CS396391A3

CS396391A3 - Theophyline-containing retarded preparation

Info

Publication number: CS396391A3
Application number: CS913963A
Authority: CS
Inventors: Gerald Dr Benedikt; Volker Dr Steinijans
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1992-06-17
Also published as: NO171827B; PT81714A; DE3572924D1; EP0185331A1; US4803080A; CA1261268A; DK164843C; FI84782B; CN1008060B; AU581274B2; IE853107L; KR920006910B1; ES550291A0; DK164843B; PT81714B; CN85109688A; SK278868B6; GR853051B; DK600485D0; NO855215L

Description

theofylin.

Dosavadní stav techniky

Theofylin (1,3-dimethylxanthin). je dlouho známé léčivopro terapii obstruktivních onemocnění dýchacích cest. Vzhledemk jeho individuálně silně odlišné farmakokinetice a velmi úzké-mu terapeutickému rozsahu s hladinou v plasmě 8 až 20 mg/1je mimořádně obtížné připravit vhodné přípravky pro chro-nickou orální terapii, které by ve steady-state udržovalyrovnoměrnou, v terapeutickém rozsahu ležící hladinu v krvi,která se také udržuje v nočních hodinách. Zvláště žádoucí bybyly z hlediska pro tato léčiva zvláště důležité kompliancepacientů, orální formy, které by umožnily podat denní dávkunajednou. V DE-AS 2336218 je popsána depotní léková forma pro theo-fylin s lineárním uvolňováním účinné látky, kde jsou sféroid-ní částice léčiva potaženy dialyzační membránou, jejíž fil-mová složka je složena z nerozpustného etheru celulózy arozpustných organických sloučenin, obsahujících karboxylovéskupiny. S touto depotní lékovou formou je možno dosáhnou lineár-ního podávání theofylinu během 6 až 8 hodin. Pokud se všakzkouší ještě pomalejší uvolňování pomocí této techniky, pakjiž není lineární.

Podle B.C.Lippolda a H.Forstera, Pharm. Ind.44,(7(,735-740 /1982/ se získá potažením theofylinových pelet lakem zethylcelulozy a polyethylenglykolů lineární na pH nezávislépodávání theofylinu. Podle údajů autorů se mění během sklado-vání rychlost uvolňování pelet, takže se tato forma jeví jakoméně vhodná. -2- V DE-OS 2350193 je navrženo nalisovéní porézníhopotahu na jádra tablet s obsahem účinné látky pomocí tableto-vacího lisu. Prodloužení lineárního uvolňování účinnélátky se dosáhne změnou tlouštky potahu. Pro theofylinový přípravěk, který mé být podáván jednou denně není tento způsobvhodný, jelikož vzhledem k nutnému velkému podílu pomocnýchlátek mají tablety velký objem, což není pro pacienty při-jatelné .

Jsou známy tak zvané osmotické uvolňující systémy, např.z DE-PS 3015870, které uvolňují účinnou látku rovnoměrněa navíc nezávisle na vnějších vlivech. V zásadě však jsoupřípravky, které mohou podávat denní dávku theofylinu v časo-vém období např. asi 16 hodin v části zažívacího traktu,schopné resorpce, jsou-li předloženy jako tzv. "single-unit"dávková forma, méně vhodné. Pro enormní intra a inter indivi-duální variace vyprazdňování žaludku je zejména průchod pří-pravku částí gastrointestinálního traktu, podstatnou proresorpci, dále náhodný a neříditelný. "Multiple-units" dávkové formy, které sestávají z ma-lých podjednotek, vykazují tuto závislost uvolňováni účin-né látky na vyprazdňování žaludku výrazně menší, jelikož tytopodjednotky pak také mohou projít pylorem, jestliže jeuzavřen svěrač /H.Bedegaard,Acta Pharm.Technol.28(2(,149-157(1982)/.Z práce ^arnese a spol., New Engl.J.Med 303. 263-267/1980/ je známo, že při astmatických onemocněních v noci mezi2 a 6 hodinou nabývají různé funkční parametry plic jakoje například vrcholový expirační tok, nežádoucích hodnot.

Je proto žádoucí mít k dispozici lékovou formu, obsahujícítheofylin, která při circadiálním průběhu symptomů chorobposkytuje vhodnou hladinu theofylinu v krvi.

Taková forma přípravku musí i v pozdních nočních hodináchposkytnout nejvyšší hladinu theofylinu v krvi. Toto ztěžujeskutečnost, že během noci je zpomalen příjem theofylinu.zgastrointestinálního traktu. . -3- D.Notte s H.Neumann, Therapiewoche 33, 1138-1141 /1983/referují o výsledcích zkoušek hladiny v krvi po idenním je-denkrát provedeném podání na trhu dostupného "dlouhodobéhotheof.ylinu". Autoři uvádějí, že tento přípravek vede k pozo-ruhodným individuálním posunům ve hladině v krvi. Těmitoposuny vzniká nebezpečí, že pacient může vykazovat subtera-peutickou hladinu theofylinu v séru během dne a během nocihladinu theofylinu v krvi takovou, že leží v toxickémrozsahu (více než 20 ^ug/ml). Úlohou předloženého vynálezu je připravit retardovanouformu theofylinu, která umožňuje podání jednou denně a nezá-visle na inter a intra individuálně rozdílných podmínkáchprůchodu a resorpce v gastrointestinélním traktu poskytujehladinu theofylinu v séru, která leží v terapeutickéoblasti.

Podstata vynálezu

Uvedený úkol je řešen retardovanou formou přípravku sobsahem theofylinu, která se vyznačuje tím, že obsahuje matri-cové pelety, ve kterých jsou částice theofylinu zabudovány vmatrici z umělé hmoty nerozpustné ve vodě, které jsou obalenymembránou z umělé hmoty nerozpustné ve vodě, se zabudovanýmičásticemi mléčného cukru.

Matricové pelety se výhodně připraví nastříkáním suspen-ze theofylinu o jemném zrnění v roztoku ve vodě nerozpustnéumělé hmoty ve vhodném organickém rozpouštědle na peletyběžného inertního nosiče. Jako pelety nosiče se používají např.cukrové kuličky vhodné velikosti zrna. Velikost zrna u peletnosiče přitom činí asi 0,2 až 0,5, výhodně'0,3 až 0,4 mm.

Pro přípravu pelet matrice se používá fyziologicky nezávadnáumělá hmota, která je nerozpustná ve vodě, ale je dostatečněrozpustná v alespoň jednom rozpouštědle vhodném pro galenickéúčely. Její jiné vlastnosti nejsou pro účely předloženéhovynálezu podstatné. Zvláště je jako umělá hmota pro peletymatrice vhodná ethylceluloza. -4-

DalŠími vhodnými umělými hmotami jsou například jinýether celulózy, ester celulózy, polyvinylchlorid, polyvinyl-alkohol a polymery kyseliny akrylové. Je také možné použítsměsí umělých hmot. Množství popřípadě použité umělé hmotyčiní asi 2 až 20 % hmotn. theofylinu, přičemž je výhodnýrozsah 5 až 10 % hmotn..

Jako organická rozpouštědla pro výrobu pelet matricejsou vhodné ta, která jsou v galenice běžná a ve kterýchje theof.ylin nerozpustný. Mezi jinými jsou vhodné nižší alko-holy jako etbanol a isopropanol, které se běžně v galenickýchpřípravách používají. Mohou být také použity směsi vzájemněmísitelných rozpouštědel jako např. směs ethanolu a isopro-panolu. Umělá hmota, popř. směs umělých hmot se rozpustí vezvoleném rozpouštědle popř. směsi rozpouštědel. V taktovzniklém roztoku se suspenduje jemně zrnitý theofylin. Výhodné je používat theofyli o velikosti zrna pod 50 ^um. Získaná suspenze se nanese na o sobě známé peletynosiče, zejména cukrové pelety. Nanášení se například můžeprovést odborníkům známou metodou ponořené trubky. ^vláště vhodně pro účely předloženého vynálezu jsoupelety matrice, které ve vodném mediu během jedné hodinymohou úplně uvolnit theofylin, aniž by byla narušena struk-tura matrice. Zbylé pelety by měly mít nezměněný vzhled a připozorování pod mikroskopem v řezu mít jemnou zesítěnoustrukturu. Pro odborníka bude snadné jednoduchými zkouškami,změnami použitých výchozích látek a výrobních parametrů,vyrobit matricové pelety s uvedenými vlastnostmi.

Nanesení membrány na matricové pelety se provádí nástři-kem roztoku umělé hmoty v-nevodném rozpouštědle, ve kterémje suspendován mléčný cukr. -5-

Jako umělé hmoty pro výrobu membrány jsou vhodnétakové hmoty, které jsou nerozpustné ve vodě, ve vodě ne-botnají nebo botnají jen málo, jsou fyziologicky snášitelnéa jsou dostatečně rozpustné v rozpouštědlech běžných přigalenických přípravách. Jako umělé hmoty, které málo bot-nají ve vodě, jsou pro účely předloženého vynálezu hodno-ceny ty hmoty, které ve vodném prostředí nepřijímajívíce než 5 % hmotnostních vody. Jako zvláště vhodné promembrány jsou uvažovány ether celulózy a ester celulózy. Vedlenich jsou jako umělé hmoty vhodné také polymery jako polyvi-nylchlorid.

Mléčný cukr se výhodně používá v mikronizované formě.Velikost zrna činí obvykle méně než 20 /Um, výhodně méně než1 0 /Um.

Poměr umělé hmoty k mléčnému cukru se může měnit v ši-rokém rozmezí. Výhodně činí hmotnostní poměr umělé hmotyk mléčnému cukru asi 2:1 až 1:3. Výhodný je hmotnostní po-měr 4:3 až 4:5.

Rychlost uvolňování theofylinu se může v širokémrozsahu nastavit změnami složení membrány a/nebo změnami tloušt-ky membrány. Je tak možno rychlost uvolňování zvýšit sníže-ním tlouštky vrstvy membrány, zvýšením podílu mléčného cukrunebo snížením mléčného cukru v hrubě zrnité formě.

Nanášení membrán na pelety matrice se provádí známýmzpůsobem, zejména různými nastřikovacími technikami. Protose připraví roztok pro membránu určené umělé hmoty popř. smě-si umělých hmot v rozpouštědle popř. ve směsi rozpouštědela v tomto roztoku se suspenduje před postřikem mléčný cukr.

Podle potřeby se suspenze během nastřikování míchá, aby sezabránilo usazování suspendovaného mléčného cukru. -6-

Membrána může obsahovat běžné pomocné látky jako jsouzměkčovadla, zesítovadla a barviva. Vhodná jsou farmakolo-gick.y přijatelná změkčovadla jako např. ze řady esterů ky-seliny ftalové, fosforečné, citrónové a glycerinester. Vý-hodně se používá diethvlftalát. Zesítovadlo je potřebné,jestliže potah má být vybarven lakem. V úvahu přicházejínapř. ester sorbitan-mastné kyseliny nebo soli diokt.yl-sulfojantarové kyseliny.

Nové, membránou opatřené matricové pelety je takésice možno podávat přímo, např. lžičkou, ale obecně je vý-hodnější dávková forma. Účelně se matricové pelety uzavřené do membrány plnido kapslí, výhodně do želatinových zasouvacích kapslí. Přidávkování se matricové pelety buá odváží nebo rozdělíplnícím zařízením a plní kapslovacím zařízením do kapslí.Obalené matricové pálety mohou ale také být smíseny se vhodný-mi pomocnými látkami a slisovány do tablet. Díky velkémechanické stabilitě matricových pelet se tyto při liso-vání nepoškodí. Volbou vhodných pomocných látek se takovétablety po příjmu rozpadají v několika minutách a jakokapsle poskytují volné matricové pelety.

Zvláště výhodně je základní úloha vynálezu řešena smí-sením matricových pelet podle vynálezu s různými charakte-ristikami uvolňování.

Jak bylo uvedeno výše, je možno variacemi ve složenía tlouštce membrány nastavit rychlost uvolňování theofylinuv širokém rozsahu. Je například možno vyrobit 6-hodinovouformu /rychlé forma/ a 12-hodinovou formu /pomalá forma/. -7-

Pod 6-hodinovou popř. 12-hodinovou formou jsou.zdemíněny obalené matricové pelety, které účinnou látku běhemdoby 6 popř. 12 hodin v USP-Paddle-Modell /pH 7,4pufr fosforečnanu sodného/ uvolňují neustále. Přípravek, kde 30 až 70 % hmotn. výhodně 40 až 60 %hmotn. a zvláště výhodně 50 % hmotn. denní dávky theofylinuje jako obalené matrice rychlé formy /např. 6-hodinovéformy/ a zbytek theofylinu jako pomalá forma /např. 12-hodi-nová forma/, poskytuje při podání optimální přizpůsobenýprůběh hladiny v krvi při circadiánním průběhu obrazu ast-matické choroby. Například se tak získá při příjmu dennídávky v.řsasi 19 hodin hladina theofylinu v séru ve steady-state v době asi 2 až asi 7 hodin ráno v takové úrovni,že nedosáhla toxické oblasti a při dalším průběhu dne aždo příštího podání léčiva zůstává tato hladina v terapeutic-ké oblasti. Mimoto se ukazuje s překvapením, že použitím?směsi se malé inter- a intraindividuélní změny v krevnímséru po opakovaném podání ještě dále zmenšují. Theofylinovéretardované přípravky, které jsou tvořeny směsí obalených mat-ricových pelet s různou charakteristikou uvolňováni jsou protozvláště výhodnou podstatou vynálezu. de-li to žádoucí, může se plateau-fáze theofylinové"krevní hladiny během nocíi prodloužit, tím, že se zvýší po-díl obalených matricových pelet v pomalé formě.

Pro odborníka tak bude snadné vyrobit kombinací "rychléformy" s "pomalou formou" retardovaný theofylinový přípravekpro pouze podání jednou denně, který ve steady-state circa-diánního průběhu bronchokonstrikfcrického obrazu chorobyposkytne vhodnou hodnotu krevního obrazu. xyto "směsné" retardované přípravky, obsahující theo-fylin jsou rovněž výhodnou podstatou -vynálezu. -8-

Membránou potažené matricové pelety s obsahem zheo-fylinu vykazují rozsáhlé lineární uvolňování theofylinu,které nezávisí na mechanickém zatížení, hodnotě pH a povr-chovém napětí testovaného media. Pro výrobu v technickémměřítku je zvláště významné, že matricové pelety podle vy-nálezu vykazují překvapivě vysokou reprodukovatelnost šaržía po delší době skladováni a stresových podmínkách nevyka-zují žádné hmotnostní změny uvolňovaného obsahu. Při farmakokinetických zkouškách na zkoušených osobáchse ukázalo, že se při podávání retardovaného přípravku podlevynálezu s obsahem theofylinu dosáhne v krvi hodnot, kterévykazují jen velmi malý rozptyl, kterého až dosud nebylodosaženo přípravku podle známého stavu techniky. K tomupřistupuje extrémně malé, podle stavu techniky dosud nedo-sažené, peak-through-kolísání. Při opakované dávce ve 24hodinovém intervalu činí tzv. swing jako měřítko kolísání, jen50' % hodnot dosažených podle stavu techniky. S novýmiretardovanými přípravky s obsahem theofylinu by bylomožné dosáhnout při jednorázovém denním dávkování ve steady-state hladin theofylinu v krvi, které proti známému stavutechniky zdvojnásobují dobu terapeuticky optimální oblasti8-15 mg/1.

Další podstaty vynálezu tvoří v patentových nárocíchuvedené podávači formy jakož i způsob výroby retardovanýchpřípravků s obsahem theofylinu podle vynálezu. Stupně přizpůsobu výroby podle vynálezu jsou samy o sobě známé odborníkům. Příklady provedení vynálezu 1 •.•Matricové pelety 40 kg ethylcelulozy a 40 kg polyvinylpyrrolidonu serozpustí ve směsi z 800 1 denaturovaného alkoholu a 1200 1 -9- isopropanolu. V tomto roztoku se suspenduje 800 kg theofy-linu /zrnění 50 ^um/. Tato suspenze se nastřikuje na 89kg cukerných pelet o velikosti zrna 0,3 až 0,4 mm. Získáse 969 kg theofylinových pelet o velikosti zrna 0,9 až 1,1mm, s obsahem theofylinu 82,5 %. Tyto matricové peletyuvolňují theofylin ve vodném mediu během 1 hodiny ze 1 00 %·.Zbývající, z vnějšku nezměněná peleta je tvořena jemnousítí ethylcelulozy, prirovnatelnou k Auerově žárové punčoš-ce . Místo ethylcelulozy mohou být použity jiné ve voděrozpustné fyziologicky inertní polymery1. Podíl polymerůse může pohybovat mezi 2 až 20 % použitého theofylinu. Výhodný rozsah činí mezi 5 až 10%. Zvláště vhodnými po-lymery jsou ether celulózy, ester celulózy, polyvinylchlorid,polyvinvlalkohol a polymery akrylové kyseliny. 2. Obalení matricových pelet 2.1. Výchozí látky pro šarži 1,5 kg a) matricové peletv theofylinu 1417,50 g b) acetobutyrát celulózy CAB 381-05 37,50 g c) mikronizovaný mléčný cukr 41,25 g d) diethylftalát 3,75 g e) aceton 350 ml f) isopropanol 350 ml 2.2. Provedení (b( se rozpustí v (e). (c) se přibližně 3 minuty pomocítřepscího zařízení (ULTRA-TURRAX^ Typ T45) suspenduje v (f).Roztok (b) v (e) a suspenze (c) v (f) se spojí za míchání.Nakonec se přidá (d). -1 0-

Do granulátoru s fluidní vrstvou (Aeromatic STREA 1)se nastřikuje suspenze na matricové pelety, obsahujícítheofylin. Během nastřikování se suspenze míchá, aby sezabránilo usazování mléčného cukru. Po nanesení suspenze sematricové pelety suší přibližně 30 minut vzduchem přiteplotě asi 60 °G. 2.3. Obsah uvolňovaný z obalených matricových pelet

Uvolňovaný obsah ze tří různých šarží A,B a 0 bylstanoven v Paddle-Modellu podle USP XX při 100 otáčkách zaminutu při hodnotě pH 7,4 (pufr). Šarže A šarže B šarže 1.hodina 7,3% 8,2% 7,6% 2.hodina 15,3% 16,1% 16,4% 3.hodina 23,8% 24,4% 25,5% 4.hodina 31 ,4% 32,6% 34,4% 5.hodina 39, 0% 40,5% 43,0% 6.hodina 46,2% 48,3% ' 51,3% 7.hodina 53,6% 55,8% 58,8% 8.hod ina 69,7% 63,1% 65,7% 9.hodina 67,2% 69,8% 71 ,9% 10.hodina 73,6% 76,0% 77,2% 11.hodina 79,9% 81 ,4% 81 ,6% 12.hodina 84,4% 86,1% 85,5% Z nalezených hodnot uvolňování je zjevné, že přípravkyreterdovanými podle vynálezu se dosáhne po dlouhou dobulineárního uvolňování a je dosaženo velké reprodukovatelnostišarži. 3. řízení uvolňovaného obsahu z obalených mikropelet 3.1. Boměr mléčný cukr/umělá hmota 0,5:1 6 g polyvinylalkoholu a 24 g ethylceluloza se rozpustíve směsi 200 g acetonu a 200 g isopropanolu. V tomto roztokuse suspenduje 15 g mikronizovaného mléčného cukru o průměr- -11- né velikosti zrna 5 yum. V nastřikovacím zařízení s fluidní vrstvou se tato suspenze nastříkuje nacích theofylin. 955 g matricových pelet, obsahují- Po nas tříkání vždy 1/3, 2/3 a 3/3 roztoku se odebere vzorek pronásledující stanovení uvolňování thevýsledky: ofvlinu. Získají se Hodiny uvolňování v % vztaženo na nanesené množství 1 /3 2/3 373 1 23,4 3,3 1,0 2 43,4 7,5 2,4 3 60,8 1 2,0 4,2 4 75,4 16,3 5,6 5 86,3 20,8 7,6 6 93,6 25,2 9,2 7 97,0 28,8 10,6 3.2. Poměr mléčný cukr/umělá hmota 1:1 30 g ethylcelulozy a 4,5 g triacetinu se rozpustí ve 400 g ethylalkoholu. V tomto roztoku se suspenduje 30 gmikronizovaného mléčného cukru a nastříká se na 935,5 gmatricových pelet, obsahujících theofylin v zařízení s fluidním ložem. Po nástřiku 3/6, 4/6, 5/6 a 6/6 této suspenze seodebírají vzorky pro stanovení uvplnění théofýiinu. Získajíse následující výsledky:

Uvolnění v % vztaženo na nanesené množství

Hodiny 3/6 4/6 5/6 6/6 1 37,5 22,8 12,5 11,4 2 68,1 45,6 27,0 25,0 3 87,8 65,7 41 ,8 39,0 4 96,6 81,6 56,4 51,9 5 90,9 68,8 64,6 6 79,2 74,1 7 87,1 82,6 8 92,7 88., 8 -12- 3.3 Poměr mléčný cukr/umělá hmota 3:1 50 g polyvinylchloridu se suspenduje ve 200 g ace- tonu a přidá se 200 g tetrahydrofuranu. Získá se čirý roztok.Ve 400 g acetonu se suspenduje 150 g mikronizovaného mléčné-ho cukru o průměrné velikosti zrna 5 /um. Roztok polymeru sespojí se suspenzí mléčného cukru a v rostřikovacím zařízenís fluidním ložem se nanese na 800 g matricových pelet sobsahem theofylinu. Po nástřiku 4/10, 6/10, 7/10, 9/10 a10/10 této suspenze se odebere vzorek pro stanovení uvol-ňování theofylinu. Získají se následující hodnoty uvolňo-vání :

Hodiny 1 4/1 0 uvolňování6/1 0 v % naneseného monožství 9/1 0 potahu 1 0/1 0 7/10 8/10 1 66,2 54,0 47,8 42,2 32,3 30,0 2 98,7 85,2 77,7 69,7 6 0,6 57,7 3 1 09,0 102,0 96,8 89,6 84,4 79,5 4 109,0 105,2 101 ,4 99,1 96,2 5 104,7 104,2 1 02,1

Jak je zřejmé z příkladů přípravy uvedených pod 3.1 až 3.3, je možno změnami tlouštky obalu a/nebo změnou poměrumléčný cukr - umělá hmota v obalu v širokém rozsahu říditpožadované uvolňování theofylinu. 4. Uvolňování v závislosti na zkušebním mediu Následující pokusy byly provedeny s retardovaným pří- pravkem s obsahem theofylinu podle vynálezu, který je tvo-řen matricí, které je popsána pod 1, která je potažena 3,3% hmotn. membrány, tvořené polyvinylalkoholem, ethylcelulo-zou a mléčným cukrem ve hmotnostním poměru 1:4:5.

4.1. Uvolňování v závislosti na hodnotě pH Následující tabulka uvádí uvolňování theofylinu ve hmotn. % v zařízení Eurand Diffutester při hodnotách pH 1, 2, 6,5 a 7.4. Jsou uvedeny střední hodnoty z n=6 pokusů se standardníodcgylkou. -13-

Doba n=6 n=6 n=6 pH 1 ,2 pH 6,5 PH 7,4 1.hodina 9,5 ±; 0,3 9,2 + 0,4 9,7 + 0,5 2.hodina 19,6 + 0,6 17,8 + 0,6 24,3 ± 1,0 3.hodina 30,3 + 0,6 27,5 + 0,8 34,0 ±1,2 4.hodina 41,4 + 0,9 36,3 + °,θ 43,6 ± 1,5 5.hodina 51,3 + 0,8 44,9 ± 1,0 54,4 ± 1 ,6 6.hodina 6 1 , 0 _+ 1,0 53,3 i 1 ,3 63,2 + 1,4 7.hodina 69,7 + 1,0 61,0 + 1,7 71 ,4 + 1,7 8.hodina 77,7 + 1,1 67,8 + 2,0 79,2 ± 1 ,5 4,2 Uvolňování v závislosti na koncentraci pufru Následující tabulka uvádí uvolňování theofylinu ve

hmotn.% v LSP XX přístroji s míchadlem při 100 otáčkách zaminutu ve 0,2, 0,1 a 0,05 molérním fosfátovém pufru (pH 7,4) a v destilované vodě. Jsou uvedeny střední hodnoty zn=6 pokusů se standardní odchylkou.

Doba fosfátovýpufr,pH 7,40,2 molérní f osfátovýpufr, pH7,4 0,1 mo·lární fosfátový dest.pufr,pH 7,4 voda0,05 molární 1.hodina 8,6 ±0,3 9,8 · t 0,2 10,9 + 0,3 9,9 + 0,3 2.hodina 15,8 + 0,4 19,4 ±0,6 20,9 + 0,8 20,1 + 0,4 3.hodina 28,1 + 0,4 28,8 ±0y?; 31,2 + 0,6 30,1 + 1,0 4.hodina 37,9 + 0,6 39,1 ±1,0 38,1 + 1,0 40,4 + 0,4 5.hodina 47,1 + 0,7 48,9 ±1,3 47,6 + 1,0 49,7 + 0,9 6.hodina 55,7 + 0,8 58,5 ±W 55,4 + 1,2 59,5 + 1 ,4 7.hodina 64,8 + 0,9 68,3 ±2,0 66,1 + 2,0 68,5 + 1,7 8.hodina 72,7 + 0,8 76,6 ±1 í β 72,5 + 0,6 76,6 + 1,2 -14- 4.3. Uvolňování v závislosti na povrchovém napětí Následující tabulka uvádí uvolňování theofylinu ve hmotn.% v USP XX ^addle-přístroji při 100 otáčkách za mi-nutu v 0,1 molárním fosfátovém pufru (pH 7,4) a ve stejnémmediu po přídavku 0,1 popř. 1 % Tweenu 80.

Jsou uváděny střední hodnoty z n=6 pokusů se standard-ní odchylkou. fosfátový pufr fosfátový pufr fosfátový pufr Doba pH 7,4 0, 1 molér - pH 7,4 0 , 1 mo- pH 7,4 0, 1 mo- ní lární + 0 ,1 % lární + 1 % Tweenu 80 Tweenu 80 1.hodina 9,8 + 0,2 9,8 + 0,3 11,5 + 0,8 2.hodina 19,4 i 0,6 19,0 + 0,5 20,8 + 1,0 3.hodina 28,8 + o,8 29,0 + 0,7 29,2 + 0,9 4.hodina 39,1 + 1,0 39,5 + 1,0 38,4 + 1,1 5.hodina 48,9 + 1,3 48,0 + 1,2 48,2 + 1,4 6.hodina 58,5 + 1,7 56,4 + 1,3 56,4 i 1 ,5 7.hodina 68,3 i 2,0 05,4 i 1,3 65,8 + 1,8 8.hodina 76,6 + 1 ,8 73,4 + 1,2 73,2 + 1 ,6 Výsledky pokusů 4.1 až 4.3 prokazují, že obalené matrico vé pelety podle vynálezu poskytují retardované uvolňování, které je překvapivě málo ovlivňováno hodnotou pH, koncentrací pufru a povrchovým napětím media, použitého pro zkoušku. 5. Retardovaný přípravek s obsahem theofylinu s retardovanýmuvolňováním přizpůsobeným celodennímu průběhu obrazu astmatické choroby 5.1. Pomalá forma

Matricové pelety podle příkladu 1 se podle příkladu 2potáhnou membránou, přičemž se pro 4,1 kg vsázku použijenásledujících množství výchozích látek: -15- a) matricové pelety s obsahem theofylinu 3908,0 b) acetábbutyrát celulózy (Gellit BP 300) 92,0 c) mikronizovaný mléčný cukr 92,0 d) acetyltriethylcitrát 9,2 e) aceton 920,0 f) isopropanol 920,0

Obalené matricové pelety v Paddle-Modell podle USP XXpři 100 otáčkách za minutu při hodnotě pH 7,4 (fosfátovýpufr) nepřetržitě uvolňují účinnou látku během 12 hodin (12-hodinová forma). 5.2. Rychlá forma

Matricové pelety podle příkladu 1 se potáhnou membránouzpůsobem podle příkladu 2.2, přičemž se pro vsádku 4,0 kgpoužijí následující množství výchozích látek: a) matricové pelety s obsahem theofylinu 3882,4 g b) acetátbutyrát celulózy (Gellit BP 300) 56,0 g c) mikronizovaný mléčný cukr 56,0 g d) acetyltriethylcitrát 5,6 g e) aceton 560,0 ml f) isopropanol 560,0 ml

Obalené matricové pelety v Paddle-Modell podle USP XXpři otáčkách 100 za minutu a hodnotě pH 7,4 (fosfátový pufr)nepřetržitě uvolňují účinnou látku během 6 hodin (6-hodino-vé formy) 5.3. Studie hladiny theofylinu v séru

Vyrobí se přípravek, obsahující theofylin, který obsahu-je v dávkové jednotce 400 mg bezvodého theofylinu, kde je50 % přítomno jako 12-hodinová forma a zbytek jako 6-hodinováforma (rychlá forma podle 5.2.1). Matricové pelety se napl-ní do kapsle jako dávkové jednotky. -16-

Provédí se studie pro stanovení tímto přípravkem dosaži-telné steady-state-hladiny theofylinu v séru v porovnání s dosudv Německu jediným dostupným obchodním preparátem s obsahemtheofylinu, určeným pro podání jednou denně. Porovnání byloprovedeno jako náhodná cross-over studie násobné dávky nazdravých dobrovolnících mužského pohlaví /nekuřáci, 23 až33 let staří, hmotnost 69 až 80 kg/, Ošetření byla prováděnave dvou intervalech vždy sedm dní s v.ymývací fází mezi těmi-to intervaly v délce rovněž sedm dní. V intervalu ošetřová-ní byly vždy podány denní dávky 800 mg theofylinu večer v7 hodin ve 2 kapslích přípravku podle vynálezu, popřípaděve dvou tabletách srovnávaného preparátu za standardníchpodmínek. Dobrovolníkům bylo odebráno během fáze ošetření 36vzorků krve. Obsah theofylinu byl ve vzorcích stanoven pomocíHPLO (dvojité stanovení).

Vyhodnocení srovnávacího pokusu ukázalo, že s příprav-kem podle vynálezu (dále A) ve srovnání se známým prepará-tem (dále B) bylo dosaženo dále uvedených překvapujících vý-hod : a) hladina v séru ve steady-state kolísá u A výrazně méně než u B. A vede ve srovnání s B ke swingu, sníženému ve steady-state o 51 %, přičemž "swingem" se rozumí rozdíl mezi maxi-mální a minimální koncentrací v séru vzhledem k minimálníkoncentraci v séru (střední procentuální swing při A 167,při B 337, maximální koncentrace + standardní odchylka přiA 13,4 - 2,8 mg/1, při B 17,8 4,3 mg/1). b) A vede při porovnání s B ke zdvojnásobení "plateau"-doby vésteady-state, tj. doby, ve které neleží koncentrace theofylinuo více než 1 mg/1 pod maximální koncentrací theofylinu(střední "plateau"-doba + standardní odchylka u A 5,5 i 2,1 h,u B 2,7 + 1,2 h).

-17 c) Doba, během níž leží koncentrace theofylinu v séru vestead.y-state v požadovaném terapeutickém rozsahu 8-15 mg/1,především v pozdních nočních hodinách, je při podání A o 50 % delší než při podání B (A: 14,2 + 3,3 hodin, B 9,6 + 2,4hodin). d) A vyvolává u pokusných osob výrazně menší vedlejší účin-ky. Toto bylo zjištěno z informací pokusných osob o vedlej-ších účincích. Informace se týkaly vedlejších účinků protheofylin - poruch usínání, spánku, bolestí hlavy, bušenísrdce, zvýšené diuréz.y, změn konsistence stolice, tremoru azávrati. U každé pokusné osoby byly sděleny součty výskytu ačetnosti jednotlivých vedlejších účinků a obtížnosti (stup-nice 0,5 až .3) při podání A a B a pro všechny pokusné osobybyly sumarizovány jako míra jednotlivých vedlejších účinků. Při poruchách usínání a spánku se u A dosahuje jen 65popř. 66 % hodnoty pro B. Při podání A byly redukovány bo-lesti hlavy na 74 %, bušeni srdce na 43 % a zvýšená diurézana 50 %. Vedlejší účinky změny stolice se zvýšily na 138 %,zatímco tremor a závratě se snížily na 33 % popř. 19 %.

Claims

3U3-7J -1 8- ___ "iiyd ΑΛ3Γ0ΟVλΖ3ΊγΝλΛOHd PATENTOVÉ NÁROKY L, „ gV^°--- ! Z 6 I! 3 Z í

1 . Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující '£i?-r theofylin,v yznačujíci se tím, že obsahuje ‘ matracoví·? pelety, ve kterých jsou zabudovány částice theo-j c c η τ 0 f.ylinu v matrici z umělé hmoty nerozpustné ve vodě, které í jsou potaženy membránou z umělé homty rozpustné ve vodě se zabudovanými částicemi mléčného cukru. 2. rřípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující theofylin podle nároku 1,vyznačující se tím,že metricové pelety jsou tvořeny inertními peletami nosiče,na které je nanesena matrice, obsahující theofylin.
3. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující theofylin podle nároku 2,vyznačující se tím,že inertní pelety nosiče tvoří kuličky cukru.
4. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující theofylin podle nároku 1,vyznačující se tím,že částice theofylinu mají velikost zrna menší než 50 /um.
5. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující theofylin podle nároku 1,vyznačující se tím,že . ;í membránu tvořící ve vodě nerozpustná umělá hmota ve vodě nebotná. 5 1
6. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující theofylin podle nároku 5,vyznačující se tím,že ve vodě rozpustnou umělou hmotou je ether celulózy neboester celulózy.
7. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující theofylin podle nároku 1,vyznačující se tím, -19- že částice mléčného cukru zabudované do membrány majívelikost zrna menší než 20 yum, výhodně menší než 10 ^um.
8. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahující theofylin podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje polovinu denní dávky theofylinu.
9. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahujícítheofylin podle nároku 1 ,v y z n a č u j í c í setím, že jako umělé hmota, tvořící membránu je zvolenataková hmota, ve které je mléčný cukr nerozpustný.
10. Přípravek s retardovaným uvolňováním, obsahujícítheofvlin podle nároku 1,vyznačující se t í m ,že část matricových pelet je v pomalé formě a částmatricových pelet je v rychlé formě.
11. Přípravek, obsahující theofylin podle nároku 10, vyznačující se tím, že matricové peletypomalé formy uvolňují více než 90 %, výhodně více než 95 obsaženého theofylinu během 10 až 14 hodin, výhodně 11 až 13 hodin, v přístroji USP-Paddle při pH 7,4 a matricové peletyrychlé formy uvolňují více než 90 %, výhodně více než 95 % obsaženého theofylinu, během 4 až 8, výhodně 5 až 7 hodin v přístroji USP-Paddle při pH 7,4.
12. Přípravek, obsahující theofylin podle nároku 10 nebo11,vyznačující se tím, že 30 až 70, vý-hodně 40 až 60 % theofylinu jako matricových pelet je v^po-malé formě.
13. Přípravek, obsahující theofylin podle nároku 11nebo 12,v yznačující se tím, že obsahuje 50 % theofylinu jako matricových pelet, které uvolňují obsa-žený theofylin během 12 hodin v přístroji USP-Paddle při pH 7,4 z více než 95 % a 50 % theofylinu jako matricových pe-let,. které uvolňují obsažený theofylin během 6 hodin v pří-stroji USP-Paddle při pH 7,4 z více než 95 %. -20-
14. Způsob výroby přípravku s retardovaným uvolňováním, obsahujícího theofylin,v yznačující se tím, že se mikronizovaný theofylin zpracuje spolu s ve vodě ne- rozpustnou umělou hmotou na matricové pelety a tyto se * potáhnou membránou z umělé hmoty nerozpustné ve vodě sezabudovanými částicemi mléčného cukru.
15. Způsob podle nároku 14,vyznačující se t í m ,že se matricové pelety vyrobí nástřikem suspenze mikronizovaného theofylinu v roztoku umělé hmoty nerozpustné ve vodě v organickém rozpouštědle na pelety nosiče.
16. Způsob podle nároku 14,vyznačující se t í m ,že potažení matricových pelet se provádí nástřikem suspenze mléčného cukru v roztoku umělé hmoty nerozpustné ve vodě v organickém rozpouštědle.
17. Způsob výroby přípravku s retardovaným uvolňováním, obsahujícího theofylin,v yznačující se tím, že se vyrobí podle některého z nároků 14,15 a 16 matricové pelety, které se potahem dialyzační membránou spojí do dávkové jednotky.
18. Způsob podle nároku 17,v yznačující se t í m , že matricové pelety uvolňujícíiúčinnou látku během 1 0 až 14 hodin se spojí s matricovými peletami, které uvol- » ňují účinnou látku během 4 až 8 hodin.

atívvkátka