CN103230381B - 酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸及其制备方法。该微丸由内到外依次包括空白丸芯、药物层、溶胀层和时滞层。其中药物层中含有酒石酸唑吡坦与表面活性剂、粘合剂，溶胀层由两种溶胀材料组成，时滞层为乙基纤维素水分散体包衣。与通常技术相比，本发明提供了微丸稳定的4小时时滞和更迅速的脉冲释放，即时滞后1小时内药物释放量>90%，可有效防止早醒患者在凌晨觉醒，同时避免了次日残余效应。本发明所使用的辅料易得，生产工艺简单易操作，适合工业化生产。

Description

酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸的制剂组成和该制剂的制备方法。

背景技术

失眠是一种常见的心理和生理疾病，严重影响了人们的日常生活。失眠的症状一般包括入睡困难、睡眠表浅、易醒、早醒。其中，早醒是指比正常情况早2～3小时或更长时间觉醒且不能再次入睡的现象。目前临床中没有一种治疗早醒的药物，因为安眠药的有效作用时间一般在4－6小时，按常规睡前服药，治疗早醒症状是无法奏效，这也是睡眠障碍治疗中的一个空白。如果服用具有缓释作用的安眠药物以延长睡眠时间，往往会造成次日早晨的药物残余效应，影响正常工作、生活。为了给早醒患者提供一种有效的治疗方案，研制一种安眠药物的择时脉冲控释制剂，使患者在凌晨2点左右觉醒前获得一有效血药浓度，从而延长患者的睡眠时间。

酒石酸唑吡坦（Zolpidem-Tartrate）是新一代非苯二氮卓类催眠药，化学名为N,N6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，是一种γ－氨基丁酸A－苯二氮受体激动剂，可选择性拮抗γ－氨基丁酸Ａ（GABA－A）复合受体而促进GABA的作用，具有较强的镇静催眠作用，临床中只用于催眠。唑吡坦与苯二氮卓类药物相比，后遗作用较小，长期使用本品，较少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反跳性失眠，是非苯二氮卓类的首选药物。

酒石酸唑吡坦具有良好的药代动力学性质，口服吸收迅速，起效快，能帮助失眠者在15-30分钟内入睡。生物利用度约为70%，用药0.5～3小时后血药浓度达峰值，持续作用时间不到6小时。半衰期短，为1.4-3.8小时，没有第二天的残余效应。1993年在美国上市，商品名为1996年在中国上市，产品为思诺思。2005年酒石酸唑吡坦缓释片剂（Ambian CR）在美国上市。

CN1334729A公布了一种唑吡坦或其盐的控释剂型，该剂型中所含药物可在预定时间呈现双相释放，其中第一相为速释相，第二相为缓释相。CN100415216C、CN101884619ACN102552107、CN102600097A等专利公布了唑吡坦或其盐的缓控释制剂，其中也多为双相释药机制。CN101574328A公布了一种用于早醒患者的唑吡坦盐脉冲微丸制剂，其特征是外层时滞层用含季铵盐基团的丙烯酸树脂包衣，空白丸芯与时滞层之间为药物层和有机酸层。使用该技术制备的微丸，其时滞约4小时，时滞后2小时内释放>90%。

关于择时脉冲微丸制剂，CN102764243A公开了一种脉冲释放微丸，由内到外依次包括空白丸芯、药物层、隔离层、调节释放层和保护层。释放调节层由不同pH下溶解的肠溶材料与多元酸/盐、增塑剂、抗粘剂组成，因此微丸的释放与pH相关，在不同个体间会产生差距。CN101269056A和CN101269059A介绍了一种脉冲微丸的制备方法，其基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、碱性层、迟滞层，其中迟滞层含有聚丙烯酸树脂Ⅲ，然而，该技术所制备的脉冲微丸在时滞之后3小时才将药物释放完全，释药速率缓慢。CN1488332A公开的脉冲释放口服制剂及制备方法，以及CN1261533A公开的口服择时控释系统，均为多重包衣制备具有不同时滞片芯或颗粒的技术。CN1404389A公开了由一种或多种珠粒组成的剂型，除了快速释放的珠粒之外，每一种珠粒至少含有两层包衣膜。

本发明属于一种择时脉冲控释微丸，制剂的目标是经一定时滞后迅速且完全的释放药物，其具有二个鲜明的释药特征：延时和脉冲释药。但是为了达到延时，微丸外层需包裹一层水不溶性高分子材料，因此时滞后要获得一脉冲式快速释放，存在工艺上的难度。通常的技术其时滞后的释药速率往往不理想，已经公开的数据一般为时滞之后2小时期间内释药量>80％，或时滞之后3小时期间内药物释放量>90％，本发明的目的是克服上述技术的不足，提供一种择时释放的速释制剂，即制剂经4小时时滞后1小时内的药物释放量>90％。同时本发明所使用的辅料易得，生产工艺简单易操作，适合工业化生产。

发明内容

本发明针对早醒人群的睡眠特征，提供一种酒石酸唑吡坦的择时脉冲控释微丸制剂。用于睡前服药，经过一段时滞后快速释药，使患者在即将觉醒时获得有效血浓，从而延长患者的睡眠时间。时滞长短为约4小时，4小时时滞内释药量低于含药量的10%；时滞后的1小时期间的释药量为含药量的90%以上。

本发明采用衣膜破裂型多层包衣技术实现。其结构从内向外分为四层：空白丸芯-药物层-溶胀层-外层衣膜。其释药过程为，介质中水分通过外层衣膜进入溶胀层，溶胀层中崩解剂吸水膨胀，当其膨胀力大于外层衣膜的张力时，外层衣膜破裂，随即触发药物的释放。该系统药物释放不受外界环境pH值的影响，通过调节控释层和溶胀层厚度可以达到调控药物的释放。

研究发现，溶胀层中采用不同的溶胀材料，对脉冲微丸的时滞和释药有显著的影响。常采用的溶胀材料有交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，CC-Na溶胀速度相对较慢，溶胀能力较强，可以达到快速释药，但时滞难以控制；L-HPC的溶胀速度较快，但溶胀能力较弱，在同等使用量的情况下脉冲释放不完全，因此需要使用较大的量才能达到一定的张力使衣膜完全破裂。如果将两者以一定比例混合时，在不增加溶胀材料用量的前体下，可实现理想的时滞和脉冲释放。

试验研究发现，分别以CC-Na、L-HPC以及两者的混合物（CC-Na/L-HPC=1:1，w/w）作为溶胀材料，溶胀材料的用量为15%，时滞层用量为20%，制备三组微丸，体外释放结果见附图1。如图1所示，单独采用CC-Na作为溶胀材料时，由于其溶胀能力较强，时滞比其他两组微丸短，约3小时，若要达到4小时时滞，需增加时滞层用量到25%；单独使用L-HPC作为溶胀材料时，由于该材料溶胀能力较弱，不能使外层衣膜完全破裂，药物难以呈脉冲释放，时滞后4小时期间释放约80%，如果要提高释放速率，溶胀材料用量需增加到25%以上。将CC-Na和L-HPC按1:1（w/w）混合使用，微丸的时滞约3.5小时，时滞后1.5小时期间的药物释放量大于85%，脉冲效果优于其他两组微丸。另外，与单独使用L-HPC或CC-Na相比，溶胀层材料或时滞层材料的用量降低，从而缩短操作时间，降低生产成本。

改变CC-Na和L-HPC两者的比例，分别以CC-Na：L-HPC重量比＝1:0.25、1:1和1:4制备三组微丸，体外释放结果见附图2。如图2所示，CC-Na和L-HPC两者比例在1:0.25～1:4的范围内，微丸体外释放时滞在3～4小时，时滞后2小时内药物释放达到约80%。进一步优化两者比例，分别以CC-Na：L-HPC重量比＝1:1.5、1:2和1:2.5制备三组微丸，体外释放结果见附图3。图3显示，三组微丸的体外释放曲线基本重叠，时滞约4小时，时滞后1小时内药物释放量>90%。表明CC-Na和L-HPC两者比例在1:1.5～1:2.5的范围内，微丸可以达到理想的时滞和脉冲释放。

在此基础上，形成了本发明的技术方案，本发明的择时脉冲控释微丸制剂，其活性成分为酒石酸唑吡坦，在空白丸芯上包裹药物层，外层时滞层用水不溶性的乙基纤维素水分散体包衣，在药物层和时滞层之间是溶胀层。溶胀层为两种溶胀材料组成，分别为CC-Na和L-HPC，溶胀能力较强的CC-Na和溶胀速度较快的L-HPC共同作用，提供该微丸经一定时滞后的迅速释放。

以微丸总重量计，从内到外各层的重量分别优选：空白丸芯53%～61%，药物层3%～7%，溶胀层16%～22%，时滞层17%～21%。其中，溶胀层中CC-Na和L-HPC混合物重量比为1:0.25～1:4，优选比例为1:1.5～1:2.5。

上述时控脉冲释放微丸制剂，空白丸芯的材质可以是常用的蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯。

药物层中除了酒石酸唑吡坦外，还含有粘合剂和表面活性剂，粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮K30，表面活性剂优选泊洛沙姆188。

溶胀层除了溶胀材料混合物外还含有粘合剂，粘合剂优选聚乙烯吡咯烷酮K90。溶胀材料与粘合剂的重量比为4:1～10:1。

时滞层材料为水不溶性高分子聚合物，优选乙基纤维素水分散体Surelease。

本发明最优选的配方是由以下组分及重量百分比组成：

空白丸芯：

蔗糖和淀粉                              53%～61%

药物层：

酒石酸唑吡坦                            1%～3%

聚乙烯吡咯烷酮K30                      1%～2%

泊洛沙姆188                             1%～2%

溶胀层：

CC-Na/L-HPC                           14%～19%

聚乙烯吡咯烷酮K90                      2%～3%

时滞层：

乙基纤维素水分散体Surelease              17%～21%

本发明提供的择时脉冲控释微丸的制备方法，其包括下述步骤：采用底线喷流化床或切线喷流化床，依次在所述空白丸芯上包覆上述药物层、溶胀层、时滞层。

其中，药物层优选的包覆方法为：采用乙醇-水溶液配制含酒石酸唑吡坦、表面活性剂与粘合剂的上药液，将上药液喷于空白丸芯表面形成药物层。酒石酸唑吡坦和表面活性剂、粘合剂的重量之和为上药液体积的5～30%（g/ml）。乙醇浓度范围30%～80%（v/v），优选浓度为50%（v/v）。

其中，溶胀层优选的包覆方法为：将溶胀材料和粘合剂均匀分散到乙醇液中，配成溶胀层包衣液，将该溶液喷于所述的药物层表面形成溶胀层。辅料的重量之和为包衣液体积的5～15%（g/ml）。乙醇浓度范围10%～50%（v/v）。

其中，时滞层包覆法较佳为：将上述的乙基纤维素水分散体用水稀释到固含量为10～15%，作为时滞层包衣液，将该溶液喷于所述溶胀层表面形成时滞层。

本发明是根据早醒患者的睡眠特征而设计的酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸制剂。其优点在于：（1）在剂型特点上，本发明所制备的酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸属多单元剂型，个别微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重的影响，故其释药速率的重现性优于择时脉冲释放的片剂。（2）在处方组成上，选用两种不同的溶胀材料以一定比例混合组成溶胀层，获得了理想的时滞和时滞后的脉冲释放，同时降低了溶胀层和时滞层的辅料用量，降低了生产成本。（3）本发明制备的酒石酸唑吡坦择时脉冲控释微丸，在体内时滞时间约4小时，时滞后迅速且完全释放，1小时内累积释药量大于90%。（4）本发明制备工艺简单，效率高，易于工业化生产。

附图说明

图1为采用单一溶胀材料与混合溶胀材料的微丸释放曲线

图2为采用CC-Na/L-HPC不同配比的微丸释放曲线

图3为采用CC-Na/L-HPC不同配比的微丸释放曲线

具体实施方式

实施例1

含药速释丸芯处方：

制备工艺：将酒石酸唑吡坦与泊洛沙姆188混合后，转移到聚乙烯吡咯烷酮K30的60%乙醇溶液中，并持续搅拌。采用流化床，以底喷方式上药，上药完毕40℃下继续流化干燥2h，制得含药微丸。

溶胀层处方：

CC-Na                 8.5g

L-HPC                14.0g

聚乙烯吡咯烷酮K90     3.0g

制备工艺：将交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素分散于水中，将聚乙烯吡咯烷酮K90溶解于乙醇中，将两溶液混合，得到溶胀层包衣液。采用流化床包衣，以侧喷工艺对载药丸芯包溶胀层。

时滞层处方：

乙基纤维素水分散体Surelease（按固含量计）27.0g

制备工艺：用蒸馏水将乙基纤维素水分散体Surelease稀释到固含量为10～15%(w/w)，作为时滞层包衣液。采用流化床包衣，以底喷的方式对微丸进行时滞层包衣。包衣完毕40℃下流化干燥30min即得。

实施例2

含药速释丸芯处方：

溶胀层处方：

CC-Na                       7.5g

L-HPC                       16.0g

聚乙烯吡咯烷酮K90          3.0g

时滞层处方：

乙基纤维素水分散体Surelease（按固含量计）26.0g

制备方法同实施例1。

实施例3

含药速释丸芯处方：

溶胀层处方：

CC-Na                      7.0g

L-HPC                      17.0g

聚乙烯吡咯烷酮K90          4.0g

时滞层处方：

乙基纤维素水分散体Surelease（按固含量计）25g

制备工艺：同实施例1。

样品的释放度按照中国药典2010年版二部附录XC第一法（篮法）有关规定测定，转速100r/min，温度37士0.5℃，释放介质为蒸馏水500ml。以上实施例1～3累积释放度测定结果见表1。

表1实施例1～3累积释放度（%）

时间（h）	实施例1	实施例2	实施例3
				0	0	0	0
1	0	0	0
				2	0	0	0
3	0	0	0
				3.5	0	0	0
4	7.5±1.2	4.3±1.3	5.2±0.7
				4.5	55.6±2.3	61.5±1.7	58.2±2.1
5	92.1±3.1	95.2±1.5	93.8±3.8
				6	95.5±2.7	98.0±4.6	94.2±2.2
8	96.8±1.8	99.2±5.5	95.7±4.7
				10	98.4±3.5	99.5±2.9	95.5±3.6

Claims (6)

1.一种酒石酸唑吡坦的择时脉冲控释微丸制剂，为多层包衣制剂，其特征是：微丸制剂由内到外依次包括空白丸芯53％～61％、药物层3％～7％、溶胀层16％～22％和时滞层17％～21％，所述百分比是该部分重量占微丸总重量的百分比，其中溶胀层中溶胀材料由交联羧甲基纤维素钠和低取代纤维素按1:0.25～1:4的重量比组成，其中时滞层材料为乙基纤维素水分散体，药物层由酒石酸唑吡坦、泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K30组成。

2.权利要求1的微丸制剂，交联羧甲基纤维素钠和低取代纤维素的重量比为1:1.5～1:2.5。

3.权利要求1的微丸制剂，其中空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯。

4.权利要求1的微丸制剂，其中酒石酸唑吡坦、泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮K30的重量比为：1～3:1～2:1～2。

5.权利要求1的微丸制剂，其中溶胀层中还含有粘合剂，溶胀材料与粘合剂的重量比为4:1～10:1。

6.权利要求1的微丸制剂的制备方法，包括：采用底线喷流床或切线喷流化床，依次在空白丸芯上包覆上述药物层、溶胀层、时滞层；

其中，药物层的包覆方法为：采用乙醇-水溶液配制含酒石酸唑吡坦、表面活性剂与粘合剂的上药液，将上药液喷于空白丸芯表面形成药物层；

其中，溶胀层的包覆方法为：将溶胀材料和粘合剂均匀分散到乙醇-水溶液中，配成溶胀层包衣液，将该溶液喷于所述的药物层表面形成溶胀层；

其中，时滞层的包覆方法为：将时滞材料用水稀释到固含量为10～15％作为时滞层包衣液，将该溶液喷于溶胀层表面即形成时滞层。