NO171827B - Fremgangsmaate ved fremstilling av en tilberedning for retardert utskillelse av teofyllin - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører et preparat for retadert teofyllin-utskillelse.

Teofyllin (1,3-diemetylxantin) er et velprøvd medikament i terapien for obstruktive luftveissykdommer. På grunn av sin individuelt sterkt differerende farmakokinetik og det svært smale terapeutiske område med plasmaspeil fra 8-20 mg/l volder det uvanlige galeniske vanskeligheter å frembringe en egnet tilberedelse for den kroniske orale terapi, som sikrer i "steady-state" jevne blodspeil som ligger i det terapeutiske område, som også opprettholdes i nattetimene. Særlig ønskelig ville en oral administreringsform være med henblikk på de ved dette medikament særlig viktige pasient-"compli-ance", hvilken administreringsform muliggjør å innta hele dagsdosen på en gang.

I DE-AS 23 36 218 er det beskrevet en for teofyllin anvendbar depot-medikamentform med lineær medikamentfrigivelse, ved hvilken sferoide medikamentpartikler er overtrukket med en dialysemembran, hvis filmdanner består av en uoppløselig celluloseeter og en løselig organisk forbindelse som inneholder karboksylgrupper. Med denne depot-medikamentform er det mulig å oppnå en lineær frigivelse av teofyllin over 6-8 timer. Prøver man dog med denne teknikk å oppnå langsommere frigivelseshastigheter, så avviker frigivelsen betraktelig fra lineæriteten.

I henhold til [B.C. Lippold og H. F6rster, Pharm.Ind. 44(7) 735-740(1892] oppnår man ved å overtrekke teofyllin-pellets med en lakk av etylcellulose og polyetylenglykoler lineære pH-uavhengige frigivelser av teofyllin. I henhold til forfatterne forandrer frigivningshastighetene fra pelletsene i løpet av lagring, slik at også denne administreringsform synes mindre egnet.

I DE-OS 23 50 193 foreslås det å presse et fast porøst over-trekk på virkemiddelholdige tablettkjerner ved hjelp av en

tablettpresse. En forsinket lineær virkestoffutskillelse skal oppnås ved variasjon av tykkelsen på overtrekket. For en teofyllin-tilberedelse som kun skal inntas en gang om dagen, er denne fremgangsmåte ikke egnet da tablettene grunnet sitt store volumen på grunn av den nødvendige store andel av hjelpestoffer ikke lenger er akseptabel for pasienten.

Det er kjent en rekke såkalte osmotiske frigivelsessystemer, eksempelvis fra DE-PS 30 15 870 hvilken frigir et virkestoff jevnt og hovedsaklig uavhengig av ytre innflytelser. Prinsi-pielt er dog tilberedelser i hvilke en dagsdose teofyllin over et tidsrom på opp til ca. 16 timer kontinuerlig i den reserverende del av gastrointestinaltrakten mindre egnet, når de foreligger som såkalt "singleunit"-doseform. På grunn av de enorme intra- og interindividuelle variasjoner av magetøm-mingen er gjennomgangen av tilberedelsen gjennom de deler av gastrointestinal-trakten som er viktige for resorpsjonen vidtgående tilfeldig og ikke-styrbart. "Multiple-units"-doseformer, som består av tilstrekkelig små under-enheter utviser i betydelig mindre grad denne avhengighet for friset-telsen av virkestoffet av mavetømmingen, da disse underen-heter kan passere pylorus også når lukkemuskelen er lukket [H. Bedegaard, Acta Pharm, Technol. 28(2), 149-157 (1982)].

Fra [Barnes et al., New Engl. J. Med. 303, 263-267(1980)] er det kjent at forskjellige lungefunksjonparameter som for eksempel "Peak Expiratory FLow"-verdien hos asma-pasienter antar de ugunstigste verdier om natten mellom kl. 2 og 6. Det synes derfor ønskelig å ha en teofyllin-tilberedelsesform til rådighet som gir teofyllin blodspeilverdier som er tilpasset det circadiane forløp til sykdomssymptomene.

En slik tilberedelsesform skulle derfor frembringe de høyeste teofyllinspeil i de sene nattetimer. Dette forvanskes ved at opptaket av teofyllin fra gastrointestinal-trakten er langsommere i løpet av natten.

I [D. Noite und M. Neumann, Therapiewoche 33, 1138-1141

(1983)] beskrives resultatene av blodspeilundersøkelser etter daglig inntak en gang av en "langtidsteofyllin" som finnes på markedet. Forfatterne konstaterer at denne tilberedelse fører til betraktelige individuelle svingninger i blodspeilverdi-ene. Ved disse svingninger foreligger faren at en pasient kan utvise subterapeutiske teofyllin-serumspeil over større deler av dagen og teofyllin-serum-speil om natten som må betraktes liggende i et toksisk område (mer enn 20 ug/ml).

Oppgaven for foreliggende oppfinnelse er å frembringe en tilberedelse for retardert teofyllin-utskillelse, som ved inntak en gang om dagen danner teofyllin-plasmaspeil, som ligger i det terapeutiske område, som er i det vesentlige uavhengig av de inter- og intraindividuelt sterkt forskjellige passasje- og resorpsjonsbetingelser i gastrointestinal-trakten.

Denne oppgave løses ved en tilberedelse for retardert teofyllin-utskillelse som er kjennetegnet ved at den omfatter matrix-pellets, i hvilke teofyllinpartikler foreligger i en matrix av vannuoppløselig kunststoff, hvilken er omhyllet av en membran av vannuoppløselig kunststoff med innlemmede partikler av melkesukker.

Matrix-pelletsene fremstilles hensiktsmessig ved spruting av en suspensjon av fin-kornig teofyllin i en oppløsning av et vannuoppløselig kunststoff i et egnet organisk løsningsmiddel på vanlige inerte bærerpellets. Som bærerpellets anvendes for eksempel sukkerkuler av egnet kornstørrelse. Kornstørrelsen til bærerpelletsene er derved ca. 0,2 til 0,5, fortrinnsvis 0,3 til 0,4 mm. For oppbygning av matrix -pelletsene anvender man et fysiologisk ubetenkelig kunststoff, som er vannuopp-løselig dog i minst et for galeniske formål egnet løsnings-middel tilstrekkelig løselig. De resterende egenskaper er mindre kritisk for formålet med foreliggende oppfinnelse. Spesielt egnet som kunststoffer for matrix-pellets er etylcellulose.

Andre velegnede kunststoffer er eksempelvis andre cellulose - eter, celluloseester, polyvinylklorid, polyvinylalkohol og akrylsyrepolymere. Det er også mulig å anvende blandinger av kunststoffer. Mengden av det henholdsvis de innsatte kunststoff utgjør ca. 2 til 20 vekt-% av teofyllin, hvorved et område fra 5 til 10 vekt-% er foretrukket.

Som organisk løsningsmiddel for fremstillingen av matrix-pelletsene er de hensiktsmessig som vanligvis anvendes ved galeniske formål og i hvilke teofyllin er uoppløselig. Blant annet er de lavere alkoholer som etanol og isopropanol egnet. Det kan også anvendes blandinger av med hverandre blandbare løsningsmiddler, som for eksempel en blanding av etanol og isopropanol. Kunststoffet henholdsvis kunststoffblandingen løses i det valgte løsningsmiddel henholdsvis løsningsmiddel-blanding. I den dannede løsning suspenderes deretter fin-kornet teofyllin. Det er hensiktsmessig å anvende teofyllin med en kornstørrelse som ligger under 50 um.

Den dannede suspensjon påføres på i og for seg kjente bærerpellets, særlig sukkerpellets. Eksempelvis kan påføringen skje ved den for fagmann kjente immersjonsrørmetode (Tauch-rohrmethode).

Særlig egnet for formålet med foreliggende er matrixpellets som fullstendig frigir teofyllin et vandig medium i løpet av 1 time, uten at matrix-strukturen ødelegges. De tilbakebliv-ende pellets skal i det ytre se hovedsaklig uforandret ut og kun ved betraktning under mikroskopet utvise en finmasket nettaktig struktur i snittet. Det er enkelt for fagmann ved enkle forsøk med variasjon av de anvendte utgangstoffer og disses mengde samt fremstillings-parameterne å fremstille matrix-pellets med disse egenskaper.

Påføringen av membranen på matrix-pelletsene skjer ved påspruting av en oppløsning av et kunststoff i et ikke-vandig løsningsmiddel i hvilken det er suspendert melkesukker.

Som kunststoff for oppbygging av membranen er de egnet som er vannuoppløselige, som kun eser litt i vann eller overhode ikke, som er fysiologisk fordragelige, og som løser seg tilstrekkelig i de oppløsningsmiddel som er vanlige ved galeniske formål. Som kunststoffer med svak esekraft i vann forstås de for formålene med foreliggende oppfinnelse som ikke opptar mer enn 5 vekt-% vann i et vandig medium. Som særlige egnede kunststoffer for membranen ansees celluloseeter og celluloseester. Foruten dette egner også polymere som polyvinylklorid seg.

Melkesukker innsettes fortrinnsvis i mikronisert form. Korn-størrelsen utgjør hensiktsmessig mindre enn 20 um, fortrinnsvis mindre enn 10 um.

Forholdet av kunststoff til melkesukker kan varieres innen vide grenser. Foretrukket er et vektforhold fra kunststoff til melkesukker på 2:1 til 1:3. Foretrukket er et vektforhold fra 4:3 til 4:5.

Frisettelseshastigheten av teofyllinen kan styres i et vidt område ved variasjon av sammensetningen av membranen og/eller ved variasjon av sjikttykkelsen til membranen. Slik forhøyes frisettelseshastigheten ved nedsetting av sjikttykkelsen til membranen, ved forhøylse av andelen av melkesukker eller ved anvendelse av melkesukker i en mer grovkornet form.

Påføring av membranen på matrix-pelletsene skjer på i og for seg kjent måte, særlig ved forskjellige påsprutningsteknik-ker. Hertil forberedes en oppløsning av kunststoffet henholdsvis kunststoffblandingen som er påtenkt for membranen i et løsningsmiddel henholdsvis i en løsningsmiddelblanding og den mikroniserte melkesukker suspenderes i denne oppløsning for påspruting. Hvis nødvendig røres suspensjonen under påsprutingen, for å forhindre en avsetting av det suspenderte melkesukker.

Membranen kan inneholde de vanlige hjelpestoffer, som myk-gjører, fornetningsmidler og fargestoffer. Egnet er de farma-kologisk fordragelige mykgjørere, for eksempel fra rekken av ftalsyre-, fosforsyre-, sitronsyreester og glyserinester. Fortrinnsvis anvendes dietylftalat. Fornetningsmidler er nødvendige når overtrekket skal farges med lakk. Her kommer for eksempel sorbitanfettsyreester eller salter av dioktyl-sulforavsyre på tale.

De nye med en membran utstyrt matrixpellets kan riktignok inntas direkte, for eksempel med skje, dog vil man foretrekke en dosert form.

Hensiktsmessig fylles de med en mebram omhylte matrixpellets i kapsler, fortrinnsvis gelatinstikk-kapsler. For dosering veies enten matrix-pelletsene eller deles opp med dispenser-anordninger eller avfyllingsanordninger og fylles med kapsel-fyllanordninger i kapslene. De omhyllede matrixpellets kan også blandes med egnede hjelpestoffer og presses til tabletter. Grunnet den store mekaniske stabilitet til matrix-pelletsene skades disse ikke ved pressingen. Ved valg av egnede hjelpestoffer faller en slik tablett fra hverandre et par minutter etter inntak og frigir som en kapsel matrix-pelletsene.

Særlig fordelaktig løses oppgaven som ligger til grunn for oppfinnelsen ved blanding av matrix-pelletsene i henhold til oppfinnelsen med ulik frigivelseskarakteristikk.

Som anført ovenfor kan frisetningshastigheten for teofyllinet styres i et vidt område ved variasjon av sammensetning og sjikttykkelse av membranen. Eksempelvis er det mulig å fremstille en 6-time-form (rask form) og en 12-timers-form (langsom form).

Under en 6- henholdsvis 12-timers-form forstås herved omhylte matrix-pellets som stadig frigir virkestoffet over et tidsrom på 6 henholdsvis 12 timer i USP-Paddle-Modellen (pH 7,4, natriumfosfat-puffer).

En tilberedelse hvori 30 til 70 vekt-%, fortrinnsvis 40 til 60 vekt-% og særlig foretrukket 50 vekt-% av teofyllindags-dosisen foreligger som omhyllede matrix-pellets av den raske form (for eksempel 6-timers-formen) og resten av teofyllinen foreligger som langsom form (for eksempel 12-timers -formen), gir ved inntak et blodspeilforløp som er optimalt tilpasset det circadiane forløp av det asmatiske sykdomsbilde. Herved oppnås at det eksempelvis ved inntak av en dagsdosis ca. kl. 19 at teofyllinserumspeilet i "steadystate" når et platå i tidsrommet fra omtrent kl. 2 til omtrent kl. 7 om morgenen, uten å nå et toksisk område, og i det videre forløp av dagen til neste inntak forblir hovedsaklig i det terapeutiske område. Det har videre overraskende vist seg at de i og for seg allerede lave inter- og intraindividuelle serumspeilfluk-tas joner reduseres ytterligere etter gjentatt administrering ved anvendelse av en blanding. Tilberedelsen for retardert teofyllinutskillelse som består av en blanding av omhyllede matrix-pellets med ulik frigivningskarakteristikk, er derfor en særlig foretrukket gjenstand for oppfinnelsen.

Eventuelt kan platåfasen for teofyllinblodspeilet i løpet av natten forlenges idet andelen av omhyllede matrix-pellets av den langsomme form forhøyes.

Fagmannen er på denne måte i stand ved kombinasjon av en "rask form" med en "langsom form" å stille til rådighet en tilberedelse hvor retardert teofyllinutskillelse som kun skal inntas daglig, som frembringer blodspeilverdier i "steady-state" som er tilpasset det circadiane forløp av bronkokon-triktoriske sykdomsbilder.

Slike "blandede" tilberedelser for retardert teofyllinutskillelse er en spesielt foretrukket gjenstand for oppfinnelsen.

De med en membran omhylte teofyllin-matrix-pellets i henhold til oppfinnelsen viser en vidtgående linjaer teofyllinfrigiv-else, som er uavhengig av mekanisk belastning, pHverdi og overflatespenning for testmediet. For fremstilling teknisk målestokk er det av særlig betydning at matrixpelletsene i henhold til oppfinnelsen utviser en overraskende høy charge-reproduserbarhet og også etter lenger lagringstid under stressbetingelser ikke viser større forandringer av friset-telsesforholdene.

Ved farmakokinetiske undersøkelser på prøvepersoner viser det seg at man ved administrering av tilberedelsen for retardert teofyllinutskillelse i henhold til oppfinnelsen oppnår blodspeilverdier som kun utviser en meget svak, ved tilberedelser i henhold til teknikkens stand til nå ikke oppnådd interindi-viduell spredning. Hertil kommer en ekstrem liten i henhold til teknikkens stand til nå ikke oppnådd "peak-trough-variasjon. Ved en gjentatt dosering i 24 timers intervall utgjør den såkalte svingning som mål for variasjonen kun 50% av det i henhold til teknikkens stand til nå oppnådde. Med den nye tilberedelse for retardert teofyllinutskillelse er det blitt mulig ved en dosering en gang daglig å oppnå teofyllin-blodspeilverdier i steade-state som overfor de i henhold til teknikkens stand dobler tiden i det terapeutisk optimale område fra 8 til 15 mg/l.

Andre gjenstander for oppfinnelsen er de i patentkravene karakteriserte utførelsesformer samt fremgangsmåte ved fremstilling av forberedelsene for retardert teofyllinutskillelse i henhold til oppfinnelsen. Fremgangsmåteskrittene i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er i og for seg kjent for fagfolk.

Fremstillingseksempler

1. Matrix- pellets

40 kg etylcellulose og 40 kg polyvinylpyrrolidon løses i en blanding av 800 1 denaturert alkohol og 1200 1 isopropanol. I denne oppløsning suspenderes 800 kg teofyllin (kornstørrelse

< 50 um). Denne suspensjon påsprutes på 89 kg sukkerpellets med kornstørrelse 0,3 til 0,4 mm. Man erholder 969 kg teofyllin-pellets med kornstørrelse 0,9 til 1,1 mm og et teofyllininnhold på 82.5%. Disse matrix-pellets frigir teofyllinet i et vandig medium i løpet av 1 time i 100%. Det tilbake-blivende ytre tilnærmelsesvis uforandrede pellet består av finmasket med et Auer-glassglødenett sammenlignbart nettverk av cellulose.

Istedet for etylcellulose kan andre vannuoppløselige fysiologisk inerte polymere anvendes. Andelen av polymeren kan variere mellom 2 til 20% av det innsatte teofyllininnhold. Det foretrukne område ligger 5 og 10%. Særlig egnede polymere er: celluloseeter, celluloseester, polyvinylklorid, polyvinylalkohol og akrylsyrepolymere.

2. Omhylling av matrix- pelletsene

2.1. Utgangsstoff for en sats på 1,5 kg

2.2. Utførelse

(b) løses i (e). (c) suspenderes i omtrent 3 minutter med en virvlende røreanordning (ULTRA-TURRAX" Typ T45) i (f).

Oppløsningen av (b) i (e) og suspensjonen av (c) i (f) forenes under omrøring. Til slutt tilsettes (d). I en virvel-sj iktgranulator (Aeromatic STREA 1) påsprutes suspensjonen på teofyllin-matrix-pelletsene. I løpet av spruteforgangen røres suspensjon for å forhindre en avsetting av melkesukkeret. Etter påførsel av suspensjonen tørkes matrix-pelletsene ca. 30 min. ved en temperatur for den tilførte luft på ca. 60°C.

2.3. Frisetningsmønster for matrixpelletsene

Frisetningsmønsteret av tre forskjellige charger A, B og C bestemmes i "Paddle-Modellen" etter USP XX ved 100 omdreininger per minutt ved en pH-verdi på 7,4 (puffer):

Av de bestemte frisetningsverdier viser det seg at med tilberedelsen for retardert utskillelse i henhold til oppfinnelsen kan det oppnås en linjaer virkemiddelfrisetning over et lengre tidsrom forbundet med en svært stor chargereproduser-barhet. 3. Styring av frisettingsmønsteret for mikropellets 3.1. Forhold melkesukker/kunststoff 0,5:1 6 g polyvinylalkohol og 24 g metylcellulose løses i en blanding av 200 g aceton og 200 g isopropanol. I denne oppløs-ning suspenderes 15 g mikronisert melkesukker med en gjennomsnittlig kornstørrelse på 5 um. I et virvelsjiktspray-appart påsprutes denne suspensjon 955 g teofyllinmatrix-pellets. Etter påsprutingen av henholdsvis 1/3, 2/3 og 3/3 av løsnin-gen tas en prøve for bestemmelse av teofyllin-frisettingen. Man oppnår følgende resultater:

3.2 Forhold melkesukker/kunststoff 1:1

30 g etylcellulose og 4,5 g triacetin løses i 400 g etyl-alkhol. 300 g mikronisert melkesukker suspenderes i en opp-løsning og sprutes på 935,5 g teofyllin-matrix-pellets i et virvelsjikt-sprayapparat. Etter påspruting av henholdsvis

3/6, 4/6, 5/6 og 6/6 av denne suspensjon tas en prøve for bestemming av teofyllin-frisetting. Man oppnår følgende frisettingsforhold:

3.3 Forhold melkesukker/kunststoff 3:1

50 g polyvinylklorid suspenderes i 200 g aceton og tilsettes 200 g tetrahydrofuran. Man oppnår en klar oppløsning. I 400 g aceton suspenderes 150 g mikronisert melkesukker med en gjennomsnittlig kornstørrelse på 5 um. Polymeroppløsningen og melkesukkersuspensjonen forenes og påsprutes på 800 g teofyllin-matrix-pellets i et virvelsjikt-sprayapparat. Etter påspruting av 4/10, 6/10, 7/10, 9/10 og 10/10 av denne suspensjon tas en prøve for bestemming av teofyllinfrisetting. Man oppnår følgende frisettingsforhold:

Som fremstillingseksemplene oppført under 3.1 til 3.3 viser kan området for den ønskede teofyllinfrisetting styres betraktelig ved variasjon av sjikttykkelsen for omhyllingen og/eller ved forandring av forholdet melkesukker til kunststoff i omhyllingen.

4. Frisettingsmonster i avhengi ghet av forsoksmediet

De etterfølgende forsøk ble gjennomført med en tilberedelse for retardert teofyllin-utskillelse i henhold til oppfinnelsen, bestående av matrix-pellets som beskrevet under 1, som overtrukket med 3,3 vekt-% av en membran bestående av polyvinylalkohol, etylcellulose og melkesukker i et vektforhold 1:4:5.

4.1 Frisettingsmønster i avhengighet av pH-verdi

Den etterfølgende tabell viser frisettingen av teofyllin i vekt-% i en "Eurand-Diffutester" ved pH-verdien 1,2, 6,5 og 7,4. Det vises middelverdiene fra n=6 forsøk med standard-variasj onene.

4.2 Frisetningsmønster i avhengighet av pufferkonsentra-sj onen

Den etterfølgende tabell angir frisettingen av teofyllin i vekt-% i et "USP XX Paddle"-apparat ved 100 omdreininger per minutt i 0,2, 0,1 og 0,05 molarfosfatpuffer (pH 7,4) og destillert vann. Det angis middelverdier med standardavvik fra n=6 forsøk.

4.3 Frisettingsforhold i henhold til overflatespenningen

Den etterfølgende tabell angir frisetting av teofyllin i vekt-% i et USP XX Paddle-apparat ved 100 omdreininger per minutt i 0,1 molar fosfatpuffer (pH 7,4) samt i samme medium under tilsetning av 0,1% henholdsvis 1% Tween 80.

Det er angitt middelverdiene med standardavvik fra n=6 for-søk.

Forsøksresultatene i henhold til 4.1 til 4.3 viser at de omhyllede teofyllin-matrix-pellets i henhold til oppfinnelsen viser et frisetningsmønster som overraskende lite er avhengig av pH-verdi, pufferkonsentrasjon og overflatespenningen til forsøksmediet.

5. Tilberedelse for retardert teofyllinutskillelse med fri-settin<g>smonster som er tilpasset det circadiane forlop til det asmatiske sykdomsbilde

5.1 Langsom form

Matrix-pellets i henhold til eksempel overtrekkes med en membran i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.2, hvorved det for en charge på 4,1 kg anvendes følgende mengde med utgangsstoffer:

De omhyllede matrix-pellets frigir i "Paddle"-modellen etter USP XX ved 100 omdreininger per minutt ved pH-verdi på 7,4 (fosfatpuffer) virkestoffet stadig over et tidsrom på 12 timer (12 timers-formen).

5.2 Rask form

Matrix-pelletsene etter eksempel 1 overtrekkes med membranen i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.2., hvorved det for en charge på 4,0 kg anvendes de følgende mengder med utgangsstoffer:

De omhyllede matrix-pellets frigir i "Paddle"-modellen etter USP XX ved 100 omdreininger per minutt ved en pHverdi på 7,4 (fosfatpuffer) virkestoffet stadig over et tidsrom på 6 timer (6-timers-formen).

5.3 Studie over teofyllin-serumspeilet

Det fremstilles en teofyllintilberedelse som inneholder per doseringsenhet 400 mg vannfri teofyllin, hvor av 50% foreligger som 12-timers-formen etter 5.1. og resten som 6timers-formen (rask form etter 5.2.). Matrix-pelletsene fylles i en kapsel som doseringsenhet. Det blir gjennomført en studie for bestemmelse av den med denne tilberedelse oppnåbare "steady-state" teofyllinserumspeil i sammenligning med det eneste på markedet i Tyskland foreliggende teofyllinpreparat som skal doseres en gang daglig. Sammenligningen ble gjennomført som en randomisert på friske mannlige frivillige (ikke-røkere 23 til 33 år, 69-80 kg). Det ble foretatt to behandlingsperioder med 7 dagers varighet med en mellomliggende utvaskingsfase på likeledes 7 dager. I behandlingsperiodene ble det adminis-trert en dagsdosis på 800 mg teofyllin om kvelden kl. 7 i to kapsler av tilberedelsen i henhold til oppfinnelsen henholdsvis i to tabletter av sammenligningspreparatet under stan-dariserte betingelser. Det ble tatt i alt 36 blodprøver av forsøkspersonene i løpet av hver behandlingsfase. Teofyl-linnholdet i prøvene ble bestemt ved hjelp av HPLC (dobbel-bestemmelse).

Betraktningen av sammenligningsforsøket viste av følgende overraskende fordeler oppnås med tilberedelsen i henhold til oppfinnelsen (i det følgende nevnt A) sammenlignet med det anerkjente gode sammenligningspreparat (i det følgende kalt

B).

a) Serumspeilet i "steady-state" varierer betydelig mindre ved A enn ved B. A fører sammenlignet med B til en 51% mindre

"swing" i "steady-state", hvorved "swing" betyr forskjellen mellom maksimal og minimal serumkonsentrasjon i relasjon til den minimale serumkonsentrasjon. (Medianer prozentual "swing" ved A 167 %, ved 337 %; maksimal konsentrasjon ± standardavvik ved A 13,4 ± 2,8 mg/l ved B 17,8 ± 4,3 mg/l. b) A fører sammenlignet med B til en fordobling av platåtiden i "steady-state", dvs. den tid i hvilken teofyllinkonsetra-sjonen ikke ligger mer enn 1 mg/l under den maksimale teofyllin-konsentrasjon (gjennomsnittlig platåtid ± standardavvik ved A 5,5 ± 2,1 timer; ved B 2,7 + 1,2 timer) c) Tidsrommet; i løpet av hvilket teofyllin-serumkonsentra-sjonen i "steady-state" ligger innenfor det terapeutisk

ønskelige område, spesielt for de sene nattetimer, på 8 til 15 mg/l, er ved administrering av A 50% lenger enn ved administrering av B (A: 14,2 ± 3,3 timer; B 9,6 ± 2,4 timer.)

d) A forårsaker på prøvepersonen betraktelig mindre bivirkninger. Dette viste seg ved oppføring av bivirkningene nevnt

av prøvepersonen. Disse omfatter de for teofyllin typiske bivirkninger innsovningsproblemer, søvnforstyrrelser, hodepine, hjertebank, forhøyet diurese, konsistensforandring i avføringen, tremor og svimmelhet.

For hver forsøksperson ble summen av produktene bestemt ut fra hyppigheten og graden (skala 0,5 til 3) av de enkelte bivirkninger ved administrering av A henholdsvis B og opp-summert over alle forsøkspersoner til måltall for de enkelte bivirkninger.

Måltallene for innsovnings-soveproblemer nådde for A kun 65 henholdsvis 66% av verdien for B. Hodepine reduserte seg ved administrering av A til 74%, hjertebank til 43% og forhøyet diurese til 50%. Bivirkningen stolgangsendring forhøyet seg med 138%, mens tremor og svimmelhet ble redusert med 33% henholdsvis 19%.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en tilberedning for retardert utskillelse av teofyllin, hvilken tilberedning omfatter matrisepellets hvori teofyllinpartikler foreligger innlemmet i en matrise av vannuløselig kunststoff og er omhyllet med en membran av vannuløselig kunststoff med innlemmede partikler av melkesukker, karakterisert ved at man former mikronisert teofyllin, med en kornstørrelse som ligger under 50 um, sammen med et vannuløselig kunststoff, som i et vandig medium ikke opptar mer enn 5 vekt% vann, til matrisepellets ved å belegge bærerpellets med en suspensjon av mikronisert teofyllin i en oppløsning av det vannuløselige kunststoff i et organisk løsningsmiddel og belegger disse med en membran av vannuløselig kunststoff med innlemmede partikler av melkesukker, fortrinnsvis med en kornstørrelse på mindre enn 20 um, mer foretrukket mindre enn 10 pm, eventuelt ved at belegnin-gen skjer ved påsprutning av en suspensjon av melkesukkeret i en oppløsning av det vannuløselige kunststoff i et organisk løsningsmiddel, således at vektforholdet av kunststoff til melkesukker holdes mellom 2:1 og 1:3.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved man som vannuløselig kunststoff anvender en celluloseeter eller celluloseester.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man sammenfatter matri-sepelletsene til en doseringsenhet.