DK164843B

DK164843B - Theophyllin-retardpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Info

Publication number: DK164843B
Application number: DK600485A
Authority: DK
Inventors: Gerald Benedikt; Volker Steinijans
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1992-08-31
Also published as: DK600485D0; EP0185331A1; FI854973A; KR860004634A; AU5161885A; ES8704079A1; FI84782B; FI84782C; ES550291A0; NZ214534A; CN85109688A; SK278868B6; NO855215L; DE3572924D1; CA1261268A; HU193359B; DK164843C; BG60833B2; GR853051B; IE58246B1

Description

DK 164843 B

Den foreliggende opfindelse angår et theophyllin-retardpræparat og en fremgangsmåde til fremstilling af dette.

Theophyllin (1,3-dimethylxanthin) er et længe kendt lægemiddel til behandling af obstruktive luftvejssygdomme. På grund af sin inter-5 individuelle stærkt differerende farmakokinetik og dets meget snævre terapeutiske interval med plasmaniveauer fra 8 til 20 mg/1 er det forbundet med usædvanlige galeniske problemer at tilvejebringe et egnet præparat til kronisk oral behandling, som i ligevægtstilstanden giver ensartede blodniveauer, der ligger inden for det terapeutiske 10 interval, og som også opretholdes i nattetimerne. I betragtning af det for dette lægemiddel særlig vigtige patientsamtykke, er det særligt vigtigt, at have en oral administrationsform, som muliggør indtagelse af den samlede dagsdosis på én gang.

I DE*AS 23 36 218 beskrives en til theophyllin anvendelig depotlæge-15 middelform med lineær stoffrigivelse, i hvilken spheroide lægemiddelpartikler er overtrukket med en dialysemembran, hvis filmdanner består af en uopløselig celluloseether og en opløselig organisk forbindelse, der indeholder carboxylgrupper. Med denne depotlægemiddel-form er det muligt at opnå en lineær frigivelse af theophyllin over 20 6-8 timer. Hvis man imidlertid ved hjælp af denne teknik forsøger at opnå endnu langsommere afgivelseshastigheder, så afviger frigivelsen betragteligt fra lineariteten.

Ifølge B.C. Lippold og H. Forster, Pharm. Ind. 44 (7), s. 735-740 (1982) fås der ved overtrækning af theophyllinpellets med en lak af 25 ethylcellulose og polyethylenglycol lineære pH-uafhængige afgivelser af theophyllin. Ifølge forfatterne ændrer pelletternes frigivelseshastighed sig under lagring, således at også denne administrationsform synes mindre egnet.

I DE-OS 23 50 193 foreslås det at presse et fast porøst overtræk på 30 tabletkerner indeholdende aktivt stof ved hjælp af en tabletpresse.

En forsinket lineær afgivelse af aktivt stof skal kunne opnås ved variation af overtrækkets tykkelse. For et theophyllinpræparat, der kun skal indgives én gang om dagen, er denne fremgangsmåde ikke egnet, eftersom tabletten på grund af sit store volumen, der skyldes 2

DK 164843 B

den nødvendige store andel af hjælpestoffer, ikke længere er acceptabel for patienten.

Der kendes talrige såkaldte osmotiske frigivelsessystemer, fx jfr.

DE-PS 30 15 870, som afgiver et aktivt stof ensartet og i vid ud-5 strækning uafhængigt af ydre påvirkninger. Præparater, som skal afgive en dagsdosis theophyllin over et tidsrum på op til ca. 16 timer kontinuerligt i mave-tarmkanalens resorptionsdygtige del, er imidlertid basalt set mindre egnede, når de foreligger som såkaldte "single- unit"-dosisformer. På grund af mavetømningens enorme intra-10 og interindividuelle variation er præparatets passage gennem den del af mavetarmkanalen, der er væsentlig for resorption, nemlig i vid udstrækning tilfældigt betinget og ikke styrbar. "Multipie-units"-dosisformer, der består af tilstrækkelig små underenheder, udviser i betydelig mindre grad denne afhængighed af frigivelsen af aktivt stof 15 med hensyn til mave tømningen, eftersom disse underenheder også kan passere pylorus, når lukkemuskelen er lukket [H. Bechgaard, Acta Pharm. Technol. 28(2), s. 149-157 (1982)].

Fra Barnes et al., New Engl. J. Med. 303, s. 263-267 (1980) er det kendt, at forskellige lungefunktionsparametre ved astmasygdomme, fx 20 "Peak Expiratory Flow", antager deres mest ugunstige værdier om natten mellem kl. 2 og kl. 6. Det synes derfor ønskeligt at have et theophyllinpræparat til rådighed, som afgiver theophyllin-blodniveau-værdier, der er tilpasset til sygdomssymptomemes circadiske forløb.

En sådan præparatform skulle derfor give det højeste theophyllinni-25 veau i de sene nattetimer. Dette vanskeliggøres af, at optagelsen af theophyllin fra mavetarmkanalen er langsommere om natten.

D. Nolte og M. Neumann, Therapiewoche 33, s. 1138-1141 (1983) beskriver resultater af blodniveauundersøgelser efter indgivelse én gang daglig af et kommercielt tilgængeligt "langtids-theophyllin".

30 Forfatterne fastslår, at dette præparat fører til betydelige individuelle svingninger i blodniveauværdieme. På grund af disse svingninger er der fare for, at en patient over et langt tidsrum i løbet af dagen udviser subterapeutiske theophyllin-serummniveauer og om 3

DK 164843 B

natten udviser theophyllin-serumniveauer, der kan betragtes som liggende i det toxiske område (over 20 /ig/ml).

Et formål med den foreliggende opfindelse er tilvejebringelse af et theophyllin-retardpræparat, som ved indtagelse én gang daglig giver 5 et theophyllin-plasmaniveau, som i videst mulig grad er uafhængigt af de inter- og intraindividuelt stærkt forskellige passage- og resorptionsbetingelser i mavetarmkanalen, og som ligger i det terapeutiske område.

Dette formål løses af et theophyllin-retardpræparat, hvilket præparat 10 er ejendommeligt ved, at det omfatter matrixpellets, i hvilke theo-phyllinpartikler er indlejret i en matrix af i vand uopløseligt kunststof, og som er indhyllet i en membran af i vand uopløseligt kunststof med indlejrede partikler af mælkesukker.

Matrixpelletterne fremstilles hensigtsmæssigt ved, at en suspension 15 af finkornet theophyllin i en opløsning af et i vand uopløseligt kunststof i et egnet organisk opløsningsmiddel sprøjtes på sædvanlige inerte bærerpellets. Som bærerpellets kan der fx anvendes små sukkerkugler med en egnet kornstørrelse. Bærerpelletternes kornstørrelse er i den forbindelse ca. 0,2-0,5 mm, fortrinsvis 0,3-0,4 mm. Til op-20 bygning af matrixpelletterne anvendes der et fysiologisk acceptabelt kunststof, som er uopløseligt i vand, men dog er tilstrækkelig opløseligt i mindst et til galeniske formål egnet opløsningsmiddel. Til den foreliggende opfindelses formål er kunststoffets øvrige egenskaber mindre kritiske. Som kunststof til matrixpelletterne er ethyl-25 cellulose særlig egnet.

Andre velegnede kunststoffer er eksempelvis andre celluloseethere, celluloseestere, polyvinylchlorid, polyvinylalkohol og acrylsyrepoly-merer. Det er også muligt at anvende blandinger af kunststoffer.

Mængden af det eller de anvendte kunststoffer udgør ca. 2-20 vægtpro-30 cent af theophyllinet, idet et interval fra 5 til 10 vægtprocent foretrækkes.

Som organiske opløsningsmidler til fremstilling af matrixpelletterne anvendes der hensigtsmæssigt sådanne, som er sædvanlige inden for 4

DK 164843 B

galenikken, og i hvilke theophyllin er uopløseligt. Bl.a. er de inden for galenikken sædvanlige lavere alkoholer såsom ethanol og isopro-panol egnede. Der kan også anvendes blandinger af med hinanden blandbare opløsningsmidler såsom en blanding af ethanol og isopropanol.

5 Kunststoffet eller kunststofblandingen opløses i det valgte opløsningsmiddel eller i opløsningsmiddelblandingen. I den fremkomne opløsning suspenderes derefter finkornet theophyllin. Det er hensigtsmæssigt at anvende theophyllin med en kornstørrelse på under 50 μτα.

Den vundne suspension overføres derefter på i og for sig kendte 10 bærerpellets, især sukkerpellets. Eksempelvis kan overføringen ske ved den for fagmanden velkendte dypperørsmetode ("Tauchrohrmetode").

Til den foreliggende opfindelses formål er især matrixpellets egnede, der så vidt muligt fuldstændig frigiver theophyllin i et vandigt medium i løbet af 1 time, uden at matrixstrukturen ødelægges. De til-15 bageblevne pellets bør udvendig se næsten uforandrede ud og ved undersøgelse i mikroskopisk tværsnit udvise en finmasket netagtig struktur. Det vil for fagmanden ved enkle forsøg være let at fremstille matrixpellets med disse egenskaber ved variation af de anvendte udgangsstoffer og disses mængder samt fremstillingsparametre-20 ne.

Anbringelsen af membranen på matrixpelletterne sker ved påsprøjtning af en opløsning af et kunststof i et ikke-vandigt opløsningsmiddel, hvori der er suspenderet mælkesukker.

Som kunststoffer til opbygning af membranen er sådanne stoffer eg-25 nede, som er uopløselige i vand, har ingen eller kun en ringe kvæld-ningsevne i vand, er fysiologisk acceptable og er tilstrækkeligt opløselige i opløsningsmidler, som er sædvanlige inden for galenikken. Som kunststoffer med ringe kvældningsevne i vand skal der til den foreliggende opfindelses formål forstås sådanne, som i et vandigt 30 medium ikke optager over 5 vægtprocent vand. Celluloseethere og celluloseestere anses som særlig egnede kunststoffer til membranen. Som kunststoffer egner polymerer såsom polyvinylchlorid sig også.

5

DK 164843 B

Mælkesukker anvendes fortrinsvis i raikroniseret form. Kornstørrelsen er hensigtsmæssigt under 20 μία, især mindre end 10 μπι.

Forholdet mellem kunststof og mælkesukker kan variere inden for vide grænser. Der foretrækkes et vægtforhold mellem kunststof og mælke-5 sukker på fra ca. 2:1 til 1:3. Der foretrækkes især et vægtforhold på fra 4:3 til 4:5.

Theophyllinets frigivelseshastighed kan ved variation af membranens sammensætning og/eller ved variation af membranens lagtykkelse styres inden for vide grænser. Således giver en sænkning af membranens 10 lagtykkelse, en forøgelse af andelen af mælkesukker eller anvendelse af mælkesukker i en mere grovkornet form en forøgelse af frigivelses-hastigheden.

Overføringen af membranen til matrixpelletterne sker på i og for sig kendt måde, især ved de forskellige påsprøjtningsteknikker. Hertil 15 fremstilles der en opløsning af det til membranen udvalgte kunststof eller kunststofblanding i et opløsningsmiddel eller i en opløsnings-middelblanding, og det mikroniserede mælkesukker suspenderes i denne opløsning før påsprøjtningen. Om nødvendigt omrøres suspensionen under påsprøj tningen for at forhindre bundfældning af det suspende-20 rede mælkesukker.

Membranen kan indeholde sædvanlige hjælpestoffer såsom blødgørings-midler, befugtningsmidler og farvestoffer. Farmakologisk acceptable blødgøringsmidler, fx fra rækken af phthalsyre-, phosphorsyre-, citronsyreestere og glycerinestere er egnede. Der anvendes fortrinsvis 25 diethylphthaiat. Befugtningsmidler er nødvendige, når overtrækket skal indfarvés med farvelakker. Der anvendes fx sorbitanfedtsyre-estere eller salte af dioctylsulforavsyre.

De hidtil ukendte membranforsynede matrixpellets kan nærmere bestemt indtages direkte, fx ved hjælp af en ske, idet man dog normalt fore-30 trækker en doseret form.

De med membran indhyllede matrixpellets kan hensigtsmæssigt fyldes i kapsler, fortrinsvis gelatinestikkapsler. Til dosering enten afvejes 6

DK 164843 B

eller afdeles matrixpelletterne med dispenseringssakse eller påfyldningsanordninger og fyldes ved hjælp af kapselfyldningsapparater i kapslerne. De indhyllede matrixpellets kan dog også blandes med egnede hjælpestoffer og presses til tabletter. På grund af matrixpel-5 letternes store mekaniske stabilitet beskadiges de ikke ved presningen. Ved valg af egnede hjælpestoffer falder en sådan tablet efter indtagelsen i løbet af få minutter fra hinanden og frigiver, ligesom en kapsel, matrixpelletterne.

Det for opfindelsen tilgrundliggende mål løses særlig fordelagtigt 10 ved blanding af matrixpellets ifølge opfindelsen med forskellig frigivelseskarakteristik.

Som anført ovenfor lader tbeophyllinets frigivelseshastighed sig styre inden for vide grænser ved variation af membranens sammensætning og lagtykkelse. Eksempelvis er det muligt at fremstille en 6-15 timers form (hurtig form) og en 12-timers form (langsom form).

Med en 6- henholdsvis 12-timers form skal i nærværende sammenhæng forstås indhyllede matrixpellets, som i løbet af et tidsrum på 6 henholdsvis 12 timer i en USP-Paddle-model (pH 7,4 natriumphosphatpuf-fer) frigiver det aktive stof kontinuerligt.

20 Et præparat, i hvilket 30-70 vægtprocent, fortrinsvis 40-60 vægtprocent og især 50 vægtprocent af theophyllin-dagsdosen foreligger i form af indhyllede matrixpellets af den hurtige form (fx 6-timers form) og resten af theophyllinet foreligger som langsom form (fx 12-timers form), giver ved indgivelse et blodniveauforløb, der på op-25 timal måde er tilpasset til det astmatiske sygdomsbilledes circadiske forløb. Ved fx indtagelse af en dagsdosis omkring ca. kl. 19 opnås det hermed, at theophyllin-serumniveauet i steady-state-tilstanden når et plateau i tidsrummet fra ca. kl. 2 til ca. kl. 7 om morgenen uden at komme op i et toxisk område, og under dagens videre forløb 30 indtil næste indtagelse i vid udstrækning forbliver inden for det terapeutiske område. Det har endvidere overraskende vist sig, at ved anvendelse af en blanding reduceres de i og for sig allerede ringe inter- og intraindividuelle serumniveaufluktuationer efter gentagen indtagelse endnu yderligere. Theophyllin-retardpræparater, der består 7

DK 164843 B

af en blanding af indhyllede matrixpellets med forskellig frigivelseskarakteristik, udgør således et særlig foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse.

Om ønsket kan theophyllin-blodniveauets plateaufase om natten for-5 længes ved, at andelen af indhyllede matrixpellets af den langsomme form forøges.

Det er således ved kombination af en "hurtig form" og en "langsom form" muligt for fagmanden at tilvejebringe et theophyllin-retardpræ-parat til indtagelse en gang om dagen, hvilket præparat i steady-sta-10 te-tilstanden giver blodniveauværdier, der er tilpasset til broncho- konstriktoriske sygdomsbilleders circatiske forløb. Sådanne "blandede" theophyllin-retardpræparater er et særlig foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse.

De med en membran omhyllede theophyllin-matrixpellets ifølge opfin-15 delsen udviser en i vid udstrækning lineær theophyllin-frigørelse, som sker uafhængigt af mekanisk belastning, pH-værdi og testmediets overfladespænding. Til fremstilling i teknisk målestok er det af særlig betydning, at matrixpelletterne ifølge opfindelsen udviser en overraskende høj batch-reproducerbarhed og også efter længere lagring 20 under stressbetingelser ikke udviser nogen vægtmæssig ændring af frigivelsesforholdene.

Ved farmakokinetiske undersøgelser på forsøgspersoner har det vist sig, at der ved indgivelse af theophyllin-retardpræparaterne ifølge opfindelsen fås blodniveauværdier, som kun udviser en meget ringe og 25 for præparater ifølge den kendte teknik hidtil ikke opnået inter- individuel spredning. Hertil kommer en ekstremt lille og ifølge den kendte teknik hidtil ikke opnået "peak-trough"-svingning. Ved en gentagen dosering med 24 timers interval udgør det såkaldte sving som mål for svingningen kun 50% af det ved den hidtil kendte teknik 30 opnåede. Med det nye theophyllin-retardpræparat er det blevet muligt ved dosering én gang om dagen at opnå steady-state theophyllin-blodniveauværdier, som i forhold til den hidtil kendte teknik fordobler tiden i det terapeutisk optimale område på 8-15 mg/1.

8

DK 164843 B

Yderligere aspekter af den foreliggende opfindelse er de i kravene angivne udførelsesformer samt, som allerede omtalt, en fremgangsmåde til fremstilling af theophyllin-retardpræparater ifølge opfindelsen. Fremgangsmådetrinene i fremstillingsfremgangsmåden ifølge opfindelsen 5 er i og for sig kendte for fagmanden.

Fremstillingseksempler 1. Matrixpellets 40 kg ethylcellulose og 40 kg polyvinylpyrrolidon opløses i en blanding af 800 1 denatureret alkohol og 1200 1 isopropanol. I denne 10 opløsning suspenderes 800 kg theophyllin (kornstørrelse <50 μτα).

Denne suspension sprøjtes på 89 kg sukkerpellets med en kornstørrelse på 0,3-0,4 mm. Herved fås 969 kg theophyllinpellets med en kornstørrelse på 0,9-1,1 ram og et theophyllinindhold på 82,5%. Disse matrixpellets frigiver theophyllin i et vandigt medium 100% i løbet af 1 15 time. Den tilbageblivende udadtil uforandrede pellet består af et fintmasket netværk af ethylcellulose, der kan sammenlignes med et Auer-gasglødenet.

I stedet for ethylcellulose kan der anvendes andre i vand uopløselige fysiologisk inerte polymerer. Andelen af polymeren kan svinge mellem 20 2 og 20% af det anvendte theophyllin. Det foretrukne interval ligger mellem 5 og 10%. Særlig egnede polymerer er celluloseethere, celluloseestere, polyvinylchlorid, polyvinylalkohol og acrylsyrepolymerer.

2. Indhylning af matrixpelleterne 2.1. Udgangsmaterialer til en batch på 1,5 kg 25 a) Theophyllin-matrixpellets 1417,50 g b) Celluloseacetobutyrat CAB 381-05 37,50 g c) Mikroniseret mælkesukker 41,25 g d) Diethylphthaiat 3,75 g e) Acetone 350 ml 30 f) Isopropanol 350 ml 9

DK 164843 B

2.2. Udførelse b) opløses i e). c) suspenderes i f) i ca. 3 minutter ved hjælp af en hvirvelmixer (ULTRA-TURRAX® Type T45). Opløsning af b) i e) og suspensionen af c) i f) forenes under omrøring. Derefter tilføjes d). I 5 en hvirvellagsgranulator (Aeromatic STREA 1) sprøjtes suspensionen på theophyllin-matrixpelletterne. Under sprøjteoperationen omrøres suspensionen for at forhindre bundfældning af mælkesukkeret. Efter påføringen af suspensionen tørres matrixpelletterne i ca. 30 minutter ved en lufttilføringstemperatur på ca. 60eC.

10 2.3. Frigivelsesforhold for de indhyllede matrixpellets

Frigivelsesforholdene for tre forskellige batcher A, B og C bestemmes i Paddle-modellen ifølge USP XX ved 100 omdrejninger pr. minut ved en pH-værdi på 7,4 (puffer):

Batch A Batch B Batch C

15 _ 1. time 7,3% 8,2% 7,6% 2. time 15,3% 16,1% 16,4% 3. time 23,8% 24,4% 25,5% 4. time 31,4% 32,6% 34,4% 20 5. time 39,0% 40,5% 43,0% 6. time 46,2% 48,3% 51,3% 7. time 53,6% 55,8% 58,8% 8. time 60,7% 63,1% 65,7% 9. time 67,2% 69,8% 71,9% 25 10. time 73,6% 76,0% 77,2% 11. time 79,9% 81,4% 81,6% 12. time 84,4% 86,1% 85,5%

Af de fundne frigivelsesværdier ses det, at der med retardpræpara-30 terne ifølge opfindelsen kan opnås en lineær afgivelse af aktivt stof over et langt tidsrum forbundet med en særdeles høj batchreprodu-cerbarhed.

10

DK 164843 B

3. Styring af frigivelsesforholdene for de indhyllede mikropellets 3.1. Mælkesukker/kunststof-forhold 0,5:1 6 g polyvinyl alkohol og 24 g ethylcellulose opløses i en blanding af 200 g acetone og 200 g isopropanol. I denne opløsning suspenderes 5 15 g mikroniseret mælkesukker med en gennemsnitlig kornstørrelse på 5 μιη.

I et hvirvellagssprøjteapparat sprøjtes denne suspension på 955 g theophyllin-matrixpellets.

Efter påsprøj tningen af 1/3, 2/3 og 3/3 af opløsningen udtages der 10 hver gang en prøve til bestemmelse af theophyllinfrigø reisen. Der fås følgende resultater:

Frigivelse i % efter påført overtræksmængde Timer 1/3 2/3 3/3 15 1 23,4 3,3 1,0 2 43,4 7,5 , 2,4 3 60,8 12,0 4,2 4 75,-4 16,3 5,6 5 86,3 20,8 7,4 20 6 93,6 25,2 9,2 7 97,0 28,8 10,6 3.2. Mælkesukker/kunststof-forhold 1:1 30 g ethylcellulose og 4,5 g triacetin opløses i 400 g ethylalkohol.

25 Der suspenderes i denne opløsning 30 g mikroniseret mælkesukker, og blandingen sprøjtes på en 935,5 g theophyllin-matrixpellets i et hvirvellagssprøj teapparat. Efter påsprøj tning af 3/6, 4/6 og 5/6 og 6/6 af denne suspension udtages der en prøve til bestemmelse af theophyllinafgiveisen. Der fås følgende frigivelsesforhold: 11

DK 164843 B

Frigivelse i % efter påført overtræksmængde Timer 3/6 4/6 5/6 6/6 1 37,5 22,8 12,5 11,4 5 2 68,1 45,6 27,0 25,0 3 87,8 65,7 41,8 39,0 4 96,6 81,6 56,4 51,9 5 90,9 68,8 64,6 6 79,2 74,1 10 7 87,1 82,6 8 92,7 88,8 3.3. Mælkesukker/kunststof-forhold 3:1 50 g polyvinylchlorid suspenderes i 200 g acetone, og der tilsættes 15 200 g tetrahydrofuran. Der fås en klar opløsning. I 400 g acetone suspenderes 150 g mikroniseret mælkesukker med en gennemsnitlig kornstørrelse på 5 /xm. Polymeropløsning og mælkesukkersuspension forenes og sprøjtes i et hvirvellagssprøjteapparat på 800 g theophyl-lin-matrixpellets. Efter påsprøjtning af 4/10, 6/10, 7/10, 9/10 og 20 10/10 af denne suspension udtages der en prøve til bestemmelse af theophyllinafgivelsen. Der fås følgende frigivelsesforhold:

Timer Frigivelse i Z efter påført overtræksmængde 4/10 6/10 7/10 8/10 9/10 10/10 25 1 66,2 54,0 47,8 42,2 32,3 30,0 2 98,7 85,2 77,7 69,7 60,6 57,7 3 109,0 102,0 96,8 89,6 84,4 79,5 4 109,0 105,2 101,4 99,1 96,2 5 104,7 104,2 102,1 30 _

Som det ses af de under 3.1.-3.3. viste fremstillingseksempler kan området af den ønskede theophyllinfrigivelse i vid udstrækning styres ved variation af indhyllingens lagtykkelse og/eller ved ændring af mælkesukker/kunststof-forholdene i indhyllingen.

DK 164843B

12 4. Frigivelsesforhold som funktion af prøvemediet

De nedenstående forsøg blev udført med et theophyllin-retardpræparat ifølge opfindelsen bestående af matrixpellets som beskrevet under punkt 1., som var overtrukket med 3,3 vægtprocent af en membran 5 bestående af polyvinylalkohol, ethylcellulose og mælkesukker i vægtforholdet 1:4:5.

4.1. Frigivelsesforhold som funktion af pH-værdien

Nedenstående tabel viser frigivelsen af theophyllin i vægtprocent i Eurand-Diffutester ved pH-værdierne 1,2, 6,5 og 7,4. Der er vist 10 middelværdier af n=6 forsøg med standardafgivelser.

Tid n=6 n = 6 n=6 pH 1,2 pH 6,5 pH 7,4 1. time 9,5±0,3 9,2±0,4 9,7±0,5 15 2. time 19,6±0,6 17,8±0,6 24,3±1,0 3. time 30,3±0,6 27,5±0,8 34,0±1,2 4. time 41,4+0,9 36,3±0,8 43,6±1,5 5. time 51,3±0,8 44,9±1,0 54,4±1,6 6. time 61,0±1,0 53,3±1,3 63,2±1,4 20 7. time 69,7±1,0 61,0±1,7 71,4±1,7 8. time 77,7±1,1 67,8±2,0 79,2±1,5 4.2. Frigivelsesforhold som funktion af pufferkoncentrationen

Nedenstående tabel viser frigørelsen af theophyllin i vægtprocent i 25 USP XX-Paddle-apparat ved 100 omdrejninger pr. minut i 0,2, 0,1 og 0,05 molær phosphatpuffer (pH 7,4) og i destilleret vand. Der er vist middelværdier af n=6 forsøg med standardafvigelse.

13

DK 164843 B

Phosphat- Phosphat- Phosphat- Destilleret

Tid puffer puffer puffer vand pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4 0,2 molær 0,1 molær 0,05 molær 5 _ 1. time 8,6±0,3 9,8±0,2 10,9±0,3 9,9±0,3 2. time 15,8±0,4 19,4±0,6 20,9±0,8 20,1±0,4 3. time 28,1±0,4 28,8±0,8 31,2±0,6 30,1±1,0 4. time 37,9±0,6 39,1+1,0 38,1+1,0 40,4+0,4 10 5. time 47,1±0,7 48,9±1,3 47,6±1,0 49,7+0,9 6. time 55,7±0,8 58,5±1,7 55,4±1,2 59,5+1,4 7. time 64,8+0,9 68,3+2,0 66,1±1,1 68,5±1,7 8. time 72,7±0,8 76,6±1,8 72,5+0,6 76,6+1,2 15 4.3. Frigivelsesforhold som funktion af overfladespændingen

Nedenstående tabel viser frigivelsen af theophyllin i vægtprocent i USP XX-Paddle-apparat ved 100 omdrejninger pr. minut i 0,1 molær phosphatpuffer (pH 7,4) samt i samme medium med tilsætning af henholdsvis 0,1% og 1% Tween®80.

20 Der er vist middelværdier af n = 6 forsøg med standardafvigelse.

Phosphatpuffer Phosphatpuffer Phosphatpuffer pH 7,4 pH 7,4 pH 7,4

Tid 0,1 molær 0,1 molær +0,1% 0,1 molær + 1%

Tween 80 Tween 80 25 _ 1. time 9,8±0,2 9,8+0,3 11,5±0,8 2. time 19,4±0,6 19,0+0,5 20,8+1,0 3. time 28,8±0,8 29,0±0,7 29,2±0,9 4. time 39,1±1,0 39,5±1,0 38,4±1,1 30 5. time 48,9+1,3 48,0±1,2 48,2±1,4 6. time 58,5+1,7 56,4±1,3 56,4±1,5 7. time 68,3±2,0 65,4±1,3 65,8±1,8 8. time 76,6±1,8 73,4±1,2 73,2±1,6 14

DK 164843 B

Forsøgsresultaterne fra 4.1.-4.3. viser, at de indhyllede theophyl-linmatrixpellets ifølge opfindelsen viser et frigivelsesforhold, som i overraskende ringe grad påvirkes af testmediets pH-værdi, pufferkoncentration og overfladespænding.

5 5. Theophyllin-retardpræparat med et frigivelsesforhold, der er til passet til det astmatiske sygdomsbilledes circadiske forløb 5.1. Langsom form

Matrixpellets ifølge eksempel 1 overtrækkes ved den i eksempel 2.2. angivne fremgangsmåde med en membran, idet der til en batch på 4,1 kg 10 blev anvendt følgende mængder udgangsstoffer: a) Theophyllin-matrixpellets 3908,0 g b) Celluloseacetatbutyrat (Cellit BP 300) 92,0 g c) Mikroniseret mælkesukker 92,0 g d) Acetyltriethylcitrat 9,2 g 15 e) Acetone 920,0 ml f) Isopropanol 920,0 ml

De indhyllede matrixpellets afgiver i Paddle-modellen ifølge USP XX ved 100 omdrejninger pr. minut ved en pH-værdi på 7,4 (phosphatpuf-fer) det aktive stof kontinuerligt over et tidsrum på 12 timer (12-20 timers form).

5.2. Hurtig form

Matrixpellets ifølge eksempel 1 overtrækkes ved den i eksempel 2.2. angivne fremgangsmåde med en membran, idet der til en batch på 4,0 kg anvendes følgende mængder udgangsmaterialer: 25 a) Theophyllin-matrixpellets 3882,4 g b) Celluloseacetatbutyrat (Cellit BP 300) 56,0 g c) Mikroniseret mælkesukker 56,0 g d) Acetyltriethylcitrat 5,6 g e) Acetone 560,0 ml 30 f) Isopropanol 560,0 ml 15

DK 164843 B

De indhyllede matrixpellets afgiver i Paddle-modellen ifølge USP XX ved 100 omdrejninger pr. minut ved en pH-værdi på 7,4 (phosphatpuf-fer) det aktive stof kontinuerligt over et tidsrum på 6 timer (6-timers form).

5 5.3. Undersøgelse af theophyllin-serumniveauet

Der fremstilles et theophyllinpræparat, som pr. doseringsenhed indeholder 400 mg vandfrit theophyllin, af hvilket 50% foreligger som 12-timers form ifølge 5.1,, og resten foreligger som 6-timers form (hurtig form ifølge 5.2.). Matrixpelletterne fyldes i en kapsel som 10 doseringsenhed.

Der udførtes en undersøgelse til bestemmelse af de med dette præparat opnåelige steady-state-theophyllin-serumniveauer i sammenligning med det på samme tidspunkt på det tyske marked eneste eksisterende theophyllinpræparat, der skal doseres én gang om dagen. Sammenligningen 15 blev udført som en randomiseret multiple-dosis overkrydsningsundersøgelse på sunde mandlige frivillige forsøgspersoner (ikke-rygere, 23-33 år gamle, vægt 69-80 kg). Der fandt to behandlingsperioder sted af hver 7 dages varighed med en mellemliggende udvaskningsfase på ligeledes 7 dage. X behandlingsperioderne blev hver gang dagsdosen på 20 800 mg theophyllin indgivet kl. 7 om aftenen i form af to kapsler af præparatet ifølge opfindelsen henholdsvis i form af to tabletter af sammenligningspræparatet under standardiserede betingelser. Forsøgspersonerne fik under hver behandlingsfase udtaget hver 36 blodprøver. Theophyllinindholdet i prøverne blev bestemt ved hjælp af HPLC (dob-25 beltbestemmelse).

Vurdering af forsøgsresultaterne viste, at der med præparatet ifølge opfindelsen (i det følgende benævnt A) i sammenligning med det anerkendte gode sammenligningspræparat (i det følgende benævnt B) opnås følgende overraskende fordele: 30 a) Serumniveauet i steady-state svinger for A betydeligt mindre end for B. A fører sammenlignet med B i steady-state til et 51% mindre sving, idet der med sving forstås forskellen mellem maksimal og minimal serumkoncentration i forhold til minimal 16

DK 164843 B

serumkoncentration. (Mediant procentuelt sving for A 167%, for B 337%; maksimal koncentration ± standardafvigelse for A, 13,4+2,8 mg/1, B 17,8±4,3 mg/1).

b) A fører sammenlignet med B til en fordobling af plateautiden i 5 steady-state, dvs. den tid, inden for hvilken theophyllinkon- centrationen ikke ligger mere end 1 mg under den maksimale theophyllinkoncentration. (Gennemsnitlig plateautid ± standardafvigelse for A 5,5 ± 2,1 time, for B 2,7 ± 1,2 time).

c) Det tidsrum, inden for hvilket theophyllin-serumkoncentratio- 10 nen i steady-state ligger inden for det som terapeutisk, fremfor alt for de sene nattetimer, ønskelige område på 8-15 mg/1, er ved indgivelse af A 50% længere end ved indgivelse af B. (A: 14,2±3,3 time; B 9,6±2,4 time).

d) A forårsager hos forsøgspersonerne væsentligt færre bivirknin- 15 ger. De blev konstateret ved registrering af de af forsøgsper sonerne rapporterede bivirkninger. Der blev konstateret de for theophyllin typiske bivirkninger, nemlig indsovningsforstyrrelser, søvnforstyrrelser, hovedpine, hjertebanken, forøget diurese, forandringer i afføringens konsistens, tremor og 20 svimmelhed. For hver forsøgsperson blev summen af produkterne ud fra hyppigheden af de enkelte bivirkninger og graden (skala fra 0,5 til 3) målt ved indgivelse af henholdsvis A og B, og for alle forsøgspersoner blev måltal for de enkelte bivirkninger opsummeret.

25 Måltallene for indsovnings- og søvnforstyrrelser udgjorde for A kun henholdsvis 65 og 66% af værdien for B. Hovedpine blev ved indgivelse af A reduceret til 74%, hjertebanken til 43% og forøget diurese til 50%. Bivirkningen afføringsforandring forøgedes til 138%, medens tremor og svimmelhed blev reduceret 30 til henholdsvis 33% og 19%.

Claims

1. Theophyllin-retardpræparat, kendetegnet ved, at det omfatter matrixpellets, i hvilke theophyllinpartikler er indlejret i en matrix af i vand uopløseligt 5 kunststof, og som er indhyllet i en membran af i vand uopløseligt kunststof med indlejrede partikler af mælkesukker.

2. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at matrixpelletterne er opbygget ud fra inerte bærerpellets, hvorpå den theophyllinholdige matrix er påført.

3. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de inerte bærerpellets er små sukkerkugler .

4. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at theophyllinpartiklerne har en korn-15 størrelse på mindre end 50 /xm.

5. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det membrandannende i vand uopløselige kunststof ikke er kvældbart i vand.

6. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 5, 20 kendetegnet ved, at det i vand uopløselige kunststof er en celluloseether eller en celluloseester.

7. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de i membranen indlejrede partikler af mælkesukker har en kornstørrelse på mindre end 20 μχα, fortrinsvis 25 mindre end 10 /xm. 1 Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det indeholder en halv dagsdosis theophyllin. DK 164843 B

9. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som membrandannende kunststof vælges et sådant, i hvilket mælkesukkeret er uopløseligt.

10. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at en del af matrixpelletterne foreligger som langsom form, og en del af matrixpelletterne foreligger som hurtig form.

11. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 10, kendetegnet ved, at matrixpelletterne på langsom form fri-10 giver mere end 90%, fortrinsvis mere end 95%, af det indeholdte theo-phyllin i løbet af 10-14 timer, fortrinsvis 11-13 timer, i et USP-Paddle-apparat ved pH 7,4, og matrixpelletterne på hurtig form frigiver mere end 90%, fortrinsvis mere end 95%, af det indeholdte theo-phyllin i løbet af 4-8, fortrinsvis 5-7 timer, i et USP-Paddle-ap-15 parat ved pH 7,4.

12. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 10 eller 11, kendetegnet ved, at 30-70, fortrinsvis 40-60%, af theo-phyllinet foreligger som matrixpellets på langsom form.

13. Theophyllin-retardpræparat ifølge krav 11 eller 12, 20 kendetegnet ved, at det indeholder 50% af theophyllinet som matrixpellets, der frigiver mere end 95% af det indeholdte theo-phyllin i løbet af 12 timer i et USP-Paddle-apparat ved pH 7,4, og indeholder 50% af theophyllinet som matrixpellets, der frigiver mere end 95% af det indeholdte theophyllin i løbet af 6 timer i et USP-25 Paddle-apparat ved pH 7,4.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af et theophyllin-retardpræparat, kendetegnet ved, at mikroniseret theophyllin sammen med et i vand uopløseligt kunststof formes til matrixpellets, og at disse overtrækkes med en membran af i vand uopløseligt kunststof med ind- 30 lejrede partikler af mælkesukker. DK 164843 B

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at matrixpelletterne fremstilles ved, at en suspension af mikroniseret theophyllin i en opløsning af et i vand uopløseligt kunststof i et organisk opløsningsmiddel sprøj tes på bæ-5 rerpellets.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendetegnet ved, at matrixpelletterne overtrækkes ved, at en suspension af mælkesukker i en opløsning af et i vand uopløseligt kunststof i et organisk opløsningsmiddel sprøjtes på.

17. Fremgangsmåde til fremstilling af et theophyllin-retardpræparat, kendetegnet ved, at matrixpellets, der er fremstillet ifølge et hvilket som helst af kravene 14, 15 og 16, og som er overtrukket med en dialysemembran, sammenfattes i en doseringsenhed.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, 15 kendetegnet ved, at matrixpellets, der frigiver det aktive stof i løbet af 10-14 timer, sammenfattes sammen med matrixpellets, der frigiver det aktive stof i løbet af 4-8 timer.