CN102232928A

CN102232928A - 一种尼美舒利缓释干混悬剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102232928A
Application number: CN2010101562489A
Authority: CN
Inventors: 禹巧玲
Original assignee: GUANGZHOU AIGE BIOTECH CO Ltd
Current assignee: GUANGZHOU AIGE BIOTECH CO Ltd
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2010-04-20
Publication date: 2011-11-09

Abstract

本发明一种新型尼美舒利缓释干混悬剂及其制备方法。它包括：尼美舒利、聚维酮、Eudragit及其它常用辅料。其制备方法是经过下述步骤：制备缓释小丸，缓释小丸包缓释衣膜，缓释小丸干与辅料混合后灌装。本发明口服后可以实现长久和平稳的血药浓度。

Description

一种尼美舒利缓释干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型尼美舒利缓释干混悬剂及其制备方法，用于治疗具有抗炎、镇痛、解热作用，可用于慢性关节炎症(如类风湿性关节炎和骨关节炎等)，手术和急性创伤后的疼痛和炎症，耳鼻咽部炎症引起的疼痛，痛经，上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗，属于药物制剂领域。

背景技术

尼美舒利(nimesulide)是一新型的非甾体抗炎药(NSAIDs)，化学名称为4-硝基-2-苯氧基甲烷磺酰苯胺，分子式为C₁₃H₁₂N₂O₅S，分子量为308.32，结构式如下：

尼美舒利(Nimesulide)是德国BOEHRINGER MANHEIM公司开发的非甾体抗炎镇痛药，1985年在意大利首次上市，目前已在50多个国家上市，包括欧洲的10个成员国，法国、澳大利业、比利时、意大利等。剂型为干混悬剂及片剂等。它是世界上第一个上市的强选择性环加氧酶抑制剂(COX-2)，对具有保护性的COX-1抑制作用很弱，对COX-2的IC50值与COX-1的IC50值之比是139，故在发挥有效的抗炎作用的同时，减少了其它NSAIDs常见的消化性溃疡和胃肠道出血的副作用，抗炎解热镇痛作用较好，具有抗炎、镇痛、解热作用，可用于慢性关节炎症(如类风湿性关节炎和骨关节炎等)；手术和急性创伤后的疼痛和炎症；耳鼻咽部炎症引起的疼痛；痛经；上呼吸道感染引起的发热等症状的治疗。

尼美舒利主要通过以下几方面而发挥药理作用：①选择性抑制COX-2的活性。②抑制脂氧化酶代谢产物白三烯的产生。③抑制炎症细胞介导的组织损伤。④抑制氧自由基的产生。⑤抑制金属蛋白酶的活性。目录临床应用尼美舒利主要治疗以下疾病：

1.抗炎，尼美舒利可以缓解和消除有疼痛感和无疼痛感觉的炎症，以及伴随发烧的炎症，如关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、肌腱炎等。

2.镇痛，尼美舒利能解除有炎症和无炎症的疼痛，包括骨骼痛、神经痛、肌肉痛、牙痛、术后痛及痛经等。

3.解热，尼美舒利能消除各种病因引起的发烧，与其它药物相比尼美舒利更迅速，还能使发烧引起的脉搏加快和动脉收缩压回到正常状态。

4.呼吸道疾病，慢性支气管炎患者往往呼吸道粘液分泌增加，痰不易咳出。而尼美舒利能调节中性粒细胞功能并抑制炎症介质的释放，降低粘液的粘度。

国内已有多家单位获准生产尼美舒利原料药及口服制剂，剂型有片剂(、干混悬剂、分散片、颗粒剂及干混悬剂，用法为口服，成人，一次0.05～0.1g，每日二次，餐后服用，按病情的轻重和患者的需要，可以增加到一次0.2g，日服二次。成人单次口服尼美舒利100mg后2-3小时达血浆峰浓度，AUC为20-35mg·h/L。血浆达峰时间为1-2h，维持时问长，半衰期为2～3小时，有效浓度持续6-8h。

我们发明的缓释干混悬剂，在胃内微丸溶解开始释放药物，药物缓慢释放，有利于在维持较长时间释放和吸收，能够在长时间发挥疗效。

缓释制剂由于具有服用次数少，血药浓度波动小，疗效确切，而受到越来约多医患的认可，由于尼美舒利缓释干混悬服用前以水溶解分散，使缓释的微丸(比普通缓释小丸粒径小)，均匀分散在药液中，口服、喂服即可，方便幼儿、在学儿童以及老年患者服用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：研制尼美舒利的缓释干混悬剂，研究尼美舒利与缓释材料的较好的处方比例，使其口服在胃肠道内药物缓慢释放，从而提供维持治疗所需的较长时间较恒定的血药浓度，以避免“峰、谷”现象，保证药物使用的有效性和安全性，同时减少了患者服药次数，提高患者的顺应性，使用方便，适用于需要长期服药的患者。

我们发明的新型尼美舒利口服缓释干混悬剂，日服1次即可达到治疗目的，从患者舒适的角度来看，通常优选采用疗效较长的缓释干混悬剂，因为这样可减少每日服药的次数，从而使患者更易于接受。然而，在制药技术中已知延长疗效会显著降低最大血浆浓度并延迟达到治疗量范围。

本品具有以下优势：

1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难；

2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达80～90％，而常规药物的利用率仅为40～60％；

3、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在肠道中迅速崩解溶出，对胃肠道刺激大，制成控释制剂可减少副作用；

4、使药物恒速释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应，特别适用于半衰期短需频繁服用的药物。

本发明提供的尼美舒利缓释干混悬剂的制造方法采用了先进的缓释控技术，并利用药物本身具有的高亲和力而制成0.1～0.4g的缓释干混悬剂，这种制造方法不仅十分简单，容易控制，而且不需要特殊的生产设备，因而投资少，成本低。优选地，将尼美舒利缓释微丸与其他辅料混合后制得缓释干混悬剂，使其更方便服用，口感更佳，易于患者接受。

本发明制剂体外溶解曲线的测定

本发明如实施例2制备的制剂的释放度，其释放度测定法(附录X D第一法)，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40分钟时，取溶液2ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取经105℃干燥至恒重的尼美舒利对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每份的溶出量。

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

仪器：Agilent 1100型高效液相色谱仪

色谱柱：Kromasil C₁₈ 250×4.6mm，5μm

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.004mol/L K₂HPO₄(磷酸调pH为4.0)50∶50为流动相，流速为1.2mL/min，检测波长298nm；理论板数按尼美舒利峰计算，应不低于2000。

表1 三批样品的释放度测定结果

所制备的缓释微丸的释药符合Higuchi模型动力学过程，药物累积释放百分率与时间的1/2次方(t)呈线性关系，可见三批样品都具有较好的缓释作用。尼美舒利缓释干混悬剂药物动力学特性比较研究试验

为证明本发明的制剂优于现有市售尼美舒利普通制剂的优点和与缓释制剂的生物等效，测定了市售尼美舒利片和尼美舒利缓释片和尼美舒利缓释干混悬剂的药物动力学参数，对3种制剂进行比较，研究生物利用度和生物等效性评价，健康受试者6人，随机分为两组，分别一次性口服尼美舒利片2片(0.2g)和尼美舒利缓释片1片(0.2g)和实施例1尼美舒利缓释干混悬剂1份(0.2g)，取血测定浓度，结果如下：

口服给尼美舒利片(0.2g)，尼美舒利口服吸收迅速，T_max1.3～3.3h，t_1/2为1.77～3.6h，C_max36.17μg/mL。口服给尼美舒利缓释片(0.2g)后，C_max为13.3±3.1mg/L，达峰时间为1.5～2.9小时，t_1/2为2.1～3.3小时，作用可持续6～8小时。口服尼美舒利缓释干混悬剂1份(0.2g)，C_max为12.7±2.9mg/L，达峰时间为1.7～2.8小时，t_1/2为6.5～11.4小时，作用可持续7～10小时。

体内在生物利用度结果说明，与普通制剂相比，尼美舒利缓释干混悬剂体内达峰时间延长，血药浓度最大峰值降低，半衰期延长，与市售的缓释制剂生物等效，同样具有缓释作用。

实施例1 流化床法制备尼美舒利缓释干混悬剂

缓释微丸处方

其他辅料：糖粉500g，甜菊糖2g，香蕉香精0.5g，樱桃香精0.51g，黄原胶3g。

步骤：

(1)将聚维酮、HPMC和尼美舒利加入到的95％乙醇中，搅拌溶解成透明澄清的溶液；

(2)取径为150-300μm的空白丸芯置流化床中，调节风量到最佳流化状态，将微丸预热到35～40℃，调节输液速度和喷枪的雾化压力进行上药.得上药量直至增重50～70％.

(3)将Eudragit RS100，EC用80％乙醇溶解，再加入柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400、二氧化钛搅拌混合成混悬液，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料溶液中混合均匀而制成缓释包衣液；

(4)将步骤(2)制得的尼美舒利含药小丸上与滑石粉和硬脂酸镁混合后，使将步骤(3)制得的缓释包衣液喷入流化床中包衣，包衣过程中应持续搅拌包衣液，包衣时的料床温度控制在15-45℃，干燥后制得尼美舒利缓释小丸；

(5)将步骤(4)制得的尼美舒利缓释微丸测定的含量和溶出度，按剂量与其他辅料混合后分装，按每剂量单位含尼美舒利0.2g分装于口服液体塑料瓶中即得。

实施例2 流化床法制备尼美舒利缓释干混悬剂

缓释微丸处方

其他辅料：糖粉500g，阿斯巴坦2g，菠萝香精0.5g，草莓香精0.5g，微粉硅胶3g。

步骤：同实施例1

实施例3 挤出滚圆法制备尼美舒利缓释干混悬剂

其他辅料：糖粉400g，阿斯巴坦1g，菠萝香精0.3g，草莓香精0.3g，微粉硅胶2g，黄原胶1g。

将缓释微丸辅料混合，加3％聚维酮K30乙醇溶液，在挤出滚圆机中，按挤出率35rpm，滚圆转速2730r/m，滚圆时间15min，过20～40目筛，干燥，得尼美舒利缓释微丸，将尼美舒利缓释微丸与其他辅料混合后，测定含量与溶出度合格后，按每剂量单位含尼美舒利0.2g分装于聚酯瓶中即得。

Claims

1.一种尼美舒利缓释干混悬剂，其特征在于它的组成包括尼美舒利和包覆在活性成分外层具有缓释作用的缓释材料及药学上可接受的辅料配制成的缓释微丸，缓释材料为聚维酮、尤特奇(Eudragit)、乙基纤维素(EC)、柠檬酸三乙酯中任意一种或两种以上；其他辅料为空自丸芯、聚维酮、滑石粉、聚乙二醇、十八醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、乳糖、淀粉，糖粉，食用香精，甜菊糖，阿斯巴甜，黄原胶，阿拉伯胶，微粉硅胶，柠檬酸，柠檬酸盐，酒石酸，酒石酸盐中的一种或两种以上。

2.根据权利要求1所述的尼美舒利缓释干混悬剂，其特征在于：所述的尼美舒利缓释干混悬剂每个剂量单位的干混悬剂中含尼美舒利0.1-0.4g，缓释微丸主要由含药丸芯、包覆在含药丸芯外的缓释包衣层组成。

3.按照权利要求1所述的尼美舒利缓释干混悬剂，其特征在于所述的尼美舒利的百分含量为0.5-3.0％；聚维酮的百分含量为1.0-6.0％；尤特奇(Eudragit)的百分含量为2-20％，空白丸芯的百分含量为75-95％，柠檬酸三乙酯的百分含量为0-3.0％，其它辅料：乙基纤维素(EC)的百分含量为0-5.0％，滑石粉的百分含量为0-5.0％，十八醇的百分含量为0-30％、微晶纤维素的百分含量为0-80％，硬脂酸镁的百分含量为0-1.5％。

4.按照权利要求1所述的尼美舒利缓释干混悬剂，其特征在于它的组成优选为：尼美舒利0.5-3.0％、聚维酮1.0-3.0％、尤特奇(Eudragit)2.0-6.0％、空白丸芯75-95％、乙基纤维素(EC)0-5.0％、柠檬酸三乙酯0.1-1.0％、滑石粉0.5-3.0％、硬脂酸镁0.01-0.5％、十八醇5-30％、微晶纤维素为20-80％。

5.按照权利要求1-4所述的尼美舒利缓释干混悬剂，其特征在于所述的选用的尤特奇(Eudragit)型号为RL100、RLPO、RL30D、RS100、RSPO、RS30D；NE30D、RD100其中一种。

6.按照权利要求1-4所述的尼美舒利缓释干混悬剂，其特征在于所述的聚维酮粘平均分子量为10,000-70,000。

7.权利要求1所述的尼美舒利缓释干混悬剂的制备方法，以丸芯上药包衣法制备，其特征在于它经过下述步骤：

(1)将聚维酮和其他辅料与尼美舒利混合后，加入到的50～100％乙醇中，搅拌溶解成透明澄清的溶液；

(2)在流化床中使用雾化喷枪将上述溶液喷射到直径为75-1000μm的空白丸芯上，干燥后制得尼美舒利含药小丸。

(3)将Eudragit，EC等辅料用50～100％乙醇溶解后，加入柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁搅拌混合后成混悬液，然后在搅拌情况下将此悬浮液加入到上述缓释材料溶液中混合均匀而制成缓释包衣液；

(4)使用雾化喷枪将步骤(3)制得的包衣液喷入步骤(2)制得的尼美舒利含药小丸上，包衣过程中应持续搅拌包衣液，流化床温度控制在15-45℃，干燥后制得尼美舒利缓释小丸；

(5)将步骤(4)制得的尼美舒利缓释微丸测定的含量和溶出度，按剂量装入与其他辅料混合后分装，制得的尼美舒利缓释干混悬剂。

8.权利要求1所述的尼美舒利缓释干混悬剂的制备方法，以挤出滚圆法制备，其特征在于它经过下述步骤：

(1)将主药，微晶纤维素，乳糖，十八醇，以5％乙醇溶液为润湿剂，工艺参数：挤出率5～90r/m，滚圆转速500～5000r/m，滚圆时间5～60min。

(2)将得到的含药小丸过18～80目筛，干燥至水分低于10％，得尼美舒利缓释微丸。

(3)步骤(2)制得的尼美舒利缓释微丸测定的含量和溶出度，按剂量装入与其他辅料混合后分装，制得的尼美舒利缓释干混悬剂。