ES2286655T3 - Reduccion del tamaño de particulas de compuestos bioactivos. - Google Patents
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Abstract
Método de reducción del tamaño medio de partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en suspensión en un líquido, siendo dicho compuesto biológicamente activo una sustancia orgánica con una capacidad de disolución en el agua inferior a 2, 5 mg/l, al hacer circular una o más veces dicho líquido con partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en suspensión en el mismo a través de uno o más campos magnéticos para reducir el tamaño medio de una parte sustancial de las partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en por lo menos el 25%, en el que el caudal lineal de dicho líquido a través de dicho campo magnético está comprendido entre 0, 25 y 25 m/s.
Description
Reducción del tamaño de partículas de compuestos
bioactivos.
La invención se refiere a un método para la
reducción del tamaño de las partículas sólidas de un fármaco en
suspensiones acuosas mediante la conducción de las suspensiones a
través de campos magnéticos, por lo que dicho tamaño de las
partículas se reduce desde la escala micrométrica a la escala
nanométrica. Además, la presente invención se refiere a métodos que
permiten la estabilización de las nanopartículas obtenidas así como
a formulaciones que comprenden dichas nanopartículas estabilizadas.
Dichas formulaciones de la presente invención resultan de particular
importancia en la administración oral de partículas de fármacos
poco solubles.
De un modo más general, la presente invención se
refiere al campo de la fabricación de partículas de compuestos
bioactivos de tamaño muy pequeño. Más específicamente se refiere
también al tratamiento magnético de suspensiones de partículas de
compuestos bioactivos. La invención también se refiere a métodos
de control del tamaño medio de las partículas y de la distribución
del tamaño de partícula de las partículas resultantes. Finalmente
la presente invención se refiere a productos farmacéuticos,
fitofarmacéuticos y veterinarios que comprenden dichas partículas de
los compuestos bioactivos de tamaño pequeño.
Las estructuras moleculares de las nuevas
especies químicas son cada vez más complejas haciendo que los
fármacos con una baja solubilidad acuosa y ritmo de disolución
presenten un nivel de absorción limitado tras su administración
oral, la vía de administración de fármacos aún preferida.
Considerando el hecho de que muchas de las moléculas de nueva
síntesis resultan poco solubles en un medio acuoso, continúa siendo
un reto convertir dichos compuestos en útiles para los
tratamientos. Las técnicas que se han utilizado habitualmente para
mejorar la disolución y la biodisponibilidad de los fármacos poco
solubles en agua en general, comprenden la micronización, la
utilización de agentes tensoactivos y la formación de dispersiones
sólidas.
En las publicaciones se han descrito ya seis
tipos de interacción fármaco - excipiente en las dispersiones en
estado sólido: mezclas eutécticas simples, disoluciones sólidas,
disoluciones vítreas, suspensiones vítreas, precipitados amorfos en
un excipiente cristalino y formación de compuestos o complejos.
Otros factores tales como una mayor humectabilidad, la
solubilización del fármaco por parte del excipiente en la capa de
difusión y la reducción o ausencia de agregación y aglomeración
pueden contribuir también a un mayor nivel de disolución.
Los fármacos que presentan un nivel de absorción
oral limitado por la disolución se pueden beneficiar de una
reducción del tamaño de la partícula, tal como se indica en la
siguiente ecuación que es una modificación de la conocida relación
de Noyes-Whitney:
en la que dM/dt es la
velocidad de disolución, A es el área superficial específica de la
partícula del fármaco, D es el coeficiente de difusión, h es el
espesor de la capa de difusión, C_{s} es la solubilidad de
saturación y C_{t} es la concentración del fármaco en el
instante t. Debido a que el área superficial aumenta con la
disminución del tamaño de las partículas, son superiores las
velocidades de disolución que se pueden alcanzar mediante la
reducción del tamaño de las partículas de las sustancias
farmacéuticas. Dicho efecto se ha puesto de manifiesto tras la
micronización de determinados fármacos moderadamente hidrosolubles
en el esperado aumento de la velocidad de disolución. Dicho efecto
aumenta como resultado de la disminución del área superficial
eficaz debido a la aglomeración y la agregación de las partículas
muy finas a causa de la mayor energía superficial y la subsiguiente
superior atracción de van der Waals entre las moléculas no
polares. Por lo tanto, se ha de proteger la superficie de las
partículas de la
aglomeración.
La patente US nº 5.145.684 describe unas
partículas que comprenden esencialmente del 99,9 al 10% en peso de
una sustancia farmacéutica cristalina que presenta una solubilidad
en agua inferior a 10 mg/ml, presentando dicha sustancia
farmacéutica un modificador superficial no reticulado adsorbido en
la superficie de la misma en una cantidad comprendida entre el 0,1
y el 90% en peso y suficiente para mantener un tamaño de partícula
medio eficaz inferior a aproximadamente 400 nm. En particular, da a
conocer una dispersión acuosa del esteroide A modificada que
comprende un 5% del esteroide A, con una distribución del tamaño de
partícula comprendido aproximadamente entre 68 y 520 nm y un valor
medio del tamaño de partícula de 204 nm.
La patente US nº 5.503.723 describe la
depuración de una dispersión de nanopartículas disponiéndola entre
dos electrodos y aplicando un campo eléctrico entre dichos
electrodos, comprendiendo la dispersión esencialmente partículas
de un agente terapéutico o de diagnóstico cristalino poco soluble,
en la que un 99% de las partículas presenta un tamaño de partícula
inferior a 400 nm y se asocian a un modificador superficial que
puede estabilizar las nanopartículas. En particular, describe una
dispersión de danazol en la que se disminuye el tamaño del 10% de
las partículas hasta 180 nm.
La patente US nº 5.858.410 describe un
excipiente farmacéutico, que se prepara utilizando el principio de
la corriente en chorro y utiliza agentes tensoactivos tales como el
Tween 80, que comprende partículas de un fármaco insoluble,
únicamente poco o moderadamente soluble en agua, medio acuoso y/o
disolventes orgánicos, en el que el fármaco presenta un diámetro
medio inferior a 1.000 nm y la proporción de partículas de tamaño
superior a los 5 \mum en la población total es inferior al 0,1%.
En particular, describe unas nanosuspensiones acuosas que
comprenden del 2 al 15% de pteridina sustituida y por lo menos un
0,1% de Tween 80 en el que el diámetro medio de partícula se
encuentra comprendido entre 200 y 800 nm. Describe asimismo cómo en
el caso de composiciones especiales de tetracaína con una baja
concentración del fármaco (1%), se pueden obtener también unas
nanosuspensiones con un tamaño medio de partícula de 91 nm.
La patente US nº 5.922.355 describe la
preparación de micropartículas de un compuesto insoluble o poco
soluble en agua mediante, antes o durante la reducción del tamaño
de partícula (por ejemplo mediante sonicación, homogeneización,
trituración, microfluidización y precipitación, o recristalización
y precipitación del antisolvente), la mezcla de dichas partículas
con (a) un fosfolípido y (b) por lo menos un agente tensoactivo de
modo que la concentración del fosfolípido y del modificador
superficial de la suspensión o forma sólida se encuentra
comprendida entre el 0,1 y el 50%, y posteriormente se aplica
energía a la mezcla. Describe específicamente unas formulaciones
farmacéuticas en las que la concentración del fármaco se encuentra
comprendida entre el 2 y el 5%, en las que el tamaño medio de
partícula se encuentra comprendido entre 35 y 98 nm y en las que no
se produce una variación sustancial del tamaño medio de partícula
tras una o más semanas de almacenamiento de las formulaciones a
4ºC.
La patente US nº 6.221.400 describe unas
formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del VIH
en las que el tamaño medio de partícula es inferior a 400 nm.
Describe específicamente unas composiciones de nanopartículas de
indinavir en las que el tamaño medio de las nanopartículas se
encuentra comprendido entre 127 y
267 nm.
267 nm.
La solicitud de patente internacional WO
02/055059 da a conocer unos métodos que implican tanto un primer
disolvente hidromiscible y un segundo disolvente acuoso para
preparar unas partículas de tamaño submicrónico de un compuesto
orgánico. Al utilizar dichos métodos, las preparaciones de las
suspensiones presentan un diámetro medio de partícula que se
encuentra comprendido entre 180 y 700 nm.
De este modo, una característica común a las
publicaciones de las técnicas anteriores es que resulta
extremadamente dificultoso obtener suspensiones de fármacos en las
que el tamaño medio de la partícula se encuentre dentro de la
escala nanométrica, preferentemente inferior a 500 nm. Ello se
consiguió aparentemente únicamente en fármacos muy específicos, en
los que, además, la concentración del fármaco en la suspensión es
bajo, por ejemplo, inferior al 5% en peso.
Debido a que se trata de un agente moderadamente
hidrosoluble, normalmente cristalino, el itraconazol ha sido objeto
de diversos intentos de mejorar su biodisponibilidad. Por ejemplo,
la patente US nº 6.346.533 describe un método de obtención de
itraconazol en forma amorfa que presenta una mayor
biodisponibilidad y un diámetro de partícula comprendido entre 0,5
y 10 \mum. La patente US 6.497.905 da a conocer la conversión del
itraconazol cristalino en su forma amorfa como una disolución
sólida de un vehículo normalmente hidrófobo tal como el
monoestearato de glicerilo, un monoglicérido, un diglicérido, un
triglicérido o una cera. Dicha disolución sólida se puede utilizar
como componente de una partícula granular en la que el itraconazol
se encuentra presente en aproximadamente un 5 a 60% en peso seco.
No se especifica el tamaño de partícula de dicha partícula
granular.
La solicitud de patente internacional WO
2004/043580 describe un método de emulsión que comprende hacer
fluir, conducir o hacer circular una mezcla previa de dos o más
líquidos inmiscibles, comprendiendo preferentemente dicha mezcla
previa por lo menos un líquido hidrófilo y por lo menos un líquido
lipófilo, a través de uno o más campos magnéticos en unas
condiciones para emulsionar dicha mezcla previa. A pesar de que las
emulsiones preparadas según dicho método se pueden incorporar a
composiciones veterinarias o farmacéuticas, el presente documento
no se refiere a la solubilización de fármacos poco solubles como
tales.
Existe una necesidad cada vez mayor en la
técnica de aumentar la biodisponibilidad en animales y en el ser
humano de un cierto número de compuestos bioactivos de diversos
grupos terapéuticos debido a que su capacidad de disolución en agua
es demasiado baja.
La presente invención se basa en el
descubrimiento inesperado de que una parte sustancial de partículas
sólidas, o un conjunto de las mismas, de un compuesto bioactivo en
suspensión en un líquido, siendo dicho compuesto una sustancia
orgánica con una capacidad de disolución en el agua inferior a 2,5
mg/ml, se puede reducir significativamente en tamaño al hacer fluir
una o más veces dicho líquido que presenta partículas sólidas de
un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, en suspensión
en el mismo a través de uno o más campos magnéticos. Otro
descubrimiento de la presente invención es que un cierto número de
compuestos bioactivos, especialmente fármacos poco solubles, al
tratarlos de este modo presentan una mayor biodisponibilidad en
animales y en seres humanos, tanto in vitro como
in vivo.
in vivo.
La Figura 1 representa la distribución de
tamaños de la micela de un agente tensoactivo Tween 80 en agua
determinado mediante dispersión de la luz dinámica.
La Figura 2 ilustra tres configuraciones
esquemáticas de un aparato destinado a realizar una forma de
realización del método de la presente invención.
La Figura 3 ilustra la distribución del tamaño
de partícula de dos muestras de diazepam tratadas magnéticamente en
comparación con una muestra de referencia sin tratar.
La Figura 4 ilustra la distribución del tamaño
de partícula de una muestra de diazepam tratada magnéticamente en
comparación con una muestra de referencia sin tratar después de la
filtración.
La Figura 5 ilustra el espectro de difracción de
rayos X de itraconazol cristalino sin tratar.
La Figura 6 ilustra el espectro de difracción de
rayos X de una mezcla de itraconazol y el agente tensoactivo Tween
80.
La Figura 7 ilustra el espectro de difracción de
rayos X de una mezcla tratada magnéticamente de itraconazol,
hipromelosa (HPMC, por sus siglas en inglés) y el agente
tensoactivo Tween 80.
La Figura 8 ilustra el espectro de difracción de
rayos X de una mezcla tratada magnéticamente de itraconazol y el
agente tensoactivo Tween 80.
La Figura 9 ilustra una fotografía ambiental
realizada mediante un microscopio electrónico de barrido (SEM, por
sus siglas en inglés) de una mezcla de itraconazol y el agente
tensoactivo Tween 80.
La Figura 10 ilustra una fotografía ambiental
realizada mediante un SEM de una mezcla tratada magnéticamente de
itraconazol y el agente tensoactivo Tween 80.
La Figura 11 ilustra los gráficos de disolución
de una mezcla tratada magnéticamente de loperamida y un silicato en
comparación con la mezcla sin tratar.
La Figura 12 ilustra los gráficos de disolución
de una mezcla tratada magnéticamente de loperamida y el agente
tensoactivo Tween en comparación con la mezcla sin tratar.
El término "compuesto bioactivo" tal como
se utiliza en la presente memoria se refiere a una sustancia
química, preferentemente una sustancia orgánica, que actúa sobre
las funciones corporales de un ser humano, animal o vegeta o afecta
a las mismas siempre y cuando dicha sustancia química no comprenda
un ion metálico y uno o más átomos o grupos de átomos metálicos,
por ejemplo en forma de enlaces iónicos y/o complejos iónicos.
El término "partículas" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a las unidades individuales
discretas, tales como cristales pero sin limitarse a los mismos, de
un compuesto bioactivo y que forman parte de una población que
presenta un tamaño medio comprendido habitualmente entre
aproximadamente 1 nanómetro (nm) y aproximadamente 10 pm,
preferentemente entre 0,45 \mum y aproximadamente 5 pm. El tamaño
de partícula mínimo de 0,45 \mum se refiere al tamaño de poro
nominal de un filtro utilizado para filtrar el total de sólidos en
suspensión (TSS, por sus siglas en inglés) presente en el agua, tal
como describe E. Weiner en Applications of En vironmental
Chemistry ("Aplicaciones de la química ambiental") (2000),
página 67.
El término "aglomerado" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a un conjunto de partículas, que
forman parte de una población que presenta un tamaño medio
comprendido habitualmente entre aproximadamente 10 \mum y
aproximadamente 100 \mum.
El término "nanopartículas" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a partículas que forman
parte de una población que presenta un tamaño medio inferior a
aproximadamente 0,45 \mum (450 nm), preferentemente comprendido
entre 1 nm y aproximadamente 450 nm.
El término "dispersión sólida" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un producto formado al
convertir al estado sólido un fluido que comprende una combinación
fármaco - excipiente, por ejemplo véase Corrigan en Drug Dev.
Ind. Pharm. 11 (1985) 697-724.
En una primera forma de realización, la presente
invención se refiere a un método y a un aparato para reducir por
lo menos aproximadamente el 25%, preferentemente por lo menos
aproximadamente el 50%, más preferentemente por lo menos
aproximadamente el 80%, el tamaño medio de una parte sustancial de
las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de
las mismas, en suspensión en un líquido al hacer fluir una o más
veces dicho líquido que presenta las partículas sólidas de un
compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, en suspensión en
el mismo a través de uno o más campos magnéticos.
Según el método de la presente invención, se ha
de entender que el efecto del método sobre el tamaño medio de las
partículas sólidas, o un conjunto de las mismas, resulta
significativamente más importante cuando la intensidad del campo
magnético es superior y/o cuando el número de circulaciones a
través de dicho campo magnético es superior. Debido a que la
intensidad de cada electroimán disponible comercialmente se ve
habitualmente limitado a 10.000 gausios, un medio para aumentar el
campo magnético eficaz es hacer circular la suspensión a través de
un cierto número de dispositivos magnéticos dispuestos en serie
(especialmente para limitar la duración del tratamiento y/o para
volver a hacer circular la suspensión varias veces a través de los
mismos campos magnéticos. Preferentemente la intensidad de cada uno
de dicho campos magnéticos utilizados para llevar a cabo el método
de la presente invención es por lo menos aproximadamente de 2000
gauss.
El compuesto bioactivo presente en las
partículas o aglomerados que se trata magnéticamente según la
presente invención se puede seleccionar de entre una amplia
variedad de especies. En general, los compuestos utilizados como
productos farmacéuticos, veterinarios o fitofarmacéuticos son
sustancias orgánicas. Por lo tanto, en una forma de realización
preferida, la presente invención se refiere al tratamiento
magnético de compuestos bioactivos orgánicos. El método de la
presente invención resulta particularmente útil en la preparación
de formulaciones para la administración de fármacos apropiadas para
la administración oral de un compuesto bioactivo, especialmente uno
que presenta una baja solubilidad y/o una baja velocidad de
disolución, para un animal o ser humano necesitado del mismo.
Habitualmente, los fármacos que presentan nivel de absorción oral
limitado por la disolución se pueden clasificar como compuestos de
la Clase II o de la Clase IV del Sistema de Clasificación
Biofarmacéutico (Biopharmaceutical Classification System)
(al que se hará referencia a partir de ahora como BCS). El BCS
según G. Amidon et al., en Pharm. Res. (1995) 12:
413-420 establece dos clases de fármacos poco
solubles, es decir, la Clase II y la Clase IV, y dos clases de
fármacos muy solubles, es decir, la Clase I y la Clase III. Según
M. Martínez et al., en Applying the Biopharmaceutical
Classification System to Veterinary Pharmaceutical Products (Part
I: Biopharmaceutics and Formulation Consideration) (``Aplicación
del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico a los productos
farmacéuticos veterinarios [Parte I: Biofarmacia y consideración de
las formulaciones]) en Advanced Drug Delivery Reviews (2002)
54: 805-824, un fármaco se ha de considerar como
altamente soluble cuando la dosificación máxima resulta soluble en
como máximo 250 ml de medio acuoso en un intervalo de pH
comprendido entre 1 y 7,5. Entre otros, los compuestos bioactivo
cuya biodisponibilidad se puede aumentar al formular dichos
compuestos utilizando el método de la presente invención comprenden
los siguientes: ácido acetilsalicílico, amprenavir, anipamilo,
bentazona, benzocaína, benzafibrato, bexaroteno, biperideno,
butazolidina, captopril, carbamazepina, cloranfenicol, clofazimina,
ácido cromoglícico, clotrimazol, cafeína, ciclosporina, diazepam,
diclofenaco, digoxina, dilliazona, diltiazem, dimetridazol,
difenhidramina, 5,5-difenilhidantoína, dronabinol,
dutasterida, etopósido, estearato de eritromicina, esuprona,
fenofibrato, flecainida, furosemida, fluconazol, galopamilo,
glibenclamida, griseofulvina, hidroclorotiazida, ibuprofeno,
indometacina, (iso)tretinoína, itraconazol, ketoconazol,
ketoprofeno, loperamida, lopinavir, melperona, metazaclor, ácido
nalixídico, naftidrofurilo, nexopamilo, nifedipino, nimodipino,
nitrendipino, nitrofurantoína, oxibutinina, paracetamol,
pentoxifilina, paroxetina, prazosina, propafenona, progesterona,
pseudoefedrina, ranitidina, riboflavina, risperidona, ritonavir,
saquinavir, sirolimús, selegilina, sulfametacina, sulfametoxazol,
sulfatiazol, espirinolactona, tacrolimús, teofilina, tolbutamida,
triamtereno, trimetoprima, ácido valproico y zotepina. Los fármacos
o compuestos bioactivos que se pueden tratar según la presente
invención presentan preferentemente una capacidad de disolución en
el agua inferior a 2,5 mg/ml, incluso comprendida entre 0,1 y 1
mg/ml (es decir, "muy ligeramente soluble" tal como se define
en la Farmacopea Estadounidense), incluso inferior a 0,1 mg/ml (es
decir, "prácticamente insoluble" tal como se define en la
Farmacopea Estadounidense), incluso inferior a aproximadamente 5
\mug/ml e incluso puede presentar una capacidad de disolución tan
reducida como 0,2 \mug/ml, a temperatura ambiente y a un pH
fisiológico. Los ejemplos no limitativos de dichos fármacos
comprenden por ejemplo clorotiazida, hidroclorotiazida, nimodipino,
ácido flufenámico, furosemida, ácido mefenámico,
bendroflumetiazida, benztiazida, ácido etacrínico, nitrendipino,
itraconazol, saperconazol, troglitazona, prazosina, atovacuona,
danazol, glibenclamida, griseofulvina, ketoconazol, carbamazepina,
sulfadiazina, florfenicol, acetohexamida, ajamalina, benzbromarona,
benzoato de bencilo, betametasona, cloranfenicol, clorpropamida,
clortalidona, clofibrato, diazepam, dicumarol, digitoxina, etotoína,
glutetimida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, hidroquinina,
indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, biznaga,
nitrazepam, nitrofurantoína, novalgina, oxazepam, papaverina,
fenilbutazona, fenitoína, prednisolona, prednisona, reserpina,
espironolactona, sulfabenzamida, sulfadimetoxina, sulfamerazina,
sulfametazina, sulfametoxipiridazina,
succinilsul-fatiazol, sulfametizol, sulfametoxazol
(también en mezcla con trimetoprima), sulfafenazol, sulfatiazol,
sulfisoxazol, sulpirida, testosterona y diaminopirimidinas. Los
ejemplos aptos de diaminopirimidinas comprenden, sin limitación,
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimidina
(conocido como trimetoprima),
2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxibencil)pirimidina
(conocido como diaveridina), 2,4
diamino-5-(3,4,6-trimetoxibencil)pirimidina,
2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxibencil)pirimidina
(conocido como ormetoprima),
2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-bromobencil)pirimidina
y
2,4-diamino-5-(4-clorofenil)-6-etilpirimidina
(conocido como primetamina). Tal como podrán apreciar los expertos
en la materia, dicho fármacos pertenecen a diversas clases
terapéuticas, comprendiendo diuréticos, antihipertensores, agentes
antivíricos, antibióticos, antifúngicos, etc., y no se limitan al
uso exclusivo en seres humanos o en veterinaria. El principio
bioactivo puede ser también un producto cosmético, una sustancia de
diagnóstico, un herbicida, un insecticida, un biocida o un
fungicida. Entre los fármacos desarrollados más recientemente, las
proteínas y los péptidos representan una parte importante. Dichos
compuestos son a menudo poco permeables, poco solubles, inestables
en los fluidos fisiológicos, con un metabolismo rápido del fármaco
in vivo y con una farmacocinética desfavorable. Por lo
tanto, el método de la presente invención puede resultar (útil
también) en la preparación de formas farmacéuticas destinadas a la
administración de fármacos proteínicos o peptídicos.
Cuando se realiza el método de la presente
invención en aglomerados de un compuesto bioactivo (tal como se ha
definido anteriormente), el tamaño medio de una parte sustancial de
dichos aglomerados de un compuesto bioactivo se puede reducir a un
intervalo comprendido entre aproximadamente 0,45 \mum y 5 \mum
y/o dicha parte sustancial de los aglomerados con un tamaño
reducido comprende por lo menos aproximadamente el 50% en peso de
los aglomerados en suspensión. Cuando se realiza el método de la
presente invención en partículas sólidas de un compuesto bioactivo
(tal como se ha definido anteriormente), el tamaño medio de una
parte sustancial de dichas partículas sólidas de un compuesto
bioactivo se puede reducir a un intervalo comprendido entre
aproximadamente 0,5 nm y aproximadamente 500 nm, preferentemente
entre 1 y 300 nm, más preferentemente entre 5 y 200 nm, aún más
preferentemente entre 5 y 100 nm y/o dicha parte sustancial de las
partículas sólidas con un tamaño reducido comprende por lo menos
aproximadamente el 10% en peso, preferentemente por lo menos el 20%
en peso de las partículas en suspensión. Los expertos en la
materia comprenderán que el nivel en que se reduce el tamaño de las
partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las
mismas, depende no únicamente de la intensidad del campo magnético
y de la duración del tratamiento de la suspensión que comprende
dichas partículas sólidas, o conjunto de los mismas, sino también
de parámetros tales como, pero sin limitarse a los mismos, la
naturaleza del compuesto bioactivo (en particular el carácter del
enlace iónico y la intensidad dipolar), el caudal de fluido en el
que partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de
las mismas, se encuentran en suspensión, la concentración de dichas
partículas sólidas, o conjunto de los mismas, en dicho líquido,
las condiciones físicas y químicas (comprendiendo el pH) durante el
tratamiento, la forma cristalina o la configuración geométrica de
las partículas sólidas, la presencia de otros compuestos opcionales
en dichas partículas sólidas, o conjunto de las mismas, o junto
con las mismas, etcétera. Todos dichos parámetros se describirán a
continuación más detalladamente, comprendiéndose que las siguientes
descripciones permiten al experto en la materia realizar
determinadas variaciones de cada parámetro y determinadas
combinaciones de los parámetros para alcanzar los objetivos de la
presente invención sin una carga experimental excesiva.
Preferentemente el líquido en el que las
partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o el conjunto de las
mismas, se encuentra en suspensión es un líquido en unas
condiciones de temperatura y de presión predominantes durante el
tratamiento magnético de la presente invención. Más preferentemente
dicho líquido es agua, aunque dicho líquido puede ser cualquier
disolvente orgánico, por ejemplo seleccionado de entre el grupo que
comprende alcoholes, ésteres, éteres, cetonas, amidas o mezclas de
los mismos, o una combinación de dicho(s)
disolvente(s) orgánico(s) con agua. No existe una
restricción particular en cuanto a la elección de un líquido de
interés en particular, que se pueda adaptar a las condiciones
habituales predominantes en la aplicación para la que se produce la
necesidad de reducir significativamente el tamaño de las partículas
sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas,
implicadas. Resulta importante que dichas partículas sólidas de un
compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentren
sustancialmente en suspensión, no en disolución, en dicho líquido,
es decir, preferentemente en suspensión en forma de lechada en la
que la concentración de dichas partículas sólidas de un compuesto
bioactivo, o conjunto de las mismas, en dicho líquido es de por lo
menos 1,05 veces, preferentemente por lo menos 2 veces, el límite
de solubilidad de dicho compuesto bioactivo en dicho líquido en
las condiciones físicas (temperatura, presión) y químicas (pH)
predominantes mientras se hace fluir dicha suspensión de lechada a
través del/de los campo(s) magnético(s). El límite de
solubilidad de un determinado compuesto bioactivo en un
determinado líquido constituye un parámetro fácilmente disponible
en las publicaciones o que los expertos en la materia pueden
determinar fácilmente utilizando técnicas muy conocidas en la
especialidad. Resulta conocido que el límite de solubilidad puede
depender en gran medida de la temperatura y del pH, por lo tanto,
en primer lugar se ha de determinar cuidadosamente cuando no se
encuentran publicaciones sobre su valor en unas condiciones
específicas de temperatura y de pH. Debido a motivos prácticos
obvios, la concentración superior de las partículas sólidas de un
compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, en el líquido se
determina por la necesidad de hacer fluir dicho líquido a través
del/de los campo(s) magnético(s) con un caudal lineal
eficaz, es decir, se determina por la viscosidad de la suspensión
líquida.
Cualquiera que sea el líquido, el flujo de dicho
líquido a través del/de los campo(s) magnético(s) se
realiza preferentemente a una temperatura inferior a la mitad de la
temperatura de Curie del material magnético utilizado para generar
dicho(s) campo(s) magnético(s), por ejemplo
inferior a aproximadamente 400ºC en el caso de un dispositivo
magnético del tipo A-Ni-Co (tal
como resulta conocido para un experto en la materia, la temperatura
de Curie depende de la composición exacta de la aleación). El
flujo de dicho líquido a través del/de los campo(s)
magnético(s) se realiza preferentemente a una temperatura
comprendida entre la temperatura de congelación y la temperatura de
ebullición de dicho líquido sometido a la presión predominante
durante el flujo de dicho líquido a través del/de los
campo(s) magnético(s). Por ejemplo, cuando dicho
líquido es agua sometida a la presión atmosférica, el flujo de
dicho líquido a través del/de los campo(s)
magnético(s) se realiza preferentemente a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 2ºC y 95ºC.
Las partículas sólidas de un compuesto bioactivo
sometidas al tratamiento de reducción del tamaño de la presente
invención pueden presentar cualquier configuración geométrica o
forma cristalina tal como, pero sin limitarse a las mismas,
partículas esféricas o partículas prismáticas, así como estructuras
cúbicas, tetragonales, hexagonales y octaédricas.
En determinadas aplicaciones, puede resultar
ventajoso realizar el método de la presente invención de tal modo
que el líquido en el que las partículas sólidas de un compuesto
bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentran en suspensión
comprenden uno o más estabilizantes para evitar la reaglomeración y
la reagregación de las partículas o aglomerados con el tamaño
reducido. Dicho estabilizante puede ser un agente tensoactivo, un
polímero, un material hidrófilo, un silicato o una combinación de
los mismos. Debido a que en la forma farmacéutica o veterinaria
final puede comprender por lo menos trazas de dichas sustancias
estabilizantes, los estabilizantes han de ser preferentemente
excipientes farmacéuticamente aceptables. Los materiales hidrófilos
aptos para dicho objetivo de pueden seleccionar de entre la
siguiente lista de compuestos no limitativa: glucosa, fructosa,
lactosa, sorbitol, xilitol, manitol y almidón, entre otros. Los
polímeros aptos para dicho objetivo de pueden seleccionar de entre
la siguiente lista de derivados de la celulosa (por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sádica o cálcica, hidroxietilcelulosa,
celulosa microcristalina, hipromelosa, ftalato de hipromelosa,
ftalato acetato de celulosa), albúmina, ácido algínico, alginato
sódico, polimetacrilatos, ácido poliacrílico, poliacrilatos,
ciclodextrinas y derivados de las mismas, tragacanto, goma arábiga,
gelatina, pectina, goma de guar, goma de xantana, povidona,
coacetato de vinilo y povidona, macrogol, copolímeros de óxido de
etileno y óxido de propileno, alcohol polivinílico y similares. Los
agentes tensoactivos se pueden seleccionar de entre el grupo que
comprende alcohol cetoestearílco, alcohol cetílico, cetrimida,
docusato sódico, monoglicéridos, diglicéridos, lecitina,
taurocolatos, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de
polioxietileno y aceite de ricino, ésteres grasos de sorbitán y
polioxietileno, estearatos de polioxietileno, laurilsulfato de
sodio, ésteres grasos de sorbitán, alcohol estearílico y similares,
y mezclas de los mismos.
Preferentemente el método según la presente
invención implica la recirculación (por ejemplo en un circuito
cerrado) del líquido en el que las partículas sólidas de un
compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentran en
suspensión dos o tres veces a través del/de los campo(s)
magnético(s). El número de veces que se ha de realizar la
recirculación se puede adaptar al tamaño medio específico
seleccionado para el compuesto bioactivo específico implicado en
una aplicación determinada. Resulta importante que el líquido en el
que las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto
de las mismas, se encuentran en suspensión se haga fluir o circular
a través del/de los campo(s) magnético(s) a una
velocidad que permita que el tratamiento magnético realice
eficazmente la reducción del tamaño en un grado significativo.
Preferentemente, la velocidad lineal del flujo de dicho líquido a
través de cada uno de dichos campos magnéticos se encuentra
comprendido entre aproximadamente 0,25 y 25 m/s. En vista de la
longitud del campo magnético se puede calcular que el tiempo de paso
de dicho líquido a través de cada uno de dichos campos magnéticos
se encuentre preferentemente comprendido entre aproximadamente 60
microsegundos y 10 segundos, dependiendo el número de veces que se
realiza la recirculación.
Una consecuencia habitual del tratamiento
magnético de la presente invención es que se altera la turbidez de
la suspensión de dichas partículas sólidas de un compuesto
bioactivo. En función de la población de partículas sólidas, o
conjunto de las mismas, (tanto si presentan un tamaño grande como
medio) que se ve más afectada por la reducción del tamaño y el
grado en el que se produce dicha reducción del tamaño, se puede
reducir o aumentar la turbidez, tal como se puede estimar o
determinar mediante turbidímetros conocidos en la técnica. Por lo
tanto, se puede utilizar la turbidez como una propiedad adicional a
fin de caracterizar la suspensión de partículas resultantes, tal
como se describirá en las siguientes otras formas de realización
de la presente invención.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona también un procedimiento que implica la
utilización de partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un
conjunto de las mismas, que comprende una etapa de reducción en por
lo menos el 25%, preferentemente por lo menos el 50%, más
preferentemente por lo menos el 80%, del tamaño medio de una parte
sustancial de dichas partículas sólidas de un compuesto bioactivo,
o conjunto de las mismas, en el que dicha etapa comprende un método
tal como el que se ha descrito con relación a la primera forma de
realización de la presente invención. Dicho proceso puede
comprender, además, una o más etapas de postprocesado realizadas a
continuación de la etapa de reducción del tamaño.
Dicha etapa de postprocesado puede comprender
una etapa de calentamiento. En otro ejemplo, dicha etapa de
postprocesado puede comprender una etapa de secado para eliminar
sustancialmente el líquido en el que las partículas sólidas de un
compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentran en
suspensión durante la etapa de reducción del tamaño. Dicha etapa
de secado, que se puede realizar mediante cualquiera de las
técnicas de secado conocidas, puede resultar necesaria para
proporcionar unas partículas secadas menores a una etapa posterior
de dicho proceso. En una forma de realización preferida dicha etapa
comprende una etapa de liofilización. Un ejemplo particular de
dicha variante de la tercera forma de realización es un proceso de
preparación de una dispersión sólida de un compuesto bioactivo que
comprende las siguientes etapas: (i) preparan una suspensión que
comprende partículas sólidas y/o un conjunto de las mismas, de un
compuesto bioactivo y uno o más estabilizantes, (ii) hacer fluir
dicha suspensión a través de uno o más campos magnéticos, (iii) la
congelación instantánea de dicha mezcla y (iv) la liofilización de
la preparación para obtener una dispersión sólida. En otra forma de
realización preferida dicho proceso comprende una etapa de
deshidratación por aspersión. Un ejemplo particular de dicha
variante de la tercera forma de realización es un proceso de
preparación de una dispersión sólida de un compuesto bioactivo que
comprende las siguientes etapas: (i) preparan una suspensión que
comprende partículas sólidas y/o aglomerados de un compuesto
bioactivo y uno o más estabilizantes, (ii) hacer fluir dicha
suspensión a través de uno o más campos magnéticos, (iii)
deshidratan por aspersión de la preparación para obtener una
dispersión sólida. Alternativamente, después del tratamiento
magnético se puede realizar el recubrimiento por aspersión de
microgránulos farmacéuticos (por ejemplo esferas glucídicas
inertes), a continuación
dichos microgránulos se pueden preparar en cápsulas u otras formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos.
dichos microgránulos se pueden preparar en cápsulas u otras formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos.
En otra variante de dicha forma de realización
de la invención, la etapa de postprocesado puede comprender una
etapa de mezcla de uno o más sustancias potenciadoras o aditivos
junto con las partículas o aglomerados opcionalmente secados con el
tamaño reducido. La mezcla de dicho tipo de sustancias
potenciadoras o aditivos se puede realizar con un triturador de
bolas o mediante otras técnicas de mezcla conocidas por los
expertos en la materia.
En otra variante adicional de dicha forma de
realización de la presente invención, la etapa de postprocesado
puede comprender una etapa de disolución de la suspensión de
partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las
mismas, con el tamaño reducido mediante la adición de un fluido en
dicha suspensión. Por ejemplo, el fluido utilizado en dicha etapa de
disolución puede ser miscible con (por ejemplo, el mismo) el
líquido presente en la etapa de reducción del tamaño.
Con el objetivo de controlar la calidad, el
proceso de dicha forma de realización de la presente invención
puede comprender, además, una o más etapas de control del tamaño de
las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de
las mismas, producidas durante o después del método de tratamiento
magnético, es decir, el método que constituye la primera etapa de
la presente invención. En vista del orden de la magnitud de los
tamaños de partícula implicados, dicha etapa de control del tamaño
se realiza preferentemente mediante un análisis de la dispersión de
la luz dinámica. Cuando dicho proceso comprende una etapa de
postprocesado realizada después de la etapa de reducción del
tamaño, puede comprender, además, una o más etapas de control del
tamaño de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o
conjunto de las mismas, producidas durante o después de la etapa de
postprocesado, en cuyo caso dicha etapa de control del tamaño tras
dicha etapa de postprocesado se puede realizar mediante un análisis
de la luz dinámica. La etapa de control del tamaño se puede
realizar de modo que se determine el tamaño medio y/o la
distribución de tamaño de las partículas producidas durante las
diversas etapas de dicho proceso. En otra variante adicional de la
tercera forma de realización de la presente invención, dicha etapa
de postprocesado puede comprender una etapa de sonicación.
Con el objetivo de controlar la calidad, el
proceso según dicha forma de realización de la presente invención
comprende, además, una o más etapas de control de la turbidez de
las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las
mismas, implicadas en dicho proceso. La etapa de control de la
turbidez se puede realizar apropiadamente mediante cualquier tipo de
turbidímetro disponible para los expertos en la materia.
El compuesto bioactivo se puede tratar como tal
o como formulaciones de dichos principios biológicamente activos
(por ejemplo fármacos) que comprenden, además, uno o más excipientes
fisiológicamente (por ejemplo farmacéuticamente) aceptables, tal
como emulsionantes o agentes tensoactivos, espesantes, gelificantes
u otros aditivos, en las que la carga del principio activo (por
ejemplo, el fármaco), es decir, la proporción o contenido del
principio activo (por ejemplo, el fármaco) en la formulación, puede
variar en un amplio intervalo. Por ejemplo dicho contenido en el
principio activo puede ser por lo menos de aproximadamente el 0,1%
en peso, preferentemente por lo menos el 1% en peso, más
preferentemente por lo menos el 5% en peso. Además, dicho contenido
en el principio activo puede ser como máximo de aproximadamente el
99% en peso, preferentemente como máximo del 95% en peso, más
preferentemente como máximo del 50% en peso.
Los emulsionantes o agentes tensoactivos aptos
para formulaciones terapéuticamente activas o composiciones
detergentes comprenden jabones naturales hidrosolubles y agentes
tensoactivos sintéticos hidrosolubles. Los jabones aptos comprenden
las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas
sustituidas o no sustituidas de ácidos grasos de cadena larga
(C_{10}-C_{22}), preferentemente saturados, por
ejemplo sales sódicas o potásicas del ácido oleico o esteárico, o
de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener a
partir del aceite de coco, aceite de palma o aceite de sebo. Los
agentes tensoactivos (surfactantes) sintéticos comprenden los
agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos, por
ejemplo las sales cálcicas y sódicas del ácido poliacrílico; los
derivados del bencimidazol sulfonado que comprenden preferentemente
de 8 a 22 átomos de carbono; los alquilarilsulfonatos; los
sulfonatos o sulfatos grasos, habitualmente en forma de sales de
metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas sin sustituir o
sales amónicas sustituidas con un radical alquilo o acilo que
presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 22,
por ejemplo, la sal sódica o cálcica del ácido lignosulfónico o del
ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos
obtenida a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales
alcalinos o alcalinotérreos de ésteres del ácido sulfúrico o
sulfónico (tales como el laurilsulfato de sodio) y ácidos de
aductos de alcoholes grasos/óxido de etileno. Los ejemplos de
alquilarilsulfonatos son las sales sódicas, cálcicas o
alcanolamínicas del ácido sulfónico del dodecilbenceno o del ácido
dibutilnaftalensulfónico o un producto de condensación del ácido
sulfónico-naftaleno y el formaldehído. También
resultan aptos los correspondientes fosfatos, por ejemplo, las
sales del éster del ácido fosfórico y un aducto del
p-nolilfenol con óxido de etileno y/o propileno, y
similares.
Los emulsionantes aptos comprenden, además,
ésteres parciales de ácidos grasos (por ejemplo, láurico,
palmítico, esteárico u oleico) anhídridos de hexitol (por ejemplo,
hexitán y hexide) obtenidos a partir de sorbitol, tales como los
polisorbatos disponibles comercialmente. Otros emulsionantes que
se pueden utilizar comprenden, pero sin limitarse a los mismos,
aductos de cadenas de polioxietileno (1 a 40 moles de óxido de
etileno) con grupos hidroxilo no esterificados de los ésteres
parciales anteriores, tales como los agentes tensoactivos
disponibles comercialmente bajo la denominación comercial de Tween
de ICI Americas Inc.; y los materiales de
poli(oxietileno)/poli(oxipropileno) comercializados
por BASF con la denominación comercial de Pluronic.
Los agentes formadores de estructuras,
espesantes o gelificantes para la formulación biológicamente activa
de la presente invención comprenden silicatos muy dispersados, tal
como el producto disponible comercialmente con la denominación
comercial de Aerosil; bentonitas; sales amónicas tetraalquílicas de
montmorillonitas (por ejemplo, los productos disponibles
comercialmente con la denominación comercial de Bentone) en los que
cada uno de los grupos alquilo puede comprender un número de
átomos de carbono comprendido entre 1 y 20; productos del alcohol
de cetostearilo y del aceite de ricino modificado (por ejemplo, un
producto disponible comercialmente con la denominación comercial de
Antisettle).
Los gelificantes que se pueden incluir en las
formulaciones de los ingredientes biológicamente activos de la
presente invención comprende, pero sin limitarse a los mismos, los
derivados de la celulosa como la carmelosa, el acetato de celulosa
y similares; las gomas naturales como la goma arábiga, la goma de
xantana, la goma de tragacanto, la goma de guar y similares; la
gelatina; el dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como
los carbómeros, y mezclas de los mismos. La gelatina y las
celulosas modificadas representan la clase preferida de
gelificantes.
Los derivados hidrófilos de la celulosa se
pueden utilizar también como excipientes farmacéuticamente
aceptables en las formulaciones de principios terapéuticamente
activos según la presente invención. El término "hidrófilo" en
la presente invención se refiere a un derivado o polímero de la
celulosa que presenta grupos, preferentemente grupos no ionizables,
que pueden realizar puentes de hidrógeno, en particular asociarse
con moléculas de agua a un pH fisiológicamente pertinente. Los
ejemplos aptos de polímeros hidrófilos de la celulosa que se pueden
utilizar en la presente invención comprenden los polímeros que
presentan sustituyentes enlazados con éteres, por ejemplo, las
hidroxialquilalquilcelulosas (en las que el grupo alquilo presenta
un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 4) tales como
la hipromelosa. La hipromelosa es éter de
2-hidroxipropilmetilcelulosa (a la que de ahora en
adelante se hará referencia en la presente memoria como HPCM). Es
un éter hidrosoluble no iónico de la metilcelulosa que resulta
insoluble en agua caliente pero que se disuelve lentamente en agua
fría. La HPCM se utiliza ampliamente como excipiente en comprimidos
farmacéuticos y se encuentra disponible comercialmente bajo
diversos nombres comerciales. Los grados aptos de HPMC comprenden
un nivel de baja viscosidad tal como el Methocel K100 de Dow
Chemical, un nivel de viscosidad elevada tal como el Methocel
K100M y otros tipos tales como la serie Metolose 9OSH de
Shinetsu.
Se pueden utilizar también materiales
amfifílicos como excipientes farmacéuticamente aceptables en
formulaciones de principios terapéuticamente activos según la
presente invención. El término "amfifílico" en la presente
memoria se refiere a un material que presenta una parte hidrófoba,
por ejemplo que comprende grupos hidrocarbúricos alifáticos o
aromáticos, y una parte hidrófila. Los ejemplos aptos de dichos
materiales amfifílicos comprenden aquellos que presentan tanto una
parte obtenida a partir de un acilglicerol y una parte obtenida a
partir de un éster del macrogol. Por ejemplo, resulta apropiado
utilizar acilgliceroles poliglicosilados tales como un excipiente
de material amfifílico de la presente invención. La expresión
"acilgliceroles poliglicosilados" tal como se utiliza en la
presente memoria representa una mezcla de monoglicéridos,
diglicéridos y triglicéridos con monoésteres y diésteres del
macrogol (PEG) y ácidos grasos C_{8}-C_{18} con
un peso molecular comprendido preferentemente entre aproximadamente
200 y aproximadamente 600, y que comprenden opcionalmente
glicerina y/o PEG libre, cuyo valor del equilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB) se controla mediante la
longitud de la cadena del PEG y cuyo punto de fusión se controla
mediante la longitud de la cadena de los ácidos grasos, del PEG y
del grado de saturación de las cadenas grasas y, por lo tanto, del
aceite inicial. De un modo similar, la expresión "ácidos grasos
C_{8}-C_{18}" tal como se utiliza en la
presente memoria indica mezclas en proporciones diversas del ácido
caprílico, el ácido cáprico, el ácido láurico, el ácido mirístico,
el ácido palmítico y el ácido esteárico, cuando dichos ácidos se
encuentran saturados, y los ácidos insaturados correspondientes.
Tal como resulta conocido por los expertos en la materia, las
proporciones de dichos ácidos grasos puede variar en función de los
aceites iniciales. Los ejemplos de éstos últimos comprende, pero
sin limitarse a los mismos, acilgliceroles
C_{8}-C_{10} poliglicosilados saturados, tales
como los ésteres de caprilato-caprato de
PEG-8 comercializados por la Gattefosse Corporation
con la denominación comercial de Labrasol; acilgliceroles
cápricos/caprílicos del PEG-6 comercializados por
Huls Aktiengesellschaft bajo la denominación comercial de Softigen
767; acilgliceroles de PEG-60 de maíz
comercializados por Croda con la denominación comercial de Crovol
M-70; El Ceteareth-20
comercializado por la Henkel Corporation con la denominación
comercial de Eumulgin B2; monoetiléteres de dietilenglicol
comercializados por la Gattefosse Corporation con la denominación
comercial de Transcutol; una mezcla de acilgliceroles
C_{8}-C_{18} poliglicosilados saturados que
presentan un punto de fusión comprendido aproximadamente entre 42
y 48ºC y un HLB comprendido entre aproximadamente 8 y 16 tal como
los comercializados por la Gattefosse Corporation con las
denominaciones
comerciales de Gelucire 48/09, Gelucire 44/14 y Gelucire 42/12; y mezclas de los mismos en proporciones diversas.
comerciales de Gelucire 48/09, Gelucire 44/14 y Gelucire 42/12; y mezclas de los mismos en proporciones diversas.
Otros excipientes opcionales que se pueden
encontrar presentes en las formulaciones biológicamente activas
según la presente invención comprenden aditivos tales como el óxido
de magnesio; azocolorantes; pigmentos orgánicos e inorgánicos
tales como el dióxido de titanio; absorbentes de los rayos UV;
estabilizantes; sustancias desodorantes; intensificadores de la
viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, el palmitato de
ascorbilo, el bisulfito de sodio, el metabisulfito de sodio y
similares, y mezclas de los mismos; conservantes tales como, por
ejemplo, el sorbato potásico, el benzoato sódico, el ácido sorbico,
el galato de propilo, el alcohol bencílico, el metilparabén, el
propilparabén y similares; agentes secuestrantes tales como el
ácido edético; aromatizantes tales como la vainillina natural;
sustancias amortiguadoras del pH tales como el ácido cítrico o el
ácido acético; sustancias de carga tales como silicatos, la tierra
de diatomeas, el óxido de magnesio o el óxido de aluminio;
sustancias de densificación tales como las sales de magnesio; y
mezclas de los mismos.
Cuando la formulación biológicamente activa está
destinada a la realización de gránulos efervescentes, ha de
comprender necesariamente bicarbonato sódico y uno o más ácidos
débiles, tales como el ácido cítrico o el ácido tartárico, que
actúan como liberadores de dióxido de carbono. Dichos gránulos
efervescentes se pueden realizar para utilizarlo en comprimidos
efervescentes, por ejemplo para limpiar dientes postizos.
La selección de los excipientes óptimos y su
proporción en las formulaciones biológicamente activas de la
presente invención depende, de un modo que resulta conocido por los
expertos en la materia, de una serie de parámetros, pero sin
limitarse a los mismos, tales como el principio específico
biológicamente activo a formular, los requisitos del usuario final,
la carga (es decir, la proporción en peso) del principio
biológicamente activo (por ejemplo un fármaco) y las características
de liberación requeridas del principio biológicamente activo (en
particular, la cinética).
La presente invención presenta un cierto número
de ventajas sobre los métodos de las técnicas anteriores. En primer
lugar, se alcanza la reducción del tamaño mediante dispositivos
magnéticos de cualquier tipo económicos y fácilmente disponibles,
que se pueden combinar de diversos modos para realizar la
sincronización precisa del nivel de reducción de tamaño que se
pretende. En segundo lugar, se alcanza una reducción sustancial del
tamaño de las partículas sólidas, o conjunto de las mismas, de un
gran número de compuestos bioactivos, especialmente compuestos
bioactivos que comprenden un dipolo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan
únicamente a título ilustrativo y no se han de interpretar en modo
alguno como limitativos del alcance de la presente invención.
48 mg de Tween 80 (comercialmente disponible en
Imperial Chemical Industries plc, Londres, GB) se mezclaron con 20
ml de agua bidestilada y se agitaron durante unos pocos minutos a
100 rpm con una barra agitadora magnética. Se determinó el tamaño
de las micelas de Tween mediante dispersión de la luz dinámica (a
la que se hará referencia a partir de ahora como DLS) utilizando un
aparato para determinar el tamaño de las partículas de alto
rendimiento de He-Ne (2,5 mW) disponible
comercialmente en ALV (Alemania). La Figura 1 ilustra como el Tween
80 se organiza por sí solo en el agua formando micelas con un
diámetro medio de aproximadamente 10 nm.
50 mg de diazepam (disponible comercialmente en
Alpha Pharma NV, Zwevegem, Bélgica) y 48 mg de Tween 80 (el mismo
del ejemplo 1) se trituraron en un mortero. Se añadieron 150 ml de
agua bidestilada y se procedió a la sonicación de la suspensión
durante 20 minutos. Tras la sonicación se agitó continuamente la
suspensión con un agitador magnético a 600 rpm hasta su utilización
posterior.
Se realizó el tratamiento magnético en el
sistema cerrado que se ilustra en la Figura 2A, presentando un
volumen total de 100 ml y que comprende (1) un conducto (Masterflex
Tygon lab I/P 70, Cole-Parmer Instrument Company,
Illinois, EE.UU.), (2) un imán interno del tipo
Al-Ni-Co, (W, SAN R1/4D,
CEPI-0O3 Borgerhout, Bélgica), (3) una válvula
esférica horizontal de 3 vías (Georg Fischer Rohrleitungssysteme AG,
tipo 343 DN10/15, Schaffhausen, Suiza) y (4) una bomba (Masterflex
I/P, Cole-Parmer Instrument Company, Illinois,
EE.UU.). Se hizo funcionar la bomba con un caudal de 4,7 l/min,
equivaliendo a una velocidad de 11 m/seg a través del campo
magnético y un tiempo de paso de 136 ps por pase a través del
dispositivo. Se introdujo parte de la suspensión de diazepam en el
sistema cerrado y se hizo volver a circular a través del campo
magnético.
Después de 30 y 60 minutos de tratamiento, que
corresponden a 1.410 y 2.820 recirculaciones (pases) a través del
campo magnético respectivamente, se tomaron unas muestras.
Inmediatamente después de tomar las muestras se realizaron las
determinaciones mediante DLS. Se agitaron las muestras antes de
disponerlas en el aparato para determinar el tamaño de las
partículas. La Figura 3 ilustra que ambas muestras tratadas
magnéticamente presentan unas cantidades significativas de
partículas inferiores a 1 \mum, con las poblaciones más
importantes centradas aproximadamente en el intervalo de 11 a 13 nm
y aproximadamente en el intervalo de 200 a 250 nm. La muestra de
referencia sin tratar comprende muy pocas partículas inferiores a 1
\mum y la población más importante se puede observar a los 2,5
\mum. Las partículas con un tamaño aproximadamente de 10 nm se
encuentran muy probablemente relacionadas con la presencia de
micelas de Tween (basándose en la descripción del ejemplo 1).
Después de 80 minutos de tratamiento
correspondientes a 3.760 recirculaciones (pases), se tomó una
tercera muestra. Se filtró dicha muestra con un filtro desechable
Puradisc 25 AS con una membrana de polisulfona (disponible
comercialmente en Whatman International LTD., Maidstone, Inglaterra)
que presenta un tamaño de poro de 1 \mum. Posteriormente, se
realizaron las determinaciones del filtrado resultante mediante DLS
y se compararon las distribuciones de tamaño con el filtrado de la
dispersión sin tratar de la Figura 4. La distribución del tamaño de
partícula de las suspensiones tratadas magnéticamente resulta
similar con (Figura 4) y sin filtración (Figura 3). Dichas
observaciones no se pusieron de manifiesto cuando se analizó la
suspensión sin filtrar y sin tratar (Figura 3) debido a que su
presencia se vio ocultada por la abundancia de partículas de un
tamaño superior a 1 \mum. Se puede llegar a la conclusión, por lo
tanto, de que las partículas de escala micrométrica de la
dispersión sin tratar se descompusieron en partículas de escala
nanométrica mediante el tratamiento de la presente invención.
2 g/l de diazepam (disponible comercialmente en
Alpha Pharma NV, Zwevegem, Bélgica) y 2 g/l de Tween 80 (el mismo
del ejemplo 1) se mezclaron con agua bidestilada en un mortero. La
dispersión resultante se vertió en un triturador y se procedió a su
sonicación durante 20 minutos y a continuación se agitó
continuamente a 600 rpm utilizando un agitador magnético hasta su
utilización posterior.
Se sometió parte de la suspensión a un
tratamiento magnético en un sistema cerrado (Figura 2A) similar al
utilizado en el ejemplo 2, pero con un volumen total de 150 ml.
Después de 90 minutos de tratamiento a 4,7 l/minuto, que
corresponden a 2.820 recirculaciones a través del campo magnético,
se recogió una muestra tratada magnéticamente para filtración. Una
segunda parte de la suspensión se trató en un sistema cerrado de
150 ml que carecía del dispositivo magnético interno (Figura 2B).
Después de 90 minutos de tratamiento a 4,7 l/minuto, que
corresponden a 2.820 recirculaciones a través del campo magnético,
se recogió una muestra en blanco recirculada para filtración. Una
tercera parte de la suspensión inicial se agitó continuamente con
un agitador magnético durante 1 hora (muestra de referencia sin
tratar).
Unos filtros de jeringa ProFill con
politetrafluoretileno (al que se hará referencia a partir de ahora
como PTFE) y un tamaño de poro de 0,45 \mum (disponibles
comercialmente en Alltech Associates Inc., Illinois, Estados
Unidos) se lavaron con agua bidestilada y se secaron durante 12
horas a 70ºC. Unos filtros de jeringa ProFill con PTFE y un tamaño
de poro de 0,2 \mum (Alltech Associates Inc., Illinois, Estados
Unidos) no se lavaron ni se secaron. Se filtraron 40 ml de
suspensión, se vertió el filtrado en una placa de Petri tanto el
filtro como la placa de Petri se secaron durante 48 horas a 70ºC.
Dicho experimento se realizó con las suspensiones magnéticamente
tratadas, en blanco recirculadas y sin tratar, con ambos tipos de
filtro. Después de realizar el secado, se procedió a la
determinación cuantitativa de las placas de Petri y de los filtros
de cada experimento. La Tabla 1 a continuación representa la
cantidad de material retenido por el filtro como porcentaje del
total de masa seca.
Presuponiendo que no se retuvo el agente
tensoactivo (Tween 80) durante la filtración, se puede llegar a la
conclusión de que casi todo el diazepam (94 a 96%) se retiene tanto
en los filtros de 450 nm como de 200 nm en la muestra de referencia
sin tratar. En la muestra en blanco recirculada el 32% del
diazepam resultó de un tamaño superior a 450 nm y un 42% resultó de
un tamaño superior a 200 nm. Por otro lado, en la muestra tratada
magnéticamente únicamente el 10% del diazepam resultó de un tamaño
superior a 450 nm y el 16% resultó de un tamaño superior a 200 nm.
Ello ilustra claramente el efecto beneficioso del tratamiento
magnético sobre las dimensiones de las partículas. El hecho de que
se retuviera menos diazepam en los filtros en la muestra en blanco
recirculada que en la muestra sin tratar se puede explicar por un
cierto número de factores que comprenden el aumento de la
solubilidad (por ejemplo debido al calor generado por la bomba), la
abrasión de las partículas en contacto con el sistema cerrado,
etc.
El difractograma de rayos X desde 2\theta =
0,7 hasta 2\theta = 40 de cuatro muestras distintas se determinó
con un difractómetro de rayos X Siemens D5000 automático en etapas
de 0,02/4 segundos. La primera muestra era de itraconazol
cristalino (disponible en Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica;
abreviado como "itra" en la Tabla 2) (el diagrama de difracción
de rayos X se ilustra en la Figura 5). La segunda muestra se
preparó mediante la suspensión de 250 mg de dicho itraconazol
cristalino en 80 ml de agua bidestilada que comprendía 120 mg del
agente tensoactivo Tween 80 (el mismo del ejemplo 1). Se procedió a
la recirculación de dicha suspensión en blanco durante 1 hora a
4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 80 ml sin dispositivo
magnético (Figura 2B), equivaliendo a 3.525 recirculaciones.
Inmediatamente después de la recirculación en blanco, se solidificó
la dispersión en una bola preenfriada que se conservó en nitrógeno
líquido. Se hizo sublimar el agua por liofilización durante la
noche por debajo de 1 mbar y se obtuvo una muestra en polvo (el
diagrama de difracción de rayos X se ilustra en la Figura 6). La
tercera muestra se preparó añadiendo 450 mg de hipromelosa
(disponible comercialmente con la denominación comercial de HPMC
2910, que indica el 10% en peso de sustituyente de hidroxipropilo y
el 29% en peso de sustituyente de metilo en la celulosa, de Sanico,
Tumhout, Bélgica), 300 mg de itraconazol cristalino y 120 mg de
Tween 80 en 100 ml de agua bidestilada. La suspensión resultante
se trató magnéticamente durante 1 h a 4,7 l/minuto en un sistema
cerrado de 100 ml con un dispositivo magnético (Figura 2A),
equivaliendo a 2.820 recirculaciones (pases) a través del campo
magnético a una velocidad de 11 m/s. Se obtuvo una muestra en polvo
después de la solidificación inmediata en nitrógeno líquido y la
liofilización (el diagrama de difracción de rayos X se ilustra en
la Figura 7). Se preparó la cuarta muestra añadiendo 250 mg de
itraconazol cristalino y 100 mg de Tween 80 en 100 ml de agua
bidestilada. Dicha suspensión se trató magnéticamente durante 1 h a
4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 100 ml con un dispositivo
magnético (Figura 2A), equivaliendo a 2.820 recirculaciones (pases)
a través del campo magnético a una velocidad de 11 m/s. Se obtuvo
una muestra en polvo después de la solidificación inmediata en
nitrógeno líquido y la liofilización (el diagrama de difracción de
rayos X se ilustra en la Figura 8).
Se realizó la comparación de las anchuras de dos
picos del difractograma para las cuatro muestras (tabla 2). El
ensanchamiento del pico de los difractogramas XRD se considera por
parte de los expertos en la materia como un buen indicador de que
se encuentran presentes partículas de escala nanométrica. El tamaño
crítico que provoca el ensanchamiento del pico se puede estimar
también. Presuponiendo que (1) el tamaño de una molécula de
itraconazol es aproximadamente de 1,5 nm y que (2) la cantidad
máxima estimada de unidades repetitivas que provocan el
ensanchamiento del pico es aproximadamente de 50, se puede calcular
que únicamente las partículas con un tamaño inferior a 75 nm
contribuyen al ensanchamiento del pico.
Las anchuras de los picos observadas en las
muestras tratadas magnéticamente resultaron claramente superiores a
las de las muestras sin tratar o recirculadas en blanco, indicando
que las muestras tratadas magnéticamente comprenden
significativamente más partículas de itraconazol de escala
nanométrica.
Se analizaron dos muestras que comprendían
itraconazol cristalino (el mismo del ejemplo 4) con un microscopio
electrónico de barrido ambiental (ESEM) disponible en la FEI
Company (Oregon, Estados Unidos) con la denominación comercial de
XL30 ESEM FEG. La primera muestra se preparó mediante la
suspensión de 250 mg de itraconazol cristalino en 80 ml de agua
bidestilada que comprendía 120 mg del agente tensoactivo Tween 80
(el mismo del ejemplo 1). Se procedió a la recirculación de dicha
suspensión en blanco durante 1 hora a 4,7 l/minuto en un sistema
cerrado de 80 ml sin dispositivo magnético (Figura 2B),
equivaliendo a 3.525 recirculaciones. Inmediatamente después de la
recirculación en blanco, se solidificó la dispersión en una bola
preenfriada que se conservó en nitrógeno líquido. Se hizo sublimar
el agua por liofilización durante la noche por debajo de 1 mbar y
se obtuvo una muestra en polvo (la fotografía del SEM ilustrada en
la Figura 9). La segunda muestra se preparó añadiendo 250 mg de
itraconazol cristalino y 100 mg del agente tensoactivo Tween 80 en
100 m1 de agua bidestilada. La suspensión se trató magnéticamente
durante 1 h a 4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 100 ml con un
dispositivo magnético (Figura 2A), equivaliendo a 2.820
recirculaciones a través del campo magnético a una velocidad de 11
m/s. Se obtuvo una muestra en polvo tras la solidificación
inmediata en nitrógeno líquido (la fotografía del SEM ilustrada en
la Figura 10).
La foto realizada mediante el ESEM de la muestra
en blanco recirculada (Figura 9) ilustra principalmente partículas
grandes con una morfología cristalina automórfica. En el centro de
la fotografía se observa una partícula grande de forma acicular con
una longitud aproximadamente de 80 \mum y una anchura
aproximadamente de 20 \mum. Dicha partícula se encuentra rodeada
por muchas otras partículas grandes, con por lo menos una dimensión
de unas pocas a varias decenas de micrómetros. A pesar de que una
cantidad importante de dichas partículas presenta una forma
acicular, con una cara cristalina claramente más larga en una
dimensión que en las otras dimensiones, algunas de las otras
partículas grandes presentan una forma distinta. Pero en cualquier
caso los planos cristalinos de las partículas grandes están bien
constituidos. Además de dichas partículas grandes se dispersa una
pequeña cantidad de partículas con un tamaño aproximadamente de 1
\mum. Dichas partículas pequeñas se observan como irregularidades
en los planos cristalinos muy lisos de las partículas grandes.
El centro de la fotografía realizada mediante el
ESEM de la muestra tratada magnéticamente (Figura 10) ilustra una
partícula con una longitud aproximadamente de 60 \mum y una
anchura aproximadamente de 30 \mum. El plano cristalino de la
cara superior es liso en el centro pero irregular en la proximidad
de las caras. El plano cristalino presenta asimismo dos fisuras
grandes (una con una longitud de 20 \mum, la otra con una
longitud de 10 \mum). Resulta evidente que la morfología
cristalina de dicha partícula grande está mucho menos bien
constituida que las partículas grandes de la muestra recirculada en
blanco. La partícula descrita es la única partícula grande
ilustrada en la Figura 10. Una gran cantidad de agregados de forma
aleatoria de fragmentos con un tamaño inferior se dispersó
alrededor de la partícula grande (Figura 10). Los fragmentos
individuales de dichos agregados presentan unas dimensiones
aproximadamente de 1 \mum.
Las diferencias manifiestas de tamaño y forma
entre la muestra tratada magnéticamente (Figura 10) y la muestra de
referencia (Figura 9) confirman que se produce una reducción
significativa del tamaño de la partícula con el tratamiento
magnético.
Se prepararon cuatro muestras distintas que
comprendían loperamida (disponible comercialmente en Janssen
Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) y se determinaron sus perfiles de
disolución. 1 g/l de loperamida y 10 g/l de Aerosil 380 (un
silicato disponible comercialmente en Degussa, Dusseldorf,
Alemania) se mezclaron con agua bidestilada en un mortero. Se
preparó una muestra sin tratar por solidificación rápida de parte de
dicha suspensión en una bola preenfriada que se conservó en
nitrógeno líquido y a continuación se liofilizó. Se bombeó otra
parte de la suspensión a través de una serie de 9 dispositivos
magnéticos consecutivos según la configuración de la Figura 2C y
que comprendía (1) un embudo de cristal (2) un conducto (Masterflex
Tygon lab I/P 70, Cole-Parmer Instrument Company,
Illinois, EE.UU.), (3) una bomba (Masterflex I/P,
Cole-Parmer Instrument Company, Illinois, EE.UU.),
(4) un imán interno del tipo
Al-Ni-Co, (disponible comercialmente
con la denominación comercial de W SAN R1/4D en
CEPI-CO, Borgerhout, Bélgica) y (5) una bola
preenfriada que se mantuvo en nitrógeno líquido. Se utilizó un
caudal de 4,7 l/minuto equivaliendo a una velocidad de 11 m/s a
través de los campos magnéticos y un tiempo de paso en el campo de
9 veces 136 bis. En el orificio de salida del sistema se solidificó
inmediatamente la suspensión en una bola preenfriada que se
mantuvo en nitrógeno líquido y a continuación se procedió a la
liofilización. Los perfiles de disolución de dichas muestras sin
tratar y tratadas magnéticamente se proporcionan en la Figura
11.
1 g/l de loperamida y 25 mg/l del agente
tensoactivo Tween 80 se mezclaron en agua bidestilada en un
mortero. Una muestra sin tratar se preparó por solidificación
rápida de parte de dicha suspensión en una bola preenfriada que se
conservó en nitrógeno líquido y a continuación se liofilizó. Se
bombeó otra parte de la suspensión a través de una serie de 9
dispositivos magnéticos consecutivos según la configuración de la
Figura 2C con las mismas condiciones que se han descrito en la
presente memoria. En el orificio de salida de dicho sistema se
solidificó inmediatamente la suspensión en una bola preenfriada que
se mantuvo en nitrógeno líquido y a continuación se procedió a la
liofilización. Los perfiles de disolución de dichas muestras sin
tratar y tratadas magnéticamente se proporcionan en la Figura
12.
Los experimentos de disolución se realizaron en
un banco de pruebas de disolución SR8 PLUS Hanson (disponible
comercialmente en Chatsworth, Estados Unidos) al mismo tiempo que
se utilizaba el método USP 24 (método de paletas, a 100 rpm). Las
muestras (que correspondían a 16,7 mg de loperamida) se añadieron
a 500 ml del medio de disolución que comprendía una disolución de
hidrogenoftalato potásico 0,005 M (disponible comercialmente Acros
Organics, Geel, Bélgica) y 0.00192 N NaOH en agua y la temperatura
del medio de disolución se mantuvo a 37 \pm 0,1ºC. Se tomaron
muestras de 2 ml y se sustituyeron inmediatamente con medio de
disolución nuevo a 10, 20, 30, 45, 60 y 120 minutos respectivamente
y a continuación se filtraron con filtros de PVDF de 0,45 \mum
(disponibles comercialmente en Acrodisc, Pall Corporation, Nueva
York, Estados Unidos) en viales de HPLC (1,5 ml, disponibles
comercialmente en Merck, Darmstadt, Alemania). Las concentraciones
correspondientes se determinaron a partir de la curva de
calibración mediante HPLC.
El sistema de HPLC utilizado para dicha
determinación comprendía una bomba de HPLC LiChroGraph®
L-7100, un inyector automático del modelo
L-7200 equipado con un anillo de 100 pl, un
detector de rayos UV modelo L-7400 dispuesto a 220
nm, y una interfaz D-7000, todos ellos disponibles
comercialmente en Merck-Hitachi (Darmstadt,
Alemania). Se detectaron las señales de los rayos UV y se
integraron los picos utilizando el software D-7000
HSM. Se realizaron todas las separaciones cromatográficas a
temperatura ambiente. La columna utilizada fue la Hypersil BDS C18
(disponible comercialmente en Merck, Darmstadt, Alemania). La fase
móvil comprendía una mezcla de hidrogenosulfato de
acetonitrilo/tetrabutilamonio 0,001 M (30:70 en volumen) que se
desgasificó por ultrasonicación antes de su utilización. El caudal
fue de 1 ml/minuto. El tiempo de retardo de la loperamida en dichas
condiciones fue de 7 minutos.
Tanto en presencia de un silicato (Aerosil) como
en presencia de un agente tensoactivo (Tween 80), las Figuras 11 y
1 ilustran que la velocidad de disolución de la loperamida se ve
incrementada significativamente mediante el tratamiento magnético
de la presente invención en comparación con las muestras
correspondientes sin tratar.
Claims (22)
1. Método de reducción del tamaño medio de
partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o
conjunto de las mismas, en suspensión en un líquido, siendo dicho
compuesto biológicamente activo una sustancia orgánica con una
capacidad de disolución en el agua inferior a 2,5 mg/l, al hacer
circular una o más veces dicho líquido con partículas sólidas de un
compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en
suspensión en el mismo a través de uno o más campos magnéticos para
reducir el tamaño medio de una parte sustancial de las partículas
sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las
mismas, en por lo menos el 25%, en el que el caudal lineal de dicho
líquido a través de dicho campo magnético está comprendido entre
0,25 y 25 m/s.
2. Método según la reivindicación 1, en el que
la intensidad de cada uno de dichos campos magnéticos es por lo
menos aproximadamente de 2.000 gausios.
3. Método según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el tamaño medio de dicho conjunto de
partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo antes de
realizar dicho método se encuentra comprendido entre 10 \mum y
100 \mum.
4. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el tamaño medio de una parte
sustancial de dicho conjunto de partículas sólidas de un compuesto
biológicamente activo después de realizar dicho método se reduce a
un intervalo comprendido entre 0,45 \mum y 5 \mum.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha parte sustancial es por lo
menos el 50% en peso del conjunto de partículas sólidas en
suspensión.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el tamaño medio de dichas
partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo antes de
realizar dicho método se encuentra comprendido entre 0,5 \mum y
10 \mum.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el tamaño medio de dichas
partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo después de
realizar dicho método se encuentra comprendido entre 0,5 nm y 500
nm.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho líquido es agua o un
disolvente orgánico o una combinación del mismo con agua.
9. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dichas partículas sólidas de un
compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, se
encuentra en suspensión en dicho líquido en forma de lechada y la
concentración de dichas partículas sólidas de un compuesto
biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en dicho líquido
es de por lo menos dos veces el límite de solubilidad de dicho
compuesto biológicamente activo en dicho líquido en las condiciones
físicas (temperatura, presión) y químicas (pH) predominantes
mientras se hace fluir dicha lechada a través de dicho campo
magnético.
10. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho líquido comprende uno o más
estabilizantes.
11. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el tiempo de paso de dicho
líquido a través de cada uno de dichos campos magnéticos se
encuentra comprendido entre 60 microsegundos y 10 segundos.
12. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto biológicamente
activo se encuentra en forma cristalina o en forma amorfa.
13. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto biológicamente
activo es un fármaco clasificable como de la Clase II o de la Clase
IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico
(Biopharmaceutical Classification System).
14. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho compuesto biológicamente
activo presenta una solubilidad en el agua comprendida entre 0,1 y
1 mg/ml.
15. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que el compuesto biológicamente
activo es un agente cosmético, un agente de diagnóstico, un
herbicida, un insecticida, un biocida o un fungicida.
16. Proceso de fabricación de una formulación
de un compuesto biológicamente activo, en el que dicho compuesto
biológicamente activo es una sustancia orgánica con una capacidad
de disolución en el agua inferior a 2,5 mg/ml, implicando dicho
proceso la utilización de partículas sólidas de un compuesto
biológicamente activo, o conjunto de las mismas, que comprende una
etapa de reducción en por lo menos el 25% del tamaño medio de una
parte sustancial de dichas partículas sólidas de un compuesto
biológicamente activo, o conjunto de las mismas, según el método de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Proceso según la reivindicación 16, en el
que dicho proceso comprende, además, una o más etapas de
postprocesado realizadas a continuación de la etapa de reducción
del tamaño.
18. Proceso según la reivindicación 16 o la
reivindicación 17, en el que dicha etapa de postprocesado una etapa
de secado para eliminar sustancialmente el líquido en el que las
partículas o aglomerados sólidos de un compuesto biológicamente
activo están en suspensión durante la etapa de reducción del
tamaño
19. Proceso según las reivindicaciones 16 a 18,
en el que dicha etapa de postprocesado comprende mezclar un aditivo
con las partículas o aglomerados opcionalmente secados con el
tamaño reducido.
20. Proceso según las reivindicaciones 1 a 7,
en el que dicha parte sustancial es por lo menos el 10% en peso de
las partículas sólidas en suspensión.
21. Proceso según las reivindicaciones 1 a 13 y
20, en el que dicho compuesto biológicamente activo presenta una
solubilidad en agua inferior a 0,1 mg/ml.
22. Proceso según las reivindicaciones 1 a 13,
20 y 21, en el que dicho compuesto biológicamente activo se
selecciona del grupo que comprende ácido acetilsalicílico,
amprenavir, anipamilo, bentazona, benzocaína, benzafibrato,
bexaroteno, biperideno, butazolidina, captopril, carbamazepina,
cloranfenicol, clofazimina, ácido cromoglícico, clotrimazol,
cafeína, ciclosporina, diazepam, diclofenaco, digoxina, dilliazona,
diltiazem, dimetridazol, difenhidramina,
5,5-difenilhidantoína, dronabinol, dutasterida,
etopósido, estearato de eritromicina, esuprona, fenofibrato,
flecainida, furosemida, fluconazol, galopamilo, glibenclamida,
griseofulvina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, indometacina,
(iso)tretinoína, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno,
loperamida, lopinavir, melperona, metazaclor, ácido nalixídico,
naftidrofurilo, nexopamilo, nifedipino, nimodipino, nitrendipino,
nitrofurantoína, oxibutinina, paracetamol, pentoxifilina,
paroxetina, prazosina, propafenona, progesterona, pseudoefedrina,
ranitidina, riboflavina, risperidona, ritonavir, saquinavir,
sirolimús, selegilina, sulfametacina, sulfametoxazol, sulfatiazol,
espirinolactona, tacrolimús, teofilina, tolbutamida, triamtereno,
trimetoprima, ácido valproico, zotepina, clorotiazida, ácido
flufenámico, ácido mefenámico, bendroflumetiazida, benztiazida,
ácido etacrínico, saperconazol, troglitazona, prazosina,
atovacuona, danazol, glibenclamida, griseofulvina, sulfadiazina,
florfenicol, acetohexamida, ajamalina, benzbromarona, benzoato de
bencilo, betametasona, cloranfenicol, clorpropamida, clortalidona,
clofibrato, diaveridina, dicumarol, digitoxina, etotoína,
glutetimida, hidrocortisona, hdroflumetiazida, hidroquinina,
indometacina, naproxeno, khellin, nitrazepam, nitrofurantoína,
novalgina, ormetoprima, oxazepam, papaverina, fenilbutazona,
fenitoína, prednisolona, prednisona, pirimetamina, reserpina,
espironolactona, sulfabenzamida, sulfadimetoxina, sulfamerazina,
sulfametoxipiridazina, succinilsulfatiazol, sulfametizol,
sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulpirida, testosterona y
diaminopirimidinas.
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