CN100389757C - 愈创木酚甘油醚滴丸 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种止咳、去痰的药物组合物，特别是一种以愈创木酚甘油醚为活性成分的药物组合物口服滴丸制剂。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，毒副作用小，使用方便、价格低廉的愈创木酚甘油醚滴丸。以愈创木酚甘油醚为药物活性成分，加入作为基质的可药用载体，加热直至得到含有愈创木酚甘油醚和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置入滴丸机，滴入冷凝剂中收缩成形。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于止咳、去痰的药物组合物，特别是一种以愈创木酚甘油醚为活性成分的药物组合物口服制剂。
背景技术
据统计呼吸系统疾病约占内科病人的1/4，在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二位死因。呼吸系统疾病的主要症状为咳嗽、咳痰及哮喘，近年来临床上可供选择的药物也在逐步增多，愈创木酚甘油醚就是其中的一种。
愈创木酚甘油醚(guaifenesin，GF)为祛痰药，具有降低痰粘度，减轻痰液恶臭味，松驰平滑肌作用，临床主要用于感冒咳嗽、支气管炎等症。该药溶于水、乙醇，在胃肠道迅速吸收，达峰时间约15min，半衰期为1h。
愈创木酚甘油醚作为痰液稀释药，其作用机理如下：口服后刺激胃粘膜迷走神经传入纤维，传向延髓呕吐中枢，引起轻度恶心，又反射性地兴奋支配气管、支气管腺体的迷走神经传出纤维，使气管、支气管内腺体分泌增加，痰液变稀，从而易于咳出。
愈创木酚甘油醚还有一定的消毒防腐作用，消毒则可以针对痰液中大量滋生的细菌、病毒等病原微生物起一定的抑杀作用：防腐则可以保护呼吸道粘膜，防止潴留在内的痰液腐败并可减轻痰液恶臭，这对患者来说，减轻了炎症感染和炎症扩散的危险，对周围的健康人来说，排出痰液中病原微生物减少，传播疾病的机会也随之降低。
目前用于临床的愈创木酚甘油醚的口服制剂主要有片剂等常规口服制剂以及与某些止咳药物一起制成的复方制剂，如：复方美愈类的片剂、胶囊等。片剂、胶囊剂由于其制备工艺技术所具有的特点，通常都存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。
另外制成复方制剂还存在着不能灵活的因病、因人制宜，选择更好的组合用药方式进行治疗。同时常规的片剂、胶囊剂辅料用量大，相对成本也较高，给患者增加了一定的经济负担。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种载药量大，快速释药，快速显效，生物利用度高，使用方便灵活，价格低廉的愈创木酚甘油醚滴丸。
通过下述的制备方法即可得到本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸。
以愈创木酚甘油醚为药物活性成分，按照一定的比例与作为基质的可药用载体相混合，再经过特定的工艺制备而成。具体如下：
1.配方：
1.1愈创木酚甘油醚
1.1.1英文名Guaiphenesin(Guaiacol Glyceryl Ether，Guaifenesin，Glycotuss)；
1.1.2化学结构式——3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-丙二醇；
1.1.3分子式——C10H14O4；
1.1.4分子量——198.22；
1.1.5熔点——(78～82)℃；
1.1.6性状——白色或浅灰色结晶或结晶性颗粒，有特异臭，味苦，略溶于水(1∶33)；可溶于乙醇(1∶11)。其2％水溶液pH5-7。
1.2基质——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物。
1.3按照重量份计(g，kg)，愈创木酚甘油醚∶基质＝1∶(1～8)。
2.制备方法
2.1按照重量份计(g，kg)，以1∶(1～8)的比例，准确称取愈创木酚甘油醚和基质，混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有愈创木酚甘油醚和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
2.2采用自制或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头储料罐温度加热并保持在(60～100)℃，误差＜2％；冷凝柱内冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-15)℃，误差＜5％；
2.3待滴丸机滴头的储料罐和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有盐酸西布曲明和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液在保温的状态下置入滴丸机的滴头储料罐内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中自然收缩成形；
冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
2.4由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果
目前用于临床的愈创木酚甘油醚的口服制剂主要有片剂等常规口服制剂以及与某些止咳药物一起制成的复方制剂，如：复方美愈类的片剂、胶囊等。片剂、胶囊剂由于其制备工艺技术所具有的特点，通常都存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。
另外制成复方制剂还存在着不能灵活的因病、因人制宜，选择更好的组合用药方式进行治疗。同时常规的片剂、胶囊剂辅料用量大，相对成本也较高，给患者增加了一定的经济负担。
本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等基质与愈创木酚甘油醚制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态均匀分散于基质中，使药物的总表面积增大。且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥了高效、速效作用。与愈创木酚甘油醚的其它常规口服制剂相比，本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸具有如下有益效果：
1.利用固体分散技术制备而得的滴丸，可采用舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，与唾液接触即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统，不仅避免了肝肠首过效应，而且发挥了起效迅速，生物利用度高，副作用小的优点。
2.本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸生产工艺、设备简单，周期短，自动化程度高，生产效率高，通常生产成本在同品种片剂的50％以下，可大大降低患者的用药成本，从而降低了患者的经济负担，使得大多数患者都有能力使用这种新的止咳、去痰的药物制剂。
3.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，药物的稳定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影响，从而保证了药品质量，增加了稳定性。
4.本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸，主要的生产过程均在液态下进行，无粉尘污染，有利于劳动保护和环保。
具体实施方式
下面结合两组具体的实施例试验，对本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸的制备过程与试验结果作进一步说明。
实施例试验1 愈创木酚甘油醚与不同基质的组方实验
实验设计：为了观察愈创木酚甘油醚与不同的基质组方对本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中任意一种为基质，将愈创木酚甘油醚与以上基质以1∶4的比例分别进行组方，并按照制备方法中规定的步骤，将各组配制好的物料分别置于加热容器内加热直至得到含有愈创木酚甘油醚和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法2.2的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到14个愈创木酚甘油醚与不同基质的组方实验，并得到14组不同的实验结果见表1。
实施例试验2 愈创木酚甘油醚与基质不同配比的实验
实验设计：为了观察愈创木酚甘油醚和基质以不同比例进行组方对本发明所涉及的愈创木酚甘油醚滴丸的影响，选用聚乙二醇4000作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将愈创木酚甘油醚与聚乙二醇4000混合均匀，并按照制备方法中规定的条件与步骤，将各组配制好的混合物料分别置于加热容器内加热，直至得到含有愈创木酚甘油醚和聚乙二醇4000的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足制备方法中第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，可以得到8个愈创木酚甘油醚与基质不同配比的试验，并得到8组不同的试验结果见表2。
表1愈创木酚甘油醚与不同基质的组方实验
| 基质名称 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 聚乙二醇<sub>2000</sub> | 25.0 | 72 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 聚乙二醇<sub>4000</sub> | 25.0 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>6000</sub> | 25.0 | 95 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>8000</sub> | 25.0 | 90 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 聚乙二醇<sub>10000</sub> | 25.0 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 硬脂酸 | 25.0 | 45 | ＞30 | ＞10 | + |
| 硬脂酸钠 | 25.0 | 68 | ＞30 | ＞10 | + |
| 甘油明胶 | 25.0 | 42 | ＞30 | ＞10 | + |
| 硬脂酸聚烃氧40酯 | 25.0 | 82 | ＜30 | ＞10 | + |
| 虫胶 | 25.0 | 48 | ＞30 | ＞10 | - |
| 聚氧乙烯单硬脂酸脂 | 25.0 | 88 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 聚醚 | 25.0 | 88 | ＜30 | ＜10 | ++ |
| 羧甲基淀粉钠 | 25.0 | 81 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 十二烷基硫酸钠 | 25.0 | 70 | ＜30 | ＞10 | ++ |
由表1的结果可看出：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异、溶散时限以及硬度等指标均有较为明显的影响。
表2愈创木酚甘油醚与基质不同配比的实验
| 愈创木酚甘油醚∶基质 | 有效成分(％) | 圆整率(％) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(％) | 硬度 |
| 1∶1 | 50.0 | 63 | ＜30 | ＞10 | + |
| 1∶2 | 33.3 | 82 | ＜30 | ＞10 | ++ |
| 1∶3 | 25.0 | 90 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶4 | 20.0 | 94 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶5 | 16.7 | 93 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶6 | 14.3 | 90 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶7 | 12.5 | 90 | ＜30 | ＜10 | +++ |
| 1∶8 | 11.1 | 92 | ＜30 | ＜10 | +++ |
由表2结果可看出：在实施例中，当愈创木酚甘油醚与基质的混合比例达到1∶3时，各项指标均进入一个较为理想的状态。
1.陈俊，平其能，刘国杰，向慧川，丛大可.愈创木酚甘油醚在家兔血中药动学分析.中国药科大学学报1998，29(4)：298～300；
2.中国专利03100532.2号。
Claims (1)
1.一种用于止咳、去痰的愈创木酚甘油醚滴丸，以愈创木酚甘油醚为药物原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成；
其特征在于：所述基质是“聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000”，按照重量份计，愈创木酚甘油醚∶基质＝1∶3～1∶8。
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| 愈创木酚甘油的研制. 山东医药工业，第21卷第2期. 2002 |
| 愈创木酚甘油的研制. 山东医药工业，第21卷第2期. 2002 * |
| 滴丸在中药制剂中的应用. 延边大学医学学报，第19卷第1期. 1996 |
| 滴丸在中药制剂中的应用. 延边大学医学学报，第19卷第1期. 1996 * |
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