ES2683154T3 - Medios de contraste que contienen formulaciones de enmascaramiento del sabor - Google Patents

Medios de contraste que contienen formulaciones de enmascaramiento del sabor Download PDF

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ES2683154T3 ES14837037.2T ES14837037T ES2683154T3 ES 2683154 T3 ES2683154 T3 ES 2683154T3 ES 14837037 T ES14837037 T ES 14837037T ES 2683154 T3 ES2683154 T3 ES 2683154T3
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Marcio Temtem
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Abstract

Una formulación oral que comprende un agente de formación de imágenes yodado y al menos un agente de enmascaramiento del sabor, en el que el agente de formación de imágenes yodado está encapsulado en el agente de enmascaramiento del sabor en partículas, en el que el agente de formación de imágenes yodado es un compuesto orgánico o polimérico soluble en agua que contiene uno o más de sustituyentes de yodo, y en el que el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre uno o más polímeros, tensioactivos y azúcares.

Description

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DESCRIPCION
Medios de contraste que contienen formulaciones de enmascaramiento del sabor Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La divulgacion proporciona formulaciones de parffculas solidas orales que comprenden un agente de formacion de imagenes yodado y al menos un agente de enmascaramiento del sabor que muestra propiedades bioadhesivas mejoradas, y tambien son utiles para la formacion de imagenes del tracto gastrointestinal. La invencion esta definida por las reivindicaciones. Cualquier objeto que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Descripcion de la tecnica relacionada
El sulfato de bario y los medios de contraste yodados son ejemplos de agentes de contraste utilizados para mejorar la tomograffa computarizada (TC), la resonancia magnetica (RM) o el diagnostico por imagenes radiograficas (radiograffas) convencionales. En aplicaciones de radiograffa gastrointestinal, los agentes de contraste deben proporcionar un recubrimiento homogeneo de la mucosa gastrointestinal, sin interactuar con las secreciones intestinales y sin absorcion. Debido a la baja solubilidad en agua, el sulfato de bario se usa generalmente para visualizar el esofago, el estomago, el intestino delgado y el intestino grueso. Pero el sulfato de bario tiene un sabor generalmente desagradable que depende de la composicion exacta de la solucion de sulfato de bario que ingiere el paciente. Ademas, la presencia del sulfato de bario hace que la bebida produzca una leve sensacion de ardor acido. El consumo de la solucion de sulfato de bario a menudo se considera la peor parte de una exploracion de radiograffa por parte de los pacientes.
Los agentes de contraste yodados, como el iohexol y el iopamidol, son materiales solubles en agua que se usan principalmente por via intravenosa (por ejemplo, para mejorar la visualizacion de los vasos sangumeos y los ganglios linfaticos). Debido a su solubilidad en agua, los agentes de contraste yodados no se han usado en general en las aplicaciones de radiograffa gastrointestinal superior.
La patente NL 9202136 se refiere a una preparacion para uso oral que comprende un medio radiopaco seleccionado del grupo que consiste en acidos aromaticos que contienen yodo poco solubles en agua y una base farmaceuticamente aceptable, estando presente la base en al menos la cantidad estequiometrica con respecto al acido. La preparacion esta en forma solida, preferiblemente en polvo, y debe ingerirse despues de haberse disuelto en una cantidad adecuada de agua
La patente US 2005/180920 se refiere a una composicion cristalina de sal no toxica farmacologicamente aceptable de acido diatrizoico y una mezcla de bebidas no edulcoradas y baja en calonas que proporciona un medio de contraste gastrointestinal administrable por via oral que da como resultado una tasa de contraste suficiente y mas rapida en pacientes poco obedientes sometidos a examenes de tomograffa axial computarizada para la concentracion y la posterior evaluacion por imagenes del apendice. La sal no toxica del medio acido diatrizoico puede consistir en diatrizoato de meglumina o diatrizoato de sodio y la mezcla de bebidas bajas en calonas y no edulcoradas.
La patente US 2006/251577 se refiere a una composicion de agente de contraste que se concentra en el apendice para permitir su visualizacion directa utilizando la tomograffa axial computarizada, una modalidad de diagnostico medica por imagenes. La composicion comprende diatrizoato de meglumina, diatrizoato de sodio, simeticona, famotidina y aspartamo en cantidades predeterminadas que se administran por via oral a un paciente para evaluaciones clmicas de apendicitis. Los metodos de uso incluyen la administracion oral de dosis individuales de la composicion aproximadamente 50 minutos antes de la visualizacion del apendice usando tomograffa axial computarizada.
Sumario de la invencion
En un aspecto amplio, la divulgacion proporciona formulaciones que comprenden un agente de formacion de imagenes yodado y al menos un agente de enmascaramiento del sabor. Estas formulaciones son adecuadas para su administracion oral y tienen propiedades bioadhesivas optimizadas asf como otras caracteffsticas tales como tiempo de transito, cohesion, tamano de parffcula, superficie espedfica, viscosidad y sabor/palatabilidad, haciendolos particularmente utiles para las aplicaciones de radiograffa gastrointestinal.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invencion proporciona formulaciones orales que comprenden un agente de formacion de imagenes yodado y al menos un agente de enmascaramiento del sabor, en el que el agente de formacion de imagenes yodado se encapsula en parffculas en el agente de enmascaramiento del sabor, en el que el agente de formacion de imagenes yodado es un agente organico soluble en agua o un compuesto polimerico que contiene uno o mas de los sustituyentes de yodo, y en el que el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre uno o mas poffmeros, tensioactivos y azucar.
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En otro aspecto, la presente invencion proporciona formulaciones orales como se describe en este documento preparadas mediante un metodo que comprende:
(a) alimentar una boquilla con una mezcla fundida que comprende uno o mas agentes de formacion de imagenes yodados y uno o mas agentes de enmascaramiento del sabor;
(b) atomizar dicha mezcla fundida en gotitas; y
(c) enfriar dichas gotitas a partfculas.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona formulaciones orales como se describen en este documento preparadas mediante un metodo que comprende:
(a) mezclar uno o mas de los agentes yodados y uno o mas agentes de enmascaramiento del sabor en un disolvente o mezcla de disolventes para obtener una solucion o una suspension;
(b) alimentar y atomizar dicha solucion o suspension en una camara de secado para obtener gotitas; y
(c) secar dichas gotas a partfculas.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona metodos para obtener imagenes del tracto gastrointestinal en un paciente, que comprende administrar al paciente las formulaciones orales de la presente invencion. La descripcion tambien proporciona el uso de formulaciones orales de la divulgacion para obtener imagenes del tracto gastrointestinal.
Breve descripcion de los dibujos
Las formulaciones de encapsulacion se ajustan al alcance reivindicado; las formulaciones de dispersion son para referencia.
La Figura 1 ilustra la configuracion experimental de coagulacion por pulverizacion ejemplificada para el secador por pulverizacion a escala de laboratorio en modo de circuito abierto.
La Figura 2 ilustra la configuracion experimental de secado por pulverizacion ejemplificada para un secador por pulverizacion a escala piloto (con paso de secado secundario).
La Figura 3 muestra imagenes de microscopfa de luz polarizada (PLM) de la encapsulacion de iopamidol preparado mediante coagulacion por pulverizacion utilizando Precirol® ATO5.
La Figura 4 muestra la imagen de microscopfa electronica de barrido (SEM) de la encapsulacion de iopamidol preparada mediante coagulacion por pulverizacion usando Precirol® ATO5.
La Figura 5 y Figura 6 muestran imagenes de PLM y SEM, respectivamente, de dispersiones de iopamidol preparadas mediante secado por pulverizacion usando Eudragit L-100 (poli (acido metacnlico-co-metacrilato de metilo)).
La Figura 7 muestra imagenes de SEM de dispersiones de iopamidol preparadas mediante secado por pulverizacion con succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS).
La Figura 8 muestra imagenes de SEM de dispersiones de iohexol preparadas mediante secado por pulverizacion usando Eudragit L-100 (poli (acido metacnlico-co-metacrilato de metilo)).
La Figura 9 muestra imagenes de SEM de dispersiones de iohexol preparadas mediante secado por pulverizacion usando HPMCAS.
La Figura 10 y Figura 11 muestran imagenes de PLM y SEM, respectivamente, de iopamidol microencapsulado preparado mediante secado por pulverizacion usando HPMCAS.
La Figura 12 muestra imagenes de SEM de iopamidol microencapsulado preparado mediante secado por pulverizacion usando Eudragit L-100.
La Figura 13 muestra imagenes de SEM de iohexol microencapsulado preparado mediante secado por pulverizacion usando HPMCAS.
La Figura 14 muestra los valores de cohesion de los materiales de la divulgacion medidos en el reometro de polvo de FT4 a 300 mg de yodo/ml.
La Figura 15 muestra imagenes de SEM de microencapsulacion de iopamidol mediante secado por pulverizacion con boquilla ultrasonica utilizando HPMCAS.
Descripcion detallada de la invencion
En vista de la presente divulgacion, los metodos y materiales activos descritos en el presente documento pueden ser configurados por el experto en la materia para satisfacer la necesidad deseada. En general, los metodos y materiales divulgados proporcionan mejoras en las aplicaciones de formacion de imagenes, particularmente en las aplicaciones de formacion de imagenes gastrointestinales. Por ejemplo, en cierto aspecto, las formulaciones orales de la descripcion tienen caractensticas optimizadas tales como tiempo de transito, cohesion, bioadhesion, tamano de partfcula, superficie espedfica, viscosidad, presion osmotica y sabor/palatabilidad. En ciertas realizaciones, las formulaciones de la divulgacion tambien tienen una eficacia de encapsulacion mejorada. En otras realizaciones, las formulaciones de la divulgacion son iso-osmoticas o hipo-osmoticas.
Las formulaciones orales de la divulgacion comprenden un agente de formacion de imagenes yodado y al menos un agente de enmascaramiento del sabor, en el que el agente de formacion de imagenes yodado y el agente de enmascaramiento del sabor se formulan en partfculas solidas.
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Un experto en la tecnica reconocera que un agente de formacion de imagenes yodado soluble en agua se puede detectar in vivo despues de su administracion. En una realizacion, el agente de formacion de imagenes yodado es un compuesto organico o polimerico que contiene uno o mas de los sustituyentes de yodo. Los agentes de formacion de imagenes yodados particularmente utiles incluyen iopamidol (1-N,3-N-bis (1,3-dihidroxipropan-2-il)-5- [(2S)-2-hidroxipropanamido]-2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarboxamida, tambien conocida como lopamiro, Isovue, lopamiron y Niopam), iohexol (1-N,3-N-bis (2,3-dihidroxipropil)-5-[N-(2,3-dihidroxipropil) acetamido]-2,4,6- triyodobenceno-1,3-dicarboxamida, tambien conocido como Omnipaque), o iodixanol (5-{N-[3-(N-{3,5-bis [(2,3- dihidroxipropil) carbamoil]-2,4,6-triyodofenil} acetamido)-2-hidroxipropil] acetamido}-1-N,3-N-bis (2,3-dihidroxipropil)- 2,4,6-triyodobenceno-1,3-dicarboxamida, tambien conocido como Visipaque). Como apreciara el experto en la materia, se pueden usar otros agentes de formacion de imagenes yodados. En cierta realizacion, el agente de formacion de imagenes yodado de la divulgacion es iopamidol o iohexol. En otras realizaciones, el agente de
formacion de imagenes yodado de la divulgacion es iopamidol. En otra realizacion, el agente de formacion de
imagenes yodado de la divulgacion es iohexol.
Los agentes de formacion de imagenes yodados pueden proporcionarse en diversos contenidos, dependiendo, por ejemplo, de las propiedades finales deseadas de las formulaciones orales. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un agente de formacion de imagenes yodado como se describe en el presente documento esta presente desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 90 % en peso de la formulacion oral. En ciertas realizaciones, un agente de formacion de imagenes yodado como se describe en el presente documento esta presente desde
aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 85% en peso, o desde aproximadamente el 0,1 hasta
aproximadamente el 80% en peso, o desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 75% en peso, o desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 70% en peso, o desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 60% en peso, o desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 50% en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 90% en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 85 % en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 80 % en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 75 % en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 70 % en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 60 % en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 50% en peso, o desde aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 50 % en peso, o desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 50 % en peso, o desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 50 % en peso, o desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 50 % en peso, o desde aproximadamente el 30 hasta aproximadamente el 50 % en peso, o desde aproximadamente el 40 hasta aproximadamente el 50% en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 45 % en peso, o desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 45 % en peso, o desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 40% en peso, o desde aproximadamente el 20 hasta aproximadamente el 40 % en peso, o hasta el 10 % en peso, o hasta aproximadamente el 20 % en peso, o hasta aproximadamente el 30 % en peso, o hasta aproximadamente el 40 % en peso, o hasta aproximadamente el 50 % en peso. En una realizacion, un agente de formacion de imagenes yodado esta presente desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 75 % en peso basado en la formulacion oral. En otra realizacion, un agente de formacion de imagenes yodado esta presente desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 90 % en peso basado en la formulacion oral. En otra realizacion, un agente de formacion de imagenes yodado esta presente hasta aproximadamente el 50 % en peso basado en la formulacion oral.
El agente de enmascaramiento del sabor puede variarse dependiendo de las formulaciones deseadas. De acuerdo con la invencion, el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre uno o mas polfmeros, tensioactivos y azucar. En algunas realizaciones, las formulaciones orales de la divulgacion pueden comprender adicionalmente uno o mas excipientes. Los excipientes adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en tensioactivos, lfpidos o ceras, acidos grasos, azucares, agentes aromatizantes y polfmeros. Los excipientes pueden variarse dependiendo de las formulaciones deseadas.
La seleccion de agentes de enmascaramiento del sabor adecuados y/o excipientes adecuados y la cantidad que se usara para la formulacion oral de la presente divulgacion esta dentro de la experiencia de la persona experta en la tecnica que use ensayos y experimentacion de rutina.
Los tensioactivos, lfpidos o ceras, y acidos grasos adecuados para su uso en las formulaciones orales de la divulgacion incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ester de monoacido graso de polioxietilensorbitan, eteres alqmlicos de polioxietileno, polioxietileno alquil-aril- eter, ester de acido graso de polietilenglicol, monoester de acido graso de alquilenglicol, ester de acido graso de sacarosa, monoester de acido graso de sorbitan, triricinoleato de polioxietilenoglicerol, aceite de ricino polioxflico 35 (Cremophor®), oxiestearato de polioxietilenglicerol, mono ester de acidos grasos de polioxietilensorbitan, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG- 300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, succinato de D-alfa-tocoferol-polietilenglicol 1000, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, estearato de sorbitan, behenato de glicerilo (Compritol®), aceite de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodon hidrogenado, lanolina, mono-, di- y trialquilgliceridos, estearato de polietilenglicol y diestearato de polietilenglicol, macrogolgliceridos lauricos (por ejemplo, Gelucire®), palmitoestearato de glicerilo (Precirol®), alcohol cetilico, diisoestearato de poliglicerilo, estearato de glicerilo, acido palmftico, alcohol esteanlico, acido estearico, acido benzoico, acido cftrico, acido
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fumarico, acido lactico y acido maleico, lanolina, cera amarilla, cera de Carnauba, cera de parafina, cera microcristalina, poloxameros, polisorbatos, lauril sulfato de sodio o una combinacion de los mismos.
Los azucares y saborizantes utiles en las formulaciones orales de la divulgacion incluyen, pero no se limitan a, aspartamo, azucar comprimible, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, dextrosa, lactosa, manitol, glucosa, sacarosa, maltosa, sacarina sodica, sorbitol, fosfato tribasico de calcio, sulfato calcico, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, xilitol y sabores tales como platano, uva, vainilla, cereza, aceite de eucalipto, mentol, naranja, aceite de menta, frambuesa, fresa y sandfa.
Se pueden incluir uno o mas polfmeros en las formulaciones orales. Los polfmeros proporcionan resistencia bioadhesiva y pueden contribuir a otras propiedades de la formulacion oral. Una persona experta en la tecnica sabra que los polfmeros contribuyen a la resistencia bioadhesiva, la viscosidad y las caractensticas de aplicacion de las formulaciones orales. Una persona experta en la tecnica apreciara por lo tanto que la eleccion del polfmero tendra un efecto sobre la eleccion de otros ingredientes tales como otros excipientes. Un experto en la tecnica determinara la seleccion apropiada del polfmero y la cantidad que se usara usando ensayos y experimentacion de rutina.
Los polfmeros adecuados para su uso en las formulaciones orales de la divulgacion incluyen, pero sin limitacion, N- vinil lactama, copolfmero de N-vinil lactama, ester de celulosa, eter de celulosa, oxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poli (acido metacnlico), poli (metacrilato de metilo), poliacrilamida, alcohol polivimlico, polfmero de acetato de vinilo, oligosacarido, polisacarido, homopolfmero de N-vinilpirrolidona, copolfmero de N-vinilpirrolidona, copolfmero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolfmero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, copolfmero de injerto de polietilenglicol/polivinilcaprolactama/acetato de polivinilo (por ejemplo, Soluplus®), polivinilpirrolidona, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo HPMCAS), oxido de polietileno, oxido de polipropileno, copolfmero de oxido de etileno y oxido de propileno, copolfmero de acido metacnlico/acrilato de etilo, copolfmero de acido metacnlico/metacrilato de metilo (por ejemplo, Eudragit® L 100), copolfmero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli (acrilato de hidroxialquilo), acido poliacnlico reticulado (por ejemplo, Carbopol®), poli (metacrilato de hidroxialquilo), copolfmero de acetato de vinilo y acido crotonico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano o goma de xantano, o una combinacion de los mismos.
Las formulaciones orales descritas en este documento pueden proporcionarse en una variedad de tamanos de partfcula diferentes, dependiendo, por ejemplo, de los metodos usados para prepararlas y del uso final deseado. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene un tamano de partfcula dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 pm, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 pm, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 pm, o de aproximadamente 1 a

aproximadamente 250 pm, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 pm, o de aproximadamente 5 a

aproximadamente 500 pm, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 400 pm, o de aproximadamente 5 a

aproximadamente 300 pm, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 pm, o de aproximadamente 10 a

aproximadamente 500 pm, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 pm, o de aproximadamente 50 a

aproximadamente 500 pm, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 pm, o de aproximadamente 50 a

aproximadamente 300 pm, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 pm, o de aproximadamente 100 a

aproximadamente 250 pm, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 2 a

aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 1 a
aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 5 a

aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 20 a

aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 5 a

aproximadamente 40 pm, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 pm, o de aproximadamente 5 a

aproximadamente 25 pm, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 pm, o de aproximadamente 2 a

aproximadamente 40 pm, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 pm, o de aproximadamente 2 a
aproximadamente 25 pm, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 pm. En diversas realizaciones, una formulacion oral como se describe en este documento tiene un tamano de partfcula de hasta aproximadamente 5 pm, o hasta aproximadamente 10 pm, o hasta aproximadamente 20 pm, o hasta aproximadamente 40 pm, o hasta aproximadamente 50 pm, o hasta aproximadamente 75 pm, o hasta aproximadamente 100 pm o hasta
aproximadamente 150 pm, o hasta aproximadamente 200 pm, o hasta aproximadamente 250 pm, o hasta
aproximadamente 300 pm, o hasta aproximadamente 400 pm, o hasta aproximadamente 500 pm de diametro. En realizaciones particulares, la formulacion oral como se describe en este documento tiene un tamano de partfcula dentro del intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 pm de diametro. En otras realizaciones particulares, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene un tamano de partfcula dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pm de diametro. En otras realizaciones, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene un tamano de partfcula dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 pm de diametro. En realizaciones particulares, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene un tamano de partfcula dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 pm. En otras realizaciones particulares, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene un tamano de partfcula dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 pm. En otras realizaciones, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene un tamano
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de partfcula dentro del intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 pm. El experto en la materia puede, a la vista de los metodos descritos en el presente documento, proporcionar un tamano de pardcula deseado para una formulacion oral.
De forma similar, las partfculas de la formulacion oral descritas en este documento pueden proporcionarse con una variedad de superficies espedficas diferentes, dependiendo, por ejemplo, de los metodos usados para prepararlas y del uso final deseado. Las superficies espedficas se miden utilizando el metodo de superficie espedfica de Brunauer-Emmett-Teller (BET). En ciertas realizaciones, las formulaciones orales como se describen en el presente documento tienen una superficie espedfica dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 m2/ g, o de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 m2/g, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 m2/g, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 m2/g, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 300 m2/g, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 m2/g, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 m2/g, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 m2/g, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 m2/g, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 m2/g, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 200 m2/g, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 m2/g. En otras realizaciones, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene una superficie espedfica dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 m2/g, o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10 m2/g, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 m2/g, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 9 m2/g, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 8 m2/g, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 m2/g, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 m2/g, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 9 m2/g, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 8 m2/g, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 7 m2/g, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 5 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 9 m2/ g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 m2/g, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 7 m2/g, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5 m2/g, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 m2/g, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 m2/g, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 m2/g, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 4 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 m2/g, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4 m2/g, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 m2/g, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 m2/g, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 3 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 m2/ g, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 m2/g, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 m2/g, o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 m2/g, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 2,5 m2/g, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 m2/g, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 m2/g, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5 m2/g, o de hasta aproximadamente 1 m2/g, o de hasta aproximadamente 2 m2/g, o de hasta aproximadamente 3 m2/g, o de hasta aproximadamente 4 m2/g, o de hasta aproximadamente 5 m2/g, o de hasta aproximadamente 10 m2/g, o de hasta aproximadamente 50 m2/g, o de hasta aproximadamente 100 m2/g, o de hasta aproximadamente 200 m2/ g, o de hasta aproximadamente 300 m2/g. En una realizacion, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene una superficie espedfica de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 m2/g. En otra realizacion, una formulacion oral como se describe en este documento tiene una superficie espedfica de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 m2/g. En otra realizacion, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene una superficie espedfica de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 m2/g. El experto en la materia puede, a la vista de los metodos descritos en el presente documento, proporcionar una superficie espedfica deseada para las formulaciones orales.
Las partfculas de formulacion oral descritas en este documento pueden tener diversas cohesiones de partfcula a partfcula y fuerzas bioadhesivas maximas, dependiendo, por ejemplo, de los metodos usados para fabricar las partfculas y el uso final deseado. Las cohesiones de partfcula a partfcula y las fuerzas bioadhesivas maximas se miden utilizando un metodo reologico. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una formulacion oral como se describe en el presente documento tiene una cohesion de partfcula a partfcula y una fuerza bioadhesiva maxima dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 kPa, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 400 kPa, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 kPa, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 kPa, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 kPa, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
250 kPa, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 kPa, o de aproximadamente 10 a aproximadamente
400 kPa, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 kPa, o de aproximadamente 10 a aproximadamente
250 kPa, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 kPa. En diversas realizaciones, una formulacion oral
como se describe en el presente documento tiene una cohesion de partfcula a partfcula y un fuerza bioadhesiva maxima de al menos aproximadamente 5 kPa, o al menos aproximadamente 10 kPa, o al menos aproximadamente 50 kPa, o al menos aproximadamente 100 kPa, o al menos aproximadamente 150 kPa, o al menos aproximadamente 200 kPa, o al menos aproximadamente 250 kPa, o al menos aproximadamente 300 kPa, o al menos aproximadamente 400 kPa, o de aproximadamente 500 kPa. En realizaciones particulares, la formulacion oral como se describe en este documento tiene una cohesion de partfcula a partfcula y una fuerza bioadhesiva
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maxima dentro del intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 kPa. En otras realizaciones particulares, una formulacion oral como se describe en este documento tiene una cohesion de partfcula a partfcula y una fuerza bioadhesiva maxima dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 kPa. En otras realizaciones, una formulacion oral como se describe en este documento tiene una cohesion de partfcula a partfcula y una fuerza bioadhesiva maxima dentro del intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 kPa. El experto en la materia puede, a la vista de los metodos descritos en el presente documento, proporcionar una cohesion de partfcula a partfcula y una fuerza bioadhesiva maxima deseadas a una formulacion oral.
En una realizacion ejemplar, un agente de formacion de imagenes yodado es iopamidol o iohexol, y al menos un agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre un agente tensioactivo y un polfmero.
En otra realizacion ejemplar, un agente de formacion de imagenes yodado es iopamidol, y al menos un agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre un tensioactivo y polfmero.
En otra realizacion ejemplar, un agente de formacion de imagenes yodado es iohexol, y al menos un agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre un agente tensioactivo y un polfmero.
En una realizacion ejemplar, un agente de formacion de imagenes yodado es iopamidol o iohexol, y al menos un agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (acido metacnlico-co-metacrilato de metilo) y palmitoestearato de glicerilo.
En otra realizacion ejemplar, un agente de formacion de imagenes yodado es iopamidol, y al menos un agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (acido metacnlico-co-metacrilato de metilo) y palmitoestearato de glicerilo.
En otra realizacion ejemplar, un agente de formacion de imagenes yodado es iohexol, y al menos un agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (acido metacnlico-co-metacrilato de metilo) y palmitoestearato de glicerilo. En un aspecto, la divulgacion proporciona metodos para preparar formulaciones orales de la divulgacion, el metodo que comprende:
(a) alimentar una boquilla con una mezcla fundida que comprende uno o mas agentes de formacion de imagenes yodados y uno o mas agentes de enmascaramiento del sabor;
(b) atomizar dicha mezcla fundida en gotitas; y
(c) enfriar dichas gotitas a partfculas.
En una realizacion, el metodo de la divulgacion comprende la fusion de uno o mas de los agentes de formacion de imagenes yodados que comprenden opcionalmente uno o mas de los excipientes antes de la etapa (a) para obtener una mezcla fundida. La temperatura de la mezcla fundida se determina en base a las propiedades fisicoqmmicas de la mezcla (por ejemplo, temperatura de fusion). Las temperaturas de fusion tfpicas pueden variar entre 20 y 250 °C. Se pueden emplear fuerzas mecanicas adicionales, tales como cizalla, para facilitar el entrelazamiento de los componentes, asf como para disminuir su viscosidad.
En una realizacion, la atomizacion ocurre en una boquilla. La alimentacion de la mezcla fundida a la boquilla se realiza a traves de una lmea calentada para asegurar temperaturas constantes. La boquilla tambien se calienta para controlar la temperatura de la mezcla fundida durante la atomizacion. Los tipos de boquillas adecuadas para usar en la divulgacion incluyen boquillas giratorias, boquillas de presion, boquillas de fluidos y boquillas ultrasonicas. Un experto en la tecnica determinara la seleccion apropiada del sistema de formacion de gotitas utilizando ensayos y experimentacion de rutina.
El enfriamiento controlado se puede promover por una corriente de gas o lfquido. En una realizacion, la corriente de gas o lfquido esta a una temperatura inicial de entre aproximadamente -40 y aproximadamente 100 °C. La temperatura del gas de entrada determina la velocidad de enfriamiento de las gotas fundidas y, por lo tanto, debe ajustarse dependiendo del sistema probado. Un experto en la tecnica reconocera que la temperatura debena seleccionarse para permitir que las gotitas se solidifiquen en menos de aproximadamente 20 segundos.
En una realizacion, la corriente de gas o lfquido es una corriente paralela o a contracorriente con respecto a la direccion de pulverizacion del fundido. En otra realizacion, la corriente de gas o lfquido es una corriente de gas. El gas adecuado para usar puede ser nitrogeno, aire, dioxido de carbono o mezclas de los mismos. En otra realizacion, la corriente de gas o lfquido es una corriente de gas combinada con una corriente de lfquido. El lfquido adecuado para su uso puede ser dioxido de carbono lfquido o nitrogeno lfquido.
En otro aspecto, la divulgacion proporciona metodos para preparar formulaciones orales de la divulgacion, el metodo que comprende:
(a) mezclar uno o mas de los agentes yodados y uno o mas agentes de enmascaramiento del sabor en un disolvente o mezcla de disolventes para obtener una solucion o una suspension;
(b) alimentar y atomizar dicha solucion o suspension en una camara de secado para obtener gotitas; y
(c) secar dichas gotas a partfculas.
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El secado se puede promover por un flujo de gas. En una realizacion, el secado se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 300 °C. Un experto en la tecnica reconocera que la temperatura debena seleccionarse para permitir que las gotitas se sequen, proporcionando las partfculas deseadas.
En una realizacion, la alimentacion es a una boquilla. Los tipos de boquillas adecuados para su uso en la divulgacion incluyen, pero no estan limitados a, boquillas giratorias, boquillas de presion, boquillas de fluido y boquillas ultrasonicas. Un experto en la tecnica determinara la seleccion apropiada del sistema de formacion de gotitas utilizando ensayos y experimentacion de rutina.
El secado controlado se puede promover por una corriente de gas o lfquido. En una realizacion, la corriente de gas o lfquido esta a una temperatura inicial de entre aproximadamente 25 y aproximadamente 100 °C. La temperatura del gas de entrada determina la velocidad de secado de las gotas fundidas y, por lo tanto, debe ajustarse segun el sistema probado. Un experto en la tecnica reconocera que la temperatura debena seleccionarse para permitir que las gotitas se solidifiquen en menos de aproximadamente 20 segundos. El gas adecuado para usar puede ser nitrogeno, aire, dioxido de carbono o mezclas de los mismos.
En una realizacion, la corriente de gas o lfquido es una corriente paralela o a contracorriente con respecto a la direccion de pulverizacion del fundido. En otra realizacion, la corriente de gas es nitrogeno caliente.
Un aspecto de la divulgacion proporciona el uso de las formulaciones orales como se describe en este documento para la obtencion de imagenes del tracto gastrointestinal. Un experto en la tecnica reconocera que la formacion de imagenes del tracto gastrointestinal incluye tanto imagenes del tracto gastrointestinal completo como imagenes de uno o mas de los organos individuales que forman el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, una realizacion proporciona imagenes de todo el tracto gastrointestinal. Otra realizacion proporciona la formacion de imagenes de uno o mas organos individuales del tracto gastrointestinal. En una realizacion particular, la divulgacion proporciona formulaciones orales para obtener imagenes del tracto gastrointestinal superior. En una realizacion, el tracto gastrointestinal superior incluye el esofago, el estomago y el duodeno. En otra realizacion, se obtienen imagenes del esofago y el estomago. En otra realizacion mas, solo se forma una imagen del estomago. En otra realizacion particular, la divulgacion proporciona formulaciones orales para obtener imagenes del tracto gastrointestinal inferior. Un experto en la tecnica determinara la dosificacion apropiada y el tiempo de administracion para lograr el efecto deseado.
Definiciones
Los siguientes terminos y expresiones utilizados tienen los significados indicados.
A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender" e "incluir" y sus variaciones (por ejemplo, "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye") implicara la inclusion de un componente, caractenstica, elemento o paso o grupo de componentes, caractensticas, elementos o pasos, pero no la exclusion de ningun otro numero o paso o grupo de numeros o pasos.
Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Los intervalos se pueden expresar en esta memoria desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular.
Todos los porcentajes, relaciones y proporciones en este documento son en peso, a menos que se especifique lo contrario. Un porcentaje en peso (% en peso, tambien como % en p) de un componente, a menos que se indique espedficamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulacion o composicion en la que se incluye el componente (por ejemplo, en base a la cantidad total de la formulacion). Todos los valores en % en moles se basan en los moles de los compuestos activos.
El termino "tracto gastrointestinal" como se usa en el presente documento, se refiere a una serie de organos huecos unidos en un tubo desde la boca hasta el ano. Los organos huecos que componen el tracto gastrointestinal son la boca, el esofago, el estomago, el intestino delgado, el intestino grueso (que incluye el recto) y el ano. El termino "tracto gastrointestinal superior" como se usa en el presente documento, se refiere a la boca, el esofago, el estomago y, opcionalmente, el duodeno. El termino "tracto gastrointestinal inferior" como se usa en el presente documento, se refiere al intestino delgado, el intestino grueso y el ano.
El termino "polfmero" como se usa en este documento, es sinonimo de "copolfmero", "heteropolfmero" y "copolfmero alterno" y significa una molecula grande (macromolecula) compuesta de una serie repetitiva de una o mas especies monomericas alternas. Estas subunidades normalmente estan conectadas por enlaces qmmicos covalentes.
Ejemplos
Los metodos de la divulgacion se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Las formulaciones de encapsulacion se ajustan al alcance reivindicado; las formulaciones de dispersion son para referencia.
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Ejemplo 1: Metodos generales Eficiencia de encapsulacion de Precirol®
Para evaluar la eficacia de la morfologfa y la microencapsulacion, todos los solidos producidos se analizaron mediante microscop^a electronica de barrido con espectrometffa de rayos X por dispersion de energfa (SEM-EDS). Esta tecnica permite la deteccion de atomos espedficos en la superficie de los polvos (0,2-10 pm de profundidad). Al calcular el porcentaje de masa de yodo detectado en la superficie de los materiales (de la masa total de yodo, oxfgeno y carbono detectados), y comparando los valores detectados en una mezcla ffsica estandar del agente de contraste y el excipiente, es posible estimar la eficacia de la encapsulacion. En los siguientes ejemplos, una eficacia de encapsulacion del 0 % en p/p significa que los niveles de yodo detectados son los esperados en la mezcla ffsica, y una eficacia de encapsulacion del 100% en p/p significa que no se detecta yodo. Los valores negativos de la eficacia de encapsulacion significan que se detecta mas agente de contraste que el esperado en una mezcla ffsica en la superficie de las parffculas. El contenido de yodo molecular de iopamidol e iohexol constituye el 49 % en p/p y el 46 % en p/p del peso molecular total, respectivamente.
Analisis de la superficie espeafica de Brunauer-Emmett-Teller
Al equilibrar cada uno de los polvos producidos a diferentes presiones de nitrogeno, se puede estimar la cantidad de gas que se adsorbe en la superficie de las parffculas (teoffa de Langmuir). La superficie espedfica total disponible en los materiales se calcula aproximando la pendiente y el punto de interseccion con el eje y de la lmea de tendencia extrafda de los diferentes puntos de equilibrio.
Presion osmotica
El analisis de la presion osmotica mide la fuerza impulsora de una solucion para desplazar las moleculas de agua a traves de una membrana del medio de un lado al otro. Considerando que la membrana es el epitelio esofagico, la alta osmolalidad significa la perdida de agua de los tejidos circundantes al tracto gastrointestinal.
Las muestras se diluyeron a 300 mg de yodo/ml (mg I/ml) para realizar la medicion de la presion osmotica en un osmometro. En los casos en que la muestra no produjo una fase acuosa para cargar la celda de muestreo, se realizaron diluciones para obtener 15 mg I/ml. Se midio la osmolalidad de los polvos producidos mediante microencapsulacion usando coagulacion por pulverizacion y secado por pulverizacion y se compararon con los de los agentes de contraste puros.
Reologia del polvo
La cohesion del polvo se midio al evaluar la reologfa de los materiales producidos. Se uso un reometro de polvo, de Freeman, modelo FT4 para realizar pruebas de esfuerzo de cizallamiento. El coeficiente de cohesion para los polvos se estima dibujando los drculos de Mohr a lo largo de la curva obtenida a partir de los puntos experimentales de tension normal frente a esfuerzo de cizallamiento. Las mediciones se realizaron con polvos hinchados en agua en una concentracion de 300 mg l/ml (dosis normal utilizada en imagenes de seguimiento GI).
Preparacion del fundido/solucion/suspension
Dependiendo del sistema, fueron posibles tres preparaciones: (1) el ingrediente farmaceutico activo (IFA) se suspendio en una masa fundida de excipientes; (2) el IFA se suspendio en una solucion donde los excipientes se hadan disuelto previamente; y (3) tanto el IFA como el poffmero se disolvieron en un sistema disolvente comun. La preparacion (1) se uso para ayudar a las actividades de coagulacion por pulverizacion mientras que las preparaciones (2) y/o (3) se usaron para ayudar al secado por pulverizacion.
Preparacion (1): Se prepararon fundidos en un vaso de precipitados calentado, con control de la temperatura usando un sistema de recirculacion de fluido termico. Se inserto un agitador magnetico en el vaso de precipitados para ayudar al proceso y obtener una suspension homogenea. Se llevo a cabo el siguiente procedimiento:
(a) el excipiente (Precirol® o Gelucire®) se peso y se transfirio al vaso de precipitados;
(b) la temperatura se aumento hasta 80 °C; y
(c) despues de la fusion completa del excipiente, el agente de contraste se suspendio en la masa fundida, bajo agitacion.
Preparacion (2): Se prepararon suspensiones de secado por pulverizacion en un matraz de vidrio, usando un agitador magnetico para obtener una suspension homogenea. El procedimiento fue el siguiente:
(a) el disolvente del proceso se peso en el matraz limpio, tarado, etiquetado y de tamano adecuado.
(b) el polfmero/excipiente se peso y se transfirio al matraz bajo agitacion;
(c) despues de la disolucion completa del polfmero, el agente de contraste se peso y se transfirio al matraz, bajo agitacion; y
(d) la solucion se agito hasta obtener una suspension homogenea del agente de contraste.
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Preparacion (3): Las soluciones de secado por pulverizacion se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento:
(a) el disolvente del proceso se peso en el matraz limpio, tarado, etiquetado y de tamano adecuado.
(b) el polfmero se peso y se transfirio al matraz bajo agitacion;
(c) despues de la disolucion completa del poKmero, el agente de contraste se peso y se transfirio al matraz, bajo agitacion; y
(d) la solucion se agito hasta la disolucion completa de los solidos.
Ejemplo 2: Procedimiento de coagulacion por pulverizacion
Se utilizo un secador por pulverizacion a escala de laboratorio, equipado con una boquilla de dos fluidos con un orificio de 1,2 mm ensamblado, para realizar las pruebas de coagulacion por pulverizacion de Precirol®. El sistema de recirculacion de fluido termico se ensamblo para mantener la temperatura del vaso de precipitados y calentar la lmea de alimentacion hasta la punta de la boquilla. La unidad de coagulacion por pulverizacion se hizo funcionar en modo de ciclo abierto, es decir, sin recirculacion del gas de coagulacion. Un esquema simplificado del equipo de coagulacion por pulverizacion se muestra en la Figura 1.
El flujo de nitrogeno refrigerante se ajusto a 0,45 m3/min (aproximadamente 30 kg/h). Antes de iniciar el experimento, la unidad se estabilizo con gas, ajustando la temperatura de entrada, T_entrada, a la estimada para el experimento.
Despues de la estabilizacion, la masa fundida se alimento al secador por pulverizacion para iniciar el experimento. La alimentacion de la masa fundida se realizo presurizando el vaso de precipitados. La presion de alimentacion, P_alimentacion, se ajusto a aproximadamente 7 bar (700 kPa).
Despues de la atomizacion en la boquilla, las gotitas de masa fundida se enfriaron y se solidificaron en la camara de secado, mediante nitrogeno en paralelo. Despues de abandonar la camara, la corriente que contiene el producto enfriado entra en el ciclon donde las partmulas solidas se separan del gas y se recogen en un matraz de vidrio. Al final del experimento, la alimentacion se detuvo, manteniendo el flujo de gas para realizar un apagado controlado de la unidad.
El producto recogido del ciclon se peso y el rendimiento se calculo como porcentaje masico del producto solidificado en relacion con los solidos iniciales totales.
Ejemplo 3: Procedimiento de secado por pulverizacion
La misma unidad de escala de laboratorio, equipada con una boquilla de dos fluidos y un orificio de 0,8 mm para las dispersiones secadas por pulverizacion o un orificio de 1,2 mm para la microencapsulacion de suspensiones, se utilizo para realizar las pruebas de secado por pulverizacion. La unidad de secado por pulverizacion se hizo funcionar en modo de ciclo abierto, es decir, sin recirculacion del gas de secado. Un esquema simplificado del equipo de secado por pulverizacion se muestra en la Figura 2.
El flujo de nitrogeno de secado se ajusto a 0,45 m3/min (aproximadamente 30 kg/h). Antes de iniciar el experimento, el secador por pulverizacion se estabilizo con gas de secado, ajustando la temperatura de entrada, T_entrada, a la temperatura estimada para el experimento; y a continuacion ii) se estabilizo con el disolvente correspondiente, ajustando el flujo de alimentacion, F_alimentacion, a la cantidad correspondiente de disolvente que se espera pulverizar en el experimento. Durante la estabilizacion con el disolvente, T_entrada se ajusto para alcanzar el valor de temperatura de salida objetivo, T_salida, de la prueba.
Despues de la estabilizacion de las temperaturas, la solucion/suspension se alimento al secador por pulverizacion para iniciar el experimento. La alimentacion del disolvente de estabilizacion y de la solucion se realizo mediante el uso de una bomba peristaltica, controlando la velocidad de flujo de alimentacion, F_alimentacion.
Despues de la atomizacion en la boquilla, las gotitas de solucion/suspension se secaron en la camara de secado, mediante el nitrogeno caliente en paralelo. Despues de abandonar la camara de secado, la corriente que contiene el producto seco ingresa al ciclon donde las partmulas solidas se separan del gas y se recogen en un matraz de vidrio. Al final de la prueba, la alimentacion se conmuto a disolvente de estabilizacion para enjuagar la lmea de alimentacion y para realizar un apagado controlado de la unidad.
El producto recogido del ciclon se peso y el rendimiento se calculo como porcentaje masico del producto humedo en relacion con los solidos totales en la solucion/suspension alimentada al secador por pulverizacion.
Tambien se realizo una microencapsulacion mediante secado por pulverizacion usando una boquilla ultrasonica.
Ejemplo 4: Procedimiento de secado secundario
Los materiales recogidos despues del secado por pulverizacion se secaron secundariamente para reducir el contenido de disolventes residuales por debajo de los lfmites convencionales (etanol: 5000, metanol: 3000 ppm, acetona: 5000 ppm). El secado secundario de cada lote se realizo durante 24 horas, bajo vacm con barrido de
nitrogeno, a 60 °C.
Ejemplo 5: Encapsulacion de lopamidol mediante coagulacion por pulverizacion
La Tabla 1 describe las condiciones de coagulacion por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen lopamidol usando Precirol®.
5 Tabla 1.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 40,0 40,0 40,0
lopamidol
g 0 8,0 16,0
Precirol® AT05
g 40,0 32,0 24,0
Relacion IFA/polfmero
Placebo 20:80 40:60
Parametros de coagulacion por pulverizacion
Boquilla
mm 1,2 1,2 1,2
T_alimentacion
°C 80,0 80,0 80,0
T_entrada
°C 23,6 24,8 50,0
T_salida
°C 24,6 - 38,9
P_alimentacion
bar Max Max Max
F_atomiz
ml/min 9,7 15,0 25,0
R_atomiz
- - - -
F_coagul
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 20,6 16,4 -
Rendimiento (base humeda)
% 51,5 41,0 - a)
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p - 2,67/9,8 11,38/19,6
Encapsulacion
% - 72,7 22,5
Superficie espedfica total
m2/g 0,35 ± 0,02 0,53 ± 0,04 1,06 ± 0,03
Osmolalidad c)
mOsm/l - <LOD -
a) Solo se considero una cantidad de material suficiente para el muestreo. La carga del IFA se probo sin b) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100) c) Valores medidos a una concentracion de 15 mg l/ml.
Se observo la obstruccion de la boquilla en el ensayo 3. Se aumento la T_entrada para disminuir la diferencia de temperature cerca de la boquilla y evitar la obstruccion, aunque sin exito. Al final de cada prueba, una cantidad significativa de material permanecio en el vaso de precipitados dando como resultado el bajo rendimiento. Como 10 saben los expertos en la tecnica, el rendimiento podna aumentarse facilmente aumentando el tamano del lote y/o minimizando la cantidad de material que queda en los vasos y/o anadiendo un mecanismo de recogida mas eficiente al aparato.
Los resultados de Microscopfa de Luz Polarizada (PLM) se ilustran en la Figura 3, que muestra que las partfculas son esfericas y tienen un tamano de entre 2 pm y 50 pm. Los resultados de la microscopfa electronica de barrido
(SEM) se muestran en la Figura 4. Las imagenes de SEM muestran pardculas irregulares, con algunos grupos formados. Sin estar ligado a una teona particular, se cree que la perdida de integridad podna deberse al haz de electrones y/o a la preparacion de la muestra antes del analisis y/o al resultado de los bajos puntos de fusion de los ingredientes.
5 La eficacia de encapsulacion fue del 72,7 % y 22,5 % para las muestras que conteman el 20 y el 40 % de agente de contraste, respectivamente. Este resultado sugiere que la microencapsulacion de iopamidol a traves de la coagulacion por pulverizacion proporciona una buena eficacia de encapsulacion, particularmente con bajas relaciones de yopamidol/excipiente.
Los materiales producidos mediante coagulacion por pulverizacion mostraron una superficie espedfica baja como 10 resultado de grandes tamanos de partfculas. Consulte la Tabla 1, entrada de Superficie espedfica total. Ademas, la disminucion en la eficacia de encapsulacion para una carga de iopamidol mas alta sugiere que mas partfculas de iopamidol, que tienen aproximadamente 3 pm de diametro, no estan encapsuladas, lo que da lugar a una superficie espedfica mas alta.
La muestra que contema un 20 % en p/p de iopamidol tambien se analizo para determinar la presion osmotica. La 15 presion osmotica disminuyo para el material encapsulado en comparacion con los agentes de formacion de imagenes yodados en bruto.
Ejemplo 6: Dispersiones de Iopamidol mediante secado por pulverizacion
La Tabla 2 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen lopamidol usando Eudragit® L-100 (poli (acido metacnlico-co- 20 metacrilato de metflico)).
Tabla 2.
Ensayo
1 2 3 4
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 10,0 10,0 10,0 10,0
lopamidol
g 0 2,0 4,0 5,0
Eudragit L-100
g 10,0 8,0 6,0 5,0
Metanol
g 190,0 190,0 190,0 190,0
C_alimentacion
% en p/p 5,0 5,0 5,0 5,0
Relacion agente/polfmero
Placebo 20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
mm 0,8 0,8 0,8 0,8
T_entrada
°C 134,0 ± 0,2 135,1 ± 0,1 135,3 ± 0,3 136,8 ± 0,4
T_salida
°C 79,8 ± 0,48 80,3 ± 0,8 79,4 ± 0,6 79,5 ± 0,3
F_alimentacion
g/min 8,0 8,0 8,0 8,0
F_atomiz
ml/min 12,0 12,0 12,0 12,0
R_atomiz
- 1,5 1,5 1,5 1,5
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Ensayo
1 2 3 4
Rendimiento
g 8,1 8,2 8,0 7,9
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 81,0 82,0 80,0 79,0
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 12,45/9,8 24,60/19,6 40,90/24,5
Encapsulacion
% - -27,1 -25,5 -67,0
Superficie espedfica total
m2/g 3,46 ± 0,07 3,31 ± 0,09 2,59 ± 0,06 2,73 ± 0,08
Osmolalidad b)
mOsm/l - - - -
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) - % de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100). Los valores negativos significan que se detecto mas yodo de lo esperado. b-Valores medidos a una concentracion de 15 mg I/ml.
Los resultados de las imagenes de PLM se ilustran en la Figura 5, que muestra que las partfculas tienen un tamano de entre 2 pm y 10 pm. Los resultados de las imagenes de SEM se presentan en la Figura 6 y muestran partfculas 5 irregulares. Ademas, no se observo degradacion.
Ejemplo 7: Dispersiones de iopamidol a traves de secado por pulverizacion
La Tabla 3 describe las condiciones de secado por pulverizacion, rendimiento del procedimiento respectivo y propiedades para las preparaciones que contienen lopamidol usando HPMCAS (succinato de acetato de hipromelosa, tambien como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, tambien como HPMC-AS).
10 Tabla 3.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 10,0 10,0 10,0
IOPAMIDOL
g 2,0 4,0 5,0
HPMCAS
g 8,0 6,0 5,0
Metanol
g 190,0 190,0 190,0
C_alimentacion
% en p/p 5,0 5,0 5,0
Relacion agente/polfmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
mm 0,8 0,8 0,8
T_entrada
°C 136,0 ± 0,8 138,1 ± 0,1 137,9 ± 0,2
T_salida
°C 78,6 ± 0,9 80,4 ± 0,2 79,3 ± 0,6
F_alimentacion
g/min 8,0 8,0 8,0
F_atomiz
ml/min 12,0 12,0 12,0
Ensayo
1 2 3
R_atomiz
- 1,5 1,5 1,5
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 8,3 7,9 6,4
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 83,0 79,0 64,0
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 20,00/9,8 33,33/19,6 37,80/24,5
Eficiencia de encapsulacion
% -104,1 -70,1 -54,3
Superficie espedfica total
m2/g 2,89 ± 0,11 2,55 ± 0,08 2,18 ± 0,08
Osmolalidad b)
mOsm/l - - -
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100). Los valores negativos significan que se detecto mas yodo de lo esperado. b -Valores medidos a una concentracion de 15 mg I/ml.
Los resultados de las imagenes de SEM se presentan en la Figura 7 y muestran partfculas irregulares con tamanos de partfculas de aproximadamente 10 pm.
5 Ejemplo 8: Dispersiones de iohexol a traves de secado por pulverizacion
La Tabla 4 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iohexol usando Eudragit L-100. La Figura 8 muestra resultados de las imagenes de SEM.
Tabla 4.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 20,0 20,0 20,0
IOHEXOL
g 4,0 8,0 10,0
Eudragit L-100
g 16,0 12,0 10,0
Metanol
g 180,0 180,0 180,0
C_alimentacion
% en p/p 10,0 10,0 10,0
Relacion agente/polfmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
mm 0,8 0,8 0,8
T_entrada
°C 136,2 ± 0,7 140,0 ± 0,0 138,1 ± 0,1
T_salida
°C 80,9 ± 0,3 80,0 ± 0,7 80,0 ± 0,4
F_alimentacion
g/min 6,5 6,5 6,5
10
Ensayo
1 2 3
F_atomiz
ml/min 6,5 6,5 6,5
R_atomiz
- 1,0 1,0 1,0
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 8,8 10,4 17,0
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 44,0 52,0 85,0
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 18,79/9,3 63,39/18,5 69,48/23,2
Eficiencia de encapsulacion
% -102,6 -241,8 -199,8
Superficie espedfica total
m2/g 1,69 ± 0,03 1,91 ± 0,07 1,96 ± 0,08
Osmolalidad b)
mOsm/l - - -
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100). Los valores negativos significan que se detecto mas yodo de lo esperado. b) Valores medidos a una concentracion de 15 mg l/ml.
Ejemplo 9: Dispersiones de iohexol a traves de secado por pulverizacion
La Tabla 5 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iohexol usando HPMCAS.
5 Tabla 5.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 24,0 20,0 20,0
IOHEXOL
g 8,0 8,0 10,0
HPMCAS
g 16,0 12,0 10,0
Metanol
g 180,0 180,0 180,0
C_alimentacion
% en p/p 11,8 10,0 10,0
Relacion agente/polfmero
33:67 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
mm 0,8 0,8 0,8
T_entrada
°C 138,7 ± 0,4 139,8 ± 0,2 140,0 ± 0,1
T_salida
°C 78,6 ± 0,3 79,9 ± 0,1 79,6 ± 0,8
F_alimentacion
g/min 6,5 6,5 6,5
F_atomiz
ml/min 12,0 12,0 12,0
R_atomiz
- 1,8 1,8 1,8
Ensayo
1 2 3
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 20,6 16,8 15,5
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 85,8 84,0 77,5
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 26,27/9,3 54,37/18,5 45,35/23,2
Eficiencia de encapsulacion
% -71,7 -193,2 -95,6
Superficie espedfica total
m2/g 1,32 ± 0,03 1,50 ± 0,04 1,70 ± 0,06
Osmolalidad b)
mOsm/l - - -
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100). Los valores negativos significan que se detecto mas yodo de lo esperado. b) Valores medidos a una concentracion de 15 mg l/ml.
Se observaron partteulas esfericas con hasta 50 pm de diametro en todos los ensayos, y los resultados se muestran en la Figura 9.
5 Ejemplo 10: Encapsulacion de lopamidol mediante secado por pulverizacion
La Tabla 6 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iopamidol usando HPMCAS. Las condiciones de reaccion se modificaron para mantener iopamidol suspendido de forma homogenea durante el experimented
Tabla 6.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 20,0 20,0 20,0
lopamidol
g 4,0 8,0 10,0
HPMCAS
g 16,0 12,0 10,0
Acetona
g 180,0 180,0 180,0
C_alimentacion
% en p/p 10,0 10,0 10,0
Relacion agente/polfmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
mm 1,2 1,2 1,2
T_entrada
°C 126,0 ± 0,1 125,9 ± 0,1 135,0 ± 0,1
T_salida
°C 79,0 ± 1,1 79,4 ± 0,6 82,0 ± 0,3
F_alimentacion
g/min 6,5 6,5 6,5
F_atomiz
ml/min 25,0 12,5 12,5
10
Ensayo
1 2 3
R_atomiz
- 3,9 1,9 1,9
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 12,4 11,1 12,4
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 62,0 55,0 62,0
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 3,15/9,8 12,69/19,6 18,02/24,5
Eficiencia de encapsulacion
% 67,8 41,4 26,4
Superficie espedfica total
m2/g 2,11 ± 0,07 1,86 ± 0,07 0,81 ± 0,05
Osmolalidad b)
mOsm/l - 11 7
Cohesion c)
kPa 2,93 3,42 3,96
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100). b) Valores medidos a una concentracion de 15 mg l/ml. c) Mediciones realizadas con polvos hinchados en agua en una concentracion de 300 mg l/ml
Los resultados de las imagenes de PLM se ilustran en la Figura 10, que muestra que las partfculas tienen un tamano entre 2 pm y 20 pm para los ensayos 1 y 2, y de hasta 150 pm para el ensayo 3. Los resultados de las imagenes de 5 SEM se presentan en la Figura 11 y muestran partfculas irregulares.
Ejemplo 11: Encapsulacion de lopamidol mediante secado por pulverizacion
La Tabla 7 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iopamidol usando Eudragit L-100.
Tabla 7.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 20,0 20,0 20,0
lopamidol
g 4,0 8,0 10,0
Eudragit L-100
g 16,0 12,0 10,0
Etanol
180,0 180,0 180,0
C_alimentacion
% en p/p 10,0 10,0 10,0
Relacion agente/polfmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
mm 1,2 1,2 1,2
T_entrada
°C 143,0 ± 0,1 130,0 ± 0,1 130,0 ± 0,0
T_salida
°C 80,2 ± 1,0 81,0 ± 1,5 81,0 ± 0,6
Ensayo
1 2 3
F_alimentacion
g/min 6,5 6,5 6,5
F_atomiz
ml/min 7,5 7,5 7,5
R_atomiz
- 1,2 1,2 1,2
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 18,0 12,6 12,8
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 90,0 63,0 64,0
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 6,32/9,8 8,42/19,6 28,57/24,5
Encapsulacion
% 35,5 57,0 -16,6
Superficie espedfica total
m2/g 2,61 ± 0,14 2,16 ± 0,08 2,18 ± 0,07
Osmolalidad b)
mOsm/l <LOD <LOD <LOD
Cohesion c)
kPa 1,53 2,80 3,24
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100). Los valores negativos significan que se detecto mas yodo de lo esperado. b) Valores medidos a una concentracion de 15 mg l/ml. c) Mediciones realizadas con polvos hinchados en agua en una concentracion de 300 mg l/ml
Los resultados de las imagenes de SEM se muestran en la Figura 12.
Ejemplo 12: Encapsulacion de lohexol mediante secado por pulverizacion
5 La Tabla 8 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iohexol usando HPMCAS.
Tabla 8.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 20,0 20,0 20,0
Iohexol
g 4,0 8,0 10,0
HPMCAS
g 16,0 12,0 10,0
Acetona
g 180,0 180,0 180,0
C_alimentacion
% en p/p 10,0 10,0 10,0
Relacion agente/polfmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
mm 1,2 1,2 1,2
T_entrada
°C 143,3 ± 0,1 142,1 ± 0,1 143,2 ± 0,0
Ensayo
1 2 3
T_salida
°C 80,7 ± 1,2 80,1 ± 0,3 79,3 ± 0,2
F_alimentacion
g/min 6,5 6,5 6,5
F_atomiz
ml/min 25,0 25,0 25,0
R_atomiz
- 3,8 1,2 1,2
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 11,9 12,8 10,3
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 59,0 64,0 51,5
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 0/9,3 12,59/18,5 6,18/23,2
Eficiencia de encapsulacion
% 100,0 32,1 73,4
Superficie espedfica total
m2/g 1,66 ± 0,06 1,21 ± 0,04 2,24 ± 0,06
Osmolalidad b)
mOsm/l - <LOD 15
Cohesion c)
kPa 2,18 - -
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100) b) Valores medidos a una concentracion de 15 mg l/ml. c) Mediciones realizadas con polvos hinchados en agua en una concentracion de 300 mg l/ml
Las imagenes de SEM muestran un tamano de partfcula de hasta 10 pm para el ensayo 1 y el ensayo 2, y mas pequenas para el ensayo 3. Se observan partfculas esfericas con aproximadamente 30 pm de diametro en todos los 5 ensayos, disminuyendo en numero para el ensayo 3 (Figura 13).
Ejemplo 13: Analisis de los resultados de los Ejemplos 9-12
Se obtuvieron altas eficiencias de encapsulacion para casi todos los materiales de microencapsulados obtenidos mediante secado por pulverizacion. Ademas, todos los materiales producidos por microencapsulacion a traves del secado por pulverizacion presentaban superficies espedficas similares, que eran relativamente bajas.
10 Se midieron los valores de osmolalidad para diferentes formulaciones para evaluar la mejora obtenida sobre los agentes de contraste puros. La osmolalidad (mOsmol) de iopamidol e iohexol se midio a una concentracion de 300 mg I/ml y 15 mg I/ml (Tabla 9), y se comparo con la de la sangre.
Tabla 9.
mOsmol a 300 mg l/ml mOsmol a 15 mg I/ml
Iopamidol (crudo)
572 30
Iohexol (crudo)
413 36
sangre
285-310 ND
Ej. 9, ensayo 2 (40 % en p/p de carga)
ND 11
Ej. 10, ensayo 2 (40 % en p/p de carga)
ND < lfmite de deteccion
mOsmol a 300 mg l/ml mOsmol a 15 mg I/ml
Ej. 11, ensayo 2 (40 % en p/p de carga)
ND < lfmite de deteccion
Ej. 9, ensayo 3 (50 % en p/p de carga)
ND 7
Ej. 9, ensayo 3 (50 % en p/p de carga)
ND < lfmite de deteccion
Ej. 11, ensayo 3 (carga del 50 % en p/p)
ND 15
ND: no determinado
Los materiales microencapsulados de la divulgacion producidos por los metodos de secado por pulverizacion redujeron la presion osmotica en mas del 50 %. Ademas, varios materiales de la divulgacion teman una presion 5 osmotica por debajo del lfmite de deteccion del equipo.
La cohesion de microencapsulados hinchados en agua a 300 mg I/ml (dosis convencional utilizada en la formacion de imagenes de seguimiento Gl) se evaluo usando un reometro de polvo (FT4 de Freeman). Los resultados se ilustran en la Figura 14. Sin estar ligados a una teona particular, se cree que el aumento de la cohesion con el contenido del IFA se correlaciona con la concentracion total de IFA, que se establecio en 300 mg I/ml.
10 Ejemplo 14: Encapsulacion de lopamidol mediante secado por pulverizacion con boquilla ultrasonica
Para evaluar la influencia del tamano de la gota en la eficacia de la microencapsulacion, se repitieron los ensayos de secado por pulverizacion usando una boquilla ultrasonica. La Tabla 10 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iopamidol usando HPMCAS. La Figura 14 muestra resultados de las imagenes de SEM.
15 Tabla 10.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 60,0 40,0 40,0
lopamidol
g 12,0 16,0 20,0
HPMCAS
g 48,0 24,0 20,0
Acetona
g 1140,0 760,0 760,0
C_alimentacion (polfmero en solucion)
% en p/p 5,0 5,0 5,0
Relacion agente/polfmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
(Tipo) ultrasonico ultrasonico ultrasonico
T_entrada
°C 100,1 ± 0,1 79,0 ± 0,1 82,2 ± 0,2
T_salida
°C 74,6 ± 0,2 60,1 ± 0,2 59,8 ± 0,1
F_alimentacion
g/min 5,0 5,0 5,0
Potencia_atomiz
la 5,5 ± 0,5 3,0 ± 0,5 3,0 ± 0,5
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 26,6 23,8 27,6
Ensayo
1 2 3
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 44,3 59,5 69,0
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 5,23/9,8 11,34/19,6 17,93/24,5
Eficiencia de encapsulacion
% 46,6 42,1 26,8
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100).
Ejemplo 15: encapsulacion de lopamidol mediante secado por pulverizacion con boquilla ultrasonica
La Tabla 11 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iopamidol usando Eudragit L-100. Las imagenes de SEM 5 mostraron parffculas con un diametro de hasta aproximadamente 100 pm. Ademas, las imagenes de SEM tambien mostraron que la mayor parte del IFA estaba atrapado dentro de la capa de las parffculas.
Tabla 11.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 40,0 40,0 40,0
XR01
g 8,0 16,0 20,0
Eudragit L-100
g 32,0 24,0 20,0
Etanol
g 760,0 760,0 760,0
C_alimentacion (poffmero en solucion)
% en p/p 5,0 5,0 5,0
Relacion agente/poffmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
(Tipo) ultrasonico ultrasonico ultrasonico
T_entrada
°C 116,0 ± 0,1 118,1 ± 0,2 117,0 ± 0,2
T_salida
°C 79,9 ± 0,1 79,8 ± 0,3 79,7 ± 0,1
F_alimentacion
g/min 5,0 5,0 5,0
Potencia_atomiz
la 3,0 ± 0,5 3,0 ± 0,5 2,6 ± 0,5
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 28,8 23,9 27,9
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 72,0 59,8 69,8
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 5,85/9,8 13,70/19,6 18,30/24,5
Eficiencia de encapsulacion a)
% 40,3 30,1 25,3
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100).
Ejemplo 16: Microencapsulacion de lopamidol mediante secado por pulverizacion con boquilla ultrasonica
La Tabla 12 describe las condiciones de secado por pulverizacion, el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iopamidol usando HPMCAS. La Figura 14 muestra resultados de las imagenes de SEM.
5 Tabla 12.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 40,0 40,0 40,0
XR02
g 8,0 16,0 20,0
HPMCAS
g 32,0 24,0 20,0
Acetona
g 760,0 760,0 760,0
C_alimentacion (polfmero en solucion)
% en p/p 5,0 5,0 5,0
Relacion agente/polfmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
(Tipo) ultrasonico ultrasonico ultrasonico
T_entrada
°C 80,0 ± 0,1 80,0 ± 0,1 80,0 ± 0,2
T_salida
°C 59,8 ± 0,1 59,8 ± 0,1 59,8 ± 0,1
F_alimentacion
g/min 5,0 5,0 5,0
Potencia_atomiz
la 3,0 ± 0,5 3,0 ± 0,5 3,0 ± 0,5
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 26,9 26,0 27,1
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 67,3 65,0 67,8
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado/mezcla ffsica)
% en p/p 9,47/9,3 14,89/18,5 17,41/23,2
Eficiencia de encapsulacion a)
% -2,1 19,7 24,9
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) -% de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de IFA/100). Los valores negativos significan que se detecto mas yodo de lo esperado.
Ejemplo 17: Encapsulacion de lopamidol mediante secado por pulverizacion con boquilla ultrasonica
El sistema disolvente utilizado para solubilizar Eudragit L-100 mientras se mantema loexol (XR02) en suspension era acetona con el 3,0 % en p/p de agua desionizada. La Tabla 13 describe las condiciones de secado por pulverizacion, 10 el rendimiento del proceso respectivo y las propiedades de las preparaciones que contienen iohexol usando Eudragit L-100.
Tabla 13.
Ensayo
1 2 3
Parametros de la solucion de alimentacion
Solidos totales
g 40,0 40,0 40,0
XR02
g 8,0 16,0 20,0
Eudragit L-100
g 32,0 24,0 20,0
Acetona (con el 3 % en p/p de agua)
g 760,0 760,0 760,0
C_alimentacion (polfmero en solucion)
% en p/p 5,0 5,0 5,0
Relacion agente/poKmero
20:80 40:60 50:50
Parametros de secado por pulverizacion
Boquilla
(Tipo) ultrasonico ultrasonico ultrasonico
T_entrada
°C 80,0 ± 0,1 80,1 ± 0,1 80,0 ± 0,1
T_salida
°C 60,0 ± 0,1 59,9 ± 0,1 59,9 ± 0,1
F_alimentacion
g/min 5,0 5,0 5,0
Potencia_atomiz
la 3,0 ± 0,5 3,0 ± 0,5 3,0 ± 0,5
F_secado
m3/min 0,45 0,45 0,45
Rendimiento y produccion del proceso
Rendimiento
g 31,9 32,7 30,5
Rendimiento (base humeda)
% en p/p 79,8 81,8 76,3
Resultados del proceso
Yodo por SEM-EDS (material enmascarado^sico
% en p/p 6,06/9,3 15,5/18,5 19,05/23,2
Eficiencia de encapsulacion a)
% 34,6 16,3 17,8
a) Calculo: ((% de yodo en la molecula * % de IFA)/100) IFA/100).
- % de yodo detectado)/(% de yodo en la molecula * % de

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion oral que comprende un agente de formacion de imagenes yodado y al menos un agente de enmascaramiento del sabor, en el que el agente de formacion de imagenes yodado esta encapsulado en el agente de enmascaramiento del sabor en partfculas, en el que el agente de formacion de imagenes yodado es un compuesto organico o polimerico soluble en agua que contiene uno o mas de sustituyentes de yodo, y en el que el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona entre uno o mas polfmeros, tensioactivos y azucares.
  2. 2. Una formulacion oral de la reivindicacion 1, en la que el agente de formacion de imagenes es iopamidol, iohexol o iodixanol.
  3. 3. Una formulacion oral de la reivindicacion 1 o 2, en la que el agente de formacion de imagenes esta presente hasta en un 90 % en peso.
  4. 4. Una formulacion oral de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente una o mas de las siguientes caractensticas:
    (i) en la que uno o mas de los agentes de enmascaramiento del sabor se seleccionan entre succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (acido metacnlico-co-metacrilato de metilo) y palmitoestearato de glicerilo;
    (ii) en la que el agente de enmascaramiento del sabor es succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa;
    (iii) en la que el agente de enmascaramiento del sabor es poli (acido metacnlico-co-metacrilato de metilo).
  5. 5. Una formulacion oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende adicionalmente uno o mas excipientes, en la que el excipiente se selecciona del grupo que consiste en polfmeros, tensioactivos, lfpidos o ceras, acidos grasos, azucares y agentes aromatizantes.
  6. 6. Una formulacion oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que las partfculas tienen al menos una de las siguientes caractensticas:
    (i) un tamano de partfcula en el intervalo de entre 1 y 500 pm de diametro;
    (ii) una superficie espedfica entre 0,5 y 100 m2/g medida usando el metodo de superficie espedfica Brunauer- Emmett-Teller (BET);
    (iii) una cohesion de partfcula a partfcula y una fuerza de bioadhesion maxima de hasta 500 kPa medida con un reometro para polvo.
  7. 7. Una formulacion oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la formulacion es isoosmotica o hipoosmotica.
  8. 8. Un procedimiento de preparacion de una formulacion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo el procedimiento:
    (a) alimentar una boquilla con una mezcla fundida que comprende uno o mas agentes de formacion de imagenes yodados y uno o mas agentes de enmascaramiento del sabor;
    (b) atomizar dicha mezcla fundida en gotitas; y
    (c) enfriar dichas gotitas a partfculas.
  9. 9. El procedimiento de la reivindicacion 8, que comprende ademas fundir uno o mas de los agentes de formacion de imagenes yodados que comprenden opcionalmente uno o mas de los excipientes antes de la etapa (a), para obtener la mezcla fundida; en el que opcionalmente la fusion se realiza a una temperatura de entre 20 y 250 °C.
  10. 10. El procedimiento de la reivindicacion 8 o 9, en el que el enfriamiento se promueve mediante una corriente de gas o lfquido, opcionalmente en el que la corriente de gas o lfquido es una cualquiera de las siguientes:
    (i) dicha corriente de gas o lfquido esta a una temperatura inicial de entre 40 y 100 °C;
    (ii) dicha corriente de gas o lfquido es una corriente paralela o a contracorriente con respecto a la direccion de pulverizacion del fundido;
    (iii) dicha corriente de gas o lfquido es una corriente de gas que comprende nitrogeno, aire, dioxido de carbono o mezclas de los mismos;
    (iv) dicha corriente de gas o lfquido es una corriente de comprende dioxido de carbono lfquido o nitrogeno lfquido.
  11. 11. Un procedimiento de preparacion de una formulacion comprendiendo el procedimiento:
    (a) mezclar uno o mas de los agentes yodados y uno o mas de los agentes de enmascaramiento del sabor en un disolvente o mezcla de disolventes para obtener una solucion o una suspension;
    (b) alimentar y atomizar dicha solucion o suspension en una camara de secado para obtener gotitas; opcionalmente la alimentacion es a una boquilla y
    (c) secar dichas gotas a partfculas.
    gas combinada con una corriente de lfquido que de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7,
  12. 12. El procedimiento de la reivindicacion 11, en el que el secado se promueve mediante una corriente de gas o Ifquido, opcionalmente, el secado se realiza a una temperatura de entre 20 y 300 °C.
  13. 13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9, 11 o 12, en el que la boquilla es de configuracion giratoria, de presion, de fluido o ultrasonica.
    5 14. El procedimiento de la reivindicacion 12, que comprende adicionalmente una o mas de las siguientes
    caractensticas:
    (i) en el que la corriente de gas o lfquido es en paralelo con respecto a la direccion de pulverizacion del fundido;
    (ii) en el que la corriente de gas comprende nitrogeno, aire, dioxido de carbono o mezclas de los mismos;
    (iii) en el que la corriente de gas es nitrogeno caliente.
    10 15. Un procedimiento de obtencion de imagenes del tracto gastrointestinal de un paciente, que comprende
    administrar al paciente una formulacion oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, opcionalmente el tracto gastrointestinal es el tracto gastrointestinal superior.
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