DE3918801A1

DE3918801A1 - Praeparat zur geregelten wirkstoffabgabe und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE3918801A1
Application number: DE19893918801
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Prof Dr Froemming
Original assignee: SCHMIDT WALTER 1000 BERLIN DE
Current assignee: SCHMIDT WALTER 1000 BERLIN DE
Priority date: 1989-06-06
Filing date: 1989-06-06
Publication date: 1991-05-08

Description

1. Ziel der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Präparat mit geregelter Wirkstoffabgabe, wobei ein Teil des Wirkstoffs sofort, der Rest langsam und gleichmäßig freigegeben wird oder aber eine gleichmäßige Freigabe nach einer gewissen Verzögerungszeit erzielt wird.

Viele Verarbeitungsformen von Wirkstoffen führen zu einer schnellen Freigabe derselben, was häufig unerwünscht ist. Bei Arzneistoffen zum Beispiel führt eine solche Freigabe schnell zu hohen Konzentrationen des Wirkstoffs im Körper und durch die Ausscheidung aus dem Körper zu einer baldigen Unterschreitung der für die Therapie notwendigen Konzentration. Als optimal wird häufig ein gleichmäßiger Blutspiegel des Wirkstoffs angesehen, der mit solchen Präparaten nur durch häufige Einnahme zu erzielen ist. Eine häufige Einnahme ist unbequem und erhöht die Gefahr, daß der Patient sich nicht an die Einnahmevorschrift hält. Deshalb wird intensiv nach Präparaten geforscht, die bei ein- bis dreimal täglicher Einnahme zu therapeutisch sinnvollen Blutspiegeln führen. Da für die Aufnahme des Wirkstoffs aus dem Magen-Darm-Trakt nur eine begrenzte Zeit zur Verfügung steht, nimmt man häufig ein Absinken des Blutspiegels vor der nächsten Einnahme in Kauf. Deshalb sollten Arzneiformen einen gewissen Teil des Wirkstoffs sofort freisetzen, um schnell eine wirksame Konzentration zu erreichen und den Rest langsam und gleichmäßig abgeben, um die wirksame Konzentration längere Zeit aufrechtzuerhalten. Für andere Wirtschaftsbereiche wie z. B. Düngemittel- oder Schädlingsbekämpfungsfabrikation ergeben sich prinzipiell ähnliche Problemstellungen.

2. Form und Aufbau des Präparats

Das Präparat hat vorzugsweise eine angenäherte Kugelform mit einem Durchmesser von vorzugsweise 0,63-1,25 mm, möglich ist im Prinzip jeder Durchmesser. Als Arzneiform wird es vorzugsweise in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verarbeitet.

Es besteht aus dem Wirkstoff, der in fester Form in einen inaktiven Hilfsstoff eingebettet ist. Diese Matrix besteht aus mindestens zwei Schichten mit unterschiedlichem Verhältnis von Wirkstoff zu Hilfsstoff. Die innere Schicht enthält einen höheren Anteil an Wirkstoff als die folgende und würde für sich genommen keine Verzögerung der Freisetzung bewirken. Die folgende Schicht enthält einen höheren Anteil an Hilfsstoff und regelt die Freisetzung des Wirkstoffs aus der inneren Schicht.

Enthält diese Schicht selbst Wirkstoff, so führt dies zur Freisetzung eines Teils des Wirkstoffs sofort nach Kontakt mit dem Lösungsmittel. Enthält sie keinen Wirkstoff, sondern einen weiteren, im Lösungsmittel löslichen Hilfsstoff, so entsteht ein Präparat, das den Wirkstoff nach einer gewissen Verzögerungszeit gleichmäßig freisetzt. In manchen Fällen kann auf die zweite Schicht eine dritte folgen, die wieder selbst zu keiner Verzögerung der Freisetzung führt und den schnell freisetzenden Anteil des Präparats erhöht (s. Zeichnung 1).

2.1. Freisetzung aus kugelförmigen Matrixsystemen

Die Freigabe aus Matrizes erfolgt im allgemeinen linear gegen die Wurzel aus der Zeit (Higuchi, 1), also mit der Zeit abnehmend. Für viele Anwendungsbereiche ist jedoch eine gleichmäßige Freisetzung über einen längeren Zeitraum erwünscht. Die Freisetzung eines Teils des Wirkstoffs zu Beginn der Freisetzung ist z. B. bei Arzneiformen häufig erwünscht, aber auch bei anderen Anwendungsbereichen häufig sinnvoll.

Für Retardarzneiformen scheint die Freisetzung einer Initialdosis - zum Ausgleich des Blutspiegelabfalls am Ende des Dosierungsin tervalls - mit anschließender Freisetzung 0. Ordnung optimal. Membranpellets, die eine Freisetzung 0. Ordnung bieten, werfen hinsichtlich der Initialdosis Probleme auf, die entweder durch Zumischen einer schnell freisetzenden Form (2) oder durch Auftragen einer Initialschicht über die Membran (3) gelöst werden können. Beide Lösungsmöglichkeiten sind relativ aufwendig und erhöhen die Unsicherheit der Freigabe. Deshalb mangelt es nicht an Versuchen Matrixsysteme - die von sich aus eine Initialdosis liefern - mit Freisetzung 0. Ordnung zu entwickeln. Matrixsysteme können Arzneistoff nach 0. Ordnung freisetzen, wenn der freigabekontrollierende Prozeß nicht die Diffusion aus der Matrix ist, sondern z. B. ihre Erosion (4) oder das Eindringen von Wasser in die quellende Matrix (5). Auch der Einfluß eingeschlossener Luft kann zu einer solchen Freigabe führen (6). Weiterer Ansatzpunkt ist die Änderung der Geometrie der Arzneiform. Kuu und Yalkowsky beschreiben eine von einer undurchlässigen Membran umgebene Matrix. In die Membran werden nach genauer Berechnung eine große Zahl von Löchern produziert. Es resultiert eine Freigaberate, die nach initialem Absinken einen konstanten Wert erreicht (7). Ähnlich verhält sich eine Matrix-Halbkugel, die undurchlässig umhüllt ist, mit einer Freigabeöffnung zentral auf der planaren Fläche (8).

2.2 Freisetzung aus Matrizes bei denen der Polymeranteil von innen nach außen ansteigt

Patentiert ist die Herstellung solcher Matrizes in Kugelform durch Besprühen von wirkstofffreien Vorlagen mit einer Arzneistoff-Polymerlösung (Bogentoft, 9,10). Der Anstieg des Polymeranteils wird dabei erreicht, indem zur Sprühlösung während des Aufbaus zusätzliche Mengen an reiner Polymerlösung zugemischt werden. Lee erreicht eine inhomogene Arzneistoffverteilung durch partielles Auslaugen homogener Matrizes durch ein geeignetes Lösungsmittel und beschreibt hierfür eine Freisetzung, die für einen längeren Zeitraum in etwa 0. Ordnung entspricht (11, 12). Ähnlich verfahren Graham und McNeil. Sie stellen ein einseitig verschlossenes Rohr aus Polyethylenoxid her, beladen es zunächst gleichförmig mit Morphin, um es dann auf der äußeren Seite mit einer höher konzentrierten Morphinlösung zu beladen. Diese Lösung wird entfernt, bevor die ganze Matrix sich vollgesaugt hat. Danach wird getrocknet und das Rohr innen mit einer noch stärker konzentrierten Morphinlösung befüllt und erneut getrocknet. Danach wird das Rohr verschlossen. Es entsteht so ein U-förmiges Konzentrationsprofil in der Matrix und das erwünschte Freigabe profil (13).

Alle Verfahren, außer dem von Bogentoft gewählten, sind erheblich aufwendiger als das erfindungsgemäße Verfahren und führen nicht zu einem geschichteten Aufbau des Matrixsystems. Bogentoft beschreibt kontinuierliche und diskontinuierliche Konzentrationsverläufe mit abnehmender Konzentration der aktiven Komponente in Richtung vom Kern nach außen, erzielt durch Verdünnen der Sprühlösung während des Aufbaus. Das erfindungsgemäße Präparat hat einen Schichtaufbau, bei dem die äußere Schicht die anfängliche Freisetzung des Wirkstoffs steuert und deshalb auch einen wieder höheren Anteil des Wirkstoffs oder aber überhaupt keinen Wirkstoff beinhalten kann. Die initiale Freisetzung beruht auf dem Lösungsmittel direkt zugänglichen Theophyllinkristallen. Danach erfolgt die Freisetzung aus der Schicht mit höherem Anteil an Matrixbildner. Nach vollständigem Herauslösen des Arzneistoffs aus dieser Schicht folgt eine Freisetzung 0. Ordnung durch den Matrixanteil dieser Schicht, der als Schwamm übrigbleibt und wie eine Membran wirkt.

Alle vorgenannten Herstellungskonzepte gehen von Suspensionen oder Lösungen des Wirkstoffs aus. Mit Rotorpelletierungsanlagen ist der Aufbau derartiger Matrizes unter Verwendung von gepulvertem Arzneistoff und Polymerlösung möglich. Hierdurch wird die Verarbeitung von Wirkstoffen möglich, die - mit vertretbarem Aufwand - nicht zu versprühbaren Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden können. Außerdem wird die Variation des Verhältnisses von Arzneistoff zu Polymer dadurch einfacher und sparsamer, da weniger Flüssigkeit weggetrocknet werden muß.

2.3. Erzielbare Vorteile des erfindungsgemäßen Produkts

Die Freisetzung eines Wirkstoffs kann sowohl hinsichtlich der Freisetzungsrate, als auch des anfänglich schnell freigesetzten Anteils als auch hinsichtlich der Zeit bis zum Beginn der Freisetzung geregelt werden. Die Herstellung des Produkts ist verhältnismäßig einfach und kann in vielen Fällen unter Verwendung nur eines Hilfsstoffs in einem Gerät durchgeführt werden.

3. Herstellung des erfindungsgemäßen Präparats

Gute Möglichkeiten zum gezielten Aufbau solcher Pellets bieten Rotorpelletierungsanlagen wie der CF-Granulator [1] oder der Rotor-WSG [2]. Diese Geräte sind in Fachkreisen bekannt. Im Arbeitskreis Frömming wurde von Bothmann ein Laborgerät gebaut, das die Herstellung im Kleinmaßstab nach gleichem Arbeitsprinzip ermöglicht (14).

Neutralpellets (z. B. Saccharosekügelchen, 0,5-0,6 mm) als Vorlage werden durch Aufsprühen polymerhaltiger Lösung unter Zugabe des Arzneistoffs in Pulverform zum Arzneistoffpellet aufgebaut. Eine Veränderung des Verhältnisses von Flüssigkeits- zu Pulverzugabe während des Aufbauprozesses ermöglicht die Herstellung des gewünschten Matrixsystems. Je nach Art des verwendeten Wirkstoffs kann die Konzentration des Wirkstoffs in der inneren Schicht zwischen 0,1 und 100% betragen, die Konzentrtion des freigaberegelnden Hilfsstoffs in der folgenden Schicht zwischen 5 und 99%.

Einige kleine Einbauten im Gerät verbessern die Kontrolle der Herstellung, sind aber für die Herstellung des erfindungsgemäßen Präparats nicht zwingend notwendig.

Eine Schikane, die kurz vor der Sprühdüse angeordnet ist, zerteilt das Gut und führt zur vollständigen Bedeckung des Rotorbodens unter der Sprühdüse. Dadurch wird die Mindestbeladungsmenge verkleinert und ein Aufbau auf über das Achtfache der Mindestbeladungsmenge ermöglicht.

Zur Verminderung des Pulververlustes wurde die Luftmenge, die unterhalb der Pulverzugabe durch den Spalt zwischen Rotor und Stator strömt, verringert. Dazu wurde aus Aluminium ein Kreissegment von ca. ¹/₃ Kreisumfang hergestellt und im Überdruckraum unter dem Rotor verstellbar eingebaut. Es erhöht den Luftwiderstand am gewünschten Abschnitt des Spaltes und vermindert damit die dem Pulver entgegenströmende Luftmenge. Die insgesamt durch die Maschine strömende Luftmenge bleibt praktisch unverändert.

Zur Steuerung des Prozesses wurden Temperaturfühler für Zuluft, Gut und Abluft angebracht.

4. Art von Wirkstoff und Hilfsstoffen

Als Wirkstoff sind prinzipiell alle wirksamen Stoffe denkbar, bei denen eine langandauernde Aufrechterhaltung einer Mindestkonzentration in einem Medium wünschenswert ist, oder ein langsames Anfluten nach einer gewissen Verzögerungszeit. In der Pharmazie wären dies z. B. einerseits Arzneimittel, die für chronische Krankheiten oder Befindlichkeitsstörungen angewendet werden, andererseits Medikamente, deren Wirkungseintritt aus chronopharmakologischen Gründen zu einer Zeit erfolgen soll, zu der eine Einnahme unbequem ist (z. B. Corticoide).

Der die Freigabe regelnde Hilfsstoff kann je nach Art und Menge des zu verarbeitenden Wirkstoffs ausgewählt werden, wobei vorzugsweise Polymere (z. B. Polyethylen, Polymethylmethacrylat, Polyvinylacetat, Ethylcellulose) oder lipophile Substanzen (z. B. Wachse, Fettsäuren und -ester) eingesetzt werden.

Ist nicht die Freigabe einer Initialdosis, sondern die zeitliche Verzögerung der Freisetzung das Ziel des Präparats, so enthält die auf die innere Schicht folgende Schicht einen zweiten Hilfsstoff, der im angestrebten Lösungsmedium (meist Wasser oder Körperflüssigkeiten) löslich ist und lediglich als Füllstoff für die Matrix dient. Hier ist deshalb eine Fülle unterschiedlichster Hilfsstoffe denkbar.

Weitere Hilfsstoffe sind das Lösungsmittel der Sprühflüssigkeit und Hilfsstoffe zur Verbesserung der Eigenschaften des Pulvers bzw. Füllstoffe für dieses Pulver, sofern nur wenig Wirkstoff eingearbeitet werden soll.

Bei dem verwendeten Herstellungsverfahren ist der Einsatz von Kernmaterial notwendig. Dieses besteht entweder aus Wirkstoff oder aus einer inaktiven Substanz wie z. B. Saccharose, Lactose. Vorzugsweise handelt es sich um kugelige Partikeln mit 0,2 bis 1,0 mm Durchmesser. Bei einer anderen Herstellungsweise des erfindungsgemäßen Präparats könnte der Einsatz von Kernmaterial auch entfallen.

Beispiel

Auf 100,0 g Neutralpellets der Größe 0,6-0,5 mm [3] wurde eine Pulvermischung aus 96,5% Theophyllin wasserfrei [4], 3% Talkum und 0,5% Aerosil R 972 [5] gleichzeitig mit einer Sprühlösung aus 5% Polyvinylacetat [6] in Ethanol 96% aufgebracht. Die Heizung der Zuluft wurde so eingestellt, daß eine möglichst günstige Feuchtigkeit des Guts erzielt wurde (Guttemperatur ∼15°C). Die Pulverzufuhr betrug anfänglich 3,4 g/min, die Sprührate 5,2 g/min, beide wurden dem wachsenden Gut angepaßt. Der Anteil von Polyvinylacetat am gesamten zugeführten Feststoff betrug in dieser Phase 6,6%.

Nach Aufbau auf einen Durchmesser von etwa 1,0 mm wurde das Gut entnommen und gesiebt. Mit 71,0 g der entstandenen Pellets der Korngröße 1,25-1,0 mm wurde weitergearbeitet, indem obige Pulvermischung und eine Sprühlösung aus 7% Polyvinylacetat [6] in Ethanol 96% aufgebracht wurde. Die Pulverzufuhr betrug 1,0 g/min, die Sprührate 4,7 g/min, der Anteil von Polyvinylacetat am gesamten zugeführten Feststoff betrug 25,0%.
(Zuluft: 400 l/min, geregelt bis 80°C; gesprüht mit Zweistoffdüse)

Nach Zugabe gewisser Mengen an Sprühlösung und Pulvermischung (s. Tabelle 1) wurde die Charge jeweils entnommen und so geteilt, daß ein Teil für Freisetzungsprüfungen verblieb und die Restmenge von jeweils ∼70 g für den weiteren Aufbau verwendet werden konnte.

Tabelle 1

Es entstanden so 5 verschiedene Chargen, deren Freisetzung in der Durchflußzelle nach DAC 15 in 1 l Phosphatpuffer pH 6,0 (DAB 9) 16 mit einer Flußrate vo 16 ml/min getestet wurde.

Tabelle 1

Theophyllin freigesetzt [%] ± s_rel

(Ch.: 080982 - 5)

Literaturverzeichnis

1) Higuchi, T., J. Pharm. Sci. 52, 1145-1149, (1963).
2) Förster, H., Dissertation, Düsseldorf (1981).
3) Zerbe, H., EP 01 63 000 A 3 vom 18. 03. 1987.
4) Lagas, M., Jonkman, J. H. G., Drug Dev. Ind. Pharm. 12, 489-506, (1986).
5) Peppas, N. A. in: B. W. Müller (ed.), Controlled Drug Delivery, APV Reihe Bd. 17, Stuttgart (1987), S. 161-173.
6) Korsmeyer, R. W., Gurny, R., Doelker, E., Buri, P., Peppas, N. A., J. Pharm. Sci. 72, 1189-1191, (1983).
7) Kuu, W. Y., Yalkoosky, S. H., J. Pharm. Sci. 74, 926-933, (1985).
8) Rhine, W. D., Sukhatme, V., Hsieh, D.S.T., Langer, R. S. in: Baker, R. (ed)., Controlled Release of Bioactive Materials, Academic Press, New York (1980), S. 177-187.
9) Bogentoft, C. B., Appelgren, H., US-Patent 42 89 795, (1981).
10) Bogentoft, C. B., Appelgren, H., DE-2651176 C 2, (1987).
11) Lee, P. I., J. Pharm. Sci. 73, 1344-1347, (1984).
12) Lee, P. I., Polymer 25, 973-978, (1984).
13) Graham, N. B., Mc Neill, M. E., Biomaterials 5, 27-36, (1984).
14) Bothmann, V., Dissertation, Berlin, 1987.
15) Deutscher Arzneimittelcodex ABDA (Hrsg.:) Gesamtausgabe in 3 Bänden inkl. unveränderte Teile des DAC 1979, Stuttgart - Frankfurt a. Main, 1979/1986.
16) Deutsches Arzneibuch, 9. Ausgabe, Stuttgart und Frankfurt a. M. 1986.

Bezugsquellen

[1] CF-Granulator: Fa. Freund Industrial Co., Tokyo
[2] Rotor-WSG: Fa. Glatt, D-Bingen
[3] Neutralpellets: Fa. Werner, D-Tornesch
[4] Theophyllin, wasserfreies Pulver: Fa. Knoll AG
[5] Aerosil R 972: Fa. Degussa
[6] Polyvinylacetat: Vinnapas® B17, Fa. Wacker Chemie

Claims

1. Präparat mit geregelter Wirkstoffabgabe, bestehend aus Formlingen mit wenigstens einem Wirkstoff und wenigstens einer die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung regelnden, inaktiven Komponente, wobei der Aufbau aus 2 bis 4 Schichten besteht, dadurch gekennzeichnet, daß

a) die innerste Schicht aus einem inaktiven Kern besteht oder mit der nach außen folgenden identisch ist,
b) die nach außen hin folgende Schicht aus Wirkstoff und möglicherweise zusätzlich aus inaktiver Komponente besteht, die nach Art oder Menge nicht geeignet ist, die Wirkstofffreigabe wesentlich zu regeln,
c) die darauffolgende Schicht den höchsten Anteil an der inaktiven, die Geschwindigkeit der Freisetzung regelnden Komponente und zusätzlich feste Bestandteile nach Art einer Matrix enthält und die Geschwindigkeit der Freisetzung regelt und
d) möglicherweise eine weitere Schicht folgt, die die schnelle Freisetzung des Wirkstoffs zu Beginn regelt, aber keinen wesentlichen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Freisetzung hat.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die unter 1.c) genannte Schicht die aktive Komponente enthält und gleichzeitig die Geschwindigkeit der Freisetzung und den Anteil an sofort freigesetztem Wirkstoff regelt.

3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die unter 1.c) genannte Schicht eine weitere inaktive Komponente enthält und gleichzeitig die Geschwindigkeit der Freisetzung und den Zeitpunkt des Beginns der Freisetzung regelt.

4. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff bei der Herstellung als Feststoff zugeführt wurde.

5. Präparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz aus einer Substanz mit lipophilen Eigenschaften besteht.

6. Präparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz aus einem Polymer besteht.

7. Präparat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die innerste Schicht der Formlinge einen Durchmesser von wenigstens 0,2 mm besitzt.

8. Präparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Formlinge insgesamt einen Durchmesser von 0,3 bis 15 mm, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 mm haben.

9. Verfahren zur Herstellung von Präparaten nach Anspruch 1 bis 2 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung in einem zum Größenaufbau von Partikeln auf feuchtem Weg geeigneten Gerät erfolgt unter Verwendung eines wirkstoffhaltigen Pulvers und einer Lösung oder Suspension der inaktiven, die Freisetzung regelnden Substanz in einem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel.

10. Verfahren zur Herstellung von Präparaten nach Anspruch 1 bis 2 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung in einem zum Größenaufbau von Partikeln auf feuchtem Weg geeigneten Gerät erfolgt unter Verwendung eines wirkstoffhaltigen Pulvers und einer Lösung oder Suspension der inaktiven, die Freisetzung regelnden Substanz in einem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel, wobei die Veränderung des Verhältnisses von Pulver- zu Flüssigkeitszufuhr zum gewünschten Produktaufbau führt.