CS207374B2 - Method of making the preparations liberating at least one active component following the desintegration - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKÁSOCIALISTICKÁREPUBLIKA( 1»)

POPIS VYNÁLEZU

K PATENTU 207374 (11) (B2)

(22) Přihlášeno 16 11 76 (21) (PV 7375-76) (32)(31)(33) Právo přednosti od 17 11 75 (7512883-5)Švédsko (40) Zveřejněno 15 09 80

ÚftAD PRO VYNÁLEZY

A OBJEVY (45) Vydáno 15 07 83 (51) Int Cl.3A 61 J 3/06A 61 K 9/22

(72) Autor vynálezu BOGENTOFT CONNY BORJE, MOLNDAL a APPELGREN CURT HENRY, FRŠLUNDA (ŠVÉDSKO) (73) Majitel patentu AB HÁSSLE, !<íOLNDAL (ŠVÉDSKO) (54) Způsob výroby přípravků uvolňujících po desintegraci alespoň jednu účinnou složku

Vynález se týká způsobu výroby přípravků, obsahujících jednu nebo více úSinných složekkteré lze uvolňovat do okolního prostředí řízenou rychlostí během předem stanovené doby. Účelem tohoto vynálezu je výroba přípravku, který může po předem stanovenou dobu poskytovat stálou koncentraci účinné látky v prostředí, přičemž látka se uvolňuje do prostředíz jedné nebo více částic, obsahujících tuto látku, řízenou rychlostí.

Vlastnosti tohoto vynálezu umožňují jeho použitelnost, zejména pro výrobu léčebnýchpřípravků určených pro orální nebo lokální aplikaci. Vynálezu lze však používat rovněžk zajištění konstantního uvolňování jiných účinných látek, například pesticidů a hnojiv dookolního prostředí.

Nejběžnějšími lékovými formami jsou tablety a tobolky. Důvodem je skutečnost, že tytopřípravky vyhovují pacientovi a že manipulace s nimi a podáváni jsou snadné a mohou býtprováděny samotným pacientem. Obyčejné tablety uvolňují léčivo rychle. Takové rychlé uvol-ňování má často za následek počáteční značně vysokou koncentraci v plazmě. Léky, které sevylučují poměrně rychle musí být tudíž podávány opakovaně, aby se zabránilo dosaženíkoncentrací, které způsobují vedlejší účinky.

Farmakologický účinek léčiva je v mnoha případech v korelaci s jeho určitou koncentra-cí v organismu, obvykle s koncentrací v krevní plazmě. Optimální léčba proto obvykle vyža-duje udržování určité koncentrace v krevní plazmě, při kteréžto koncentraci látka působísvým žádoucím účinkem, aniž by vyvolávala vedlejší účinky. Udržování přiměřené koncentra-ce léčiva v. organismu vyžaduje, aby množství podaného léčiva odpovídalo množství léčivaorganismem vylučovaného. Splnění této jednoduché zásady vyžaduje zpřístupnění přípravku, 207374 207374 2 který uvolňuje za jednotku Sasu stélé množství léčiva. V některých případech může být žá- doucí, aby byla zajištěna takové rychlost uvolňování, která během doby vzrůstá. V obchodně dostupných depotnich přípravcích byly zkoušeny různé způsoby jak zajistituvolňování léěiv. Tímto způsobem lze docílit rovnoměrnějšího plazmového profilu, avšak jakrychlost uvolňování v těchto známých depotnich přípravcích po Sase klesá, v palzmě nelzenikdy docílit stálou hladinu, což je u četných léSiv žádoucí. Depotní přípravky, které tedymají pouze jediný typ profilu uvolňování, nejsou v četných případech dostatečně přizpůsobi-vé, aby zajistily optimální způsob léčby. Z německého vykládacího spisu č. 1 767 765 je známý způsob výroby vícevrstevných tab-let o různé koncentraci účinné látky v různých vrstvách. Chráněný způsob výroby uvedenýchtablet představuje opakované lisování v tabletovačce do většího průměru. Tento způsob jevšak velmi složitý a ve skutečnosti nepoužitelný při racionální výrobě farmaceutickýchpřípravků. Uvedený způsob dále neumožňuje výrobu malých částic, například granulí, sesníženou koncentrací účinné látky. Kromě toho nelze v částicích, vyráběných dosud známýmzpůsobem, získat kontinuální koncentrační gradient, protože dochází k diskontinuálnímuvrstvení a koncentrace v každé vrstvě je stálá.

Problémy a nedostatky dosavadního stavu techniky byly nyní překvapivě vyřešeny a pře-konány tímto vynálezem, kterým se získávají přípravky s řízeným uvolňováním účinné látky,Vynález se týká způsobu výroby přípravků, které po desintegraci uvolňují řízenou rychlostíalespoň jednu účinnou složku a vyznačuje se tím, že částice, obsahující účinný a/nebo ne-účinný materiál, se potahuje kontinuálně směsí, obsahující alespoň jednu účinnou složkua alespoň jednu neúčinnou látku, řídicí uvolňování, že se opatřuje vnější vrstvou se sni-žující se koncentrací uvedené účinné složky směrem ven z částice, za vzniku tělíska, v němžčástice vytváří jádro. Směrem ven se tak ve vnější vrstvě tělísek získává negativní koncen-trační gradient.

Podle výhodného způsobu podle vynálezu se kontinuální potahování provádí rozprášenímsměsi na částice, přičemž se do roztoku přidává neaktivní látka, řídicí uvolňování, čímžse snižuje koncentrace účinné složky v uvedené směsi. Tato koncentrace se výhodně snižujepřidáváním většího množství neúčinné látky, řídicí uvolňováni, ke směsi.

Vynálezem je tedy zdokonalený způsob výroby přípravků, uvolňujících po desintegracialespoň jednu účinnou složku v řízené míře, jehož podstata spočívá v tom, že částice obsa-hující účinný nebo/a neúčinný materiál se povléká, a to kontinální operací, směsí, obsahu-jící alespoň jednu účinnou složku a alespoň jednu neúčinnou, uvolňování řídicí látku, vy-branou ze skupiny zahrnující vosky, mastné kyseliny, estery mastných kyselin, mastnéalkoholy, polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidony, polyvinylacetáty, polyakryláty, poly-methakryláty, deriváty celulózy, mastek a kyselinu křemičitou, přičemž 3e během povlékacíoperace snižuje koncentrace účinné složky v uvedené směsi z rozsahu 100 až 0,1 % na roz-sah 20 až 0,01 % za vzniku tělíska, v němž částice tvoří jádro a v němž zevní vrstva máklesající koncentraci účinné složky směrem ven od částice.

Kontinuální povlékací operace se výhodně provádí stříkáním směsi obsahující účinnousložku. Výhodně se způsob podle vynálezu může provádět, jak bude dále uvedeno podrobněji.

Koncentrace účinné složky v povlékací směsi klesá kontinuálně během povlékací opera-ce tak, že směrem k povrchu se dosahuje negativního kontinuálního koncentračního gradientu.

Koncentrace účinné složky v povlékací směsi se může také šaržovitě snižovat běhempovlékání tak, že směrem k povrchu se dosahuje diskontinuálního negativního koncentračníhogradientu. 3 207374

Neúčinnou látkou, řídicí uvolňování, je látka s lipofilními vlastnostmi, například vevodě rozpustný polymer nebo ve vodě nerozpustné dispergovatelná látka. Účinná složka se aplikuje technikou potahování postupně v nižSí koncentraci směremk povrchu přípravku, účelně ve vznosu. Účinnou složkou může být terapeuticky úŽinná složka, pesticid, herbicid nebo látka,podporující růst rostlin. Jádro před aplikací vnějěí vrstvy má zpravidla velikost alespoň 0,05 mm a přípravekpo konečné aplikaci vnější vrstvy má velikost 0,1 až 15 mm, s výhodou 0,3 až 2 mm.

Celé množství vyrobených tělísek se inkorporuje o sobě známým způsobem do tablet nebose plní do tobolek. Přípravky, vyrobené podle tohoto vynálezu, obsahující jednu nebo více účinných lá-tek v kombinaci s jednou nebo více neúčinnými látkami, v kterýchžto přípravcích se používáúčinná složka v koncentraci, snižující se směrem k povrchu tělísek, mohou uvolňovat říze-nou rychlosti účinnou složku do okolního prostředí. Uvedená rychlost může být v závislostina dalších faktorech ovlivňujících uvolňování kontinuálně snižována, kontinuálně zvyšovánanebo je po určitou dobu stálá. Účinnou složkou může být léčivo, pesticid nebo látka s jiným účelem. K farmaceuticky účinným sloučeninám, kterých lze upotřebit v přípravcích podle tohotovynálezu, patří v podstatě všechny ty, kterých lze používat pro orální nebo lokální aplika-ci ve formě tablet, tobolek nebo granulí. Pochopitelně se používá zejména takových slouče-nin, kterých se užívá při dlouhodobé terapii, například psychofarmakologických látek, slou-čenin snižujících hladinu tuku v krvi, sloučenin s účinkem na srdce a cévy, sloučenin protiparkinsonismu, ovlivňujících zažívání a sloučenin užívaných v gynekologii a porodnictví. Tělíska vyráběná podle vynálezu mohou mít velikost od 0,1 do 15 mm, s výhodou od0,3 do 2 mm. Mohou mít různý tvar, avšak výhodný je kulovitý tvar. Tělísko se vyznačuje hlavně tím, že poměr účinné látky k ostatním látkám vzrůstá smě-rem ke středu tělíska od jejího povrchu (viz obr. 1 a až d, ve kterém znamená jádro a2 znamená na ně nanesenou vrstvu). Celková koncentrace účinné látky v tělísku se může po-hybovat ve velmi širokém rozmezí od 0,01 do 99 % hmotnostních. Změna koncentrace v tělískumůže mít kontinuální nebo diskontinuální charakter v závislosti na aktivní složce, kterése použije a jaký profil uvolňování se požaduje.

Rovněž koncentrační gradient lze měnit v širokém rozmezí. Koncentrace účinné látkyv některém bodu blízko středu tělíska může být 100 až 0,1 % hmot. a směrem k povrchu části-ce se může snižovat zhruba na 10 až 0,1 % hmot. v závislostí na tom, které účinné složky,a kterého typu látky, řídicí uvolňování, se použije.

Obr. 1a znázorňuje schematicky jádro, sestávající z neúčinné látky, na níž se aplikujesměs obsahující účinnou látku s kontinuálním koncentračním gradientem. Na jednotlivýchvýkresech 1a až d je nakreslen diagram s počátkem ve středu tělíska, ve kterém koncentracepodél pořadnice byla vynesena proti poloměru podél úsečky. Koncentrace účinné látky jeznázorněna nepřerušovanou čarou a koncentrace neúčinné látky přerušovanou čarou. Na obr. 1b je znázorněno tělísko, jehož jádro, obsahující účinnou látku, se potahuje směsí obsahu-jící účinnou látku s kontinuálním koncentračním gradientem. Na obr. 1c je jádro s neúčinnýmmateriálem, na něž se aplikuje směs obsahující účinnou látku s diskontinuálním koncentrač-ním gradientem. Na obr. Id je jádro z účinné látky, na něž se aplikuje směs obsahujícíúčinnou látku s diskontinuálním koncentračním gradientem. 207374 4 Úkolem neúčinných látek, které tvoří součást přípravku, je řízení rychlosti uvolňováni.Jednu nebo více takových látek, řídicích uvolňování, mohou tvořit souSást téhož tělíska.

Lze tudíž, používat ve vodě rozpustných i ve vodě nerozpustných látek. Výběr činidel, řídi-cích uvolňováni, závisí na druhu účinné složky, na jejím množství a na tom, jaká rychlostuvolňování se požaduje. S výhodou se používají lipofilní látky typu vosků, mastných kyselina jejich esterů a alkoholů mastných kyselin. Příklady takových lipofilních sloučeninjsou kyselina stearová, glycerylmonosteurát a cetylalkohol (cetanol). Stejným způsobem lzepoužít polymerů typu polyethylenglykolů, polyvinylpyrrolidonů, polyvinylacetátů, akrylátůa metakrylátů nebo derivátů celulózy, například ethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy. V některých případech lze použít ve vodě nerozpustných dispergovatelných přísad, napříkladlátek typu talku a Aerosilu (kyselina křemičitá). Tělisko lze vytvářet některým z obvyklých způsobů potahování, například v dražovacímkotli, například zařízení firmy Accela Cota nebo ve vznosu. Na jádro se aplikuje roztoknebo suspenze účinné látky v kombinaci s jednou nebo více zmíněnými pomocnými látkami. Tímto způsobem se vytváří vrstva kolem jádra. Klesající koncentrace účinné látky v uvedenévrstvě, se dosahuje změnou koncentrace účinných látek v roztoku aplikovaném na jádro. částice používaná jako jádro může sestávat z účinné látky samotné nebo smíchané s ji-nými neúčinnými látkami. Jádro může obsahovat rovněž pouze jednu nebo více neúčinných látek,například cukr, laktózu nebo škrob. Přípravu materiálu jádra lze provádět výhodně obvyklýmgranulačním postupem. Jádro může také obsahovat plastické materiály nebo jiné polymery,jako polyvinylchlorid, polyvinylacetát nebo parafinový vosk jako netečné materiály. Veli-kost a tvar se mohou značně lišit s výhodou se však používají kulovité granule velikostimezi 0,1 až 1 mm.

Rychlost uvolňováni účinné látky, vedle závislosti na podmínkách použitých pro uvolňo-vání, závisí na rozpustnosti účinné látky v použitém prostředí, druhu a množství látek řídi-cích uvolňování a na geometrii a rozměrech částic. Požadovaný profil uvolňování se získávhodnou úpravou koncentračního gradientu (úpravou velikosti přídavku látky řídicí uvolňo-vání vzhledem k množství účinné složky v povlékací směsi) a výběrem typu a množství látky -řídicí uvolňování. K dalšímu řízení uvolňování účinné sloučeniny na předem určeném místě, například .·pro uvolňování v žaludku nebo ke kontrole řízení rychlosti uvolňování, lze aplikovatna tělísko vhodný polymerní film. Toto lze provádět běžným způsobem, například v dražovacímkotli nebo ve vířivém loži (fluidizačním zařízením).

Vhodnými polymery, kterých lze v tomto případě použít jsou ty, kterých se ve farmaceu-tickém průmyslu používá k potahování tablet nebo granulí, například derivátů celulózy, de-rivátů kyseliny akrylové nebo methakrylové a polyvinylacetátů. K používaným polymerům lze přidávat vhodná změkčovadla, například ftaláty. V následujících příkladech bude vynález blíže objasněn, aniž by še tím ovšem jeho roz-sah omezoval.

Vysvětlení obchodních aj. názvů látek, uváděných v příkladech:

Alprenolol.HCl = 1-(2-állylfenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol.HCl líetoprolol = 1-isopropylamino-3-(4-/2-methoxyethyl/fenoxy)-2-propenol

Budragit = kopolymer esterů kyselin akrylové a methakrylové

Citroflex A4 = tributylcitrát

Cukr K 4 = krystalizovaný cukr frakce 0,5.až 0,7 mm. 5 207374 Přikladl 500 g granulí (průměr 0,5 až 0,75 mm), představujících materiál jádra a obsahujících50 % hmot. hydrochloridu alprenololu, 25 % hmot. laktózy a 25 % hmot. Škrobu, se postřikujeve fluidizačním aparátu ve vznosu po dobu 75 minut roztokem v množství 58 g roztoku za mi-nutu. Roztok obsahuje 300 g aprenololu ve 1 250 g methylenchloridu a 750 g isopropanolua rozprašuje se během prvých 11 minut. Potom se koncentrace hydrochloridu alprenololu vv roztoku během rozprašování kontinuálně snižuje tím, že k roztoku se přidává roztok 300gramů cetanolu v 1 kg methylenchloridu během posledních 64 minut v dávce 4,7 g cetanoluza min. Konečná velikost je 0,75 až 1,0 mm.

Podle tzv. kádinkové metody (popsal Levý et al., New Engl. J. Médie., 262. str. 1 053až 1 058, 1960) se alprenolol uvolňuje do vody při teplotě 37 °C následující rychlostí: 0 až 5 min - 4,8 % hmot./min, 5 až 10 min = 5,2 % hmot./min a 10 až 20 min = 4,7 % hmot./min.

Za účelem dalšího řízeni uvolňováni získané granule mohou být potom potaženy, přičemžse používá výše uvedené techniky a filmu následujícího složení: 50 g Etocel N-10 (ethylcelulóza) + 10 g Citroflex A-4 (acetyltributylcitrát).

Uvolňování podle kádinkové metody je potom následující: 1 až 6 hodin = 0,18 % hmot./min a 6 až 9 hodin = 0,14 % hmot./min. Příklad 2 500 g granulí vínanu metoprololu (průměr 0,5 až 0,75 mm), představujících materiáljádra, se postříká během 91 minut ve fluidizačním aparátu ve vznosu roztokem, obsahujícím90 g vínanu metoprololu, 40 g talku, 10 g Aerosilu, 10 g cetanolu, 300 g methanolu a 1 200gramů acetonu. K tomuto roztoku se přikape během třicáté až osmdesátdeváté minuty rychlos-tí 5, 1 g cetanolu/min roztok, obsahující 300 g cetanolu ve 200 g methanolu, 800 g acetonua 100 g methylenchloridu. Rozměr po konečném povléknutí je 0,75 až 1,0 mm.

Uvolňování do vody kádinkovou metodou je 2,3 % hmot./min. P ř i k 1 a d 3 250 g granulí cukru (průměr 0,5 až 0,7 mm) se postříká roztokem, obsahujícím 250 ghydrochloridu alprenololu v 650 g methylenchloridu a 325 g isopropanolu. Potom se pokra-čuje v postřikováni druhým roztokem, obsahujícím 160 g cetanolu a 40 g hydrochloridu alpre-nololu ve 500 g methylenchloridu a 500 g isopropanolu. Získané granulky se potahují -filmem,obsahujícím 50 g Etocelu N-10 (ethylcelulózy) a 10 g Citroflexu (acetyltributylcitrátu).Velikost po posledním potahu je 0,75 až 1,00 mm.

Uvolňování kádinkovou metodou je 6,3 % hmot./hod. Příklad 4 500 g granulí kyselého síranu chinidinu s průměrem 0,75 až 1,0 mm se postříkají rozto-kem, obsahujícím 200 g cetanolu, 50 g kyselého síranu chinidinu, 500 g methylenchloridu a500 g isopropanolu. Granule se potom potahuji 50 g ethylcelulózy K-10, 10 g Eudragitu RS100 a 10 g Citroflexu A-4. Rozměr konečných granuli byl 1,0 až 1,2 mm. 207374 6

Uvolňování kádinkovou metodou je 6 % hmot./hod během 16 hodin. Příklad 5 250 g cukru K 4 se postříká ve vznosu roztokem 250 g kyselého síranu chinidinu. 500 gtakto získaných granulí bylo postříkáno během 73 minut ve vznosu roztokem chinidinu, obsa-hujícího 300 g kyselého síranu chinidinu. K tomuto roztoku byl kontinuálně přidáván běhemprvních 56 minut stříkání roztok, obsahující 200 g cetanolu, rychlostí 3,6 g cetanolu zaminutu. *

Uvolňování podle kádinkové metody činí 1,8 % hmot./min. Příklad 6 500 g granulí alprenololu o obsahu 75 % alprenololu a 25 % cukru bylo postříkánoběhem 66 minut roztokem obsahujícím 300 g alprenololu ve 1 250 g methylenchloridu a750 g isopropanolu. K tomuto alprenololovému roztoku byl přidáván kontinuálně během prvních60 minut rychlostí 5 g cetanolu za minutu roztok, Obsahující 300 g cetanolu v 1 000 g methy-lenchloridu.

Rychlost uvolňování nalezená v procentech koncentrace kádinkovou metodou po určeném ča-sovém období je uvedena níže.

Minuty % 10 11 20 26 30 38 40 48 50 57 60 66 90 87 Roztok, obsahující 500 g připravených granulí, byl potahován filmem 60 g kopolymeru methylmethakrylátu a ethylakrylátu a 5 g triacetinu. Nalezená rychlost uvolňování v % kon· centrace kádinkovou metodou po určeném časovém období je uvedena níže. Hodiny % 1 21 2 44 3 3S· 4 69 5 77 6 83 8 90

Eudregit RS je akrylová pryskyřice (kopolymer esterů kyseliny akrylové a methakrylové).Citroflex A-4 je acetyltributylcitrát. Triacetin je triacetát glycerolu.

Za obzvláště výhodné se považuje používání tohoto vynálezu k výrobě granulí obsahují-cích jako účinnou látku chinidin. Nejlepší současný známý způsob přípravy takových granulíje uveden výše v příkladu 5. Dále se pokládá za výhodné takto připravené granule potahovatfilmem a plnit je do želatinových tobolek.

Claims (17)

1. Způsob výroby přípravků, uvolňujících po desintegraci alespoň jednu účinnou složkuv řízené míře, vyznačující se tím, že částice, obsahující účinný nebo/a neúčinný materiálse povléká, a to kontinuální operací, směsi, obsahující alespoň jednu účinnou složku a ale-spoň jednu neúčinnou, uvolňování řídicí látku, vybranou ze skupiny zahrnující vosky, mastnékyseliny, estery mastných kyselin, mastné alkoholy, polyethylenglykoly, polyvinylpyrroli-dony, pólyvinylacetáty, polyakryláty, polymethakryláty, deriváty celulózy, mastek a kyse-linu křemičitou, přičemž se během povlékaci operace snižuje koncentrace účinné složkyv uvedené směsi z rozsahu 100 až 0,1 % na rozsah 20 až 0,01 %, za vzniku tělíska, v němžčástice tvoří jádro a v němž zevní vrstva má klesající koncentraci účinné složky směremven od částice.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že kontinuální povlékaci operace se prová-dí stříkáním směsi, obsahující účinnou složku.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že koncentrace účinné složky v po-vlékací směsi klesá kontinuálně během povlékaci operace tak, že směrem k povrchu se dosahu-je negativního kontinuálního koncentračního gradientu.

4. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že koncentrace účinné složky v povlékaci směsi se šaržovitě snižuje během povlékáni tak, že směrem k povrchu se dosahujediskontinuálního negativního koncentračního gradientu.

5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že neúčinnou látkou ří-dicí uvolňování, je látka s lipofilními vlastnostmi.

6. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že neúčinnou látkou, ří-dicí uvolňování, je ve vodě rozpustný polymer.

7. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že neúčinnou látkou,řídicí uvolňováni, je ve vodě nerozpustná dispergovatelná látka.

7 207374 PŘEDMĚT VYNŽLEZU

8. Způsob podle některého z předchozích bodů 2 až 7, vyznačující se tím, že účinnásložka se aplikuje technikou potahování postupně v nižší koncentraci směrem k povrchu pří-pravku.

9. Způsob podle některého z předchozích bodů 2 až 7, vyznačující se tím, že účinnásložka se aplikuje ve vznosu.

10. Způsob podle některého z předchozích bodů, vyznačující se tím, že účinnou složkouje terapeuticky účinná složka.

11. Způsob podle některého z bodů 1 1 až 9, vyznačující se tím, že účinnou složkou je pesticid.

12. Způsob podle některého z bodů ' 1 až 9, vyznačující se tím, že účinnou složkou je herbicid.

13. Způsob podle některého z bodů i 1 až 9, vyznačující st tím, že účinnou složkou je látka podporující růst rostlin.

14. Způsob podle jednoho nebe i více předchozích bodů, vyznačující se tím, že jádro před aplikací vnější vrstvy má velikost alespoň 0,05 mm. 207374 β

15. Způsob podle jednoho nebo více předchozích bodů 1 až 14, vyznačujíc! se tím, žepřípravek po konečné aplikaci vnější vrstvy mé velikost 0,1 až ,5 mm, s výhodou 0,3 až 2 mm.

16. Způsob podle alespoň jednoho z předchozích bodů 1 až 15, vyznačující se tím, žecelé množství vyrobených tělísek se inkorporuje o sobě známým způsobem do tablet.

17. Způsob podle alespoň jednoho z bodů 1 až 15, vyznačující se tím, že celémnožství připravených tělísek se plní do tobolek. 1 list výkresů Sevarogrtfi·. n. p„ závod 7, Mest