ES2623328T3 - Procedimiento para la deshidratación de productos en polvo - Google Patents

Procedimiento para la deshidratación de productos en polvo Download PDF

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Lorella Giovannelli
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Abstract

Procedimiento para la producción de productos secos en polvo, caracterizado porque se mezcla una sustancia de alimentación o una mezcla de sustancias de alimentación con agua, formando una mezcla que contiene agua con un contenido en agua de hasta el 50% en peso, se alimentan simultáneamente la mezcla que contiene agua y dióxido de carbono presurizado líquido o supercrítico al orificio de una boquilla de dos componentes (3), se libera el dióxido de carbono presurizado liquido o supercrítico y se despresuriza, formando dióxido de carbono gaseoso y nieve de dióxido de carbono, se pone la mezcla que contiene agua en contacto con el dióxido de carbono liberado y despresurizado, mediante lo cual se logra una atomización y secado de la mezcla, mediante lo cual se calienta la mezcla que contiene agua antes o mientras se alimenta a la boquilla de dos componentes (3) de tal manera que la temperatura de la mezcla que contiene agua en el momento de la pulverización está entre 60ºC y 95ºC.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la deshidratacion de productos en polvo
La invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de productos secos en forma de polvo y a composiciones farmaceuticas producidas segun tal procedimiento.
Los metodos conocidos para la pulverizacion y deshidratacion simultaneas de productos hacen uso de los denominados procedimientos de pulverizacion en seco. En estos procedimientos, se pulverizan dispersiones que contienen agua tales como emulsiones dentro de una torre de pulverizacion en la que al mismo tiempo se alimenta un gas caliente a una temperatura de 140°C - 300°C en contracorriente a la dispersion pulverizada. Debido a las altas temperaturas, se retira el agua, al menos en parte, del producto. Sin embargo, estos procedimientos no pueden usarse para secar productos que son muy sensibles al calor.
En el documento WO 2007/097626 A1 se describe un procedimiento en el que un producto que contiene agua, en particular una emulsion W/O u O/W con un contenido en agua del 10-50% en peso, se pone en contacto con un fluido supercntico mientras se pulveriza dentro de una torre de pulverizacion. El fluido supercntico usado en este procedimiento es dioxido de carbono u oxido nftrico. Durante el procedimiento, el contenido en agua del producto se disuelve en el fluido supercntico y, por tanto, se seca el producto restante. Por tanto, es esencial para este procedimiento que durante todo el tratamiento el fluido se mantenga en el estado supercntico, es decir a una temperatura y una presion muy por encima de la temperatura y la presion del punto cntico del fluido. Por ejemplo, la temperatura y presion dentro de la torre de pulverizacion esta aproximadamente 5-20 K y 50-75 bar por encima de los valores respectivos del punto cntico del fluido supercntico. En consecuencia, este procedimiento no puede usarse para sustancias que son sensibles a alta presion.
En el documento WO 2006//053882 se describe un procedimiento que comprende una etapa de atomizacion en la que se pulveriza una emulsion a traves de un nebulizador o una boquilla capilar en presencia de dioxido de carbono lfquido que se pulveriza a traves de una segunda boquilla.
El objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para secar y pulverizar sustancias para dar micropartfculas pequenas que funcione sin altas temperaturas o presurizaciones. Otro objeto de la invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas que consisten en micropartfculas pequenas que contienen sustancias sensibles al calor y/o a la presion.
Este objeto se logra mediante un procedimiento descrito en la reivindicacion 1 de la patente. En las reivindicaciones dependientes se describen realizaciones ventajosas de la invencion.
Por tanto, el procedimiento para la produccion de productos en polvo secos segun la invencion se caracteriza porque se mezcla una sustancia de alimentacion o una mezcla de sustancias de alimentacion con agua formando una mezcla que contiene agua, se pone la mezcla que contiene agua en contacto en una boquilla de dos componentes con un medio presurizado lfquido o supercntico, y se libera el medio presurizado lfquido o supercntico, mediante lo cual se logra una atomizacion y secado de la mezcla.
La invencion hace uso de un metodo conocido para pulverizar y enfriar partfculas, descrito en el documento EP 1 027 144 A1. Segun este procedimiento, la sustancia que va a atomizarse se licua y se mezcla con, o se disuelve en, un fluido presurizado en estado lfquido o supercntico, por ejemplo dioxido de carbono lfquido o supercntico. Entonces se alimenta la mezcla de dioxido de carbono lfquido o supercntico y la sustancia a la boquilla dentro de una camara de pulverizacion. Alternativamente, ambas sustancias se alimentan simultaneamente al orificio de una boquilla de dos componentes. Dentro de la camara de pulverizacion, la presion es mucho menor que la presion del dioxido de carbono licuado o supercntico; por tanto el medio se despresuriza y se enfna, formando dioxido de carbono gaseoso y nieve de dioxido de carbono, mediante lo cual este ultimo se sublima rapidamente. Debido al contacto entre la sustancia y el medio de despresurizacion durante el procedimiento de pulverizacion, la sustancia se atomiza y se enfna, produciendo un polvo fno fino.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que este procedimiento tambien puede usarse como una forma muy eficaz de secar mezclas que contienen agua. Mediante la pulverizacion de mezclas que contienen agua usando este procedimiento el contenido en agua de la mezcla puede reducirse en mas del 85-90%, en algunos casos en mas del 98%. El procedimiento de secado se produce cuando la sustancia que contiene agua se pone en contacto con un medio supercntico o licuado presurizado de liberacion. De ese modo, el procedimiento de secado tiene lugar sin aplicar altas temperaturas o altas presiones (iguales a, o incluso por encima de, la presion cntica del medio) a la propia sustancia.
Una “mezcla que contiene agua”, dentro del contexto de la presente invencion, sera cualquier tipo de dispersion, emulsion, emulsion doble, microemulsion, suspension, coloide o disolucion de cualquier tipo. Por ejemplo, la mezcla que contiene agua puede ser una emulsion de una fase rica en agua en una matriz de aceite, fase rica en agua en la que puede disolverse o dispersarse un principio activo hidrofilo. El contenido en agua de la mezcla que contiene agua puede ser de hasta el 50% en peso o incluso mas; sin embargo, se prefiere un contenido en agua de menos del 20-30% en peso. La mezcla que contiene agua esta generalmente en estado lfquido o tiene una viscosidad baja.
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Sin embargo, calentando hasta una temperatura por encima del punto de fusion respectivo, tambien puede ser posible usar como mezcla que contiene agua sustancias que son solidas o de viscosidad alta a temperatura ambiente.
En particular, la mezcla que contiene agua puede ser una mezcla de uno o mas principios activos farmaceuticos y uno o mas excipientes. Dependiendo de la composicion de la mezcla que contiene agua antes de la pulverizacion en la boquilla de dos componentes, en particular dependiendo de los tipos y las cantidades relativas de las sustancias de alimentacion, se forman micropartfculas en el procedimiento de pulverizacion que consisten o bien en una sustancia pura o bien en una mezcla, como una disolucion, una dispersion o una emulsion, que tiene un bajo contenido en agua. En particular en caso de pulverizar una dispersion o emulsion que consiste en una fase hidrofila y una lipofila, se logra un mezclado mtimo de los componentes hidrofilos y lipofilos dentro de las micropartfculas, mientras que se retira la mayor parte o la totalidad del agua en la mezcla inicial. Los excipientes disueltos o dispersados en la mezcla que contiene agua estan disenados para cumplir una funcion espedfica o una combinacion de funciones relevantes para el proposito del desarrollo de la formulacion farmaceutica, por ejemplo estan disenados para estabilizar la emulsion, o para potenciar la adsorcion o disolucion de farmacos poco solubles.
En una realizacion preferida de la invencion, la sustancia de alimentacion o la mezcla de sustancias de alimentacion se calientan antes o mientras se conduce a la boquilla de dos componentes. Esto garantiza que la sustancia de alimentacion o la mezcla de sustancias de alimentacion estaran en el estado lfquido cuando se pulverice. Por ejemplo, en el caso de algunos agentes y excipientes usados para propositos farmaceuticos, una temperatura preferida de la mezcla que contiene agua en el momento de pulverizacion esta entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 95°C, lo cual se mantiene calentando los tubos que conducen la mezcla que contiene agua a la boquilla. En otra realizacion ventajosa de la invencion, la sustancia de alimentacion o la mezcla de sustancias de alimentacion se presuriza hasta una presion de aproximadamente 2 a 10 bar. Por tanto, los valores de temperaturas y presiones usadas para un rendimiento adecuado de la invencion estan muy por debajo de las temperaturas y presiones usadas en procedimientos de secado segun el estado de la tecnica.
En particular, el procedimiento segun la invencion puede usarse para la produccion de micropartfculas secas que consisten en o contienen farmacos solubles en agua. En este caso, preferiblemente al menos una de las sustancias de alimentacion es una sustancia hidrofila que se disuelve o se dispersa en agua antes de alimentarse a la boquilla de dos componentes. La pulverizacion detal tipo de disolucion o dispersion conduce a la formacion de un polvo seco altamente concentrado que consiste en o que contiene la sustancia hidrofila.
En otra realizacion preferida de la invencion, uno o mas excipientes lipofilos o anfffilos se alimentan al agua o a una disolucion o dispersion acuosa de una sustancia hidrofila y se mezclan con esta ultima formando una dispersion o emulsion. Tras pulverizar dicha emulsion o dispersion, se forman micropartfculas secas en las que se mezclan mtimamente componentes lipofilos/anfffilos e hidrofilos. Dentro de esta mezcla mtima el estado ffsico de las sustancias respectivas puede ser amorfo o parcial o totalmente cristalino. El componente hidrofilo tambien puede dispersarse molecularmente dentro del/de los otro(s) componente(s), como dispersion o disolucion solida o pastosa.
El procedimiento segun la invencion tambien puede usarse para la pulverizacion de mezclas que contienen agua, de las cuales al menos uno de los componentes de alimentacion esta formado por o contiene una de las siguientes sustancias o clases de sustancias: sales solubles en agua de principios farmaceuticamente activos, en particular moleculas de farmacos hidrofilos, solubles en agua tales como, por ejemplo: sales de bifosfonatos, tales como sales de zoledronato, alendronato, ibandronato; moduladores de GABA, como pregabalina o gabapetina; mas en general todas las sustancias farmaceuticas clasificadas como BCS (clasificacion biofarmaceutica) clase I y III (farmacos de alta solubilidad), preferiblemente, pero no exclusivamente, clase III (farmacos de alta solubilidad y baja permeabilidad).
El procedimiento segun la invencion tambien puede aplicarse a moleculas solubles en agua de naturaleza proteica, tales como protemas, peptidos y derivados tales como peptidos o protemas pegilados (PEG: polietilenglicol).
En particular, la mezcla que contiene agua puede contener ibandronato (en particular ibandronato de sodio) o metoclopramida. Tambien resulta ventajoso un componente de alimentacion que contiene alcoholes grasos (en particular alcohol ceteanlico), acidos grasos como acido estearico-palmftico o esteres grasos tales como behenato de glicerilo (en particular la serie Compritol®), y sus derivados como excipiente o una mezcla de los mismos. Polietilenglicoles (PEG), poloxameros y derivados lipfdicos o PEG-acidos grasos tambien son componentes de excipientes ventajosos para la invencion, que pueden usarse solos o mezclados con componentes grasos o polimericos.
Preferiblemente, el medio supercntico o lfquido presurizado es dioxido de carbono u oxido mtrico.
El procedimiento segun la invencion se aplica preferiblemente en la produccion de productos farmaceuticos.
Segun el dibujo en la figura 1, se describe un equipo preferido que puede usarse para el procedimiento segun la invencion.
La figura 1 muestra esquematicamente un dispositivo 1 para la produccion de un polvo que consiste en
micropartmulas secas. El dispositivo 1 comprende un recipiente de presion 2 en cuyo espacio inferior se almacena el polvo producido. En la parte superior del recipiente 2 se dispone una boquilla de dos componentes 3. Dos lmeas de conduccion estan conectadas a la boquilla 2: una primera lmea 4 para conducir un medio supercntico o lfquido presurizado, y una segunda lmea 5 para conducir una sustancia que contiene agua. En el ejemplo segun la figura 1, 5 se usa dioxido de carbono lfquido o supercntico como medio presurizado conducido a traves de la lmea 4 a una presion de aproximadamente 60-80 bar.
La sustancia que contiene agua se prepara en un recipiente de alimentacion 6 que se conecta de manera fluida a la lmea 5. El recipiente de alimentacion 6 esta disenado como un recipiente de presion y comprende un dispositivo mezclador 7 asf como un calentador 8.
10 La mezcla que contiene agua preparada en el recipiente de alimentacion 6 consiste, por ejemplo, en una emulsion W/O en la cual una sustancia hidrofila disuelta o dispersada en agua se dispone dentro de una matriz de una sustancia lipofila o anfffila. Con el fin de producir la emulsion, las sustancias de alimentacion respectivas, por ejemplo principios activos como ibandronato de sodio o metoclopramida y/o excipientes como acido estearico- palmftico, alcohol ceteanlico, polietilenglicol (PEG 6000) o Compritol®, se cargan en el recipiente de alimentacion 6 y 15 se mezclan a una presion de aproximadamente 2 a 10 bar y una temperatura de entre 60°C y 96°C, dando lugar a la formacion de una emulsion.
Durante el funcionamiento del dispositivo 1, la mezcla que contiene agua formada en el recipiente de alimentacion 6 se transporta a traves de la lmea 5 a la boquilla de dos componentes 3. Durante el transporte, la mezcla que contiene agua tambien puede calentarse usando un dispositivo de calentamiento 10. Simultaneamente el dioxido de 20 carbono lfquido o supercntico se alimenta a la boquilla 3 a traves de la lmea 4. La boquilla de dos componentes 3 puede ser del tipo de mezclado interno en el que los componentes alimentados a traves de las lmeas 4, 5 se mezclan dentro del cuerpo de la boquilla antes de pulverizarse o del tipo de mezclado externo en el que los componentes se alimentan a orificios separados dispuestos distanciados o concentricos entre sf en la abertura de la boquilla 3. En este ultimo caso, los componentes se mezclan en la parte delantera de la boquilla dentro del 25 recipiente 2. Al salir de la boquilla 3, el dioxido de carbono licuado o supercntico se libera y se despresuriza hasta el valor de presion predominante en el interior del recipiente 2, que puede ser por ejemplo de 1 - 2 bar. Debido a la expansion del dioxido de carbono, la emulsion se atomizara y se enfriara hasta una temperatura muy por debajo del punto de fusion de la fase continua de la emulsion. El dioxido de carbono pasa parcialmente a su estado gaseoso y parcialmente a formar partmulas de hielo seco que se sublimaran rapidamente. Al mismo tiempo, el contenido en 30 agua de la emulsion pulverizada disminuira notablemente produciendo un polvo seco, que puede verterse y fluir libremente.
Ejemplo 1:
Produccion de un polvo seco que consiste en micropartmulas que contienen ibandronato de sodio (Na-IBAN):
Se mezclo una disolucion acuosa concentrada de ibandronato de sodio (Na-IBAN) (aproximadamente 285 mg/ml) 35 con acido estearico-palmftico fundido (SPA) con una razon de Na-IBAN con respecto a SPA de 1:9 dentro del recipiente de alimentacion a una presion de 3,5 bar y una temperatura de 70°C, formando una emulsion. El contenido en agua de la emulsion era de aproximadamente el 26% en peso. Tras la pulverizacion usando dioxido de carbono licuado a una presion de 60 bar, se formo un polvo micronizado seco, que puede verterse, con un contenido en agua de menos del 5% en peso. El aspecto microscopico del polvo micronizado, medido con estereomicroscopio 40 optico, es de partmulas pequenas, blancas, opacas y esfericas (figura 2).
Una grafica de TGA (analisis termogravimetrico y DTG de primera derivada) (figura 3) muestra que el agua residual en el polvo es de aproximadamente el 5% p/p, segun puede medirse mediante perdida de peso entre 50 y 100°C. El agua retirada por el procedimiento era de aproximadamente el 81% de la cantidad total de agua anadida originalmente a la mezcla.
45 Ejemplo 2:
Produccion de un polvo seco que consiste en micropartmulas que contienen ibandronato de sodio (Na-IBAN):
Se mezclo una disolucion acuosa concentrada de ibandronato de sodio (Na-IBAN) (aproximadamente 285 mg/ml) con acido estearico fundido (SA) con una razon de Na-IBAN con respecto a SPA de 1:9 en el recipiente de alimentacion a una presion de 4 bar y una temperatura de 70°C, formando una emulsion. El contenido en agua de la 50 emulsion era de aproximadamente el 26% en peso. Tras la pulverizacion usando dioxido de carbono licuado a una presion de 60 bar, se formo un polvo micronizado seco, que puede verterse, con un contenido en agua de menos del 0,5% en peso. TGA (analisis termogravimetrico) muestra que el agua residual en el polvo es de aproximadamente el 0,5% p/p, segun puede medirse mediante perdida de peso minima entre 50 y 100°C (figura 4). El agua retirada por el procedimiento era de aproximadamente el 98% de la cantidad total de agua anadida originalmente a la mezcla.
55 Ejemplo 3:
Produccion de un polvo seco que consiste en micropartmulas que contienen clorhidrato de metoclopramida (MCP-
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HCl):
Se anadio una mezcla de polietilenglicol 6000 fundido (PEG 6000) y disolucion acuosa concentrada de MCP-HCl (750 mg/ml) con una razon de PEG:MCP-HCl del 85:15% en peso al recipiente de alimentacion a una presion de 4 bar y una temperatura de 70°C. El contenido en agua de la mezcla era de aproximadamente el 16% en peso. Tras la pulverizacion usando dioxido de carbono licuado a una presion de 55 bar, se formo un polvo seco, que puede verterse, con un contenido en agua de menos del 5% en peso.
Ejemplo 4:
Produccion de un polvo seco que consiste en micropartmulas que contienen clorhidrato de metoclopramida (MCP- HCl):
Se anadio una emulsion que comprendfa una mezcla del 90% en peso de alcohol ceteanlico y el 10% en peso de Compritol 888 ATO (en adelante: CC) y una disolucion acuosa de MCP-HCl a 750 mg/ml, con una razon de m(cC):m(MCP-HCl) = 85:15 al recipiente de alimentacion a una presion de 4 bar y una temperatura de 75°C. El contenido en agua de la emulsion era de aproximadamente el 15% en peso. Tras la pulverizacion usando dioxido de carbono licuado a una presion de 55 bar se formo un polvo micronizado seco, que puede verterse y fluir, con un bajo contenido en agua.
Ejemplo 5:
Produccion de un polvo micronizado seco que consiste en micropartmulas de acido estearico-palmttico (SPA):
En varios experimentos, se mezclo SPA con diferentes cantidades de agua en el recipiente de mezclado a una presion de 3,5 bar y una temperatura de 75°C usando diferentes razones en peso de mezclado (SPA:(H2O) = 26:5 y 25:10), formando una emulsion.
Tras la pulverizacion, usando dioxido de carbono licuado a una presion de 64 bar, se formo un polvo seco que puede fluir libremente. El contenido en agua residual era de menos del 2,5% en peso, en la primera mezcla (26:5), y del 3,8% en peso en la segunda mezcla (25:10). La cantidad de agua retirada durante el procedimiento era del 87% y el 90,5%, respectivamente, como se muestra en las graficas TGA (figuras 5 y 6).
Ejemplo 6
Produccion de un polvo micronizado seco (micropartmulas) que consiste en una combinacion de excipientes con diferentes propiedades fisicoqmmicas:
En dos experimentos diferentes, se fundieron alcohol ceteanlico (CA) y Compritol 888 ATO (C) a una razon de 90:10 p/p, y posteriormente se emulsionaron con diferentes cantidades de agua en el recipiente de mezclado a una presion de 4 bar y una temperatura de 70°C. El agua anadida a la combinacion de excipientes era del 19,4% y el
28,6% p/p.
Tras la pulverizacion, usando dioxido de carbono licuado a una presion de 63 bar, se formo un polvo seco que puede fluir libremente. El contenido en agua residual, medido mediante TGA, era de menos del 1% y del 9,9 % p/p, con respecto a la cantidad original del 19,4% y el 28,6% presente en la emulsion antes de la pulverizacion. La cantidad de agua retirada durante el procedimiento era del 95% y el 65% respectivamente, como se muestra en las graficas TGA (figuras 7 y 8).
Lista de referencias
1. Dispositivo
2. Recipiente de presion
3. Boquilla de dos componentes
4. Lmea
5. Lmea
6. Recipiente de alimentacion
7. Dispositivo mezclador
8. Calentador
9. Orificio de boquilla
10. Dispositivo de calentamiento

Claims (8)

  1. 10
  2. 2.
  3. 3. 15
  4. 4.
  5. 5.
    20 6. 7.
    25 8.
  6. 9.
    30
  7. 10.
  8. 11.
    35
    REIVINDICACIONES
    Procedimiento para la produccion de productos secos en polvo, caracterizado porque se mezcla una sustancia de alimentacion o una mezcla de sustancias de alimentacion con agua, formando una mezcla que contiene agua con un contenido en agua de hasta el 50% en peso, se alimentan simultaneamente la mezcla que contiene agua y dioxido de carbono presurizado lfquido o supercntico al orificio de una boquilla de dos componentes (3), se libera el dioxido de carbono presurizado liquido o supercntico y se despresuriza, formando dioxido de carbono gaseoso y nieve de dioxido de carbono, se pone la mezcla que contiene agua en contacto con el dioxido de carbono liberado y despresurizado, mediante lo cual se logra una atomizacion y secado de la mezcla, mediante lo cual se calienta la mezcla que contiene agua antes o mientras se alimenta a la boquilla de dos componentes (3) de tal manera que la temperatura de la mezcla que contiene agua en el momento de la pulverizacion esta entre 60°C y 95°C.
    Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la sustancia de alimentacion o la mezcla de sustancias de alimentacion se presuriza antes de alimentarse a la boquilla (3).
    Procedimiento segun la reivindicacion 2, caracterizado porque la sustancia de alimentacion o la mezcla se presuriza hasta una presion de aproximadamente 2 a 10 bar.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dioxido de carbono presurizado liquido o supercntico liberado se despresuriza hasta un valor de 1-2 bar.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos una de las sustancias de alimentacion es una sustancia hidrofila que se disuelve o se dispersa en el agua.
    Procedimiento segun la reivindicacion 5, caracterizado porque la sustancia hidrofila es un principio farmaceuticamente activo o un excipiente farmaceutico.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se alimenta al menos uno o mas excipientes lipofilos o anfffilos a la disolucion o dispersion de la sustancia hidrofila, formando una emulsion de la misma.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos una de las sustancias de alimentacion contiene un bifosfonato, una sal del mismo, un agente modulador de GABA, una protema, un peptido y/o una sustancia bioactiva.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos una de las sustancias de alimentacion contiene ibandronato, particularmente ibandronato de sodio, metoclopramida, pregabalina, alcohol ceteanlico, behenato de glicerilo y/o acido estearico-palmttico.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos una de las sustancias de alimentacion comprende alcoholes grasos, acidos grasos, esteres grasos y sus derivados como excipiente, o una mezcla de los mismos.
    Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos una de las sustancias de alimentacion comprende polietilenglicoles (PEG), poloxameros y derivados lipfdicos o acidos grasos de PEG, solos o mezclados con componentes grasos o polimericos.
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