FI62462B - Foerfarande foer framstaellning av preparat som kontrollerat avger en aktiv komponent - Google Patents

Description

I.'.m·--! .... KUULUTUSJULKAISU ,0 ttr, V&V M ^UTLAeONINeSSKRIFT 624 62 C Patentti r.yonne't/ 10 Cl 193.3 (^%atent rr:oIdelat (51) K».lk?/lncCl.3 A 61 K 9/22 SUO H I—FI N LAN D (21) fli**n«lh«k*mu·—fiMMM*eknln| 763257 (22) Afwaiailitg*d«t 12.11.76 (13) AlkupUvi—GlMghecadaf 12.11.76 (41) Tullut tutklMkal — Uhrit offaMHg 10.05.77

PiUntti- ja rakictarihallltu* ma Nlfcttvlkslpwton |« kuuL|ullulMm pvm. — oq 0q o?

Patent- och raglatantjrralMn Anuakin uthgd och iicl.akrMk«n puMinrad y (32)(33)(31) iyr4*«r «tuo»kuu*—Bufird prtocK·* 17.11.75

Ruotsi-Sverige(SE) 7512883-5 ' (71) AB Hassle, Fack, S-^31 20 Mölndal 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Conny Börje Bogentoft, Mölndal, Curt Henry Appelgren, V. Frölunda, Ruotsi-Sverige(SE) (71*) Berggren Oy Ab (5I+) Menetelmä aktiivista ainesosaa säädetysti vapauttavien valmisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av preparat som kontrollerat avger en aktiv komponent Tämä keksintö kohdistuu menetelmään sellaisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää yhtä tai useampaa aktiivista ainesosaa, joka voi siirtyä ympäröivään väliaineeseen säädetyllä nopeudella ennakolta määrätyn ajanjakson aikana.

Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada valmiste, joka saa aktiivisen aineen väkevyyden pysymään vakiona ennakolta määrätyn ajanjakson aikana väliaineessa luovuttamalla ainetta väliaineeseen yhdestä tai useammasta tätä ainetta sisältävästä kappaleesta säädetyllä nopeudella.

Esillä olevan keksinnön ominaisuudet tekevät siitä erityisen käyttökelpoisen suun kautta tai paikallisesti annettavien terapeuttisten valmisteiden valmistukseen. Keksintöä voidaan kuitenkin käyttää muiden aktiivisten aineiden, kuten kasvinsuojeluaineiden ja väki-lannotteiden jatkuvaksi vapauttamiseksi ympäristöön.

2 6 n 4 £ 2 Lääkkeille ovat tavallisimmat valmisteet tabletteja ja kapseleita. Tämä sen vuoksi, että nämä valmisteet soveltuvat potilaalle ja niiden käsittely ja otto on yksinkertaista ja voidaan suorittaa potilaan omasta toimesta. Lääkeaine vapautuu nopeasti tavallisista tableteista. Tällainen nopea vapautuminen johtaa usein erittäin korkeaan alkuväkevyyteen plasmassa. Suhteellisen nopeasti elimoituvat lääkkeet on sen vuoksi annettava usein sivuvaikutuksia aikaansaavien pitoisuuksien välttämiseksi.

Useissa tapauksissa lääkeaineen farmakologinen vaikutus on yhteydessä sen määrättyyn pitoisuuteen organismissa, tavallisesti sen pitoisuuteen verinesteessä. Tämän vuoksi optimihoito tavallisesti merkitsee sitä, että verinesteessä on ylläpidettävä määrätty pitoisuus, jossa aineella on haluttu vaikutuksensa ilman mitään sivuvaikutuksia. Lääkkeen sopivan pitoisuuden ylläpitäminen organismissa edellyttää, että lääkkeen annettu määrä vastaa organismista poistettua määrää. Tämän yksinkertaisen periaatteen täyttämiseksi on käsillä oltava valmiste, joka vapauttaa lääkettä vakiomäärän aikayksikköä kohti. Tietyissä tapauksissa on toivottavaa aikaansaada vapautumisnopeus, joka kohoaa ajanjakson aikana.

Kaupallisesti saatavissa varastovalmisteissa on monin eri tavoin yritetty ylläpitää lääkkeen vapautumista. Tällä tavoin voidaan aikaansaada tasaisempi verinesteprofiili, mutta koska vapautumisnopeus näissä tunnetuissa varastovalmisteissa alenee aikaa myöden ei koskaan ole mahdollista aikaansaada vakiotasoa nesteessä, mikä on toivottavaa monien lääkkeiden kohdalla. Varastovalmisteet joilla näin ollen on ainoastaan yhtä tyyppiä oleva vapautumisprofiili, ovat monissa tapauksissa riittämättömän joustavia optimaalisen hoitotavan aikaansaamista varten.

Saksalaisesta hakemusjulkaisusta 1 767 765 on tunnettua valmistaa monikerrostabletteja, joissa aktiivisella aineella on eri pitoisuuksia eri kerroksissa. Mainittujen tablettien valmistamiseksi on esitetty menetelmä, joka perustuu toistuvaan puristukseen yhä suurempaan halkaisijaan tabletointikoneessa. Tämä menetelmä on kuitenkin hyvin monimutkainen eikä todellisuudessa käyttökelpoinen lääkeaineiden rationaalisessa valmistuksessa. Mainittu menetelmä ei myöskään mahdollista pienten kappaleiden, kuten rakeiden valmistusta, joissa aktiivisen aineen pitoisuus alenisi. Tällä tunnetulla menetelmällä vai- 3 6 2 4 ( 2 mistetuissa kappaleissa ei myöskään voida aikaansaada jatkuvaa konsentraatiogradienttia, koska siinä tapahtuu epäjatkuvaa kerrostumista ja pitoisuus on kussakin kerroksessa vakio.

Ennestään tunnetussa tekniikassa esiintyvät ongelmat ja haitat on nyt yllättäen ratkaistu ja voitettu esillä olevalla keksinnöllä, jolloin aktiivista ainetta säädetysti vapauttavia valmisteita on aikaansaatu. Keksintö kohdistuu menetelmään sellaisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka hajotettaessa vapauttavat ainakin yhtä aktiivista ainesosaa säädetyllä määrällä aikayksikköä kohti, varustamalla aktiivista ja/tai inaktiivista ainetta sisältävä osanen ulkokerroksella käyttäen seosta, joka sisältää ainakin aktiivista ainesosaa ja ainakin yhtä inaktiivista vapautumista säätelevää ainetta sellaisen kappaleen muodostamiseksi, jossa osanen muodostaa sydämen. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että osanen päällystetään mainitulla kerroksella jatkuvassa päällystys-prosessissa, jossa päällystämiseen käytetään nestemäistä aktiivista ainesosaa sisältävää päällystysseosta, jolloin aktiivisen ainesosan pitoisuutta päällystysseoksessa alennetaan lisäämällä jatkuvasti tai epäjatkuvasti inaktiivista vapautumista säätelevää ainetta. Siten aikaansaadaan ulospäinsuunnattu negatiivinen kon-sentraatiogradientti siten valmistettujen kappaleiden ulkokerroksessa.

Keksinnön suositussa suoritusmuodossa suoritetaan jatkuva päällys-tystoimenpide suihkuttamalla päällystysseosta osasille.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa aktiivista ainetta yhdessä yhden tai useamman inaktiivisen aineen kanssa, joissa valmisteissa aktiivista ainesosaa on lisätty pitoisuudessa, joka alenee kappaleiden pintaa kohti, voivat vapauttaa aktiivista ainesosaa ympäröivään väliaineeseen säädetyllä nopeudella. Mainittu nopeus voi olla jatkuvasti aleneva, jatkuvasti kohoava tai vakio tietyn ajanjakson aikana, riippuen muista vapautumiseen vaikuttavista tekijöistä.

Aktiivinen ainesosa voi olla lääke, tuholaismyrkky tai aine, jolla on jokin muu vaikutus.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa valmisteissa käytettäviä farmaseuttisesti aktiivisia ainesosia ovat olennaisesti kaikki sellaiset, joita voidaan käyttää sum kautta tai paikallisesti annettuina tablettien, kapselien tai rakeiden muodossa. Luonnollisesti käytetään 4 62462 erityisesti sellaisia yhdisteitä, joita käytetään pitkäaikaisessa hoidossa, kuten psykofarmakologisia aineita, veren rasvapitoisuutta alentavia yhdisteitä, sydämeen ja verisuoniin vaikuttavia yhdisteitä, Parkinsonin tautia vastaan vaikuttavia yhdisteitä, ruuansulatukseen vaikuttavia yhdisteitä ja gyneokologiassa sekä synnytysopissa käytettäviä yhdisteitä.

Keksinnön mukaisesti valmistetun kappaleen koko voi olla 0,1-15 mm, edullisesti 0,3-2 mm. Sen muoto voi vaihdella, mutta on edullisesti pallomainen.

Kappale tunnetaan pääasiallisesti siitä, että aktiivisen aineen suhde muihin aineisiin nähden kohoaa kappaleen pinnasta sen keskustaa kohti (katso kuvio 1 a-d, jossa 1 tarkoittaa sydäntä ja 2 sen päälle levitettyä kuorta). Aktiivisen aineen kokonaispitoisuus kappaleessa voi vaihdella laajoissa rajoissa, 0,01-99 paino-%. Pitoisuus-vaihtelu kappaleessa voi seurata jatkuvaa tai epäjatkuvaa kaavaa, riippuen siitä mitä aktiivista ainesosaa käytetään ja mikä vapautumis-profiili on haluttu.

Pitoisuusgradientti voi myös vaihdella laajoissa rajoissa. Aktiivisen aineen pitoisuus määrätyssä kohdassa lähellä kappaleen keskustaa voi olla 100-0,1 % ja se voi aleta noin 20-0,01 %:iin lähellä kappaleen pintaa, riippuen siitä mitä aktiivista ainesosaa ja minkä tyyppistä vapautumista säätelevää ainetta käytetään.

Kuviossa la on kaaviomaisesti esitetty sydän, joka koostuu inaktiivisesta aineesta, jolle on sovitettu seos, joka sisältää aktiivista ainetta, jolla on jatkuva konsentraatiogradientti. Kuhunkin kuvioon la-d on piirretty käyrä, joka lähtee kappaleen keskustasta ja jossa oordinaattaa pitkin kulkeva pitoisuus on merkitty abskissaa pitkin kulkevan säteen funktiona. Aktiivisen aineen pitoisuus on esitetty kokonaisella viivalla ja inaktiivisen aineen pitoisuus katkoviivalla. Kuviossa Ib on esitetty kappale, jossa aktiivista ainetta sisältävä sydän on päällystetty seoksella, joka sisältää aktiivista ainetta, jolla on jatkuva konsentraatiogradientti. Kuviossa le on esitetty inaktiivisen aineen sydän, jolle on sovitettu seos, joka sisältää aktiivista ainetta, jolla on epäjatkuva konsentraatiogradientti. Kuviossa Id on esitetty aktiivisen aineen sydän, jonka päällä on seos, joka sisältää aktiivista ainetta, jolla on epäjatkuva konsentraatio-gradientti.

5 62462

Valmisteen osan muodostavien ei-aktiivisten aineiden tarkoitus on säädellä vapautumisnopeutta. Yksi tai useampi tällainen vapautumista säätelevä aine voi muodostaa saman kappaleen osan. Siten voidaan käyttää sekä vesiliukoisia että veteen liukenemattomia aineita. Vapautumista säätelevien aineiden valinta riippuu aktiivisen ainesosan tyypistä, sen määrästä ja siitä mikä haluttu vapautumisnopeus on. Edullisesti käytetään lipofiilisia aineita, jotka ovat tyyppiä vahat, rasvahapot ja niiden esterit sekä rasvahappoalkoholit. Esimerkkejä tällaisista lipofiilisista aineista ovat steariinihappo, glyseryyli-monostearaatti ja setyylialkoholi (setanoli). Samalla tavalla voidaan käyttää polymeerejä, jotka ovat tyyppiä polyetyleeniglykolit, polyvinyylipyrrolidonit, polyvinyyliasetaatit, akrylaatit ja metak-rylaatit tai selluloosajohdannaisia, kuten etyyliselluloosaa ja hydroksipropyyliselluloosaa. Tietyissä tapauksissa voidaan käyttää veteen liukenemattomia dispergoituvia lisäaineita, kuten talkin ja (S)

Aerosil'in^ (piihappo) tyyppisiä aineita.

Kappale voidaan muodostaa jollakin tavanomaisella päällystysmenetel-mällä, esim. päällystyspannussa kuten laitteessa, jonka tavarmaerkki on Accela Cota, tai leijukerrosiaitteessä. Sydämelle levitetään aktiivisen aineen liuos tai suspensio yhdessä yhden tai useamman yllä mainitun lisäaineen kanssa. Tällä tavoin muodostetaan sydämen ympärille kerros. Aktiivisen aineen laskeva konsentraatio mainitussa kerroksessa aikaansaadaan vaihtelemalla aktiivisten aineiden pitoisuutta liuoksessa, joka levitetään sydämelle.

^ Osanen, jota käytetään sydämenä, voi olla aktiivista ainetta sellaisenaan tai sekoitettu muiden aktiivisten tai inaktiivisten aineiden kanssa. Sydän voi myös muodostua yhdestä ainoasta tai useammasta in- " aktiivisesta aineesta, esim. sokerista, laktoosista ja tärkkelyksestä. Sydänaineen valmistus suoritetaan edullisesti tavanomaisella rakeis-tusmenetelmällä. Sydän voi myös sisältää inerttiaineita, kuten useimpia muoviaineita tai muita polymeerejä. Koko ja muoto voi olennaisesti vaihdella, mutta edullisesti käytetään 0,1-1 mm:n pallomaisia rakeita.

Aktiivisen aineen vapautumisnopeus riippuu paitsi käytetyistä vapuu-tumisolosuhteista myös aktiivisen aineen liukoisuudesta käytettyyn väliaineeseen, vapautumista säätelevien aineiden tyypistä ja määrästä sekä kappaleiden geometriasta ja dimensioista. Haluttu vapautu- 62462 misprofiili aikaansaadaan säätämällä konsentraatiogradienttia sopivasti ja valitsemalla vapautumista säätelevän aineen tyyppi ja määrä.

Aktiivisen ainesosan vapautumisen suuntaamiseksi vielä ennakolta määrättyyn paikkaan, esim. vapautumiseen vatsassa tai vapautumisnopeu-den säätämiseksi, voidaan kappaleelle sovittaa sopiva polymeerikalvo. Tämä voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan, esim. päällystyspannus-sa tai leijukerroslaitteessa.

Tässä tapauksessa käytettäviä sopivia polymeerejä ovat sitä tyyppiä, joita käytetään lääketeollisuudessa tablettien tai rakeiden päällystykseen, esim. selluloosajohdannaisia, akryyli- tai metakryylihapon johdannaisia ja polyvinyyliasettia.

Käytettyihin polymeereihin voidaan lisätä sopivia pehmennysaineita, kuten ftalaatteja.

Esimerkki 1 500 g rakeita (halkaisija 0,5-0,75 mm) jotka muodostavat ydinaineen ja jotka sisältävät 50 % alprenololia x HC1, 25 % laktoosia ja 25 % tärkkelystä suihkutetaan leijukerroslaitteessa alprenolol-setanol-liuoksella 75 minuutin ajan. Tällöin käytetään 300 g molempia aineita alprenololia ja setanolia, jolloin alprenololia x HC1 metyleeniklo-ridi/metanoliliuoksessa sisältävää lähtöliuosta ensiksi suihkutetaan 15 minuutin ajan, minkä jälkeen alprenololin x HC1 pitoisuutta liuoksessa alennetaan jatkuvasti suihkutuksen aikana lisäämällä setanolia metyleenikloridi/metanoliliuoksessa viimeisten 64 minuutin aikana nopeudella 4,7 g/min. Lopullinen koko on 0,75-1,0 mm.

Levy'n selostaman niin kutsutun laboratoriolasimenetelmän mukaan vapautuu alprenololi veteen 37°Cseen lämpötilassa seuraavalla nopeudella : 0 - 5 min = 4,8 %/min 5-10 min = 5,2 %/min 10 - 20 min = 4,7 %/min

Saadut rakeet voidaan sen jälkeen päällystää vapautumisen säätämiseksi edelleen, jolloin käytetään yllä mainittua tekniikkaa ja käytetään alla olevaa kalvoseosta: 7 62462

Etocel N-10 (etyyliselluloosa) 50 g + Citroflex A4 (asetyylitribu-tyylisitraatti) 10 g.

Laboratoriolasimenetelmän mukainen vapautuminen on tällöin 1 - 6 h = 0,18 %/min 6 - 9 h = 0,14 %/min

Esimerkki 2

Ydinaineen muodostava 500 g metoprololtartraatti-rakeita (halkaisija 0,5-0,75 mm) suihkutetaan 91 minuutin ajan leijupatjalaitteessa liuoksella, jossa on metoprololtartraattia 90 g, talkkia 40 g, Aerosil'ia® 10 g, setanolia 10 g ja liuottimia. Tähän liuokseen tiputetaan 30:nnen 89:nnen minuutin välisenä aikana liuosta, jossa on 300 g setanolia nopeudella 5,1 g/min. Päällystyksen loppuessa on koko 0,75 - 1,0 mm.

Laboratoriolasimenetelmän mukaan on vapautuminen veteen 2,3 %/min. Esimerkki 3 250 g sokerirakeita (halkaisija 0,5-0,7 mm) suihkutetaan liuoksella, jossa on 250 g alprenololia x HC1 metyleenikloridi/metanolissa. Sen jälkeen suihkutusta jatketaan toisella liuoksella, jossa on 160 g setanolia ja 40 g alprenololia x HC1. Saadut rakeet päällystetään kalvolla, jossa on Etocel N-10 (etyyliselluloosaa) 50 g ja Citro-flexiä (asetyylitributyylisitraattia) 10 g. Päällystyksen loppuessa on ^ koko 0,75-1,00 mm.

Laboratoriolasimenetelmän mukaan on vapautuminen 6,3 %/h.

Esimerkki 4 500 g kinidiinibisulfaattirakeita, joilla kaikilla oli halkaisija 0,75-1,0 mm, suihkutettiin liuoksella, jossa oli 200 g setanolia, 50 g kinidiinibisulfaattia ja liuotinta. Rakeet päällystetään sen jälkeen etyyliselluloosalla N-10 50 g, Eudragit RS:llä 100, 10 g, ja Citroflex A-4:llä 10 g. Valmiiden rakeiden koko oli 1,0-1,2 mm.

Laboratoriolasimenetelmän mukaan oli vapautuminen 6 %/h 16 h ajan.

8 62462

Esimerkki 5 250 g sokeria K 4 suihkutettiin 250 g:11a kinidiinibisulfaatti-liuosta leijukerroslaitteessa. 500 g siten saatuja rakeita suihkutettiin leijukerroslaitteessa kinidiiniliuoksella, jossa oli 300 g kinidiinibisulfaattia 73 minuutin aikana. Tähän liuokseen lisättiin suinkutuksen aikana jatkuvasti 56 ensimmäisen minuutin aikana liuosta, jossa oli 200 g setanolia nopeudella 3,6 g setanolia/min.

Laboratoriolasimenetelmän mukaan oli vapautuminen 1,8 %/min.

Esimerkki 6 500 g alprenololrakeita (75 %) suihkutettiin liuoksella, jossa oli 300 g alprenololia 66 minuutin aikana. Tähän alprenolol-liuokseen lisättiin jatkuvasti ensimmäisen 60 minuutin aikana liuosta, jossa oli 300 g setanolia nopeudella 5 g setanolia/min.

Laboratoriolasimenetelmän mukaan oli vapautumisnopeus prosentteina havaitusta pitoisuudesta määrätyn ajan jälkeen, kuten alla on esitetty.

Minuutteja % 10 11 20 26 30 38 40 48 50 57 60 66 90 87 500 g valmistettuja rakeita sisältävä liuos kalvopäällystettiin me-tyylimetakrylaatin ja etyyliakrylaatin kopolymeerillä 60 g ja Tri-acetin'illa 5 g. Vaputumisnopeus prosentteina konsentraatiosta, joka saatiin laboratoriolasimenetelmällä määrätyn ajanjakson jälkeen oli seuraava

Tunteja % 1 21 2 44 3 58 4 69 5 77 6 83 8 90 9 62462

Eudragit RS on akryylihartsi (akryyli- ja metakryylihappoeste-reiden kopolymeeri). Citroflex A-4 on asetyylitributyylisitraatti. Triacetin on glyserolitriasetaatti.

Esillä olevaa keksintöä on pidettävä erityisen edullisena valmistettaessa rakeita, jotka sisältävät kinidiiniä aktiivisena aineena. Paras tunnettu menetelmä tällaisten rakeiden valmistamiseksi on esitetty yllä olevassa esimerkissä 5. Edelleen on edullista muodostaa siten valmistetuille rakeille kalvopäällyste ja täyttää niillä gelatiinikapseleita.

Föreliggande uppfinning avser ett sätt att framställa ett sAdant preparat, som innehäller en eller flera aktiva komponenter, vilka kan avges tili ett omgivande medium med reglerad hastighet under förutbestämd tid.

Ändamälet med föreliggande uppfinning är att Astadkomma ett preparat, som förmar hälla koncentrationen av ett aktivt medel konstant under en förutbestämd tid i ett medium genom att av tili mediet, frAn en eller flera kroppar innehallande mediet, avge mediet med reglerad hastighet.

Egenskaperna hos föreliggande uppfinning lämpar sig speciellt väl att använda vid framställning av terapeutiska preparat, avsedda för peroral eller lokal administrering. Uppfinningen kan dock användas för att Astadkomma konstant utlösning av andra aktiva ämnen, sA som pesticider och gödningsmedel tili en omgivande miljö.

De vanligaste beredningsformerna för läkemedel är tabletter och kapslar. Orsaken tili detta är att dessa beredningsformer lämpar sig för patienten och deras hantering och administrering är enkel och kan skötas av patienten själv. FrAn vanliga tabletter frigöres läkemedlet snabbt. En sAdan snabb utlösning leder ofta tili en initialt mycket hög plasmakoncentration. Läkemedel med en rela-tivt snabb elimination mAste därför administreras frekvent för att man inte skall nA upp tili koncentrationer som ger biverkningar.

I manga fall är den farmakologiska effekten av ett läkemedel korrelerad tili en viss hait i organismen, vanligtvis blodplasma- 10 62462 koncentrationen. En optimal behandling innebär därför vanligen att en viss plasmakoncentrationsnivä mäste upprätthällas, vid vilken medlet utövar sin eftersträvade effekt utan att ge biverk-ningar. Ett upprättthällande av en adekvat läkemedelskoncentration i organismen kräver att den tillförda mängden läkemedel motsvarar den mängd som elimineras frän organismen. För att uppfylla denna enkla princip mäste man dock ha tillgäng tili en beredningsform som avger läkemedlet med en konstant mängd per tidsenhet. I vissa fall kan det vara önskvärt att erhälla en utlösningshastighet som tilltar med tiden.

I de kommersiellt tillgängliga depäpreparaten har man pä flera olika sätt försökt upprätthälla utlösningen av läkemedlet. Man kan pä detta sätt vanligen ästadkomma en jämnare plasmaprofil, men eftersom utlösningshastigheten i dessa kända depäpreparat avtar med tiden kam man aldrig nä en konstant plasmanivä, vilket är önskvärt för mänga läkemedel. Depäpreparaten som alltsä enbart har en typ av utlösningsprofil är i mänga fall inte tillräckligt flexibla för att erbjuda en optimal behandlingsform.

Genom den tyska ansökningsskriften 1 767 765 är det känt att fram-ställa flerskiktstabletter med olika koncentrationer av den aktiva substansen i de olika skikten. Det har framförts ett förfarande för framställning av nämnda tabletter som gär ut pä upprepad pressning tili allt större diameter i en tabletteringsmaskin. Detta förfarande är emellertid mycket komplicerat och är i verkligheten inte an-vändbart vid rationell framställning av läkemedel. Nämnda förfarande möjliggör inte heller framställningen av smä kroppar, sä som granulat, med avtagande koncentration av den aktiva substansen.

I kroppar framställda enligt detta kända förfarande kan en konti-nuerlig koncentrationsgradient inte heller erhällas, eftersom det sker en diskontinuerlig avlagring och koncentrationen i varje skikt är konstant.

Problem och nackdelar i förut känd teknik har nu överraskande lösts och undanröjts genom föreliggande uppfinning, vanned preparat som reglerat avger den aktiva substansen har ästadkommits. Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av sädana preparat, som vid nedbrytning frigör minst en aktiv komponent i kontrollerad mängd per tidsenhet genom att förse en partikel innehällande aktivt och/eller inaktivt material med ett yttre skikt med användning av en blandning omfattande minst den aktiva komponenten och minst ett 11 6 2 4 e 2 inaktivt utlösningsreglerande ämne för bildning av en kropp, väri. partikeln bildar en kärna. Det kännetecknande för förfarandet enligt uppfinningen är att partikeln överdrages med nämnda skikt i en kontinuerlig beläggningsprocess, väri en flytande beläggningsbland-ning innehällande den aktiva komponenten anbringas, varvid koncentra-tionen av den aktiva komponenten i beläggningsblandningen minskas genom kontinuerlig eller diskontinuerlig tillsättning av inaktivt utlösningsreglerande ämne. Sälunda erhälls en utätriktad negativ koncentrationsgradient i det yttre skiktet i de sälunda framställda kropparna.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen utföres en kontinuerlig beläggningsoperation genom besprutning av partiklarna med beläggningsblandningen.

De enligt föreliggande uppfinning framställda preparaten innehällande ett eller flera aktiva medel i kombination med ett eller flera icke aktiva ämnen, i vilka preparat den aktiva komponenten är anbringad med mot ytan avtagande koncentration, kan avge den aktiva komponenten tili ett omgivande medium med reglerad hastighet. Nämnda hastighet kan vara kontinuerligt avtagande, kontinuerligt tilltagande eller konstant under viss tid, beroende pä andra faktorer som inverkar pä utlösningen.

Den aktiva komponenten kan vara ett läkemedel, pesticid eller ämne ^ med annan effekt.

De farmaceutiskt aktiva komponenter som används i de enligt föreliggande uppfinning framställda preparaten är väsentligen samtliga sädana som kan användas vid peroral eller lokal administrering i form av tabletter, kapslar eller granulat. Helt naturligt används speciellt sädana föreningar som används för längtidsterapi, säsom psykofarmaca, blodfettsänkande föreningar, hjärt-kärlaktiva föreningar, antiparkinsonism aktiva föreningar, digestionsaktiva föreningar, föreningar inom gynekologi och obstetrik.

Kroppen som framställts enligt uppfinningen kan ha en storlek av mellan 0,1-15 mm, företrädesvis 0,3-2 mm. Dess form kan varieras men är företrädesvis sfärisk.

12 6 2 4 6 2

Kroppen karakteriseras huvudsakligen av att halten aktivt medel i förhällande till andra ämnen tilltar inät centrum av kroppen frän ytan räknat (se fig la-d väri 1 betecknar en kärna och 2 betecknar det pä kärnan lagda skiktet). Totalhalten aktivt medel i kroppen kan varieras inom mycket vida gränser, frän 0,01 till 99 vikt-%. Koncentrationsförändringen i kroppen kan ske kontinuer-ligt eller i ett diskontinuerligt mönster, beroende pä vilken aktiv komponent som används samt vilken utlösningsprofil som är före-dragen.

Även koncentrationsgradienten kan varieras mycket. Halten aktivt medel i en viss punkt närä kroppens centrum kan vara mellan 100-0,1 % för att sedan avta ut mot kroppens yta till en halt av ca 20-0,01 %, beroende pä den aktiva komponenten och typen utlös-ningsreglerande ämne som används.

I fig la visas schematiskt en kärna bestäende av inaktivt ämne, pä vilken lagts en komposition innehällande ett aktivt ämne med kontinuerlig koncentrationsgradient. 1 varje figur la-d har en kurva utritats som utgär frän kroppens centrum och väri koncentra-tionen längs ordinaten har utritats som en funktion av radien längs abscissan. Koncentrationen av aktivt ämne är visad med hel-dragen linje och koncentrationen av inaktivt ämne med streckad linje. I fig lb visas en kropp väri kärnan bestär av en aktiv substans pä vilken lagts en komposition innehällande en aktiv substans med kontinuerlig koncentrationsgradient. I fig le visas en kärna av inaktivt material pä vilken lagts en komposition innehällande en aktiv substans med diskontinuerlig koncentrationsgradient. I fig Id visas en kärna med aktiv substans pä vilken lagts en komposition innehällande en aktiv substans med diskontinuerlig koncentrationsgradient.

De icke aktiva ämnena som utgör en del av preparatet har som upp-gift att reglera utlösningshastigheten. Ett eller flera sädana utlösningsreglerande ämnen kan utgöra en del av samma kropp. Bäde vattenlösliga och vattenolösliga ämnen gär därvid att använda.

Valet av utlösningsreglerande medel beror pä typen aktiv komponent, mängden av denna samt vilken utlösningshastighet som önskas. Företrädesvis används lipofila ämnen av typen vaxer, fettsyror och dess estrar samt fettsyrealkoholer. Exempel pä sädana lipofila ämnen är stearinsyra, glycerylmonostearat och cetylalkohol (cetanol).

624 6 2 13 Pä saituria sätt kan polymerer av typen polyetylenglykoler, poly-vinylpyrrolidoner, polyvinylacetater, akrylater och metaakrylater eller cellulosaderivat, som etylcellulosa och hydroxipropylcellu-losa användas. I vissa fall kan vattenolösliga dispergerbara till-satser, säsom ämnen av typen taik och Aerosil® (kiselsyra) komma tili användning.

Kroppen kan byggas upp medelst nägon av de vanliga drag£ringsför-farandena, t.ex. i drag^kittel säsom i apparatur av varumärket Accela Cota eller "fluid-bed" apparatur. En lösning eller suspension av det aktiva ämnet i kombination med ett eller flera av ovan angivna hjälpämnen anbringas pä en kärna. Pä detta sätt byggs det upp ett hölje runt kärnan. Den avtagande koncentrationen av det aktiva medlet i nämnda kärna ästadkommes genom ändring av halten aktivt medel i lösningen som anbringas pä kärnan.

Den som kärna använda partikeln kan bestä av det aktiva medlet ensamt eller blandat med andra aktiva eller icke aktiva medel. Kärnan kan ocksä vara uppbyggd av enbart ett eller flera inaktiva ämnen, t.ex. socker, laktos och stärkelse. Framställningen av kärnmaterialet kan med fördel ske genom ett normalt granulerings-förfarande. Kärnan kan ocksä innehälla inerta material säsom fler-tälet plaster eller andra polymerer. Storleken och formen kan variera avsevärt men företrädesvis används sfäriska granulat mel-lan 0,1-1 mm.

Utlösningshastigheten av det aktiva medlet beror, förutom av den använda utlösningsmetoden, även av det aktiva ämnets löslighet i det använda mediet, typen och mängden utlösningsreglerande ämnen - samt kropparnas geometri och dimension. Den önskade utlösnings- profilen erhälls genom en lämplig avpassning av koncentrations-gradienten, samt vai av typ och mängd utlösningsreglerande ämne.

För att ytterligare styra frigöringen av den aktiva komponenten pä förutbestämd plats, exempelvis utlösning i magen eller utlösningshastigheten kan man applicera en lämplig polymer film omkring kroppen. Detta kan ske pä vanligt sätt i t.ex. dregäpanna eller "fluid-bed" apparatur.

Lämpliga polymerer att använda härvid är av den typen som utnyttjas inom farmaceutisk industri för att täcka tabletter och granulat, 14 62462 t.ex. cellulosaderivat, akryl- eller metaakrylsyraderivat och polyvinylacetat.

Lämpliga mjukgörare kan tillsättas använda polymerer sdsom ftalater.

Exempel 1 500 g granulat (diameter 0,5-0,75 mm) som utgör kärnmaterial och bestdende av 50 % alprenolol x HCl, 25 % laktos och 25 % stärkelse besprutas i en "fluid-bed" apparatur med en alprenolol-cetanol lösning under 75 min. 300 g av vardera substanserna alprenolol och cetanol används därvid, varvid begynnelselösningen bestdende av alprenolol x HCl i metylenklorid/metanollösning först sprutas under 11 min. varefter haiten alprenolol x HCl i lösningen minskas kontinuerligt under besprutningen genom att cetanol i metylenklorid/metanollösning tillförs under de sista 64 minuterna med en hastighet av 4,7 g/min. Slutstorleken är 0,75-1,0 mm.

Enligt den s.k. bägarmetoden beskriven av Levy, frigörs alprenolol i vatten med en temperatur av 37°C med följande hastighet: 0 - 5 min = 4,8 %/min 5- 10 min = 5,2 %/min 10 - 20 min =4,7 %/min

De erhdllna granulaten kan sedan drageras för att reglera utlös-ningen ytterligare, varvid används ovan angivna teknik och följande filmkomposition:

Etocel N-10 (etylcellulosa) 50 g + Citroflex A-4 (acetyltributyl-citrat) 10 g.

Utlösning enligt bägarmetoden är dd 1-6 tim = 0,18 %/min 6- 9 tim = 0,14 %/min

Exempel 2 500 g metoprololtartrat granulat (diameter 0,5-0,75 mm) utgörande kärnmaterial besprutas under 91 min i en "fluid-bed" apparatur med en lösning bestdende av metoprololtartrat 90 g, taik 40 g,

Aerosil ® 10 g, cetanol 10 g samt lösningsmedel. Tili denna lösning droppas under 30-89:e minuten en lösning innehdllande 300 g 15 62462 cetanol med en hastighet av 5,1 g/min. Storleken vid avlsutad päläggning är 0,75-1,0 non.

Utlösning i vatten enligt bägarmetoden är 2,3 %/min.

Exempel 3 250 g sockergranulat (diameter 0,5-0,7 mm) besprutas med en lösning innehällande 250 g alprenolol x HC1 i metylenklorid/metanol.

Därefter fortsätts besprutningen med en andra lösning innehällande 160 g cetanol och 40 g alprenolol x HC1. De erhällna granulaten drageras med en film bestäende av Etocel N-10 (etylcellulosa) 50 g och Citroflex (acetyltributylcitrat) 10 g. Storleken vid avslutad päläggning är 0,75-1,0 mm.

Utlösning enligt bägarmetoden är 6,3 %/tim.

Exempel 4 500 g kinidinbisulfatgranulat, som alla hade en diameter 0,75-1,0 mm besrputades med en lösning innehällande 200 g cetanol, 50 g kinidinbisulfat och lösningsmedel. Granulaten drageras därefter med etylcellulosa N-10 50 g, Eudragit RS 100, 10 g, och Citroflex A-4 10 g. Storleken av de färdiga granulaten var 1,0-1,2 mm.

Utlösning enligt bägarmetoden var 6 %/tim under 16 tim.

Exempel 5 250 g socker K 4 besprutades med 250 g kinidinbisulfatlösning i en "fluid-bed" apparat. 500 g av de sä erhällna granulaten besprutades med en kinidinlösning innehällande 300 g kinidinbisulfat - under 73 min i en "fluid-bed" apparat. Tili denna lösning sattes kontinuerligt under körningens gäng under de första 56 minuterna en lösning innehällande 200 g cetanol med en hastighet av 3,6 g cetanol/min.

Utlösning enligt bägarmetoden var 1,8 %/min.

Exempel 6 500 g alprenololgranulat (75 %:igt) besprutades med en lösning innehällande 300 g alprenolol under 66 min. Kontinuerligt sattes tili denna alprenolollösning under de 60 första minuterna en lösning innehällande 300 g cetanol med en hastighet av 5 g cetanol/mi»n.

16 6 2 4 6 2

Utlösningshastigheten i % av funnen hait enligt bägarmetoden efter angiven tidsperiod var följande

Minuter % 10 11 20 26 30 38 40 48 50 57 60 66 90 87

En lösning innehällande 500 g av de framställda granulaten film-dragerades med 60 g co-polymerisat av metylmetakrylat och etyl-akrylat och 5 g Triacetin. Utlösningshastigheten i % av haiten som erhölls enligt bägarmetoden efter angiven tidsperiod var följande

Timmar % 1 21 2 44 3 58 4 69 5 77 6 83 8 90

Eudragit RS är ett akrylharts (ett co-poymer av akryl- och meta-krylsyraestrar) Citroflex A-4 är ett acetyltributylcitrat. Triacetin är ett glyceroltriacetat.

Föreliggande uppfinning bör anses vara speciellt fördelaktigt vid framställning av granulat innehällande kinidin som aktiv substans. Det bäst kända förfarandet för framställning av sädana granulat framgär ur exempel 5 ovan. Vidare kan man med fördel förse de sälunda framställda granulaten med en filmbeläggning och fylla gelatinkapslar med dessa.