有抗血小板聚集活性，毒性低，治疗指数高，副反应发生率极低。本品还具有镇痛和解热作用。尼美舒利能抑制具吞噬作用的中性粒细胞的突发性呼吸而不影响其吞噬及超化作用。尼美舒利及其4-羟基代谢物的这一作用具有剂量依赖性，它并不影响细胞活力。这种作用可改变炎症过程，减少组织损伤。尼美舒利通过对C₃组份的作用可阻断经碘及其他补体激活途径，也作为超氧化物阴离子清除剂而起作用。

临床应用：在非对照研究中，服用本品200～400mg/d，能减轻风湿性关节炎和骨关节炎病状和运动时的疼痛，早晨僵直、握力和关节弯曲度也有明显改善。在对照研究中，与安慰剂相比，本品对骨关节炎有明显改善。在一例骨关节炎的试验中，疗效优于吡罗昔康。

每天服用尼美舒利200～400mg，对疼痛、发烧、呼吸道炎症、软组织和口腔炎症、痛经、静脉炎、泌尿生殖器疾病及手术后疼痛，比安慰剂明显有效。一些比较研究揭示，本品比吡罗昔康、扑热息痛、消炎灵(苄达明)、奈普生、戊烯保泰松、酮布洛芬和甲灭酸更有效。单用本品或与抗生素联合作用，可改善上呼吸道急性炎症的症状。目前临床应用的尼美舒利片规格为100mg/片，每日服用2次，每次100mg。对于尼美舒利这类难溶性药物，这种片剂在体内条件下容易出现释放不稳定，并容易变化。

公开号为CN 1 3 99543 A的发明专利申请公开了一种含有尼美舒利的控释组合物。其含有占组合物5-95％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物2-95％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物O-90％w/w的药用赋形剂。其组合物由双层片剂组成，其中活性剂可以存在其中的一层或两层。该控释组合物能控制药物有效成份定时定量按零级速率恒速释药，加工复杂，成本高。

由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、血药浓度不平稳，服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。

注射液虽具有起效快、生物利用度高的优点，但其生产工艺复杂，成本更高，同时还伴有使用不方便，容易出现毒、副作用反应，患者痛苦大等缺点，故仍有必要寻求一种更为适用的尼美舒利口服制剂，来满足广大患者的健康需求。

发明内容

本发明的目的，在于补充现有尼美舒利口服药物或上述发明专利尼美舒利的控释组合物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有释药可控，奏效时间长，减少患者用药次数，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂尼美舒利缓释滴丸。本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸，以尼美舒利为化学原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体一起制备而成。

采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的尼美舒利滴丸：

[制备方法]

1.尼美舒利

英文名称：nimesulide

化学名称：4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺；

化学结构式：

2.基质：亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成：

2.1亲水性骨架材料：聚乙二醇10000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

2.2疏水性骨架材料：硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

3.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸由10-40％尼美舒利和60-90％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。

4.制备方法：按照上述组分构成，准确称取尼美舒利与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，预先将亲水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入尼美舒利，直至得到含有尼美舒利和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～85℃，冷凝液的温度冷却，并保持冷凝液上部温度为40℃～10℃，底部温度为10℃～-5℃的状态；

6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有尼美舒利和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝液中收缩成形，即得。

注：冷凝液可以是液体石蜡、二甲基硅油中的任意一种或两种以上的混合物。

[有益效果]

尼美舒利是一种非甾体抗炎镇痛新药，具有消炎、镇痛、解热作用，常用于治疗慢性关节炎症(如类风湿性关节炎和骨关节炎等)，手术和急性创伤后的疼痛，耳鼻咽部炎症引起的疼痛，痛经，以及上呼吸道感染引起的发热等病症等。以尼美舒利为原料制备而成的口服制剂，有片剂、胶囊、颗粒剂等，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗上述病症的常用药物。

由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、血药浓度不平稳，服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。

公开号为CN 1 3 99543A的发明专利申请公开了一种含有尼美舒利的控释组合物。虽然具有缓释释药作用，但工艺复杂，成本高，因有制粒工艺，容易造成环境污染，也不利于操作工人的身心健康。

注射液虽具有起效快、生物利用度高的优点，但其生产工艺复杂，成本更高，同时还伴有使用不方便，容易出现毒、副作用反应，患者痛苦大等缺点，故仍有必要寻求一种更为适用的尼美舒利口服制剂，来满足广大患者的健康需求。

本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸具有以下有益效果：

1.本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与尼美舒利一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且有亲水性骨架材料存在，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用。又因有疏水性骨架材料，使药物具有缓释释药作用，患者服药次数少，具有长效功能。

2.本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。

3.本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸把尼美舒利化学原料与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

5.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且与口服液相比，滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。

具体实施方式

现以几组具体实施例，就本发明所述尼美舒利缓释滴丸的制备方法作进一步说明。

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG1000010％，PEG6000 10％，PEG4000 40％，硬脂酸15％，单硬脂酸甘油酯5％，原料尼美舒利20％；按上述制备方法制备。

所得产品，2小时累积释放百分率为42～54％，6小时累积释放百分率为67～83％，10小时累积释放百分率为79～94％，硬度较好，圆整度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG10000 16％，PEG4000 50％，微晶纤维素4％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯7％，巴西棕桐酸3％，原料尼美舒利10％；按上述制备方法制备。

所得产品，2小时累积释放百分率为40％～47％，6小时累积释放百分率为51～72％，10小时累积释放百分率为79～91％，硬度较好，圆整度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 15％，硬脂酸15％，巴西棕桐酸5％，原料尼美舒利25％；按上述制备方法制备。

所得产品，2小时累积释放百分率为43％～58％，6小时累积释放百分率为68～82％，10小时累积释放百分率为80～93％，硬度较好，圆整度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质PEG10000 10％，PEG4000 50％，单硬脂酸甘油酯10％，巴西棕桐酸7％，十八烷醇3％，原料尼美舒利20％；按上述制备方法制备。

所得产品，2h累积释放百分率为44％～54％，6h累积释放百分率为57～78％，10h累积释放百分率为79～94％，硬度较好，圆整度较好。

第五组：

以总重量00g计，称取基质PEG6000 40％，PEG10000 10％，硬脂酸11％，十八烷醇3％，巴西棕桐酸6％，原料尼美舒利30％；按上述制备方法制备。

所得产品，2h累积释放百分率为38％～63％，6h累积释放百分率为61～87％，10h累积释放百分率为75～94％，硬度较好，圆整度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质PEG400030％，PEG6000 10％，硬脂酸14％，十八烷醇6％，原料尼美舒利40％；按上述制备方法制备。

所得产品，2h累积释放百分率为47％～70％，6h累积释放百分率为72～86％，10h累积释放百分率为85～97％，硬度较好，圆整度较好。

第七组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 10％，PEG4000 40％，PEG10000 10％，硬脂酸13％，巴西棕桐酸7％，十八烷醇5％，原料尼美舒利15％；按上述制备方法制备。

所得产品，2h累积释放百分率为39％～59％，6h累积释放百分率为62～83％，10h累积释放百分率为81～92％，硬度较好，圆整度较好。

第八组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 20％，硬脂酸13％，单硬脂酸甘油酯20％，原料尼美舒利17％；按上述制备方法制备。

所得产品，2h累积释放百分率为33％～55％，6h累积释放百分率为57～71％，10h累积释放百分率为69～89％，硬度较好，圆整度较好。

Claims (3)

1.一种用于治疗关节炎，止痛及上呼吸道感染引起的发热等病症的尼美舒利缓释滴丸，以尼美舒利为原料，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合来作为基质的可药用载体按一定组分构成一起制备而成，其中：

1.1所述亲水性骨架材料是由聚乙二醇10000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.2所述疏水性骨架材料是由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.3所述组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的尼美舒利缓释滴丸由10-40％尼美舒利和60-90％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。

2.根据权利要求1所述尼美舒利缓释滴丸，其特征在于由下述方法制备而成：

2.1按照权利要求1.3所述组分构成，准确称取尼美舒利与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，预先将亲水性骨架材料和疏水性骨架材料置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入尼美舒利，直至得到含有尼美舒利和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；

2.2采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～85℃，冷凝液的温度冷却，并保持冷凝液上部温度为40℃～10℃，底部温度为10℃～-5℃的状态；

2.3待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有尼美舒利和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝液中收缩成形，即得。

3根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液可以是液体石蜡、二甲基硅油中的任意一种或两种以上的混合物。