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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pulvrige Zusammensetzung zur
nasalen Verabreichung, bei welcher die Absorption eines Wirkstoffs
durch die Nasenschleimhaut verbessert ist. Genauer gesagt, stellt
die vorliegende Erfindung eine pulvrige Zusammensetzung zur nasalen
Verabreichung bereit, welche eine hohe maximale Blutkonzentration
zeigen kann, indem ein Paar von Grundmaterialien spezifischer Art
vermischt wird, welche eine spezifische Zusammensetzung im Hinblick
auf den Zustand des Vorliegens des Wirkstoffs in den Grundmaterialien
aufweisen.
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Technischer
Hintergrund
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Bei
einem Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen Wirkstoff wie z.B. einem
entzündungshemmenden
Steroid ist beispielsweise die Entwicklung einer pharmazeutischen
Zubereitung zur nasalen Verabreichung aufgrund der Tatsache wünschenswert,
dass (1) die topische Nasenschleimhaut einen objektiven Wirkort
darstellen kann, (2) von der pharmazeutischen Zubereitung zur nasalen
Verabreichung eine schnelle Wirkung erwartet werden kann, (3) andererseits
die Absorption bei oraler Verabreichung bei einigen Wirkstoffen
niedrig ist, usw..
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Weiterhin
werden viele Peptid-/proteinartige Wirkstoffe vom Körper nicht
leicht absorbiert, insbesondere, weil sie im gastrointestinalen
Trakt bei oraler Verabreichung leicht durch proteolytische Enzyme
zersetzt werden. Daher ist man oft dazu gezwungen, einen solchen
Wirkstoff mittels Injektion zu verabreichen, um diesen therapeutisch
einzusetzen. Leider stellt eine Injektion eine Belastung wie z.B.
Schmerz, Krankenhausaufent halt, etc. für den Patienten dar. Daher
ist es wünschenswert,
eine pharmazeutische Zubereitung zur nicht-invasiven Verabreichung
wie z.B. zur nasalen Verabreichung zu entwickeln, welche eine Injektion
ersetzen kann.
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Die
nasale Verabreichung, bei welcher ein Wirkstoff durch die Nasenschleimhaut
in den Blutstrom überführt wird,
wird als ein Verfahren zur nicht-injektiven Verabreichung zusammen
mit der transdermalen Verabreichung, der transokularen Verabreichung,
der transrektalen Verabreichung, der transpulmonaren Verabreichung,
etc. intensiv untersucht. Unter diesen nicht-injektiven Verabreichungsverfahren
ist es bei der nasalen Verabreichung leicht, einen Wirkstoff zu
verabreichen. Darüber
hinaus wird die nasale Verabreichung unter den nichtinjektiven Verabreichungsverfahren
hinsichtlich der Absorption des Wirkstoffs als überlegen angesehen, da das
Blutgefäßsystem
in der Nasenschleimhaut besser entwickelt ist als in der Haut, der
Augenschleimhaut, der Rektalschleimhaut, etc.. Daher wurde bei einigen
Wirkstoffen eine pharmazeutische Zubereitung zur nasalen Verabreichung
in die Praxis umgesetzt. Darüber
hinaus erfolgt die Überführung eines
Wirkstoffs in das Blut bei nasaler Verabreichung schneller als bei
oraler Verabreichung, und es ist zu erwarten, dass die nasale Verabreichung ähnlich wie
die Injektion einen unmittelbaren Effekt zeigt. Andererseits hängt die
Absorption eines Wirkstoffs durch die Nasenschleimhaut von den physikalischen
Eigenschaften, wie z.B. der Lipophilie des Wirkstoffs sowie dem
Molekulargewicht etc. ab. Es wird darauf hingewiesen, dass ein Wirkstoff,
welcher eine hohe Wasserlöslichkeit
aufweist, ein Wirkstoff, welcher eine hohe Lipophilie aufweist,
ein Peptid-/proteinartiger Wirkstoff mit einem hohen Molekulargewicht
etc. im allgemeinen eine niedrige Absorption durch die Nasenschleimhaut
aufweist. Unter diesen Umständen
wurden einige Erfindungen zur Verbesserung der Absorption eines
solchen Wirkstoffs durch die Nasenschleimhaut vorgeschlagen.
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So
beschrieb z.B. Suzuki, et al. [(geprüfte) japanische Patentveröffentlichung
60(1985)-34925]
eine pharmazeutische Zubereitung für die Nasenhöhle mit
lang anhaltender Wirkung, welche einen Celluloseether und einen
Wirkstoff umfasst.
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Diese
pharmazeutische Zubereitung für
die Nasenhöhle
mit langer anhaltender Wirkung gemäß der besagten Patentveröffentlichung
zielt darauf, eine Anhaftung des Wirkstoffs an die Nasenschleimhaut
sowie eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs über eine lange Zeitdauer zu
ermöglichen.
Einige der Aufgaben, d.h., dass der Wirkstoff durch die Nasenschleimhaut
absorbiert wird und eine wirksame Menge des Wirkstoffs fortwährend freigesetzt
wird, wurden erreicht. Indessen liegt die hauptsächliche Aufgabe der pharmazeutischen
Zubereitung mit lang anhaltender Wirkung des besagten Patents bei
der langsamen Freisetzung des Wirkstoffs, und es erscheint demgemäss, dass
die Verbesserung der Absorption des Wirkstoffs nicht immer ausreichend
ist. Die in dem besagten Patent konkret als bevorzugte Beispiele
zitierten Wirkstoffe umfassen ein entzündungshemmendes Steroid, einen
analgetischen entzündungshemmenden
Wirkstoff, einen Antihistamin-Wirkstoff, einen Wirkstoff mit antiallergischer
Wirkung etc., bei denen die Aufrechterhaltung einer topischen Konzentration
wichtiger ist als die systemische Absorption.
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Bei
einer pharmazeutischen Zubereitung für die Nasenhöhle mit
langer anhaltender Wirkung gemäß der besagten
Patentveröffentlichung
wird angenommen, dass ein hohes pernasales Absorptionsverhältnis bei einem
Wirkstoff mit einer hohen Wasserlöslichkeit, einem Wirkstoff
mit einer hohen Lipophilie oder einem Peptid-/proteinartigen Wirkstoff
mit einem hohen Molekulargewicht kaum erreicht wird. Unter diesen
Umständen ist
die Entwicklung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verabreichung
eines solchen Wirkstoffs auf die Nasenschleimhaut, welche diesen
im Hinblick auf die Heilwirkung und die Wirksamkeit der Heilung
effektiv verwenden kann, sehr wünschenswert.
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Nolte
et al. (Hormone Metabolic Research, Band 22, 170–174, 1991) und Bruice et al.,
(Diabetic Medicine, Band 8, 366–370,
1991) berichteten über
Insulinzubereitungen zur nasalen Verabreichung, welche Natriumglycolat
oder Natriumtaurofusidat als absorptionsfördernde Mittel enthalten. Diese
absorptionsfördernden Mittel
bringen indessen Probleme hinsichtlich der Irritation der Nasenschleimhaut
mit sich, und diese Zubereitungen wurden bis jetzt noch nicht in
die Praxis umgesetzt.
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Andererseits
beschrieb Suzuki et al. [(geprüfte)
japanische Patentveröffentlichung
62(1987)-42888] eine pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung,
welche eine hervorragende Absorption durch die Nasenschleimhaut
aufweist und ein Polypeptid sowie ein wasserabsorbierendes und wasserunlösliches Grundmaterial
umfasst. Sie berichteten, dass bei dieser Zusammensetzung die nasale
Absorption des Polypeptids ohne die Verwendung eines absorptionsfördernden
Mittels erreicht wurde.
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Indessen übertrifft
selbst bei einer Zusammensetzung gemäß der obigen Patentveröffentlichung
keiner der nasalen Absorptionsanteile für Polypeptide [d.h. die Fläche unter
der Blutkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) nach nasaler Verabreichung]
10–20
% des AUC-Wertes
bei einer Injektion. So betrug beispielsweise in Beispiel 4 dieser
Patentveröffentlichung
die maximale Blutkonzentration an Insulin weniger als 200 μU/ml, wenn
einem Kaninchen 10 Einheiten an Insulin verabreicht wurden, und
dies entsprach etwa 20 der maximalen Blutkonzentration, die bei
einer Injektion derselben Menge an Insulin erhalten wurde. Der anhand
des AUC-Wertes bestimmte absorbierte Anteil der nasalen Zubereitung
wird auf weniger als 10% des aus einer Injektion absorbierten Anteils
geschätzt.
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Diese
Patentveröffentlichung
beschreibt die kombinierte Verwendung eines wasserabsorbierenden und
wasserunlöslichen
Grundmaterials mit einem wasserabsorbierenden und wasserlöslichen
Grundmaterial in einer Menge von 0,1 bis 60 Gew.-%, basierend auf
dem wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterial, besonders
bevorzugt 1 bis 50 Gew.-%.
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Indessen
wird im Hinblick auf die Aufgaben und Wirkungen der kombinierten
Verwendung lediglich der Effekt der langsamen Freisetzung (langsame
Freisetzbarkeit und Nachhaltigkeit) im Vergleich zur alleinigen Verwendung
eines wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterials beschrieben.
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Dohi
et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., Controlled
Release Society, Inc., beschreibt die erhöhte nasale Absorption von Peptiden
unter Verwendung von Pulverzubereitungen, welche ein wasserabsorbierendes
und -unlösliches
Bindemittel und ein wasserabsorbierendes und gelbildendes Bindemittel
umfassen.
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Es
existiert darüber
hinaus keine Beschreibung hinsichtlich der Verwendung eines Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen
Wirkstoffs anstelle eines Polypeptids.
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Darüber hinaus
erwähnt
diese Patenanmeldung, obwohl sie eine Anzahl von wasserabsorbierenden und
wasserunlöslichen
Grundmaterialien einschließlich
kristalliner Cellulo se und einer Anzahl von wasserabsorbierenden
und wasserlöslichen
Grundmaterialien einschließlich
Hydroxypropylcellulose zitiert, in keiner Weise, dass eine Kombination
von Grundmaterialien spezifischer Arten, spezifischer Zusammensetzungen und
spezifischer Teilchengrößen eine
pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung zur Verfügung stellen
kann, welche eine hervorragende maximale Blutkonzentration eines
Peptid-/proteinartigen
Wirkstoffs oder eines Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen Wirkstoffs
zeigen kann.
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Im
allgemeinen ist ein Peptid-/proteinartiger Wirkstoff teuer und dann,
wenn der absorbierte Anteil gering ist, besteht weiterhin die Tendenz,
dass seine Blutkonzentration stark variiert und eine erwartete Heilwirkung
in vielen Fällen
nicht in stabiler Art und Weise erhalten wird. Es ist daher wünschenswert,
eine Zusammensetzung eines Peptid-/proteinartigen Wirkstoffs zur nasalen
Verabreichung bereitzustellen, welche in der Lage ist, eine höhere Absorptionsrate
zu ergeben. Darüber
hinaus ist es sehr wünschenswert,
eine Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung bereitzustellen,
welche sicher ist und in der Lage ist, gleichzeitig eine höhere Absorptionsrate
zu ergeben. Weiterhin ist es wünschenswert,
eine Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung bereitzustellen,
welche in der Lage ist, eine höhere
maximale Blutkonzentration zu ergeben. Die Situation stellt sich
gleichermaßen
im Falle von Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen Wirkstoffen dar.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung
zur nasalen Verabreichung mit hervorragender Absorption eines Wirkstoffs
bereitzustellen.
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Eine
andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung
zur nasalen Verabreichung bereitzustellen, welche in der Lage ist,
eine hohe Absorption des Wirkstoffs zu zeigen, insbesondere eine
höhere
maximale Blutkonzentration.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Zusammensetzung
zur nasalen Verabreichung bereitzustellen, welche in der Lage ist,
eine hohe Absorption zu zeigen, insbesondere eine höhere maximale
Blutkonzentration, und zwar selbst für einen Wirkstoff, welcher
eine große
Wasserlöslichkeit aufweist,
einen Wirkstoff, welcher eine hohe Lipophilie aufweist, oder einen
Peptid-/proteinartigen Wirkstoff mit einem höheren Molekulargewicht.
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine
Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung bereitzustellen, welche
in der Lage ist, eine noch ausgezeichnetere Absorption zu zeigen, welche
insbesondere in der Lage ist, eine höhere maximale Blutkonzentration
zu zeigen, und zwar auch für einen
Wirkstoff, welcher von Natur aus eine hervorragende nasale Absorption
zeigen kann, d.h., einen Wirkstoff, welcher weder eine hohe Wasserlöslichkeit
noch eine hohe Lipophilie aufweist, einen Wirkstoff, welcher kein
Nicht-Peptid-/nicht-proteinartiger Wirkstoff ist, etc..
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Noch
eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine
Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung bereitzustellen, welche
den obigen Aufgaben entspricht und gleichzeitig eine hervorragende
Sicherheit aufweist.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben aufwendige Untersuchungen
durchgeführt,
um die oben genannten Aufgaben zu lösen, und haben die vorliegende
Erfindung fertiggestellt, indem sie herausgefunden haben, dass man
eine neue pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung bereitstellen
kann, welche eine hervorragende Absorption durch die Nasenschleimhaut
aufweist, indem ein Paar von Grundmaterialien spezifischer Art verwendet
wird, welche eine spezifische Zusammensetzung aufweisen, und indem der
Zustand des Vorliegens eines Hauptwirkstoffs in den Grundmaterialien
spezifiziert wird, und zwar selbst im Falle eines Wirkstoffs, welcher
eine niedrige Absorption durch die Nasenschleimhaut aufweist, oder
im Falle eines Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen Wirkstoffs.
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Kurzbeschreibung
der Zeichnung
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1 zeigt
Konzentrationen von FITC-Dextran (FD4) (ng/ml) an, nachdem eine
pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden
Erfindung (Beispiel 66: -O-), welche eine verbesserte Absorption
aufweist, sowie pulvrige Zusammensetzungen zur nasalen Verabreichung
gemäß den Vergleichsbeispielen
(Vergleichsbeispiele 58, 59 und 60: -⎕-, -Δ- bzw, -x-)
an Kaninchen verabreicht wurden.
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Beschreibung
der Erfindung
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist eine pulvrige Zusammensetzung zur
nasalen Verabreichung, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass
- (1) die Zusammensetzung (i) ein Arzneimittel,
(ii) ein wasserabsorbierendes und gelbildendes Grundlagenmaterial
einer oder mehrerer Art(en), ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, und (iii)
ein wasserabsorbierendes und wasserunlösliches Grundlagenmaterial
einer oder mehrerer Art(en), ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
kristalline Cellulose, α-Cellulose,
vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Stärke, Gelatine,
Casein, Tragant-Gummi, Polyvinylpyrrolidon, Chitin und Chitosan, enthält,
- (2) der Gehalt des wasserlöslichen
und gelbildenden Grundlagenmaterials etwa 5–40 Gew.-%, bezogen auf das
gesamte wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundlagenmaterial und
das wasserabsorbierende und gelbildende Grundlagenmaterial, beträgt und
- (3) das Arzneimittel ungleich mehr auf/in dem wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundlagenmaterial als auf/in dem wasserabsorbierenden und gelbildenden
Grundlagenmaterial verteilt ist,
wobei (i) die durchschnittlichen
Teilchendurchmesser des wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundlagenmaterials
und des wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundlagenmaterials
zu mindestens 90 Gew.-%, bezogen auf die Teilchen, in einem Bereich
von 10–350 μm liegen
und (ii) der Zustand, in dem das Arzneimittel ungleich mehr auf/in
dem wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundlagenmaterials
als auf/in dem wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundlagenmaterial
verteilt ist, ein Zustand ist, in dem das Arzneimittel an dem wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundlagenmaterial in einer größeren Menge
als in einem Zustand, in welchem das Arzneimittel an beide Grundlagenmaterialien
anhaftet, nach deren Mischungsverhältnis anhaftet.
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Bester Modus
zur Durchführung
der Erfindung
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Bevorzugte
Beispiele eines Wirkstoffs gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen Nicht-Peptid-/nicht-proteinartige Wirkstoffe
und Peptid-/proteinartige Wirkstoffe.
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Als
Nicht-Peptid-/nicht-proteinartiger Wirkstoff der vorliegenden Erfindung
kann eine Vielzahl von Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen Wirkstoffen
verwendet werden. Konkrete Beispiele des Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen
Wirkstoffs umfassen entzündungshemmende
Steroide oder nicht-steriodale entzündungshemmende Wirkstoffe,
analgetische entzündungshemmende
Mittel, Sedative, Behandlungsmittel für Depressionen, husten-stillende, schleimlösende Mittel,
Antihistaminika, Antiallergika, antiemetische Wirkstoffe, Hypnotika,
Vitaminzubereitungen, Geschlechtssteroidhormone, antineoplastische
Wirkstoffe, Antiarrhythmika, Antihypertonika, Anxiolytika, Psychpharmaka,
Antiulkus-Wirkstoffe,
Cardiotonika, Analgetika, Bronchodilatoren, Behandlungsmittel gegen
Fettleibigkeit, Antithrombose-Wirkstoffe, antidiabetische Wirkstoffe,
Muskelrelaxanzien, Antirheumatika etc. Als Nicht-Peptid-/nicht-proteinartiger
Wirkstoff können
ein oder mehrere Wirkstoffe, ausgewählt aus der diese Wirkstoffe
umfassenden Gruppe, verwendet werden. Von diesen werden ein oder
mehrere Wirkstoffe, ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend antiemetische Wirkstoffe, Hypnotika, Vitaminzubereitungen,
Geschlechtssteroidhormone und Analgetika bevorzugt.
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Genauer
gesagt, umfassen Beispiele des Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen
Wirkstoffs eine Art oder mehrere Arten von Wirkstoffen, ausgewählt aus
der Gruppe, umfassend die nachfolgenden Wirkstoffe: entzündungshemmende
Steroide oder nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe wie
z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason,
Beclometason, Fluticason, Mometason, Fluocortin, Budesonid, Salbutamol
und Salmeterol; analgetische entzündungshemmende Mittel wie z.B.
Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, Aminopyrin, Sulpyrin, Phenylbutazon,
Mefenamsäure,
Flufenamsäure,
Ibufenac, Ibuprofen, Aclofenac, Diclofenac und Indomethacin; Sedative
wie z.B. Scopolamin; Behandlungsmittel zur Depressionen wie z.B.
Imipramin; hustenstillende, schleimlösende Mittel wie z.B. Natriumcromoglycinsäuresalz, Ccdeinphosphat
und Isoproterenolhydrochlorid; Antihistaminika wie z.B. Diphenhydramin,
Triprolidin, Isothipendyl und Chlorpheniramin; Antiallergika wie
z.B, Amlexanox, Azelastin, Ozagrel, Tranilast und Ketotifen; antiemetische
Wirkstoffe wie z.B. Ondansetron, Granisetron, Metoclopramid, Cisaprid
und Domperidon; Hypnotika wie z.B. Brotizolam und Melatonin; Vitaminzubereitungen
wie z.B. Cyanocobalamin und Mecobalamin; Geschlechtssteroidhormone
wie z.B. Estradiol, Östriol,
Progesteron und Testosteron; antineoplastische Wirkstoffe wie z.B.
Tamoxifen und Tegafur; Anti arrhythmika wie z.B. Propranolol und
Atenolol; Antihypertonika wie z.B. Nicardipin; Anxiolytika wie z.B.
Diazepam; Psychopharmaka wie z.B. Nitrazepam; Antiulkus-Wirkstoffe
wie z.B, Cimetidin und Ranitidin; Cardiotonika wie z.B. Dopamin;
Analgetika wie z.B. Morphin und Buprenorphin; Bronchodilatoren wie
z.B. Oxitropium und Ozagrel; Behandlungsmittel gegen Fettleibigkeit
wie z.B. Mazindol; Antithrombosewirkstoffe wie z.B. Beraprost und
Carbacyclin; antidiabetische Wirkstoffe wie z.B. Acarbose und Sorbinil;
Muskelrelaxanzien wie z.B. Pinaverium und Inaperison; Antirheumatika
wie z.B. Actarit und Platonin; etc..
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Weiterhin
weist ein erfindungsgemäßer Peptid-/proteinartiger
Wirkstoff vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als 30.000
auf. Der Peptid-/proteinartige Wirkstoff mit einem Molekulargewicht
von weniger als 30.000 wird wie folgt exemplifiziert: luteinisierendes
Hormon freisetzende Hormone, Wachstumshormon freisetzende Faktoren,
Somatostatinderivate, Vasopressine, Oxytocine, Hirudinderivate,
Enkephaline, adrenocorticotrophe Hormonderivate, Bradykininderivate,
Calcitonine, Insuline, Glucagonderivate, Wachstumshormone, Wachstumshormon-freisetzende
Hormone, luteinisierende Hormone, Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren,
Calcitoningen-verwandte Peptide, atriale natriuretische Polypeptidderivate,
Interferone, Interleucine, Erythropoetin, Grunulocytenkolonienbildung-stimulierender
Faktor, Makrophagenbildung-stimulierender Faktor, Parathyroidhormone,
Parathyroidhormon-freisetzendes Hormon, Prolactin, Thyroid-stimulierendes
hormonfreisetzendes Hormon und Angiotensine. Als Peptid-/proteinartiger Wirkstoff
der vorliegenden Erfindung kann eine Sorte oder können mehrere
Sorten von Wirkstoffen, ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend die oben gezeigten Substanzen, als konkrete
Beispiele verwendet werden.
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Ein
wasserabsorbierendes und gelbildendes Grundmaterial der vorliegenden
Erfindung ist ein Grundmaterial einer Art oder mehrerer Arten, ausgewählt aus
der Gruppe, umfassend Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.
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Unter
diesen Grundmaterialien wird als wasserabsorbierendes und gelbildendes
Grundmaterial der vorliegenden Erfindung eine Art oder mehrere Arten,
ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose bevorzugt, und Hydroxypropylcellulose wird
besonders bevorzugt.
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Weiter
wird als Hydroxypropylcellulose eine Hydroxypropylcellulose bevorzugt,
welche eine Viskosität einer
2%igen wässrigen
Lösung
im Bereich von 150–4.000
cps aufweist. Viskosität
bedeutet hier eine kinematische Viskosität und kann mit einem Viskosimeter
bestimmt werden, wie z.B. einem Cannon-Fenske-Viskometer, einem
Viskosimeter vom Typ des Cannon-Fenske-Umkehrflussviskosimeters,
einem Ubbellohde-Viskosimeter oder einem Ostwald-Viskosimeter. Unter
diesen wird ein Ubbellohde-Viskosimeter bevorzugt, da er eine hohe
Messgenauigkeit ergibt. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen
Viskositätswerte
wurden bei 37°C
unter Verwendung des Ubbellohde-Viskosimeters,
hergestellt von Shibata Kagaku Kikai Kougaku Co., bestimmt. Obwohl
Hydroxypropylcellulose mit einer niedrigeren Viskosität erhältlich ist,
kann dann, wenn eine Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität von weniger
als 150 cps verwendet wird, die erfindungsgemäße Wirkung der Erhöhung der
maximalen Blutkonzentration nicht immer in ausreichendem Maße erreicht
werden.
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Ein
wasserabsorbierendes und wasserunlösliches Grundmaterial der vorliegenden
Erfindung ist eine oder sind mehrere Arten, ausgewählt aus
der Gruppe, umfassend kristalline Cellulose, α-Cellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose,
vernetzte Stärke,
Gelatine, Casein, Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon, Chitin und
Chitosan.
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Unter
diesen wird als wasserabsorbierendes und wasserunlösliches
Grundmaterial der vorliegenden Erfindung eine Art oder mehrere Arten,
ausgewählt
aus der Gruppe, umfassend kristalline Cellulose, α-Cellulose,
vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Stärke, Gelatine,
Casein, Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon, Chitin und Chitosan bevorzugt
und kristalline Cellulose wird besonders bevorzugt.
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Beispiele
einer bevorzugten Kombination eines wasserabsorbierenden und gelbildenden
Grundmaterials mit einem wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen
Grundmaterial umfassen eine Kombination zwischen beiden Grundmaterialien,
welche oben als bevorzugte Beispiele zitiert wurden. Die Kombination
von Hydroxypropylcellulose als wasserabsorbierendes und gelbildendes
Grundmaterial und kristalline Cellulose als wasserabsorbierendes
und wasserunlösliches
Grundmaterial wird besonders bevorzugt.
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Ein
wasserabsorbierendes und gelbildendes Grundmaterial der vorliegenden
Erfindung wird in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-%, basierend auf
der Gesamtmenge des wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen
Grundmaterials und des wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterials
verwendet.
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Die
Menge des wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterials hängt auch
von der Art des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung ab. In Fällen, in
denen der Wirkstoff ein Nicht-Peptid-/nicht-proteinartiger Wirkstoff
ist, beträgt
die Menge vorzugsweise etwa 20 bis 40 Gew.-%, da in diesem Bereich
ein deutlicher Erhöhungseffekt
der maximalen Blutkonzentration beobachtet wird.
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In
Fällen,
in denen ein Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ein Peptid-/proteinartiger
Wirkstoff ist, wird der Bereich der bevorzugten Menge des wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterials durch das Molekulargewicht des Wirkstoffs
weiter unterteilt. In den Fällen,
in denen das Molekulargewicht des Peptid-/proteinartigen Wirkstoffs
nicht weniger als 500 und weniger als 1.500 beträgt, wird ein ausgeprägter Erhöhungseffekt
der maximalen Blutkonzentration beobachtet, wenn die Menge des wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterials im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% liegt,
und ein besonders ausgeprägter
Effekt wird im Bereich von 20 bis 30 Gew.-% beobachtet. Weiter wird
in Fällen,
in denen das Molekulargewicht des Peptid-/proteinartigen Wirkstoffs
nicht weniger als 1.500 und nicht mehr als 30.000 beträgt, ein
ausgeprägter
Effekt der Erhöhung
der maximalen Blutkonzentration beobachtet, wenn die Menge des wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterials im Bereich von 5 bis 20 Gew.-% liegt,
und ein besonders ausgeprägter
Effekt wird im Bereich von 10 bis 20 Gew.% beobachtet.
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Beispiele
der Peptid-/proteinartigen Wirkstoffe mit einem Molekulargewicht
von nicht weniger als 500 und weniger als 1.500 umfassen Vasopressine,
luteinisierendes Hormonfreisetzende Hormone, Wachstumshormon-freisetzende
Hormone, Somatostatinderivate, Oxytocine, Hirudinderivate, Enkephaline,
adrenocorticotrope Hormonderivate, Bradykininderivate, etc.. Weiter
umfassen Beispiele des Peptid-/proteinhartigen Wirkstoffs mit einem
Molekulargewicht von nicht weniger als 500 und weniger als 30.000
Calcitone, Insuline, Glucagonderivate, Wachstumshormone, Wachstumshormon-freisetzende Hormone,
luteinisierende Hormone, insulinähnliche
Wachstumsfaktoren, Calcitonin-verwandte Peptide, atriale natriuretische
Polypeptidderivate, Interferone, Erythropoietin, Granulocytenkoloniebildung-stimulierenden
Faktor, Macrophagenbildung-stimulierender Faktor, Parathyroidhormone,
Parathyroidhormon-freisetzende Hormone, Prolactin, Thyroid-stimulierende
Hormon-freisetzende Hormone, Angiotensine etc..
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Eine
pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden
Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Wirkstoff ungleichmäßig mehr
auf/in einem wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterial als auf/in
einem wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterial in einem
Zustand dispergiert ist, in welchem der Wirkstoff an das wasserabsorbierende
und wasserunlösliche Grundmaterial
in einer größeren Menge
anhaftet, als in einem Zustand, in welchem der Wirkstoff an beide Grundmaterialien
in Übereinstimmung
mit ihrem Vermischungsverhältnis
anhaftet. Ein Zustand, in welchem 60 Gew.-% oder mehr, basierend
auf dem Wirkstoff, an das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial
anhaftet, wird bevorzugt. In diesen Zuständen sind die restlichen weniger
als 30 Gew.-% oder weniger als 20 Gew.-%, basierend auf dem Wirkstoff,
homogen in der Zusammensetzung frei dispergiert und/oder haften
an dem wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterial an.
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Das
Anhaften eines Wirkstoffs an ein Grundmaterial in der vorliegenden
Erfindung zeigt einen Zustand an, in welchem der Wirkstoff im anhaftenden
Zustand vollständig
auf der Oberfläche
des Grundmaterials existiert, ein Teil des Wirkstoffs im Grundmaterial
und der andere Teil auf der Oberfläche des Grundmaterials existiert
oder der Wirkstoff vollständig
im Grundmaterial existiert.
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Eine
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, in welcher ein Hauptwirkstoff
in einem spezifischen ungleichmäßigen Zustand
dispergiert ist, kann nach den nachfolgenden Herstellungsverfahren
1 oder 2 hergestellt werden.
- Verfahren 1: Ein Wirkstoff
mit mechanisch mit einem wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen
Grundmaterial vermischt, in welchem mindestens 90 Gew.-% der Teilchen
einen mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 350 μm aufweisen.
Anschließend
wird ein wasserabsorbierendes und gelbildendes Grundmaterial, in
welchem mindestens 90 Gew.-% der Teilchen einen mittleren Teilchendurchmesser
im Be reich von 10 bis 350 μm
aufweisen, zum resultierenden Gemisch hinzugegeben, und sie werden
mechanisch vermischt.
- Verfahren 2: Einem Wirkstoff wird ermöglicht, an ein wasserabsorbierendes
und wasserunlösliches
Grundmaterial mittels Gefriertrocknung anzuhaften, um ein Grundmaterial
mit anhaftendem Wirkstoff zu erhalten. Zum Gefriertrocknen werden
der Wirkstoff und das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial
in einer wässrigen
Lösung
aufgelöst
oder dispergiert und die resultierende Lösung oder Dispersion kann einem Gefriertrocknungsverfahren
unterzogen werden. Im Anschluss daran wird das gefriergetrocknete
Grundmaterial pulverisiert und gesiebt, so dass mindestens 90 Gew.-%
der resultierenden Teilchen einen mittleren Teilchendurchmesser
im Bereich von 10 bis 350 μm
aufweisen. Zur erhaltenen Pulverfraktion wird ein Pulver eines wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterials, in welchem mindestens 90 Gew.%
der Teilchen einen mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von
10 bis 350 μm
aufweisen, hinzugegeben und sie werden mechanisch vermischt.
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Diese
Herstellungsverfahren sind wünschenswert,
da mit ihnen leicht eine Zusammensetzung erhalten werden kann, welche
einen Zustand aufweist, in welchem der Wirkstoff mehr auf/in dem
wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterial als auf/in
dem wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterial dispergiert
ist. So kann beispielsweise beim ersten Herstellungsverfahren der
Wirkstoff kräftig
mit dem wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterial vermischt
werden, und anschließend
kann die erhaltene pulvrige Masse schwach mit dem wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterial vermischt werden. Beim zweiten Herstellungsverfahren
kann die erhaltene pulvrige Masse mit dem wasserabsorbierenden und
gelbildenden Grundmaterial entweder kräftig oder schwach mechanisch
vermischt werden.
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Beim
ersten Herstellungsverfahren sind in der erhaltenen Zusammensetzung
60 Gew.% oder mehr, basierend auf dem Wirkstoff, in einem Zustand
des Anhaftens an das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial
dispergiert. im zweiten Herstellungsverfahren sind 80 Gew.-% oder
mehr, basierend auf dem Wirkstoff, in einem Zustand des Anhaftens
an das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial dispergiert.
Das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial ist homogen
in der gesamten Zusammensetzung dispergiert.
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Als
weiteres Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung, in welcher der Wirkstoff ungleichmäßig mehr auf/in einem wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundmaterial dispergiert ist, kann das nachfolgende Verfahren angewendet
werden. Wenn nämlich
ein Wirkstoff lipophil ist, wird der Wirkstoff und das wasserabsorbierende
und wasserunlösliche
Grundmaterial in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Ethanol
aufgelöst
oder dispergiert, und die resultierende Lösung oder Dispersion wird eingedampft.
Das erhaltene Pulver wird klassiert, um einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10 bis 350 μm
aufzuweisen, und ein wasserabsorbierendes und gelbildendes Grundmaterial
wird zum resultierenden Pulver hinzugegeben, und diese werden mechanisch
kräftig
oder schwach vermischt.
-
Darüber hinaus
wird es beim ersten Herstellungsverfahren bevorzugt, zuvor auch
die Teilchendurchmesser des Wirkstoffs auf 10 bis 350 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen einzustellen.
-
Bei
der vorliegenden Erfindung kann der Zustand des ungleichmäßigen Vorliegens
eines Wirkstoffs mit den nachfolgenden Verfahren identifiziert werden.
-
Das
heißt,
der Wirkstoff, das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial
und das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial werden
mit Pigmenten eines Nahrungsmittelzusatzes bzw. fluoreszierender
Substanzen wie z.B. Fluorescein unterschiedlich eingefärbt.
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Wenn
beispielsweise der Wirkstoff ein weißes Pulver ist, wird das wasserabsorbierende
und wasserunlösliche
Grundmaterial mit einem Pigment wie z.B. Blau Nr. 1 eingefärbt, während das
wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial mit einem unterschiedlichen
Pigment eingefärbt
wird, als dies zum Einfärben
des wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterials verwendet
wurde. Das heißt,
wenn das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial mit Blau
Nr. 1 eingefärbt
wird, wird das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial
mit Rot Nr. 3 oder Gelb Nr. 4 eingefärbt, und diese Einfärbungen
ermöglichen
eine Differenzierung des Hauptwirkstoffs von den Grundmaterialien
mittels visueller Beobachtung. Zum Einfärben können die nachfolgenden Verfahren
angewendet werden. Das wasserabsorbie rende und wasserunlösliche Grundmaterial
wird in eine wässrige
Lösung
eines Pigments eingetaucht, das Gemisch wird gerührt und stehen gelassen und
das resultierende Gemisch wird abfiltriert oder das Lösungsmittel des
Gemischs wird zur Trockne eingedampft, um das eingefärbte Grundmaterial
zu erhalten. Beim wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterial
wird ein Pigment in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Ethanol
aufgelöst,
das Grundmaterial wird zur resultierenden Lösung hinzugegeben und das Lösungsmittel wird
zur Trockne eingedampft, um das eingefärbte Grundmaterial zu erhalten.
Das erhaltene filmförmige Grundmaterial
wird zu geeigneten Teilchengrößen pulverisiert.
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In
einem konkreten Beispiel wird das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial
mit Blau Nr. 1 eingefärbt
und das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial mit Rot
Nr. 3. Unter Verwendung eines weißen pulvrigen Hauptwirkstoffs
und der eingefärbten
Grundmaterialien wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung nach einem
der oben beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt. Von dieser
erhaltenen Zusammensetzung wird eine geringe Menge auf einen Objektträger aufgebracht,
und die Probe wird unter einem Mikroskop mit 100-bis 1.000-facher
Vergrößerung,
beispielsweise 500-facher Vergrößerung, beobachtet.
So wird festgestellt, dass nahezu die Gesamtmenge des weißen Hauptwirkstoffs
an dem blau eingefärbten
wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterial anhaftet
und kaum an dem rot eingefärbten
wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterial anhaftet, d.h.,
der Hauptwirkstoff haftet ungleichmäßig mehr an dem wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundmaterial an.
-
Darüber hinaus
kann man bei dem zweiten Herstellungsverfahren durch Gefriertrocknen
eine Zusammensetzung erhalten, in welcher ein Wirkstoff im Grundmaterial
(in den Grundmaterialien) eingeschlossen ist.
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Wenn
eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
durch ein anderes Verfahren als dem Gefriertrocknen des Wirkstoffs
und der Grundmaterialien hergestellt wird, wird bevorzugt, den Wirkstoff
so vorzubehandeln, dass mindestens 90 Gew.-% der Teilchen Teilchendurchmesser
im Bereich von 10 bis 350 μm
aufweisen.
-
Hier
kann das mechanische Vermischen bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung
z.B. mittels einer Behältermischvorrichtung
vom rotierenden Typ wie z.B. eines Twin-Shell-Blenders, eines Cross-Rotary-Mischers
oder eines Double-Corn-Mischers,
einer Behältermischvorrichtung
vom feststehenden Typ wie z.B. eines Universalmischers, eines Bandmischers,
eines automatischen Mörsers
oder einer Kugelmühle
oder irgendeines anderen Mischertyps wie z.B. eines Hochgeschwindigkeitsmischers
oder eines leistungsfähigen
automatischen Mischers durchgeführt
werden. Das mechanische Vermischen umfasst in der vorliegenden Erfindung
auch das manuelle Kompressionsmischen unter Verwendung eines Mörsers.
-
Beim
oben beschriebenen Vermischen stellt starkes Vermischen, manuelles
Vermischen unter Verwendung eines Mörsers, mechanisches Vermischen
unter Verwendung einer Behältermischvorrichtung
vom feststehenden Typ wie z.B. eines Universalmischers, eines Bandmischers,
eines automatischen Mörsers
oder einer Kugelmühle,
oder mechanisches Vermischen unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers, eines
leistungsfähigen
automatischen Mischers etc. dar. Bei diesen Vermischungsarten haftet
der Wirkstoff hauptsächlich
an den Grundmaterialien an und wird im anhaftenden Zustand homogen
vermischt. Andererseits stellt schwaches Vermischen ein Vermischen
unter Verwendung einer Behältermischvorrichtung
vom rotierenden Typ wie z.B. eines Twin-Shell-Blenders, eines Cross-Rotary-Mischers,
eines Double-Corn-Mischers oder einer Kugelmühle ohne Kugeln dar, und der
Hauptanteil des Wirkstoffs wird homogen dispergiert und beim schwachen
Vermischen ohne Anhaften an die Grundmaterialien vermischt.
-
Darüber hinaus
kann eine pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden
Erfindung unabhängig
von den oben genannten Herstellungsverfahren unter Spezifizierung
der Teilchendurchmesser der Grundmaterialien hergestellt werden.
So kann sie beispielsweise hergestellt werden, indem (i) die Teilchendurchmesser
von mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eines wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundmaterials auf 10 bis 350 μm
eingestellt werden, (ii) die Teilchendurchmesser von mindestens
90 Gew.-% der Teilchen eines wasserabsorbierenden und gelbildenden
Grundmaterials auf 10 bis 105 μm
eingestellt werden und (iii) indem die mittleren Teilchendurchmesser
des wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterials größer eingestellt
werden als die durchschnittlichen Teilchendurchmesser des wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterials.
-
Insbesondere
ein Zustand, in welchem der durchschnittliche Teilchendurchmesser
von mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eines wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundmaterials 10 bis 250 μm
beträgt
und der durchschnittliche Teilchendurchmesser von mindestens 90
Gew.-% der Teilchen eines wasserabsorbierenden und gelbildenden
Grundmaterials 10 bis 105 μm
beträgt,
wird bevorzugt, da eine Zusammensetzung dieses Zustandes eine Erhöhung der
maximalen Blutkonzentration ermöglicht.
Ein Zustand, in welchem der mittlere Teilchendurchmesser von mindestens
90 Gew.-% der Teilchen eines wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen
Grundmaterials 10 bis 250 μm
beträgt
und der mittlere Teilchendurchmesser von mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen eines wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterials
10 bis 65 μm beträgt, wird
besonders bevorzugt, da eine Zusammensetzung in diesem Zustand eine
weitere Erhöhung
der maximalen Blutkonzentration ermöglicht. In beiden Fällen ist
der mittlere Teilchendurchmesser des wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen
Grundmaterials größer als
der mittlere Teilchendurchmesser des wasserabsorbierenden und gelbildenden
Grundmaterials.
-
Hier
kann ein Zustand, in welchem der mittlere Teilchendurchmesser von
mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eines Grundmaterials 10 bis 250 μm beträgt, identifiziert
werden, indem die Teilchen unter Verwendung von Testsieben und manueller
oder maschineller Vibration klassiert werden. Das heißt, zumindest
90 Gew.-% der Teilchen treten durch ein Sieb hindurch, welches eine Öffnungsweite
von 250 μm
aufweist, und verbleiben auf einem Sieb, welches eine Öffnungsweite
von 10 μm
aufweist. Während
die Siebe einer Vibration unterworfen werden, kann das Gewicht des
Pulvers auf jedem Sieb in geeigneten Abständen gemessen werden, und wenn
die Variation des Gewichtes 0,1 % oder weniger geworden ist, ist
die Klassierung der Teilchen abgeschlossen.
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Darüber hinaus
ist ein Zustand, in welchem der mittlere Teilchendurchmesser des
wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterials größer ist
als der mittlere Teilchendurchmesser des wasserabsorbierenden und
gelbildenden Grundmaterials, ein Zustand, in welchem die mittleren
Teilchendurchmesser beider Grundmaterialien in den oben genannten
Bereichen liegen und gleichzeitig der mittlere Teilchendurchmesser
des wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterials größer ist
als der mittlere Teilchendurchmesser des wasserabsorbierenden und
gelbildenden Grundma terials.
-
Eine
pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden
Erfindung, in welcher der mittlere Teilchendurchmesser eines wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundmaterials größer ist
als der mittlere Teilchendurchmesser eines wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterials, kann mittels eines Herstellungsverfahrens
für pulvrige
Zubereitungen gemäß dem Stand
der Technik hergestellt werden, d.h. der Hauptwirkstoff, das wasserabsorbierende
und wasserunlösliche
Grundmaterial und das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial
werden mechanisch vermischt.
-
Indessen
wird die Herstellung einer pulvrigen Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung mit dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren bevorzugt,
da die pulvrigen Zusammensetzungen, die mit diesen hergestellt wurden,
außerordentlich
große
Wirkungen erreichen können.
-
Man
kann als wasserabsorbierendes und wasserunlösliches Grundmaterial und wasserabsorbierendes
und gelbildendes Grundmaterial der vorliegenden Erfindung, sofern
dies nicht der Aufgabe der vorliegenden Erfindung zuwider läuft, Mikrokügelchen
verwenden, welche die oben beschriebenen spezifischen Eigenschaften
aufweisen und eine spezifische Art von Grundmaterial umfassen, wie
z.B. Stärke
oder kristalline Cellulose, welche als Grundmaterial für eine pulvrige
Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung bekannt ist. Hier wird
bevorzugt, Mikrokügelchen
zu verwenden, welche Teilchendurchmesser im Bereich der oben erwähnten Größen aufweisen.
-
Die
Menge eines in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Wirkstoffs,
d.h. eine effektive therapeutische Dosis, hängt von der Art eines jeden
Wirkstoffs, der Art und Schwere der Erkrankung, dem Alter und dem
Körpergewicht
eines Patienten etc. ab. Im allgemeinen liegt diese Menge in einem
Bereich von der gleichen Wirkstoffmenge bis zur 20-fachen Wirkstoffmenge,
welche für
eine Injektion verwendet wird, vorzugsweise im Bereich von einer
gleichen Menge bis einer 10-fachen Menge.
-
Weiterhin
kann das Verhältnis
der Wirkstoffmenge zur Menge der Grundmaterialien (der Gesamtmenge
eines wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterials und eines
wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterials) nicht so willkürlich festgelegt
werden, da die Menge, welche in die Nasenhöhle verabreicht werden kann,
begrenzt ist und die Menge des Wirkstoffs von der therapeutischen
Dosis abhängt. Vorzugsweise
beträgt
indessen die Menge des Grundmaterials 1 Gew.-Teil oder mehr, vorzugsweise
5 Gew.-Teile oder mehr und besonders bevorzugt 10 Gew.-Teile oder
mehr, jeweils basierend auf 1 Gew.-Teil des Wirkstoffs.
-
Zur
Verbesserung der Eigenschaften, des Aussehens oder des Geruchs einer
erfindungsgemäßen Zusammensetzung
kann diese wahlweise ein Gleitmittel, ein Bindemittel, ein Verdünnungsmittel,
ein farbgebendes Mittel, ein Konservierungsmittel, ein antiseptisches
Mittel, ein Korrekturmittel etc. enthalten, welche an sich bekannt
sind. Beispiele dieser Additive sind die nachfolgend erwähnten: Talk,
Stearinsäure,
deren Salze, ein Wachs etc. als Gleitmittel; eine Stärke, ein
Dextrin etc. als Bindemittel; eine Stärke, Lactose etc. als Verdünnungsmittel;
Rot Nr. 2 etc. als farbgebendes Mittel; Ascorbinsäure etc.
als Konservierungsmittel; ein p-Hydroxybenzoatester etc. als antiseptisches
Mittel; und Menthol etc. als Korrekturmittel.
-
Zur
Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird diese
in einer adequaten Verabreichungsform formuliert. Als Verabreichungsform
gibt es eine Kapsel, in welcher die jeweilige Verabreichungsdosis
der Zusammensetzung vorgelegt wird. Die Zusammensetzung in der Kapsel
wird mittels einer geeigneten Verabreichungsvorrichtung in die Nasenhöhlen eingesprüht. Auch
kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
in einer Menge von einer bis mehreren Dosierungseinheiten in einem
geeigneten Behältnis vorgelegt
werden, und die Zusammensetzung kann in einer Menge von einer Dosierungseinheit
mittels einmaliger Dosierung oder unterteilter Dosierung verabreicht
werden.
-
Gewerbliches
Anwendungsgebiet
-
Somit
stellt die vorliegende Erfindung eine pulvrige Zusammensetzung zur
nasalen Verabreichung bereit, welche eine hervorragende Absorption
aus der Nasenhöhle
aufweist und in der Lage ist, eine außerordentliche Erhöhung der
maximalen Blutkonzentration im Vergleich zu einer herkömmlichen
Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung zu zeigen, und zwar selbst
für einen
Wirkstoff mit einer hohen Wasserlöslichkeit, einen Wirkstoff
mit einer hohen Lipophilie oder einen Peptid-/proteinartigen Wirkstoff
mit einem hohen Molekulargewicht.
-
Nicht
nur im Falle eines teuren Peptid-/proteinartigen Wirkstoffs sondern
auch im Falle eines Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen Wirkstoffs
ergibt eine pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden
Erfindung eine außerordentlich
hohe maximale Blutkonzentration, sogar mit derselben Dosierung wie
in einer herkömmlichen
Zusammensetzung, und demgemäss
kann eine verringerte Wirkstoffmenge verwendet werden. Die Zusammensetzung
kann darüber
hinaus eine Schwankung der Blutkonzentration verringern und den
gewünschten
pharmazeutischen Effekt in stabiler Art und Weise erreichen.
-
Darüber hinaus
weist eine pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung gemäß der vorliegenden
Erfindung eine ausgezeichnete Absorption sowie eine und Nachhaltigkeit
der Blutkonzentration auf, ähnlich
wie eine herkömmliche
pulvrige Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung. Indessen benötigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
im Gegensatz zur einer herkömmlichen
Zusammensetzung keinen irritierend wirkenden Absorptionsstimulator,
ist sicher und lässt
erwarten, dass der gewünschte
therapeutische Effekt auf stabile Art und Weise erreicht werden
kann.
-
Daher
weist die vorliegende Erfindung eine außerordentlich große Bedeutung
für die
mittels Verabreichung eines nicht-injizierten Wirkstoffs durchgeführte medizinische
Therapie auf.
-
Beispiele
-
Die
nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele illustrieren die
vorliegende Erfindung eingehender.
-
In
den nachfolgenden Beispielen etc. wird kristalline Cellulose manchmal
als mikrokristalline Cellulose bezeichnet und als CC abgekürzt; Hydroxypropylcellulose
wird als HPC abgekürzt.
-
[Beispiele 1 bis 4 und
Vergleichsbeispiele 1 bis 5]
-
Zu
10 mg Beclometason-dipropionat (hergestellt von SICOR Co.), einem
entzündungshemmenden Steroid,
wurden 150 mg der Grundmaterialkomponente (CC+HPC) mit einer in
Tabelle 1 wiedergegebenen Zusammensetzung in einem Mörser zugegeben
und vermischt; anschließend
wurden 0,16 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zum Gemisch hinzugegeben,
um eine pulvrige Zusammensetzung herzustellen (Beispiele 1 bis 4
und Vergleichsbeispiele 1 bis 5).
-
Die
hier verwendete mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101, hergestellt
von Asahi Kasei Co.) wies einen mittleren Teilchendurchmesser von
100–250 μm bei zumindest
90 Gew.-% der Teilchen auf. Die hier verwendete Hydroxypropylcellulose
(HPC-H, hergestellt von Nippon Soda Co.) wies einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–100 μm bei zumindest
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Jede
der wie oben beschrieben hergestellten Zusammensetzungen wurde in
die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (mit einem Gewicht von 2,5–3,0 kg)
mit einer Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosis der Zusammensetzung
2 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden in periodischen Abständen aus
der Ohrenvene Blutproben entnommen, und die Beclometason-dipropionat-Spiegel
im Blut wurden mittels RIA bestimmt; die Ergebnisse sind in der
Tabelle 1 wiedergegeben.
-
Wenn
das Verhältnis
der Hydroxypropylcellulose zur Gesamtmenge des Grundmaterials im
Bereich von 5–40
Gew.-% lag, zeigt die Zusammensetzung eine höhere maximale Blutkonzentration
als eine Zusammensetzung, in welcher keine Hydroxypropylcellulose
anwesend war (Vergleichsbeispiel 1), und wenn das Verhältnis im
Bereich von 30–40
Gew.-% lag, zeigt die Zusammensetzung (Beispiel 3 oder 4) besonders
hohe Blutkonzentrationen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung eine außerordentliche Verbesserung
der Absorption und eine starke Erhöhung der maximalen Blutkonzentrationen
zeigten. Tabelle
1: Zeitlicher Verlauf des Beclometason-dipropionat-Spiegels im Blut
nach Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
- *: Die Zahlen in den Spalten CC und HPC
drücken
Gewichtsverhältnisse
aus. (Falls nichts Gegenteiliges angegeben ist, gilt dies auch für die nachfolgenden
Tabellen)
-
In
den in den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Zusammensetzungen war der
Wirkstoff ungleichmäßig auf dem
CC gemäß dem Verhältnis der
Grundmaterialien dispergiert.
-
[Beispiele 5 bis 8 und
Vergleichsbeispiele 6 bis 10]
-
Zu
100 mg Metoclopramid (hergestellt von SIGMA Co.), einem antiemetischen
Wirkstoff, wurden jeweils 200 mg der in Tabelle 2 wiedergegebenen
verschiedenen Grundmaterial-Komponenten (CC+HPC) in einer Kugelmühle zugegeben
und vermischt; anschließend
wurden 0,30 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zum Gemisch hinzugegeben,
um eine pulvrige Zusammensetzung herzustellen (Beispiele 5 bis 8
und Vergleichsbeispiele 6 bis 10). Die hier verwendete mikrokristalline
Cellulose (Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.) wies einen
durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 50–350 μm bei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen
auf. Die hier verwendete Hydroxypropylcellulose (HPC-H, hergestellt
von Nippon Soda Co.) wies einen mittleren Teilchendurchmesser von
10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Jede
der wie oben beschrieben hergestellten Zusammensetzungen wurde in
die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) mit einer Pulverspühvorrichtung
(Puvlizer®, hergestellt
von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der Zusammensetzung
3 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden in periodischen Abständen Blutproben
aus der Ohrenvene entnommen, und die Metoclopramid-Spiegel im Blut
(ng/ml) wurden mittels HPLC bestimmt; die Ergebnisse sind in der
Tabelle 2 wiedergegeben. Wenn das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose
zur Gesamtmenge der Grundmaterialien im Bereich von 5–40 Gew.-%
lag, zeigte eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
eine höhere
maximale Blutkonzentration als eine Zusammensetzung, in welcher
keine Hydroxypropylcellulose anwesend war (Vergleichsbeispiel 6),
und wenn das Verhältnis
im Bereich von 30–40
Gew.-% lag, zeigte eine Zusammensetzung (Beispiel 7 oder 8) besonders
hohe Blutkonzentrationen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung eine außerordentliche Verbesserung
der Absorption und große
Erhöhungen
der maximalen Blutkonzentrationen zeigen.
-
Tabelle
2: Zeitlicher Verlauf des Metoclopramid-Spiegels im Blut nach Verabreichung
der jeweiligen Zusammensetzung
-
In
den Zusammensetzungen der Beispiele 5 bis 8 war der Wirkstoff ungleichmäßig auf
dem CC gemäß dem Verhältnis der
Grundmaterialien dispergiert.
-
[Beispiele 9 bis 11 und
Vergleichsbeispiele 11 bis 15]
-
Zu
10 mg Leuprolid-acetat (hergestellt von Bachem Co.), einem luteinisierenden
Hormon, wurden jeweils 200 mg der in Tabelle 3 wiedergegebenen verschiedenen
Grundmaterialkomponenten (CC+HPC) hinzugegeben und vermischt; anschließend wurden
0,21 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel hinzugegeben, um eine pulvrige
Zusammensetzung herzustellen (Beispiele 9 bis 11 und Vergleichsbeispiele
11 bis 15). Das Leuprolid-acetat wurde hergestellt, indem ein gefriergetrocknetes
Produkt in einem Mörser
pulverisiert wurde, so dass die Teilchen Teilchendurchmesser von
10–150 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen aufwiesen. Die hier verwendete mikrokristalline
Cellulose (Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.) wies einen
mittleren Teilchendurchmesser von 50–350 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen auf. Die hier verwendete Hydroxypropylcellulose (HPC-H,
hergestellt von Nippon Soda Co.) wies einen mittleren Teilchendurchmesser von
10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Jede
der wie oben beschrieben hergestellten Zusammensetzungen wurde in
die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) unter Verwendung einer
Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 2,5 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden
in periodischen Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die Leuprolid-acetat-Spiegel
(ng/ml) im Blut wurden mittels RIA bestimmt. Gleichzeitig wurde
als Referenzbeispiel 1 eine wässrige
Lösung
von Leuprolid-acetat verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3
wiedergegeben.
-
Wenn
das Verhältnis
von Hydroxypropylcellulose zur Gesamtmenge der Grundmaterialien
im Bereich von 5–30
Gew.-% lag, zeigte eine erfindungsgemäße Zusammensetzung eine höhere maximale
Blutkonzentration als eine Zusammensetzung, in welcher keine Hydroxypropylcellulose
anwesend war (Vergleichsbeispiel 11), und wenn das Verhältnis im
Bereich von 20–50
Gew.-% lag, zeigte eine Zusammensetzung (Beispiel 10 oder 11) besonders
hohe Blutkonzentrationen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung eine außerordentliche Verbesserung
der Absorption und große
Erhöhungen
der maximalen Blutkonzentrationen zeigten.
-
Tabelle
3: Zeitlicher Verlauf des Leuprolid-acetat-Spiegels im Blut nach
Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
Weiterhin
wurde der Wirkstoff und jede der mikrokristallinen Cellulosekomponenten
(CC) in Mengen, welche den Zusammensetzungen der obigen Beispiele
9 bis 11 entsprachen, zu 100 ml gereinigtem Wasser hinzugegeben
und dispergiert oder aufgelöst,
und die resultierende Dispersion oder Lösung wurde gefriergetrocknet.
Der erhaltene Feststoff wurde in einem Mörser pulverisiert, und die
resultierenden Teilchen wurden klassiert, so dass mindestens 90
Gew.-% der Teilchen einen mittleren Teilchendurchmesser von 50–350 μm aufwiesen.
Anschließend
wurde Hydroxypropylcellulose zu dem klassierten Anteil der Teilchen
hinzugegeben, die Mischung wurde mit einer Hochgeschwindigkeitsmischvorrichtung
gemischt und ein Gleitmittel wurde hinzugegeben, um eine pulvrige
Zusammensetzung herzustellen.
-
In
den erhaltenen Zusammensetzungen der Beispiele 9 bis 11 lag der
Wirkstoff in einem Zustand vor, in welchem er ungleichmäßig mehr
auf dem wasserabsorbierenden Grundmaterial und dem wasserunlöslichen
Grundmaterial vorlag.
-
Jede
der pulvrigen Zusammensetzungen der Beispiele 9 bis 11 ergab 45
min nach der Verabreichung eine außerordentlich hohe maximale
Blutkonzentration von 100 ng/ml oder darüber.
-
[Beispiele 12 bis 14 und
Vergleichsbeispiele 16 bis 21]
-
Zu
0,10 mg Salmoncalcitonin (hergestellt von Bachem Co.), einem Calcitonin,
wurden jeweils 150 mg der in der Tabelle 4 wiedergegebenen verschiedenen
Grundmaterialkomponenten (CC+HPC) in einem Mörser hinzugegeben und vermischt,
anschließend
wurden 0,16 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zum Gemisch hinzugegeben,
um eine pulvrige Zusammensetzung herzustellen (Beispiele 12 bis
14 und Vergleichsbeispiele 16 bis 21). Das Salmoncalcitonin wurde
hergestellt, indem in einem Mörser
ein gefriergetrocknetes Produkt pulverisiert wurde, so dass die
Teilchen Teilchendurchmesser von 10 bis 150 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen aufwiesen. Die hier verwendete mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.) wies einen mittleren
Teilchendurchmesser von 50–350 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf. Die hier verwendete Hydroxypropylcellulose
(HPC-H, hergestellt von Nippon Soda Co.) wies einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Jede
der wie oben beschrieben hergestellten Zusammensetzungen wurde in
die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) mit einer Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®, hergestellt
von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der Zusammensetzung
0,6 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden in periodischen
Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die Salmoncalcitonin-Spiegel
(pg/ml) im Blut wurden mittels RIA bestimmt. Gleichzeitig wurde
als Referenzbeispiel 2 eine wässrige
Lösung
von Salmoncalcitonin verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle
4 wiedergegeben.
-
Wenn
das Verhältnis
der Hydroxypropylcellulose zur Gesamtmenge der Grundmaterialien
im Bereich von 5–20
Gew.-% lag, zeigte die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
eine höhere
maximale Blutkonzentration als eine Zusammensetzung, bei welcher
keine Hydroxypropylcellulose anwesend war (Vergleichsbeispiel 16),
und wenn das Verhältnis
im Bereich von 10–20
Gew.-% lag, zeigte eine Zusammensetzung (Beispiel 13 oder 14) besonders
hohe Blutkonzentrationen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung eine außerordentliche Verbesserung
der Absorption und eine große
Erhöhung
der maximalen Blutkonzentrationen zeigen.
-
Tabelle
4: Zeitlicher Verlauf des Salmoncalcitonin-Spiegels im Blut nach
Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
Darüber hinaus
wurde der Wirkstoff und jede der mikrokristallinen Cellulosekomponenten
(CC) in Mengen, welche den Zusammensetzungen der obigen Beispiele
12 bis 14 entsprachen, zu 100 ml gereinigtem Wasser hinzugegeben
und dispergiert oder gelöst,
und die resultierende Dispersion oder Lösung wurde gefriergetrocknet.
Der erhaltene Feststoff wurde in einem Mörser pulverisiert, und die
Teilchen wurden klassiert, so dass mindestens 90 Gew.-% der Teilchen
einen mittleren Teilchendurchmesser von 50–350 μm aufwiesen. Anschließend wurde
zu dem klassierten Teil der Teilchen Hydroxypropylcellulose hinzugegeben,
das Gemisch wurde in einem Twin Shell-Blender gemischt, und ein
Gleitmittel wurde hinzugegeben, um eine pulvrige Zusammensetzung
herzustellen.
-
In
den in den Beispielen 12 bis 14 erhaltenen Zusammensetzungen lag
der Wirkstoff in einem Zustand vor, in welchem er ungleichmäßig auf
dem wasserabsorbierenden Grundmaterial und dem wasserunlöslichen Grundmaterial
bei mindestens 90 Gew.-% des Wirkstoffs vorlag.
-
Jede
der pulvrigen Zusammensetzungen der Beispiele 12 bis 14 ergab 30–45 min
nach der Verabreichung eine außerordentlich
hohe maximale Blutkonzentration von 50 pg/ml oder darüber.
-
[Beispiele 15 bis 17 und
Vergleichsbeispiele 22 bis 27]
-
Zu
10 mg humanem Wachstumshormon (hergestellt von Bachem Co.), einem
Wachstumshormon, wurden jeweils 240 mg der in der Tabelle 5 wiedergegebenen
verschiedenen Grundmaterialkomponenten (CC+HPC) in einem Mörser hinzugegeben
und vermischt; anschließend
wurden 0,25 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zum Gemisch hinzugegeben,
um eine pulvrige Zusammensetzung herzustellen (Beispiele 15 bis 17
und Vergleichsbeispiele 22 bis 27). Das menschliche Wachstumshormon
wurde hergestellt, indem ein gefriergetrocknetes Produkt in einem
Mörser
pulverisiert wurde, so dass die Teilchen einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–150 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen aufwiesen. Die hier verwendete mikrokristalline
Cellulose (Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.) wies einen
mittleren Teilchendurchmesser von 50–350 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen auf. Die hier verwendete Hydroxypropylcellulose (HPC-H,
hergestellt von Nippon Soda Co.), wies einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Jede
der wie oben beschrieben hergestellten Zusammensetzungen wurde in
die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) mit einer Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®, hergestellt
von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der Zusammensetzung
2,5 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden in periodischen
Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die Blutspiegel an humanem
Wachstumshormon wurden mittels RIA bestimmt. Weiterhin wurde gleichzeitig
eine wässrige
Lösung
an humanem Wachstumshormon als Referenzbeispiel 3 verabreicht. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Wenn das Verhältnis von
Hydroxypropylcellulose zur Gesamtmenge der Grundmaterialien im Bereich
von 5–20
Gew.-% lag, zeigte eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
eine höhere
maximale Blutkonzentration als eine Zusammensetzung, in welcher
keine Hydroxypropylcellulose anwesend war (Vergleichsbeispiel 24),
und wenn das Verhältnis
im Bereich von 10–20
Gew.-% lag, zeigte eine Zusammensetzung (Beispiel 16 oder 17) besonders
hohe Blutkonzentrationen. Anhand dieser Ergebnisse wird klar, dass
die Zusammensetzungen der Beispiele eine außerordentliche Verbesserung
der Absorption und eine starke Erhöhung der maximalen Blutkonzentrationen
zeigten.
-
Tabelle
5: Zeitlicher Verlauf des Blutspiegels an humanem Wachstumshormon
nach Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
[Beispiele 18 bis 26 und
Vergleichsbeispiele 28 bis 36]
-
Es
wurden Zusammensetzungen (Beispiele 18 bis 26), von denen jede Leuprolidacetat
(hergestellt von Bachem Co.) als Hauptwirkstoff enthielt und ein Gewichtsverhältnis zwischen
den beiden Grundmaterialien, d.h. ein Verhältnis zwischen einem wasserabsorbierenden
und wasserunlöslichen
Grundmaterial zu einem wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterial
von 80:20 aufwies, hergestellt, indem die in der Tabelle 6 wiedergegebenen
beiden Arten von Grundmaterialien verwendet wurden. Diese Zusammensetzungen wurden
unter denselben Bedingungen wie in den Beispielen 9 bis 11 an Kaninchen
verabreicht. Weiterhin wurden Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele
28 bis 36 hergestellt, indem die in der Tabelle wiedergegebenen
Grundmaterialien verwendet wurden; und diese wurden an Kaninchen
verabreicht. Das hier verwendete wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial
wies einen mittleren Teilchendurchmesser von 50–350 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen auf, und das hier verwendete wasserabsorbierende und gelbildende
Grundmaterial wies einen mittleren Teilchendurchmesser von 10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Die
erreichten maximalen Blutkonzentrationen und ihre Probenentnahmezeiten
sind in der Tabelle 6 wiedergegeben. Es zeigt sich, dass die Beispiele
18 bis 26 außerordentlich
hohe maximale Blutkonzentrationen ergaben, wohingegen die Vergleichsbeispiele
28 bis 36 im Vergleich mit den Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung zwar eine gute Absorption aber niedrige maximale Blutkonzentrationen
ergaben.
-
Tabelle
6: Maximale Blutkonzentration an Leuprolid-acetat und die nach Verabreichung
der jeweiligen Zusammensetzung verstrichene Zeitdauer
-
-
[Beispiele 27 bis 30 und
Vergleichsbeispiele 37 bis 42]
-
Es
wurden Zusammensetzungen, ähnlich
den Zusammensetzungen der Beispiele 27 bis 30, welche Leuprolid-acetat
(hergestellt von Bachem Co.) als Hauptwirkstoff enthielten, und
welche jeweils ein Gewichtsverhältnis
zwischen den beiden Grundmaterialien, d.h. ein Verhältnis von
wasserabsorbierendem und wasserunlöslichem Grundmaterial zu wasserabsorbierendem
und gelbildendem Grundmaterial von 80:20 aufwiesen, hergestellt,
indem die in der Tabelle 7 wiedergegebenen beiden Arten von Grundmaterialien
verwendet wurden. Die Zusammensetzungen wurden unter denselben Bedingungen
wie in den Beispielen 9 bis 11 an Kaninchen verabreicht. Weiterhin
wurden Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 37 bis 42 auf dieselbe
Art wie in den Beispielen 27 bis 30 hergestellt, indem die in der
Tabelle wiedergegebenen Grundmaterialien verwendet wurden; und diese
wurden an Kaninchen verabreicht. Die in der Tabelle 7 wiedergegebenen
wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen Grundmaterialien wiesen
einen mittleren Teilchendurchmesser von 50–350 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen auf, und die wasserabsorbierenden und gelbildenden Grundmaterialien
wiesen einen mittleren Teilchendurchmesser von 10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Die
erhaltenen maximalen Blutkonzentrationen und deren Probenentnahmezeiten
sind in der Tabelle 7 wiedergegeben. Es zeigt sich, dass die Beispiele
27 bis 30 außerordentlich
hohe maximale Blutkonzentrationen ergaben, während die Vergleichsbeispiele
37 bis 42 zwar eine gute Absorption aber niedrigere maximale Blutkonzentrationen
als die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung aufwiesen.
-
Tabelle
7: Maximale Blutkonzentration von Leuprolid-actat und nach der Verabreichung
der jeweiligen Zusammensetzung verstrichene Zeitdauer
-
[Beispiele 31 bis 57]
-
Für jeden
der in der Tabelle 8 wiedergegebenen Wirkstoffe wurde eine pulvrige
Zusammensetzung hergestellt, wobei Grundmaterialien verwendet wurden,
bei welchen das Verhältnis
von Hydroxypropylcellulose zur Gesamtmenge an Hydroxypropylcellulose
und mikrokristalliner Cellulose 5, 10, 20, 30, 40 oder 50 Gew.-%
betrug und diese Zusammensetzung wurde einem Kaninchen verabreicht.
Die Blutkonzentrationen des Wirkstoffs wurden unter Verwendung von
Radioaktivität
auf dieselbe Art und Weise, wie in den obigen Beispielen beschrieben
wurde, ermittelt. Auch für
jeden in der Tabelle wiedergegebenen Wirkstoff wurde eine pulvrige Zusammensetzung
hergestellt, in welcher lediglich mikrokristalline Cellulose als
Grundmaterial verwendet wurde, und diese Zusammensetzung wurde einem
Kaninchen verabreicht. Die hier verwendet mikrokristalline Cellulose
wies einen mittleren Teilchendurchmesser von 50 bis 350 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf, und die hier verwendete Hydroxypropylcellulose
wies einen mittleren Teilchendurchmesser von 10 bis 100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen auf.
-
Die
relativen Werte der maximalen Blutkonzentrationen der Zusammensetzungen,
welche unter Verwendung von Grundmaterialkomponenten, die Hydroxypropylcellulose
und mikrokristalline Cellulose umfassten, hergestellt wurden, sind
im Verhältnis
zur maximalen Blutkonzentration (=1,0) der Zusammensetzung, weiche
unter Verwendung einer Grundmaterialkomponente, die nur mikrokristalline
Cellulose umfasste, hergestellt wurde, in der Tabelle 8 wiedergegeben.
Es geht aus diesen Ergebnissen hervor, dass im Falle eines Nicht-Peptid-/nicht-proteinartigen
Wirkstoffs dann, wenn das Verhältnis
von Hydroxypropylcellulose zur Gesamtmenge der Grundmaterialien
5 bis 40 Gew.-% betrug, die Zusammensetzung eine außerordentliche
Verbesserung der maximalen Blutkonzentration ergab, und dann, wenn
das Verhältnis
30 bis 40 Gew.-% betrug, eine besonders extreme Erhöhung der
maximalen Blutkonzentration ergab. Im Falle eines Peptid-/proteinartigen
Wirkstoffs mit einem Molekulargewicht von nicht weniger als 500
und weniger als 1.500 ergab die Zusammensetzung, wenn das Hydroxypropylcellulose-Verhältnis 5
bis 30 Gew.-% betrug, eine außerordentliche
Erhöhung
der maximalen Blutkonzentration, und wenn das Verhältnis 20
bis 30 Gew.-% betrug, eine besonders extreme Erhöhung der maximalen Blutkonzentration.
Im Falle eines Peptid-/proteinartigen Wirkstoffs mit einem Molekulargewicht
von nicht weniger als 1.500, jedoch nicht mehr als 30.000, ergab
die Zusammensetzung dann, wenn das Hydroxypropylcellulose-Verhältnis 5
bis 20 Gew.-% betrug, eine außerordentliche
Erhöhung der
maximalen Blutkonzentration und dann, wenn das Verhältnis 10
bis 20 Gew.-% betrug, eine besonders extreme Erhöhung der maximalen Blutkonzentration. Tabelle
8: Relativer Wert der maximalen Blutkonzentration nach Verabreichung
einer den jeweiligen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung
![Figure 00340001](https://patentimages.storage.googleapis.com/c3/6f/ad/b61322708a2c78/00340001.png)
![Figure 00350001](https://patentimages.storage.googleapis.com/8f/ec/f6/02a9558b4af7a5/00350001.png)
-
[Beispiele 58 bis 60 und
Vergleichsbeispiele 43 bis 48]
-
Zu
10 mg Estradiol-dipropionat (hergestellt von Wako Junyaku Co.),
einem Geschlechtshormon, wurde mikrokristalline Cellulose (Avicel
PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.) und Hydroxypropylcellulose (HPC-H,
hergestellt von Nippon Soda Co.), deren Teilchendurchmesser zuvor
auf die in der Tabelle 9 wiedergegebenen Größen eingestellt wurden, in
Mengen von 140 mg bzw. 60 mg hinzugegeben und vermischt; anschließend wurden
0,21 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zum Gemisch hinzugegeben,
um eine pulvrige Zusammensetzung herzustellen (Beispiele 58 bis
60 und Vergleichsbeispiele 43 bis 48).
-
Jede
der wie oben beschrieben hergestellten Zusammensetzungen wurde in
die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) unter Verwendung einer
Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 2 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden in
periodischen Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die Estradiol-dipropionat-Spiegel
im Blut wurden mittels RIA bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
9 wiedergegeben. Wenn die mikrokristalline Cellulose, d.h. das wasserabsorbierende
und wasserunlösliche
Grundmaterial, Teilchengrößen von
50–350 μm bei 90
Gew.-% der Teilchen aufwies und die Hydroxypropylcellulose, d.h.
das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial, Teilchendurchmesser
von 10–100 μm bei 90
Gew.-% der Teilchen aufwies, zeigte die Zusammensetzung (Beispiel
58) eine höhere
maximale Blutkonzentration als die Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele
(Vergleichsbeispiele 43 bis 48). Weiterhin zeigten dann, wenn die
mikrokristalline Cellulose, d.h. das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial, Teilchengrößen von
50–350 μm bei 90
Gew.-% der Teilchen aufwies und die Hydroxypropylcellulose, d.h.
das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial, Teilchengrößen von
20–50 μm bei 90
Gew.-% der Teilchen aufwies (Beispiel 59) sowie wenn die mikrokristalline
Cellulose, d.h. das wasserabsorbierende und wasserunlösliche Grundmaterial,
Teilchengrößen von
100–250 μm bei 90
Gew.% der Teilchen aufwies und die Hydroxypropylcellulose, d.h.
das wasserabsorbierende und gelbildende Grundmaterial, Teilchengrößen von
20–50 μm bei 90
Gew.-% der Teilchen aufwies (Beispiel 60), die Zusammensetzungen
dieser beiden Beispiele sogar noch weiter in extremer Weise gesteigerte
hohe maximale Blutkonzentrationen. Es geht hervor, dass die Zusammensetzungen
der Beispiele eine außerordentliche
Verbesserung der Absorption und eine große Erhöhung der maximalen Blutkonzentrationen
aufwiesen.
-
Tabelle
9: Zeitlicher Verlauf der Blutkonzentration von Estradiol-dipropionat
nach Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
[Beispiele 61 bis 63 und
Vergleichsbeispiele 49 bis 54]
-
Zu
0,10 mg Salmoncalcitonin (hergestellt von Bachem Co.), einem Calcitonin,
wurden mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101, hergestellt von
Asahi Kasei Co.) und Hydroxypropylcellulose (HPC-H, hergestellt
von Nippon Soda Co.), deren Teilchendurchmesser zuvor auf die in
der Tabelle 10 wiedergegebenen Größen eingestellt worden waren,
in Mengen von 120 mg bzw. 30 mg hinzugegeben und vermischt. Anschließend wurden 0,16
mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zum Gemisch hinzugegeben, um
eine pulvrige Zusammensetzung herzustellen (Beispiele 61–63 und
Vergleichsbeispiele 49–54).
-
Jede
der wie oben angegeben angestellten Zusammensetzungen wurde in die
Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) mit einer Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®, hergestellt
von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der Zusammensetzung
0,6 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden in periodischen
Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die Salmoncalcitonin-Spiegel
im Blut wurden mittels RIA bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
10 wiedergegeben. Wenn die mikrokristalline Cellulose Teilchengrößen von
50–350 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen aufwies und die Hydroxypropylcellulose Teilchendurchmesser
von 10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen aufwies (Beispiel 61), zeigte die Zusammensetzung
eine höhere
maximale Blutkonzentration als die Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele
(Vergleichsbeispiele 49 bis 54). Weiterhin zeigten, wenn die mikrokristalline
Cellulose Teilchendurchmesser von 100–250 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen und die Hydroxypropylcellulose Teilchendurchmesser von
10–100 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen aufwies (Beispiel 62) und wenn die mikrokristalline
Cellulose Teilchendurchmesser von 100–250 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen und die Hydroxypropylcellulose Teilchendurchmesser von
20–50 μm bei mindestens
90 Gew.% der Teilchen aufwiesen (Beispiel 63) die Zusammensetzungen
der beiden Beispiele in extremer Weise noch weiter erhöhte Blutkonzentrationen.
Es geht hervor, dass die Zusammensetzungen der Beispiele eine außerordentliche
Verbesserung der Absorption und starke Erhöhungen der maximalen Blutkonzentrationen
zeigten. Wenn andererseits die mikrokristalline Cellulose und die
Hydroxypropylcellulose jeweils einen mittleren Teilchendurchmesser
von 20–150 μm bei mindestens
90 Gew.% der Teilchen (Vergleichsbeispiel 49) aufwiesen, zeigte
die Zusammensetzung zwar eine etwas größere Dauerhaftigkeit aber keinen
Unterschied hinsichtlich der maximalen Blutkonzentration im Vergleich
mit derjenigen Zusammensetzung, in welcher nur mikrokristalline
Cellulose verwendet wurde (Vergleichsbeispiel 54). Wenn die mikrokristalline
Cellulose einen mittleren Teilchendurchmesser von 20–50 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen und die Hydroxypropylcellulose einen mittleren Teilchendurchmesser
von 100–250 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen aufwies (Vergleichsbeispiel 51), war die
maximale Blutkonzentration der Zusammensetzung sehr viel niedriger
als die maximale Blutkonzentration einer Zusammensetzung für den Fall,
dass nur mikrokristalline Cellulose verwendet wurde (Vergleichsbeispiel
54).
-
Tabelle
10: Zeitlicher Verlauf der Blutkonzentration von Salmoncalcitonin
nach Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
[Beispiele 64 und 65 und
Vergleichsbeispiele 55 bis 57]
-
Zu
10 mg Leuprolid (hergestellt von Bachem Co.), einem luteinisierendes
Hormon freisetzenden Hormon, wurden 160 mg mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.), deren mittlerer Teilchendurchmesser
bei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen auf 50–350 μm eingestellt worden war, und
40 mg Hydroxypropylcellulose (HPC-H, hergestellt von Nippon Soda
Co.), deren Teilchendurchmesser bei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen
auf 10–100 μm eingestellt
worden war, hinzugegeben und vermischt. Anschließend wurden 0,21 mg Magnesiumstearat
als Gleitmittel zum Gemisch hinzugegeben, um eine pulvrige Zusammensetzung
herzustellen (Beispiele 64 und 65 sowie Vergleichsbeispiele 55 bis
57). Die hier verwendete Hydroxypropylcellulose wies eine Viskosität von 2,0–2,9 cps
(Vergleichsbeispiel 55), 3,0–5,9
cps (Vergleichsbeispiel 56), 6,0–10,0 (Vergleichsbeispiel 57),
150–400
cps (Beispiel 64) sowie 1.000–4.000
cps (Beispiel 65) auf, jeweils in einer 2%igen wässrigen Lösung.
-
Jede
der Zusammensetzungen (Beispiele 64 und 65 sowie Vergleichsbeispiele
55 bis 57) wurde in die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) mit einer Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer
®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 2,5 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden
in periodischen Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die Leuprolid-Spiegel
im Blut wurden mittels RIA bestimmt. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 11 wiedergegeben. Es geht hervor, dass dann, wenn die Viskosität der Hydroxypropylcellulose
150 cps oder mehr betrug, die Absorption des Wirkstoffs außerordentlich
verbessert war und die maximalen Blutkonzentrationen stark erhöht waren. Tabelle
11: Zeitlicher Verlauf der Blutkonzentration von Leuprolid nach
Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
- *: Viskosität einer 2%igen wässrigen
Lösung
-
[Beispiel 66 und Vergleichsbeispiele
58 bis 60]
-
Zu
10 mg eines hydrophilen Polysaccharids, nämlich FITC-Dextran (hergestellt
von Sigma Co.; mittleres Molekulargewicht 4.400), einer Modellverbindung
für einen
Peptid-/proteinartigen Wirkstoff, wurde Hydroxypropylcellulose (HPC,
hergestellt von Nippon Soda Ca.) und mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.), die beide zuvor
auf die in der Tabelle 12 wiedergegebenen mittleren Teilchendurchmesser
bei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eingestellt worden waren,
in Mengen von 19 mg bzw. 171 mg hinzugegeben und vermischt, um pulvrige
Zusammensetzungen herzustellen (Beispiel 66 und Vergleichsbeispiele
58 und 59), bzw. es wurde lediglich mikrokristalline Cellulose (Avicel
PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.) in einer Menge von 190 mg
hinzugegeben und vermischt (Vergleichsbeispiel 60).
-
Jede
der Zusammensetzungen wurde in die Nasenhöhle eines männlichen weißen japanischen
Kaninchens (Gewicht 3,0 kg) mit einer Pulversprühvorrichtung (Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 4 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden in
periodischen Abständen
aus der Ohrenvene Blutproben entnommen, und die FITC-Dextran (FD4-Spiegel im Blut wurden
mittels HPLC bestimmt; die Ergebnisse sind in der 1 wiedergegeben.
-
Es
geht aus dieser Abbildung hervor, dass die Kombination von mikrokristalliner
Cellulose, einem wasserabsorbierenden und wasserunlöslichen
Grundmaterial, mit Hydroxypropylcellulose, einem wasserabsorbierenden
und gelbildenden Grundmaterial, in einer Menge von 11 Gew.-%, basierend
auf der mikrokristallinen Cellulose, verbesserte maximale Blutkonzentrationen
im Vergleich zur alleinigen Verwendung von mikrokristalliner Cellulose
als Grundmaterialkomponente ergab und dass eine Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung, in welcher der mittlere Teilchendurchmesser
der Hydroxypropylcellulose 38–50 μm betrug,
eine weiterhin signifikant erhöhte
maximale Blutkonzentration ergab.
-
Tabelle
12: Bereich der Teilchendurchmesser bei 90 Gew.-% oder mehr der
Teilchen eines jeden Grundmaterials
-
[Beispiele 67 und 68 und
Vergleichsbeispiele 61 bis 63]
-
Zu
5 mg 5-Carboxyfluorescein (hergestellt von Sigma Co.; Molekulargewicht
376,3), einer Modellverbindung eines niedermolekularen Wirkstoffs,
wurde Hydroxypropylcellulose (HPC, hergestellt von Nippon Soda Co.),
sowie mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101, hergestellt von
Asahi Kasei Co.), die beide auf die in der Tabelle 13 wiedergegebenen
mittleren Teilchendurchmesser bei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eingestellt
worden waren, in Mengen von 100 mg bzw.s 400 mg hinzugegeben, um
pulvrige Zusammensetzungen herzustellen (Beispiele 67 und 68 und
Vergleichsbeispiele 61 bis 63).
-
Jede
der Zusammensetzungen wurde in die Nasenhöhle eines männlichen weißen japanischen
Kaninchens (Gewicht 2,5 (kg)) unter Verwendung einer Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 2,5 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden
in periodischen Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die 5-Carboxyfluorescein-Spiegel
im Blut wurden mittels HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 13 wiedergegeben.
-
Tabelle
13 zeigt, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
eine signifikante Verbesserung der Blutkonzentrationen der Verbindung
zeigten.
-
Tabelle
13: Zeitlicher Verlauf der Blutkonzentration von 5-Carboxyfluorescein
nach Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
[Beispiele 69 bis 71 und
Vergleichsbeispiele 64 und 65]
-
Die
Zusammensetzungen (Beispiele 69 bis 71 und Vergleichsbeispiele 64
und 65) wurden in den nachfolgenden Verfahren unter Verwendung von
Salmoncalcitonin (hergestellt von Bachem Co.), einem Calcitonin, mikrokristalliner
Cellulose (Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.), deren
mittlerer Teilchendurchmesser bei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen
auf 10–350 μm eingestellt
worden war, sowie Hydroxypropylcellulose (HPC, hergestellt von Nippon
Soda Co.), deren mittlerer Teilchendurchmesser bei mindestens 90
Gew.-% der Teilchen auf 10–350 μm eingestellt
worden war, hergestellt.
-
In
einem Mörser
wurden 0,10 mg Salmoncalcitonin und 120 mg der mikrokristallinen
Cellulose vorab vermischt, dann wurden 30 mg Hydroxypropylcellulose
zum resultierenden Gemisch hinzugegeben und mit einer Kugelmühle vermischt
(Beispiel 69). In 100 ml Wasser wurden 0,1 mg Salmoncalcitonin und
120 mg mikrokristalline Cellulose zugegeben und darin dispergiert,
und die Dispersion wurde gefriergetrocknet. Der erhaltene Feststoff
wurde in einem Mörser
pulverisiert, und die pulverisierte Masse wurde gesiebt, so dass
mindestens 90 Gew.-% der Teilchen einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–350 μm aufwiesen,
und 30 mg Hydroxypropylcellulose wurden zur resultierenden Teilchenfraktion
in einem Mörser
hinzugegeben und vermischt (Beispiel 70). In einer Kugelmühle wurden
0,10 mg Salmoncalcitonin, 120 mg mikrokristalline Cellulose und
30 mg Hydroxypropylcellulose in einem einzelnen Schritt vermischt
(Vergleichsbeispiel 70). In einem Mörser wurden 0,1 mg Salmoncalcitonin
und 30 mg Hydroxypropylcellulose vermischt, anschließend wurden
120 mg kristalline Cellulose zum resultierenden Gemisch hinzugegeben
und in einer Kugelmühle
vermischt (Vergleichsbeispiel 64). In 100 ml Wasser wurden 0,10
mg Salmoncalcitonin und 30 mg Hydroxypropylcellulose ausgelöst und die
Lösung
wurde gefriergetrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in einem
Mörser
pulverisiert, und die resultierenden Teilchen wurden gesiebt, um
eine Fraktion zu erhalten, welche einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–350 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen aufwies. Anschließend wurden 120 mg feine Cellulose
zur Teilchenfraktion hinzugegeben und in einer Kugelmühle vermischt
(Vergleichsbeispiel 65).
-
Jede
der Zusammensetzungen (Beispiele 69 bis 70 und Vergleichsbeispiele
64, 65 und 70), welche nach diesem Verfahren hergestellt worden
waren, wurde in die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5–3,0 kg) unter Verwendung einer
Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 0,6 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden
in periodischen Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die Salmoncalcitonin-Spiegel
im Blut wurden mittels RIA bestimmt; die Ergebnisse sind in der
Tabelle 14 wiedergegeben. Es geht aus der Tabelle 14 hervor, dass
dann, wenn die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung (Beispiele
69 bis 70) verabreicht wurden, extreme Erhöhungen der maximalen Blutkonzentration
beobachtet wurden, während
dann, wenn die Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 64, 65
und 70 verabreicht wurden, solche extremen Erhöhungen nicht beobachtet wurden.
-
Tabelle
14: Zeitlicher Verlauf der Blutkonzentrationen von Salmoncalcitonin
nach Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
[Beispiele 72 bis 74 und
Vergleichsbeispiele 66 bis 67]
-
Es
wurden pulvrige Zusammensetzungen (Beispiele 72 bis 74) und Vergleichsbeispiele
66 und 67) nach den nachfolgenden Verfahren unter Verwendung von
5-Carboxyfluorescein
(hergestellt von Sigma Co.) als eine Modellverbindung für einen
niedermolekularen Wirkstoff, mikrokristalliner Cellulose (Avicel
PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.), deren mittlerer Teilchendurchmesser
auf 10–150
pm bei mindestens 90 Gew.-% der Teilchen eingestellt worden war,
sowie Hydroxypropylcellulose (HPC-H, hergestellt von Nippon Soda
Co.), deren mittlerer Teilchendurchmesser auf 10–350 pm bei mindestens 90 Gew.-%
der Teilchen eingestellt worden war, hergestellt.
-
Fünf mg 5-Carboxyfluorescein,
350 mg mikrokristalline Cellulose und 150 g Hydroxypropylcellulose wurden
ausgewogen und mit einer Hochgeschwindigkeitsmischvorrichtung in
einem Schritt vermischt (Beispiel 72). Fünf mg 5-Carboxyfluorescein
und 350 mg mikrokristalline Cellulose wurden in einem Mörser eingewogen und
vermischt, anschließend
wurden 150 mg Hydroxypropylcellulose zum resultierenden Gemisch
hinzugegeben und sie wurden mit einem Cross-Rotary-Mischer vermischt
(Beispiel 73). In 10 ml gereinigtem Wasser wurden 5 mg 5-Carboxyfluorescein
und 350 mg mikrokristalline Cellulose aufgelöst oder dispergiert und die
resultierende Lösung
oder Dispersion wurde gefriergetrocknet. Der erhaltene Kuchen wurde
pulverisiert und das resultierende Pulver wurde gesiebt, um eine
Teilchenfraktion zu erhalten, welche einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–350 μm aufwies.
Von den Teilchen der erhaltenen Fraktion wurden 280 mg abgewogen, 120
mg Hydroxypropylcellulose wurden hinzugegeben und mittels einer
Kugelmühle
ohne Kugeln vermischt (Beispiel 74).
-
Fünf mg 5-Carboxyfluorescein,
350 mg mikrokristalline Cellulose und 150 mg Hydroxypropylcellulose wurden
jeweils abgewogen und mittels einer Kugelmühle ohne Kugeln in einem Schritt
vermischt (Vergleichsbeispiel 66). In 10 ml gereinigtem Wasser wurden
5 mg 5-Carboxyfluorescein und 150 mg Hydroxypropylcellulose aufgelöst oder
dispergiert und die resultierende Lösung oder Dispersion wurde
gefriergetrocknet. Der erhaltene Kuchen wurde pulverisiert und das
erhaltene Pulver wurde gesiebt, um eine Teilchenfraktion zu erhalten,
welche einen mittleren Teilchendurchmesser von 10–350 μm aufwies.
Von den Teilchen der erhaltenen Fraktion wurden 90 mg abgewogen,
210 mg mikrokristalline Cellulose hinzugegeben und in einer Kugelmühle ohne
Kugeln vermischt (Vergleichsbeispiel 67).
-
Jede
der nach diesen Verfahren hergestellten Zusammensetzungen wurde
in die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5 kg) unter Verwendung einer Pulversprühvorrichtung (Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 7,5 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden
in periodischen Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen, und die 5-Carboxyfluorescein-Spiegel
im Blut wurden mittels HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 15 wiedergegeben. Es geht aus der Tabelle 15 hervor, dass
dann, wenn die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung (Beispiele
72 bis 74) verabreicht wurden, außerordentliche Erhöhungen der
maximalen Blutkonzentratio nen im Vergleich zu den Zusammensetzungen
der Vergleichsbeispiele beobachtet wurden.
-
Tabelle
15: Zeitlicher Verlauf der Blutkonzentrationen von 5-Carboxyfluorescein
nach Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung
-
[Beispiele 76 und 77 und
Vergleichsbeispiele 68, 69 und 71]
-
Pulvrige
Zusammensetzungen (Beispiele 76 und 77 und Vergleichsbeispiele 68,
69 und 71) wurden nach den folgenden Verfahren unter Verwendung
von Fluorescein (hergestellt von Wako Junyaku Co.), d.h. einer Modellverbindung
eines lipophilen niedermolekularen Wirkstoffs, mikrokristalliner
Cellulose (Avicel PH101, hergestellt von Asahi Kasei Co.), deren
mittlerer Teilchendurchmesser auf 10–350 μm bei mindestens 90 Gew.-% der
Teilchen eingestellt worden war, und Hydroxypropylcellulose (HPC-H,
hergestellt von Nippon Soda Co.), deren mittlerer Teilchendurchmesser
auf 10–350 μm bei mindestens
90 Gew.-% der Teilchen eingestellt worden war, hergestellt.
-
5
mg Fluorescein, 400 mg mikrokristalline Cellulose und 100 mg Hydroxypropylcellulose
wurden abgewogen und mit einer leistungsfähigen automatischen Mischvorrichtung
in einem Schrift vermischt (Vergleichsbeispiel Beispiel 71). In
einem Mörser
wurden 5 mg Fluorescein und 400 mg mikrokristalline Cellulose vermischt
und anschließend
wurden 100 mg Hydroxypropylcellulose zum resultierenden Gemisch
hinzugegeben, und sie wurden mittels einer Kugelmühle ohne
Kugeln vermischt (Beispiel 76). In 10 ml Ethanol wurden 5 mg Fluorescein
und 400 mg mikrokristalline Cellulose aufgelöst oder dispergiert, und das
Lösungsmittel
wurde bis zur Trockne verdampft. Das erhaltene Pulver wurde wieder
pulverisiert und die resultierenden Teilchen wurden gesiebt, um
eine Teilchenfraktion zu erhalten, welche einen mittleren Teilchendurchmesser
von 10–350 pm
aufwies. Von den Teilchen der erhaltenen Fraktion wurden 320 mg
abge wogen, anschließend
wurden 80 mg Hydroxypropylcellulose hinzugegeben und mit einer Kugelmühle ohne
Kugeln vermischt (Beispiel 77).
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Fünf mg Fluorescein,
400 mg mikrokristalline Cellulose und 100 mg Hydroxypropylcellulose
wurden jeweils abgewogen und mit einer Kugelmühle ohne Kugeln in einem Schrift
vermischt (Vergleichsbeispiel 68). In 100 ml Ethanol wurden 5 mg
Fluorescein und 100 mg Hydroxypropylcellulose aufgelöst oder
dispergiert, und das Lösungsmittel
wurde bis zur Trockne verdampft. Der erhaltene Film wurde pulverisiert
und das resultierende Pulver wurde gesiebt, um eine Teilchenfraktion
zu erhalten, weiche einen mittleren Teilchendurchmesser von 10–350 pm
aufwies. Von diesen Teilchen der erhaltenen Fraktion wurden 80 mg
abgewogen, anschließend wurden
320 mg mikrokristalline Cellulose hinzugegeben und sie wurden mit
einer Kugelmühle
ohne Kugeln vermischt (Vergleichsbeispiel 69).
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Jede
der nach diesen Verfahren hergestellten Zusammensetzungen wurde
in die Nasenhöhle
eines männlichen
weißen
japanischen Kaninchens (Gewicht 2,5 kg) mit einer Pulversprühvorrichtung
(Puvlizer®,
hergestellt von Teijin Co.) verabreicht, so dass die Dosierung der
Zusammensetzung 7,5 mg/kg betrug. Nach der Verabreichung wurden
in periodischen Abständen
Blutproben aus der Ohrenvene entnommen und die Fluorescein-Spiegel
im Blut wurden mittels HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in der
Tabelle 16 wiedergegeben. Es geht aus der Tabelle 16 hervor, dass
dann, wenn Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung (Beispiele
76 und 77) verabreicht wurden, außerordentliche Erhöhungen der
Blutkonzentrationen im Vergleich zu den Zusammensetzungen der Vergleichsbeispiele
beobachtet wurden.
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Tabelle
16: Zeitlicher Verlauf der Blutkonzentration von Fluorescein nach
Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung