JPS5919526B2 - 制御された活性成分放出速度を有する調製物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１種またはそれ以上の活性成分を含有する調
製物の製造法に関しており、而してこの活性成分は予じ
め定められた時間中に制御された速度で周囲の媒質に放
出されうるようになっている。

本発明の目的は、制御された速度で活性薬剤を含む１個
またはそれ以上の本体から媒質中へ活性薬剤を離脱させ
ることにより、媒質中に予定された時間中活性薬剤の一
定濃度を与えるような調製物を製造することにある。

本発明の利点は、経口あるいは局部投与を意図した治療
用調剤の製造に対して本発明を特に有用ならしめている
。

しかしながら、本発明は、たとえば有害生物殺滅剤およ
び肥料のようなその他の活性成分を周囲環境に一定な放
出を行なうためにも採用できる。

医薬のための最も一般的な調製物は錠剤およびカプセル
である。

これは、これらの調製物が患者にとって便利であり、そ
してまた取扱いおよび投与が簡単で患者自身によって実
施できるという事実に基づいといる。

通常の錠剤からは医薬剤は迅速に放出される。

このような迅速な放出は、しばしば血漿中で初期に高度
に上昇した濃度を生ず句それ故、比較的迅速に排他され
るような医薬は、副作用を生じる濃度に達してしまうの
を回避するために頻繁に投与されねばならない。

多くの場合、医薬の薬理学的作用は有機体中におけるそ
の濃度、一般的には血液血漿中のその濃度と関係してい
る。

このために、最適の処置は、その医薬が副作用を与える
ことなしに所望の効果を発揮する濃度に血液血漿中濃度
が維持されねばならないことを通常意味している。

有機体中において医薬の適正濃度を維持するということ
は、供給される医薬の量がその有機体から消失される量
に相当していることを意味している。

この簡単な原理を満たすためには、単位時間当り一定量
の割合で医薬を放出する調製物を実現しなければならな
い。

ある場合にはある期間中に増加する放出速度を得ること
が望まれるであろう。

商業的に入手できるデポ製剤においては、医薬の放出を
持続するために多くの様々な方法が試みられている。

一つの方法では一層均一な血漿プロフィルを得ているが
しかしこれらの既知のデポ製剤における放出速度−（ま
時間とともに減少するので、多（の医薬にとって望まし
いものである血漿中での一定レベルを得ることはできな
い。

デポ製剤は、すなわちただ一つの放出プロフィルしか有
しないものであり、多くの場合、最適の処置を与える程
に充分な融通性を欠いている。

ドイツ国特許出願公開第１，７６７，７６５号公報によ
れば、異なった層において活性成分の濃度を異にしてい
る多重層錠剤を製造することが知られている。

このような錠剤を製造するための開示された方法は、打
錠機において増大された直径までプレスをくり返すこと
にある。

しかしながらこの操作は非常に複雑であり、そして医薬
剤の合理的な生産にあたっては現実に有用でない。

さらに上記操作は活性成分の減少した濃度を有するたと
えば顆粒のような小物体の調製を可能ならしめない。

さらにこの既知の操作によりつくられた錠剤中では連続
的な濃度勾配は得られない。

何故ならばそこでは不連続な多層化が起こっておりそし
て各層内の濃度が一定であるからである。

前記した先行技術に伴なう問題および欠点は、驚くべき
ことには、活性成分の制御された放出をなす調製物を提
供する本発明によって解決され且つ克服されたのである
。

本発明は、崩壊の際に制御された速度で少なくとも１種
の活性成分を放出ししかも活性あるいは不活性物質を含
む粒子が連続被覆操作により少なくとも前記の活性成分
および少なくとも１種の不活性の放出制御作用成分を含
む組成物により被覆され且つ粒子から外方向において前
記活性成分の濃度が減少しているような外層を設けられ
ていてその中で粒子が芯（コア）となっているような調
製物本体を形成することを特徴とする調製物を製造する
方法に関する。

本発明の好適な態様によれば、連続被覆操作は粒子上に
組成物をその際前記組成物中の活性成分の濃度が減少さ
れるようにスプレーすることにより実施される。

本発明により製造された調製物は、１種またはそれ以上
の不活性成分と組合せて１種またはそれ以上の活性薬剤
を含有しており、その調製物中では活性成分は調製物本
体の表面へ向かって濃度が減少しており、そしてこの調
製物は活性成分を周囲媒質へ制御された速度で放出する
。

この放出速度は放出に影響する他の因子によっである一
定の期間連続的に減少するか、連続的に増大するかある
いは一定に保たれることができる。

活性成分は医薬であってもよいし、有害生物防除剤また
はその他のある作用を有する薬剤であることができる。

本発明による調製物中に採用されうる治療上活性な化合
物は、錠剤、カプセルあるいは顆粒の形で経口または局
部投与に用いられるものの実質上すべてである。

当然のことながら、たとえば精神病剤、血液脂肪低下剤
、心臓および血管強化剤、パーキンソン氏病治療剤、消
化剤および婦人病および妊娠領域の薬剤のような長期治
療に使用される化合物が特に用いられる。

本発明により製造された調製物本体は、０．１〜１５ｍ
ｍそして好ましくは０．３〜２ｍｍの大きさを有する。

その形状は種々であるがしかし球形が好ましい。

本体は、主として、活性物質の他の物質に対する比が表
面から本体の中心へ向けて増大していることを特徴とし
ている。

第１ａ〜１ｄ図において、１は芯（コア）を表わし、そ
して２は芯に適用された層を表わしている。

本体中の活性成分の総濃度は非常に広い限界内すなわち
０．０１〜９．９重量係で変化する。

本体中での濃度の変化は、どの活性成分が使用されるか
、そしてどのような放出プロフィルが望まれるかに応じ
て連続および不連続パターンに従がっている。

濃度勾配もまた犬なる程度に変化できる。

本体の中心近くのある点での活性成分の濃度は、１００
〜０．１ ％であり、そしてそれはいかなる活性成分お
よびいかなる放出制御作用物質が使用されるかに応じて
本体の表面に向って２０〜ｏ、ｏ１％付近まで減少する
。

第１ａ図には、その上に連続的濃度勾配で活性成分含有
組成物が適用されている不活性成分よりなる芯が模式的
に示されている。

第１ａ〜１ｄ図のそれぞれには、本体の中心においてそ
の原点をもつ図表が示されており、そこでは縦軸に沿っ
て濃度が横軸の半径方向の距離に対してプロットされて
いる。

活性成分の濃度は実線で示されておりそして不活性成分
の濃度が破線によって示されている。

第１ｂ図には、活性成分含有芯が連続濃度勾配を有する
活性成分含有組成物によって被覆されてなる本体が示さ
れている。

第１Ｃ図には、不連続濃度勾配を有する活性成分含有組
成物が適用されている不活性成分の芯が示されている。

第１ｄ図には、不連続濃度勾配を有する活性成分含有組
成物が適用されてなる活性成分の芯が示されている。

調製物の一部をなす不活性成分は、放出速度を制御する
目的を有する。

１種またはそれ以上の放出制御作用物質が同じ本体の一
部を構成しうる。

水溶性物質および非水溶性物質の両者が採用されうる。

放出制御作用物質の選択は活性成分の種類、その量、お
よびその所望の放出速度に依存している。

好ましくは、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステルおよび
脂肪酸アルコールのようなタイプの親脂性物質が用いら
れる。

このような親脂性物質の例はステアリン酸、グリセリン
モノステアレートおよびセチルアルコール（セタノール
）である。

同様にポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン
、ポリビニルアセテートアクリレートおよびメタクリレ
ート、あるいはたとえばエチルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルセルロースナトのセルロース誘導体のタイ
プの重合体が用いられる。

ある場合には、たとえばタルカムおよびエアロシル（登
録商標）のようなタイプの物質である水不溶性分散性添
加物が用いられうる。

本体は、通常の被覆操作のいずれかによりたとえばＡｃ
ｃｅｌａ Ｃｏｔａ（登録商標）装置のようなコーティ
ングパンまたは流動床装置中で形成されうる。

前述の補助物質の１種またはそれ以上と組合わされた活
性成分の溶液または懸濁液が芯に適用される。

このようにして芯のまわりに層が形成される。

前記の層中での活性成分の濃度減少は、芯に適用される
溶液中の活性成分の濃度の変化により達成される。

芯として用いられる粒子は、単独かあるいは他の活性ま
たは不活性成分と混合された活性薬剤より構成されるこ
とができる。

芯はまた１種またはそれ以上の不活性物質たとえば砂糖
、ラクトースおよび殿粉などのみから構成されてもよい
。

芯物質の製造は普通の顆粒化操作により有利に行ないう
る。

芯はまたたとえばほぼ可塑性の物質およびその他の重合
体のような不活性（イナート）物質よりなることもある
。

大きさおよび形状は実質的に変化しうるが、しかし好ま
しくは０．１〜１ｍｍの球状の顆粒が用いられる。

活性成分の放出速度は、採用された放出条件のほかに、
媒質への活性薬剤の溶解度、放出制御作用物質の種類お
よび量、そして本体の形状および寸法に依存している。

所望の放出プロフィルは、濃度勾配の適切な調節および
放出制御作用物質の種類および量の選択によって得られ
る。

たとえば胃中での放出のように予じめ定められた位置へ
活性成分の放出を指向させるかあるいは放出速度を制御
するために、本体上に適当な重合体フィルムを適用して
もよい。

これはたとえばコーティングパンまたは流動床装置にお
いて通常の方法によりなされうる。

この場合用いられるべき適当な重合体は、たとえばセル
ロース誘導体、アルリル酸またはメタクリル酸の誘導体
、およびポリビニルアセテートなどのように錠剤および
顆粒を被覆するために医薬品工業において用いられるタ
イプのものである。

たとえばフタレー斗のような適当な軟質化剤が使用重合
体に添加されうる。

実施例 １ 芯物質を構成し且つ５０チのアルプレノロール塩酸塩、
２５％のラクトースおよび２５係の殿粉からなる顆粒（
直径０．５〜０．７５ｍｍ） ５００９を流動床装置内
でアルプレノロールーセタノール溶液で７５分間スプレ
ーする。

アルプレノロールおよびセタノール各３００ｇがそこで
使用される。

メチレンクロライド／メタノール溶液中アルプレノロー
ル塩酸塩からなる開始溶液がまず１１分間スプレーされ
、その後で前記溶液中のアルプレノロール塩酸塩の濃度
は、スプレーの間、最後の６４分間はメチレンクロライ
ド／メタノール溶液中にセタノールを毎分４．７ｇの割
合で添加することにより連続的に減少せしめられる。

最終の粒径は０．７５〜１． Ｏ，ｍｍである。

レヴイ氏により記述されたいわゆるビーカー法によれば
、アルプレノロールは３７℃において水中で次のような
速度で放出される。

０〜５分＝４．８係／分 ５〜１０分＝５．２％／分 １０〜２０分−４，７係／分 得られた顆粒は、その後、放出を更に制御するために被
覆される。

その際上述の技術が採用され、そしてエチルセルロース
（Ｅｔｏｃｅｌ Ｎ−１０）５０ｇおよびアセチルｌ
−ＩＪブチルシトレート（Ｃ１ｔｒｏｆｌｅｘ Ａ−
４） １０ ｇの混合物であるフィルム形成性組成物が
用いられる。

ビーカー法による放出は次のようである。

１〜６時間−０，１８係／分 ６〜９時間−０，１４係／分 実施例 ２ 芯物質を構成するメトプロロール酒石酸塩顆粒（直径０
．５〜０．７５ｍｍ） ５００９が流動床装置中で９１
分間メトプロロール酒石酸塩９０ｇ、タルカム４０ｇ１
エアロシル（登録商標）１０ｇ、セタノール１０ｇおよ
び溶媒よりなる溶液でスプレーされる。

この溶液に、３０〜８９分までの間、セタノール３００
ｇよりなる溶液が毎分５．１ｇの速度で滴下される。

最終的な被覆をされたサイズは０．７５〜１．０朋であ
る。

ビーカー法による水中での放出は毎分２．３％である。

実施例 ３ 砂糖顆粒（直径０．５〜０．７ｍｍ） ２５０ ｇが塩
化メチレン／エタノール中２５０ｇのアルプレノロール
塩酸塩を含む溶液でスプレーされる。

その後、１６０ｇのセタノールおよび４０ｇのアルプレ
ノロール塩酸塩を含む第２の溶液でスプレーが継続され
る。

得られた顆粒は、エトセルＮ−１０（エチルセルロース
）５０ｇとシトロフレックス（アセチルトリブチルシト
レート）１０ｇよりなるフィルムで被覆される。

最終的な被覆におけるサイズは０１７５〜ＬＯｍｍであ
る。

ビーカー法による放出は毎時６．３％である。

実施例 ４ 直径０．７５〜１．０ｍｍのキニジン重硫酸塩顆粒５０
０ｇが、２００ｇ−のセタノール、５０ｇのキニジン重
硫酸塩および溶媒よりなる溶液でスプレーされる。

その後顆粒は、５０ｇのエチルセルロース５０９．１０
ｇのユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉ ｔ）Ｒ８−１０
０および１０ｇのシトロフレックスＡ−４で被覆される
。

最終的な顆粒のサイズは１．０〜Ｌ２ｍｒｎである。

ビーカー法による放出は１６時間の間毎時６係である。

実施例 ５ ２５０ｇの砂糖に４が流動床装置中でキニジン重硫酸塩
２５０ｇとともにスプレーされた。

このようにして得られた５００ｇの顆粒が、７３分間３
００ｇのキニジン重硫酸塩を含むキニジン溶液で流動床
装置中でスプレーされた。

この溶液に、２００ｇのセフノールを含む溶液が毎分セ
フノール３．６ｇの速度で最初の５６分間スプレーの過
程中連続的に添加された。

ビーカー法による放出は毎分１．ｓ％であった。

実施例 ６ ５００ｇのアルプレノロール顆粒（７５％）が６６分間
、アルプレノロール３００ｇを含む溶液でスプレーされ
た。

このアルプレノロール溶液に３００ｇのセフノールを含
む溶液が毎分セフノール５ｇの速度で最初の６０分間連
続的に加えられた。

指示時間後のビーカー法による濃度パーセントでの放出
速度は次のようである。

準備された顆粒５００ｇを含む溶液が、メチルメタクリ
レートおよびエチルアクリレートの共重合体６０ｇおよ
びトリアセチン（Ｔｒ １ａｃｅｔ ｉｎ ）５ｇでフ
ィルム被覆された。

指示時間後のビーカー法による濃度の係での放出速度は
次のようである。

ユードラギットＲ８はアクリル樹脂（アクリルおよびメ
タクリルエステルの共重合体）である。

シトロレックスＡ−４はアセチルトリブチルシトネート
である。

トリアセチンはグリセロールトリアセテートである。

活性成分としてキニジンを含有する顆粒の製造にあたっ
て本発明を採用することは特に有利であると考えられる
。

このような顆粒を製造するために現在知られている最良
の方法は上記実施例５に示されている。

このように製造された顆粒にフィルム被覆を設けそして
それらをゼラチンカプセル中に充填することはさらに有
利であると考えられる。

実施例 ７ 活性物質５０係を含むアルプレノロール顆粒（０，６〜
０．９ｍｍ） ５００９が４０ｇタルカムおよび２０ｇ
エアロシルよりなる１３係アルプレノロ一ル溶液２３０
０ｇ（毎分４１ｇ）で流動床装置中でスプレーされた。

この溶液に２０分、４０分そして６０分後にグリセリル
モノステアレートの１４％溶液２５０ｇが加えられ、そ
して６５分後グリセリルモノステアレートの１６．７％
溶液１ｋｇが加えられた。

得られた顆粒は、５０ｇのエチルセルロースＮｌ０１１
０ｇのユードラギットＲ８および１０ｇのシトロフレッ
クスＡ−４からなる５、５％フィルム溶液によって被覆
された。

この工程のすべての段階でメチレンクロライド／イソプ
ロパツールが溶液として用いられた。

ビーカー法による放出は次のようである。

実施例 ８ 砂糖顆粒（０，６〜０．７５關）５００ｇが２００Ｉの
カフェインおよび１０ｇのポリビニルピロリドン（ＰＶ
ＰＫ３０）からなる溶液で７０分間（毎分４５ｍ１）ス
プレーされた。

１５分、３０分、４５分および６０分後、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ６０００）の５０ｇを含む溶液２５
０ｇが加えられた。

得られた顆粒は前記の例に従ってフィルムで被覆された
。

ビーカー法による放出は次のようである。

実施例 ９ 砂糖結晶（０，６〜０．７５ｉｍ） ３００９が２９の
ｌ−ヒオシスアミンおよび５０ｇのセタノールからなる
溶液５５０ｇで３３分間スプレーされた。

５分、１５分および２５分後、１８係セタノ一ル溶液２
８０ｇがこの溶液に加えられた。

得られた顆粒は前記の例に従ってフィルムで被覆された
。

ビーカー法による放出は次のようである。

実施例 １０ 尿素顆粒（約２ｉｍ）５００ｇが５０９の尿素および１
００ｇのセタノールからなる溶液１６５０ｇでスプレー
（毎分２２ｇ）された。

４５分後、２５係セタノ一ル溶液２２５ｇが加えられ、
そして７０分後さらに該溶液３７５ｇが加えられた。

顆粒は１００ｇのエチルセルロースＮｌ０１２０ｙのユ
ードラギツ１−Ｒ８および２０ｇのシトロフレックスＡ
−４より構成されるフィルムで被覆された。

ビーカー法による放出は次のようである。

実施例 １１ 実施例７により調製したカフェイン顆粒がゼラチンカプ
セル（５ｎａｐｆｉｔ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ Ｎｏ、００
中に充填された。

ビーカー法による放出は次のようである。

【図面の簡単な説明】

添付図面において、第１ａ〜１ｄ図はそれぞれ本発明の
態様による調製物本体における活性成分濃度勾配を示す
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性物質および／または不活性物質を含有する粒子
   に、連続コーティング操作において少なくとも前記活性
   成分および少なくとも１種の不活性な放出制御作用物質
   を含む組成物で被覆することによって、前記粒子から外
   部方向において前記活性成分の濃度を減少せしめた外層
   を設けてそれによりその中で粒子が芯を形成している調
   製物本体を生成することを特徴とする、崩壊の際に制御
   された速度で少なくとも１種の活性成分を放出する調製
   物を製造する方法。 ２ 連続コーティング操作が生成された本体中で芯とな
   る粒子上に活性成分含有組成物をスプレーすることによ
   って行なわれ、その際前記組成物中の活性成分の濃度が
   減少されていることを特徴とする、前記特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３ 表面へ向かって連続濃度勾配が得られるように調製
   物が被覆されていることを特徴とする、前記特許請求の
   範囲第１または２項記載の方法。 ４ 表面へ向かって不連続濃度勾配が得られるように調
   製物が被覆されていることを特徴とする、前記特許請求
   の範囲第１または２項記載の方法。 ５ 不活性な放出制御作用物質が親脂性を有する物質で
   あることを特徴とする、前記特許請求の範囲第１〜４項
   のいずれか１項に記載の方法。 ６ 不活性な放出制御作用物質が水溶性重合体であるこ
   とを特徴とする、前記特許請求の範囲第１〜４項のいず
   れか１項に記載の方法。 ７ 不活性な放出制御作用物質が水不溶性分散性物質で
   あることを特徴とする。 前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   方法。 ８ 活性成分がコーティング技術で調製物の表面に向か
   って順次に低減する濃度で適用されていることを特徴と
   する、前記特許請求の範囲第２〜７項のいずれか１項に
   記載の方法。 ９ 活性成分が流動床技術によって適用されることを特
   徴とする、前記特許請求の範囲第２〜７項のいずれか１
   項に記載の方法。 １０活性成分が治療上活性な成分であることを特徴とす
   る、前記特許請求の範囲各項のいずれか１項に記載の方
   法。 １１ 活性成分が有害生物殺滅剤であることを特徴とす
   る、前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記
   載の方法。 。１２活性成分が除草剤であることを特徴とする、前記
   特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の方法
   。 １３活性成分が植物に対する成長促進剤であることを特
   徴とする、前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれか１
   項に記載の方法。 １４外層の適用前の芯が少なくともＱ、０５ｍｍの大き
   さを有することを特徴とする、前記特許請求の範囲各項
   のいずれか１項に記載の方法。 １５最終的な外層の適用後に調製物が０．１〜１５朋そ
   して好ましくは０１３〜２ｍｍの大きさを有することを
   特徴とする、前記特許請求の範囲第１〜１４項のいずれ
   か１項に記載の方法。