JPS63162623A - ウラピジルおよび薬理学的に許容可能な脂肪族ジカルボン酸を含有する遅効ペレツト形の医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ウラピジルおよび薬理学的に許容可能な脂肪
族ジカルボン酸を含有する遅効ベレット形の医薬　　　
゛パ二こ関する。

従来の技術 有効成分である６−１３〜［４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）−１−ビペラゾニル〕グロビル）アミノ）−１，３
−ジメチルウラシルＣＩＮＮ　：ウラピジル（Ｕｒａｐ
ｉｄｍｌ　）　］は、高血圧症を治療するための公知の
有効成分である・。

ウラピジルのｐｋａ価が７．１０である。

ウラピジルは、個体間で著るしく異なる薬効および比較
的短かい排泄半値時間２．７時間を有する。従って、不
断に有効な血液レベルを保証するが、但し例えばオルソ
スターゼ（Ｏｒｔｈｏ−ｓｔａｓｅ　）のような不利な
副次作用を生じる血液レベルビークを回避する、常習的
な経口治療用の剤形をつくり出すことが大きい生薬上の
難点を惹起する。

しばしば高血圧症が、医薬の規則的服用を想起させる苦
痛を患者に与えないので、医薬は患者コンデライアンス
（Ｐａｔｉｅｎｔｅｎ−Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）日 の理由から、１［当り総用量を１回で服用することを許
容するウラピジル剤形を有することが望ましい。ウラピ
ジルは、抗高血圧剤で常用されるように、しばしば利尿
剤と一緒に投与される。患者の安眠を高められた利尿に
より妨げないため、一般に利尿剤が午前中に投与される
にすぎない。１日当り総用量が午前中に投与されること
のできるウラピジル剤形を使用した場合、このものが利
尿剤と一緒にあるいはまた利尿剤との固体配合物として
服用されることができた。

、り この場合メ者は、毎日午前中に１回だけ彼の抗高血圧薬
を服用することができた。この簡単化された服用が、患
者コンプライアンスをさらに著しく促進した。

西ドイツ国特許明細書第２３３６２１８号からは、医薬
成分が、不溶性のセルロースエーテルおよび、遊離のカ
ルボキシル基を有する有機化合物より成る透析膜で被覆
された回転楕円体粒子の形で存在する、経口のデポ−剤
形が公知である。この西ドイツ国特許明細書 第２３３６２１８号に記載された原理によれば、有効成
分を試験管中で十分に−と無関係に長時間にわたり放出
する、ウラピジルを含有する遅効調剤を製造することが
達成される。この文献の理論により製造されたウラピジ
ル市販製剤は、１日当り２回の投与で生体中で治療に応
じた血液レベル経過が得られることができる。特許出願
人の実験が示したのは、前記文献の理論により、試験管
中で、毎日１回の投与に適当と思われる放出挙動を示す
ウラピジル遅効調剤を製造することが可能なことである
。しかしながら、人体反応試験が示したのは、このよう
な遅効剤形の生体的利用度が許容不能に小さい価に低減
することである。

また、他の常用の遅効化法〔レーマン （Ｌｅｈｍａｎｎ　）、トレーエル（Ｄｒｅｈｅｒ　）
、ファーム・インド（Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｄ、　）第３１
巻、６１９〜６２２頁および４０９〜４１２頁（１９６
９年ン〕を使用する出願人の試験からも、毎日１回の投
与で生体中で許容可能な生体的利用度を有するウラピジ
ル塩形を製造することが不可能であると判明した。

西ドイツ国特許公開明細書第２８３１１６４号から公知
なのは、多孔質の半透過性拡散被膜が設けられた遅効調
剤からの塩基性有効成分の放出が、不溶性のフィルム形
成性物質で被覆された酸性成分の存在により遅延されか
つ−と無関係となすことである。またこの文献から不明
であるのは、有効成分を１日１回投与するための調剤を
つくり出すことが可能でありえたかということである。

すでに前記せる西ドイツ国特許明細書第２５５６２１８
号からは、ウラピジルおよびフマール酸をモル比１　：
　１．１１で含有する、透析膜で被覆されたペレット（
実施例１）が公知である。

欧州特許公開明細書第００５２５６２号には、とくに有
効成分であるゾビリダモル゛に合った遅効剤形が記載さ
れている。ジビリダモルは声価４以上で実際に非水溶性
であるので、これが上部胃腸域中で溶解しかつ従って吸
収されつるにすぎない。この−価における不溶性が、自
体公知の、例えば酒石酸のような酸の添加により補償さ
れる。この有効成分および酸が、酸の迅速な中和を阻止
しかつとくにジビリダモルに対する放出特性に適合され
た薄膜で包囲される。この文献から得ることのできる理
論はウラピジルの遅延剤形に転用不能である、それとい
うのもウラピジルが腸の高い一価においても十分な溶解
度を有するからである。１日１回投与の調剤の示唆はこ
の文献から得ることができない。

発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、１日１回の投与でも有効成分の許容可
能な生体内利用度が得られる、工業的に簡単に製造可能
な剤形を有効成分であるウラピジルに使用することであ
る。

問題点を解決するための手段 ところで意外にもこの課題は、ウラピジルが薬理学的に
許容可能な脂肪族ジカルボン酸と一緒にモル比０．０５
〜０．７でペレット状に混和され、力）つこのペレット
に耐胃液性の被覆が設けられることにより解決されるこ
とができると判明した。

従って本発明は、ウラピジルおよび薬理学的に許容可能
な脂肪族ジカルボン酸を含有する医薬において、ウラピ
ジル対ジカルボン酸のモル比が０．０５〜０．７であり
、かつペレットに耐胃液性の被覆が設けられていること
を特徴とする遅効ペレット形の医薬に関する。

ジカルボン酸は、過度に非水溶性あっても、極めて過度
に水溶性であってもならない。有利なのが、溶解度０．
０　［］　４〜５ｇ、有利に０．０５〜６Ｉ／水１　［
１’［］＋ｘｌＣ２０’Ｏ）を有するゾカルざン酸であ
る。

殊にジカルボン酸として挙げられるのが、フマール酸お
よびＣ６〜Ｃ１□−ジカルボン酸である。Ｃ６〜Ｃ１２
−ジカルがン酸とは、炭素原子数６〜１２を有する脂肪
族ジカルボン酸である。

有利に、Ｃ６〜０１２−ジカルボン酸は飽和している。

さらに有利に、これらは分岐していない。

殊に、α、ω−ジカルボン酸が有利である。殊に有利な
のが、フマール酸のほかスベリン酸（ＣＢ）およびセバ
シン酸（ＣＩＯ）である。本発明の範囲内で、挙げられ
た酸の混合物を使用することも可能である。

ウラピジルおよびジカルざン酸間のモル比が、０．０５
〜０．７の価に調節される。有利にこのモル比の価が０
．１〜０．５である。ゾカルメン酸トしてフマール酸を
使用する場合、モル比０．１〜０．２が有利であると判
明した。

本発明によれば、ウラピジルの代りに、ウラピジルとジ
カルボン酸との塩も使用されることができる。ウラピジ
ルおよびジカルざン酸間のモル比を確定する場合、ウラ
ピジル塩の酸成分も一緒に考慮すべきである。例えば、
本発明の範囲内でウラピジル塩１モルおよび付加的に遊
離の酸２モルを使用した場合、モル比１：（１＋　２　
）　＝　［１，３３が得られる。有利に、ウラピジルフ
マレートが過剰量のフマル酸と一緒に使用される。

耐胃液性の塗料として、耐胃液性被覆の製造に常用の材
料が挙げられる。殊に本発明の目的に適当なのが、−範
囲７．０〜７．５で溶解する塗料である。この場合挙げ
られるのが、アクリレートまたはメタクリレートをベー
スとするポリマー塗料成分、とくに市場でオイｒラギッ
）Ｓ（ＥｕｄｒａｇｉｔｏＳ　）として入手可能な、メ
タクリル酸およびメタクリル酸エステルより成る陰イオ
ン性重合体である。

本発明のもう１つの実施例が、使用されたゾカルざン酸
が２０℃の水中で溶解度０．００４〜５ｇ、有利に０．
０５〜５ｇ／水１１００ｆｆ１を有する遅効ペレット形
の医薬である。

本発明のもう１つの実施例が、ジカルボン酸が、フマー
ル酸および飽和Ｃ６〜Ｃ１２−ジカルボン酸、とくにα
、ω−Ｃ６〜Ｃ１２−シカルア１ぐン酸の群から選択さ
れた遅効ペレット形の医薬である。

本発明のもう１つの実施例が、ウラピジルがウラピジル
フマレートとして存在し、かつゾカルメン酸としてフマ
ル酸が使用され、その場合１方でウラピジル対他方でフ
マール酸およびフマール酸陰イオンのモル比が０．１〜
０．２、有利に０．１５である遅効ペレット形の医薬で
ある。

本発明のもう１つの実施例が、耐胃液性の被覆がｐ［（
価７．０〜７．５で溶解する遅効ペレット形の医薬であ
る。

本発明のもう１つの実施例が、耐胃液性の被覆として、
アクリレートまたはメタクリレートをベースとするポリ
マー塗料成分が使用された遅効ペレット形の医薬である
。

本発明のもう１つの実施例が、ポリマー塗料成分として
、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルより成る陰
イオン性重合体〔オイＶライットＳ　（Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ’Ｓ　）　）が使用された遅効ペレット形の医薬であ
る１、 ペレットの製造が自体公知の方法で行なわれる。ウラピ
ジルおよび／またはウラピジルと所定のジカルざン酸と
の塩が、例えば微品質セルロー　スおよびビニルピロリ
ーン−ビニルアセテート共重合体のような常用の助剤と
一緒にミキサ中で混合され、かつ引続き押出加工される
。

押出加工された粒子が、所望粒径のペレツ）に成丸され
かつ乾燥される。

耐胃液性塗料の塗布が自体公知の方法で行なわれる。耐
胃液性被覆の量が、ペレットの平均粒径と関連してペレ
ットコアーの重量のほぼ８〜６０チである。当業者にと
って、ペレットにおける塗料の相対量が粒径の増大゛と
ともに相応に低減することは周知である。被覆は、耐胃
液性の塗料とともに、このような被覆に常用の、例えば
可塑剤（例えば、トリアセチン、フタレート、クエン酸
）および粘着低減剤（例えば、タルカム、マグネシウム
ステアレート）のような助剤を含有することができる。

有利に、コーチングが流動床噴霧造粒装置中で実施され
る。

本発明のもう１つの実施例が、ウラピジルおよび薬理学
的に許容可能な脂肪族ジカルボン酸を含有する遅効ペレ
ット形の医薬を製造するに当り、ウラピジルおよびジカ
ルボン酸をモル比０３０５〜０．７でペレット状（こ混
和し、かっこのペレットに耐胃液性の被覆を設けること
を特徴とする方法である。

本発明の有利な実施例が、ウラピジルまたはウラピジル
フマレートおよびフマール酸をウラピジル対フマル酸総
量のモル比ｏ、１〜０．２で助剤と一緒に押出加工し、
かっ粒径０．９〜１．４＋、ｑｍのペレットに成丸し、
かつこのペレットをメタクリル酸およびメタクリル酸エ
ステルよる成る陰イオン注量合体の溶液で被覆すること
を特徴とする方法である。

実施例 以下に、本発明を製造実施例１こつき詳説する。

例　　１ １日１回投与のために、ウラピジル１２０Ｉｎ９を本発
明による形で装入する。以下に記載せる量が、２５００
０個のカプセルを充填するために計算された。

ウラピジルフマレート　　　　　　４５００ｇフマール
酸　　　　　　　　　　　６０００ｇ微品質セルロース
〔アビセル（Ａｖｉｃｅｌ■）　ＲＣ５８１）　　　　
　　　　　　　　　　　　　６７５０ｆｉビニルピロリ
ドン−ビニルアセテート共重合体〔コリトン（Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ”）　２５　］　　　７５０　、Ｓ’脱イオン
水　　　　　　　　　　　６９００１１ウラピジルフマ
レート、フマール酸、アビセルＲＣ５８１を、コリトン
水溶液でミキサ中で加湿する。この湿った混合物を押出
加工しかつスフエロナイデー（５ｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ
　）中で粒径０．９〜１．４朋のペレットに成丸する。

ペレットを乾燥した後、このものを、 陰イオン性のメタクリル酸／メタクリル酸エステル重合
体〔オイドラギツ）　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ［Ｆ］）Ｓ１
００：）　　　　　　　　　　　　　　　　　１６５０
．！ｉ’クエン酸エステル〔シトロフレックス（Ｃ’１
ｔｒｏ−ｆｌｅｘ■）Ａ２）　　　　　　　　　　　　
１６５．ｌｉ’アセトン　　　　　　　　　　　　４７
１０．９イソゾロパノール　　　　　　　１８４５０ｇ
より成る溶液で流動床噴霧造粒装置中でノーチングする
。本発明番こよるペレ・ット約１５にゾが得られる。

前記本発明による配合物中で、ウラピジル対フマール酸
総量のモル比が０．１４８である。

ペレット１．９がウラピジル約２００■を含有する。１
回投与のために、ペレット６００ｆｆｌｌ；’を大きさ
００号のカプセル中へ充填する。

例　　２ ウラピジル　　　　　　　　　　　４５００ｇセバシン
酸　　　　　　　　　　　　５６００９微品質セルロー
ス（アビセルＲＣ５８１）１４００、！ｌｉ’ ビニルピロリダン−ビニルアセテート共重合体（コリト
ンＶＡ　６４　）　　　　　　　　　３００９脱イオン
水　　　　　　　　　　４０００ｇ陰イオン性のメタク
リル酸／メタクリル酸エステル重合体（オイげラギット
８１００）００ｇ クエン酸エステル（シトロフレックスＡ２）０Ｉ アセトン　　　　　　　　　　　　２０００ｇインプロ
パツール　　　　　　　　９０００ｆｌ加工を例１に記
載せるように行なった。

本発明によるペレット約１０ｑが得られた、これは３５
０００個のカプセル充填に十分である。ウラピジル対セ
バシン酸総量のモル比が０６６８である。ペレット１ｇ
がウラピジル４２０　ｍ９を含有する。１回投与のため
、ペレット２８５〜を大きさ１号のカプセル中へ充填す
る。

例　　６ ウラピジル　　　　　　　　　　、４０００ｇスベリン
酸　　　　　　　　　　　　・４０００ｇ微品質セルロ
ース（アビセルＲＣ５８１）５００ｇ ビニルぎロリドンービニルアセテート共重合体（コリト
ンＶＡ６４）　　　　　　　　　５００ｇ脱イオン水　
　　　　　　　　　　４５００．９陰イオン性のメタク
リル酸／メタクリル酸エステル重合体（オイｒラギット
８１００）１２００．１７ クエン酸エステル（シトロフレックスＡ２）２０ｇ アセトン　　　　　　　　　　　　、ｓｏｏｏｇイソゾ
ロパノール　　　　　　　１３５００ｇ加工を例１に記
載せるように行なった。

本発明によるペレット約１１彎が得られた、これは３４
０００個のカプセル充填に十分である。

ウラピジル対スベリン酸総量のモル比が０．４５である
。ペレット１ｇがウラ−ジル６２４１ｎ９ヲ含有する。

１回投与のために、ペレット６０８■を大きさ１号のカ
プセル中へ充填する。

こうして製造した調剤は、試験管（ＵＳＰ　ＸＸＩ櫂形
モデル、毎分１００回転）中で一範囲１．０〜６．０で
予期した通り有効成分を実際に放出しない。−（価７．
４で、有効成分がこのモデル中で６時間以内に完全に放
出される。

図面に記載されているのが、例１による本発明による調
剤のウラピジルー血漿中レベル曲線（ｍ９／ｌ）（曲線
Ｂ　）　、および市販のウラピジルー遅効調剤の同曲線
（曲線Ａ）である。基員６人（曲線Ａ）ないしは１２人
（曲線Ｂ）に、０時点でそれぞれウラピジル６０〜を経
口投与した。これら曲線から明白なように、本発明によ
る調剤の服用後２４時間の残存血中レベルが市販製品の
それの約５倍高く、かつ従ってなおほぼ理想的に治療範
囲内にある。本発明による調剤のこの意外な挙動は、試
験管中で観測した放出挙動からは予想不可能である。ま
た殊に意外と思われるのは、試験管中で観測された放出
の大きい一依存性にもかかわらず、生体中で血漿中レベ
ルの極めてわずかな個体間のばらつきが生じるにすぎな
いことである。

【図面の簡単な説明】

↓門箭は、本発明による調剤および市販の調剤のそれぞ
れウラピジルー血漿中レベル経過を対比して示す図表で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ウラピジルおよび薬理学的に許容可能な脂肪族ジカ
   ルボン酸を含有する医薬において、ウラピジル対ジカル
   ボン酸のモル比が０．０５〜０．７であり、かつペレッ
   トに耐胃液性の被覆が設けられていることを特徴とする
   ウラピジルおよび薬理学的に許容可能な脂肪族ジカルボ
   ン酸を含有する遅効ペレット形の医薬。 ２、脂肪酸が２０℃の水中で溶解度０．００４〜５ｇ／
   １００ｍｌを有することを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項記載の遅効ペレット形の医薬。 ３、脂肪酸がフマール酸および飽和Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   −ジカルボン酸の群から選択されることを特徴とする、
   特許請求の範囲第１項記載の遅効ペレット形の医薬。 ４、ジカルボン酸として、フマール酸、スベリン酸また
   はセバシン酸が添加されることを特徴とする、特許請求
   の範囲第３項記載の遅効ペレット形の医薬。 ５、ウラピジルがフマール酸の塩として存在しかつジカ
   ルボン酸としてフマール酸が使用され、その場合１方で
   ウラピジル対他方でフマール酸およびフマール酸陰イオ
   ンのモル比が０．１〜０．２であることを特徴とする、
   特許請求の範囲第１項記載の遅効ペレット形の医薬。 ６、耐胃液性の被覆として、ｐＨ範囲７．０〜７．５で
   溶解するものが使用されることを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載の遅効ペレット形の医薬。 ７、耐胃液性の被覆として、アクリレートまたはメタク
   リレートをベースとするポリマー塗料成分が使用される
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の遅効ペ
   レット形の医薬。 ８、ポリマー塗料成分として、メタクリル酸およびメタ
   クリル酸エステルより成る陰イオン性重合体が使用され
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第７項記載の遅効
   ペレット形の医薬。