ES2321912T3 - Formulaciones en nanoparticulas de fenofibrato. - Google Patents
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Abstract
Nanopartículas que consisten esencialmente en un fibrato y vitamina E TPGS, dichas nanopartículas tiene un diámetro medio, medido por espectroscopía de correlación de fotón, en el intervalo de 100 nm a 900 nm.
Description
Formulaciones en nanopartículas de
fenofibrato.
La presente invención se refiere a formas como
nanopartículas del grupo de fármacos conocidos como fibratos; a los
métodos para preparar dichas nanopartículas, formulaciones que
contienen dichas nanopartículas, y el uso de dichos fármacos en
nanopartículas. En particular la presente invención se refiere a
nanosuspensiones que comprenden fenofibrato.
Los fibratos son un grupo de fármacos conocidos
como agentes hipolipémicos. Incluyen el bezafibrato, ciprofibrato,
fenofibrato y genfibrozil. Los fibratos tienen el efecto beneficioso
de disminuir las concentraciones de colesterol en la sangre y por
lo tanto de reducir el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria
(CHD). Estudios epidemiológicos han confirmado que el colesterol
elevado es uno de los factores de riesgo más importantes de la
enfermedad cardiaca coronaria. Acelera el desarrollo de la
aterosclerosis y aumenta los efectos adversos de otros factores de
riesgo tales como el fumar, la obesidad, diabetes e hipertensión. La
reducción de concentraciones de colesterol elevadas disminuye la
incidencia de la muerte coronaria y del infarto del miocardio no
fatal. Las lipoproteínas que transportan el colesterol se
clasifican según su densidad: lipoproteínas de densidad muy baja
(VLDL); lipoproteínas de densidad baja (LDL); y lipoproteínas de
densidad alta (HDL). Aproximadamente el 70% del colesterol total
del plasma se transporta en la fracción LDL y el mayor potencial
aterogénico parece estar mediado por esta fracción. Generalmente se
considera que las HDL tienen un efecto protector. Los fibratos
reducen las LDL del plasma, las VLDL del plasma y los triglicéridos
totales del plasma y elevan las HDL del plasma.
Actualmente los fibratos están solo disponibles
como formas de dosificación sólidas. Así, por ejemplo, el
fenofibrato está comercializado en forma micronizada, formulado como
cápsulas (LIPANTIL MICRO^{TM}) o comprimidos (SUPRALIP^{TM})
dichas formulaciones están indicadas en el tratamiento de la
hiperlipemia tipos IIa, IIb, III, IV y V resistentes a la dieta;
los comprimidos están también indicados para uso en la dislipemia de
la diabetes.
Los fibratos tienen una solubilidad en el agua
muy baja. Así por ejemplo el fenofibrato tiene una solubilidad en
el agua de aproximadamente 6 \mug/ml. Esto puede afectar de forma
adversa la absorción del fármaco in vivo, conduciendo a una
biodisponibilidad baja. Consecuentemente se requieren cantidades
mayores del fármaco para conseguir las concentraciones sanguíneas
deseadas. La mala solubilidad de los fibratos restringe también las
opciones disponibles para formular el fármaco.
Después de la administración oral, la absorción
de fármacos del intestino es dependiente principalmente de su
solubilidad en los fluidos intestinales y de su permeabilidad
intestinal. Fármacos que se disuelven mal tienen generalmente
velocidades de disolución bajas y muestran solo un gradiente de
concentración pequeño a través de la mucosa intestinal, lo que
puede ocasionar niveles de absorción bajos y erráticos. Los fármacos
que se disuelven mal tienen también desventajas en relación a otras
vías de administración, por ejemplo, por vía inyectable. Así, puede
ser solo posible conseguir soluciones muy diluidas que no
proporcionen la dosis requerida. En tales circunstancias puede ser
necesario administrar el fármaco como una infusión continua más que
como una inyección de bolo. En algunos casos puede no ser posible
conseguir formulaciones adecuadas para la administración
parenteral.
Así, debido a sus características
fisicoquímicas, principalmente su mala solubilidad en el agua, el
fenofibrato tiene una biodisponibilidad baja y además, puede
observarse una diferencia enorme en la biodisponibilidad en
condiciones de ayuno o de después de una comida. Esta diferencia se
conoce como el "efecto de los alimentos". Se han probado
muchas aproximaciones diferentes para resolver estos problemas.
El documento de patente europea EP A 0330532
describe la micronización conjunta de fenofibrato con un
tensioactivo, preferiblemente el laurilsulfato sódico, se dice que
dicha composición mejora su biodisponibilidad. Una mejora similar
en la biodisponibilidad se describe en el documento de patente
internacional WO 96/21439, que describe formulaciones de
fenofibrato que consisten en una matriz semisólida basada en
"macrogol glicéridos de lauroilo" (Gelucire 44/14®). Sin
embargo ninguna de estas aproximaciones proporciona el 100% de
biodisponibilidad y el comportamiento de "efecto de los
alimentos" no se resuelve.
En el documento de patente de Estados Unidos US
6.180.138 se describe una aproximación alternativa en la que el
fenofibrato se microniza conjuntamente con un ingrediente hidrófilo
antes de mezclarlo con un tensioactivo. El producto finalmente se
seca por pulverización para proporcionar un polvo útil para las
formulaciones en comprimidos o cápsulas.
El documento de patente internacional WO
98/31361 describe como obtener un granulado de fenofibrato combinado
con un polímero hidrófilo y un tensioactivo. Este procedimiento
requiere una gran cantidad de diluyente y por lo tanto no es
compatible con las dosis altas.
Además, el documento de patente internacional WO
00/16749 describe la preparación de gránulos de fenofibrato usando
una granulación húmeda que es una combinación de agua y un
disolvente que se mezcle con el agua.
El documento de patente de Estados Unidos US
5.880.148 describe composiciones que comprenden una mezcla
micronizada de fenofibrato con un tensioactivo sólido,
preferiblemente el laurilsulfato sódico, y una sustancia de vitamina
E seleccionada de los tocoferoles y sus ésteres con ácidos
orgánicos. La sustancia de vitamina E preferida se dice que es el
acetato de dl-alfa-tocoferol.
Los sistemas de transportes de fármacos
autoemulsificantes (SEDDS) como se describen en el documento de
patente internacional WO 99/29300 representan otra aproximación a
la formulación de fármacos con biodisponibilidad mala. De esta
manera, el documento de patente internacional WO 99/29300 describe
composiciones de fenofibrato en un sistema transportador que
comprende un componente hidrófobo, por ejemplo un glicérido, un
componente hidrófilo por ejemplo un polietilenglicol y un
tensioactivo. Se describe también un preconcentrado autoemulsionante
que comprende una fase oleosa, por ejemplo un glicérido, una fase
de tensioactivo que comprende al menos un tensioactivo no iónico y
un componente hidrófilo por ejemplo un PEG. El tensioactivo puede
ser entre otros la vitamina E TPGS. En estas composiciones el
fenofibrato se solubiliza en la fase oleosa. Sin embargo, estos
sistemas requieren concentraciones altas de tensioactivo para
disolver la sustancia activa en el aceite en cantidad suficiente y
para obtener la autoformación de una emulsión fina o una
microemulsión con la dilución del fluido gástrico. La mayor parte
del tiempo la cantidad que puede obtenerse es limitada y no es
compatible con dosis altas. Además, la adición de etanol o
propilenglicol a esta formulación basada en aceite para ayudar a la
disolución del fármaco y superar los problemas de cristalización
hace que esta formulación sea incompatible con una presentación de
cápsulas de gelatina blandas o duras.
El documento de patente internacional WO 01/4962
describe concentrados de fenofibrato antes de la emulsión que
comprenden una fase lipófila preferiblemente que contiene un aceite
basado en glicerol o ésteres de propilenglicol; un sistema
emulsificante que contiene un tensioactivo lipófilo y un
cotensioactivo hidrófilo y que además comprende acetato de vitamina
E para estabilizar el preconcentrado. En estas composiciones, el
fenofibrato se solubiliza en la fase oleosa. Las formulaciones
pueden contener adicionalmente vitamina E TPGS como tensioactivo.
En el documento de patente internacional WO 01/4962 se menciona que
el uso del acetato de vitamina E ayuda a la disolución del fármaco
e inhibe la cristalización y de esta manera obvia el uso de etanol o
propilenglicol.
Se sabe que la vitamina E TPGS forma cristales
líquidos a concentraciones mayores del 20% y en el documento de
patente de Estados Unidos US 5.891.845 se formulan comprimidos
usando este compuesto a fin de utilizar las ventajas del alto poder
de solubilización de la fase cristalina líquida. Estas formulaciones
contienen al menos 50% de vitamina E TPGS, por ejemplo 80% y
mayor.
Se han descrito en patentes más generalmente
aceites y vitamina E TPGS varias veces como potenciadores de la
biodisponibilidad (documentos de patente de Estados Unidos US
6.121.234; 6.028.054; 6.096.338) y en presentaciones en público
("Vit E TPGS as an emulsifier and a bioenhacer for drugs and
lipophilic compounds" Adams, M W Sexta conferencia internacional
de tecnología farmacéutica París Junio 2-4 1992).
Según un panfleto de Eastman (\underline{www.Eastman.com/On
line\_Publications/efc226a/ efc22611.htm)} el uso de la vitamina E
TPGS como suplemento de la vitamina E proporciona una potenciación
de la biodisponibilidad de la vitamina E en los animales y seres
humanos.
Se han dirigido esfuerzos significativos para
producir fármacos en forma de micropartículas y nanopartículas. Sin
embargo, la preparación de dichas partículas pequeñas no es una cosa
trivial y puede originar dificultades adicionales tanto en relación
a los aspectos técnicos del procedimiento como en cuanto a obtener
un producto satisfactorio. Así por ejemplo puede haber dificultades
especialmente a escala de fabricación para obtener un intervalo de
tamaño de partícula consistente y estrecho. Además, es necesario
obtener productos estables, por ejemplo nanosuspensiones, pero las
micropartículas y nanopartículas tienen tendencia a agregarse y
flocular, lo que tiene consecuencias adversas para la estabilidad
del producto. Se han investigado un número de aproximaciones
diferentes para la preparación de micropartículas y
nanopartículas.
El documento de patente de Estados Unidos US
5.091.188 describe un método para preparar soluciones inyectables
de fármacos insolubles en agua, que comprende reducir el fármaco
cristalino a dimensiones en el intervalo de 50 nm a 10 \mum, por
sonicación u otros procedimientos que inducen una fuerza de cizalla
alta, en presencia de un fosfolípido u otro lípido anfipático
formador de membranas, por medio de lo cual los microcristales de
fármaco son recubiertos por dicho lípido.
El documento de patente de Estados Unidos
Nº5.145.684 describe partículas de un fármaco cristalino que tienen
un modificador de superficie no entrecruzado adsorbido en la
superficie y un tamaño medio efectivo de partícula menor de
aproximadamente 400 nm. Se dice que estas partículas se preparan por
molienda en presencia de un medio triturador, usando por ejemplo un
molino de bolas, un molino de atrición, un molino vibratorio o un
molino de medio.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 96/14830 (documento de patente de Estados Unidos Nº
5.858.410) describe un vehículo de fármacos que comprende partículas
de un compuesto puro activo que es insoluble o solo escasamente
soluble en agua, que tienen un diámetro medio de 10 nm a 1.000 nm y
la proporción de partículas mayores de 5 \mum en la población
total es menor del 0,1%. Se describe también la preparación de las
partículas, con o preferiblemente sin tensioactivo, por medio de la
cavitación (por ejemplo usando un homogeneizador de raja de pistón)
o por fuerzas de cizalla e impacto (por ejemplo, el principio de la
corriente de chorro).
El documento de patente internacional WO
00/30616 describe la reducción del tamaño de partícula del
fenofibrato usando homogeneización a alta presión hasta un tamaño
medio de partícula de 0,91 \mum. La estabilización del sistema se
obtiene usando fosfolípidos combinados con tensioactivos iónicos o
no iónicos. Esta solicitud describe también como obtener producto
liofilizado capaz de regenerar la nanosuspensión por dilución con el
disolvente apropiado. El documento de patente internacional WO
00/30615 describe formulaciones de suspensiones similares. Se
obtienen partículas con un diámetro medio de aproximadamente 900 nm;
sin embargo solo las formulaciones que combinan al menos un
fosfolípido con otro tensioactivo son estables. Las suspensiones de
fenofibrato estabilizadas usando solo fosfolípidos se describen
como no estables.
Otra aproximación al diseño de partículas finas
de fenofibrato se describe en el documento de patente internacional
WO 99/65469 en donde la tecnología de fluidos supercríticos permite
la fabricación de partículas que tienen un diámetro medio de 200
nm. De nuevo, la fabricación de las partículas requiere el uso de
una mezcla de fosfolípidos y tensioactivos iónicos o no iónicos. La
limitada solubilidad del fenofibrato en fluidos supercríticos podría
ser un impedimento en los requerimientos de dosis altas debido a
las cantidades de gas licuado que serán necesarias en el
procedimiento.
El documento de patente internacional WO
01/21154 describe composiciones de partículas de sustancias
biológicamente activas tales como el fenofibrato modificadas en la
superficie.
El documento de patente internacional WO
00/51572 describe el uso de lípidos derivatizados con PEG como
estabilizantes de superficie para composiciones de nanopartículas
de fármacos con mala solubilidad acuosa. El lípido derivatizado con
PEG puede ser un fosfolípido de PEG, colesterol de PEG, derivado de
colesterol de PEG, vitamina A de PEG, vitamina E de PEG, o una
mezcla de los mismos. Se describe que la invención puede practicarse
con una gran variedad de fármacos, y se listan varias clases de
fármacos; no hay referencias específicas a agentes hipolipémicos.
Sin embargo, parece por el único ejemplo que usa un derivado de
vitamina E de PEG que este compuesto no proporciona el resultado
esperado. Como se expresa en la conclusión de este ejemplo,
"ninguno de los tensioactivos probados (incluido la
vitamina E de PEG) produjo una composición estable no aglomerada
de nanopartículas".
Hemos descubierto ahora sorprendentemente que
los fibratos, por ejemplo el fenofibrato, puede ventajosamente
prepararse como una nanosuspensión estable sin estabilizantes de
fosfolípidos, usando vitamina E TPGS (tocoferol polietilenglicol
succinato) como estabilizante. Hemos encontrado además que dicha
nanosuspensión comprende nanopartículas que tienen un intervalo de
tamaño de partícula pequeño y consistente. Además, la nanosuspensión
ha mejorado la biodisponibilidad.
En un primer aspecto por lo tanto la presente
invención proporciona nanopartículas que consisten esencialmente en
un fibrato y la vitamina E TPGS, dichas nanopartículas tienen un
diámetro medio, medido por espectroscopia de correlación de fotón,
en el intervalo de 100 nm a 900 nm, preferiblemente 400 nm a 600 nm.
Dichas nanopartículas preferiblemente se proporcionan como una
nanosuspensión, preferiblemente una nanosuspensión acuosa.
El fibrato puede seleccionarse de cualquiera de
los fármacos de fibrato conocidos, en particular bezafibrato,
ciprofibrato, fenofibrato y genfibroil. El fibrato es
preferiblemente fenofibrato.
La relación de fenofibrato: vitamina E TPGS (en
peso) en las formulaciones es de 40:0,1 a 1:10 lo más preferible
20:1.
Como se sabe bien en la técnica farmacéutica, el
tamaño de partícula puede medirse con una variedad de métodos que
pueden originar tamaños de partículas aparentemente diferentes.
Dichos métodos incluyen espectroscopia de correlación de fotón
(PCS) y difracción con láser. Además el tamaño de partícula puede
presentarse como un tamaño de partícula medio (por ejemplo un
tamaño de partícula que es el número de la media, media del peso o
media del volumen). En la solicitud presente, a no ser que se
indique de otra manera, el tamaño de partícula se presentará como
un tamaño de partícula de media de volumen. Así por ejemplo, un
D_{50} de 500 nm indica que el 50% en volumen de las partículas
tienen un diámetro menor de 500 nm. Alternativamente, puede
expresarse que las partículas que tienen un diámetro menor de 500
nm ocupan el 50% del volumen total ocupado por el número total de
partículas.
Cuando el tamaño de partícula del fenofibrato
según la presente invención se mide por difracción de láser el
D_{50} está en el intervalo de 350-750 nm y el
D_{99} está en el intervalo de 500-900 nm.
Se apreciará que la vitamina E TPGS incorporada
en las formulaciones según la presente invención funcionará tanto
como estabilizante de la superficie como potenciador de la
biodisponibilidad del fibrato. Sin embargo, las nanosuspensiones y
nanopartículas que comprenden un fibrato según la presente invención
pueden, si se desea, incluir un estabilizante adicional (otro que
un fosfolípido) para prevenir la agregación de las nanopartículas.
Dichos estabilizantes, que son bien conocidos en la técnica, se
describen en más detalle en esta solicitud a continuación.
En esta solicitud se referirá a las
nanopartículas y nanosuspensiones que comprenden un fibrato, por
ejemplo fenofibrato, y la vitamina E TPGS según la presente
invención como fibrato en nanopartículas. Debería apreciarse que
este término incluye también dichas formulaciones que comprenden
también un estabilizante adicional.
Estabilizantes adicionales que pueden emplearse
en la preparación de las nanosuspensiones según la presente
invención pueden seleccionarse entre los estabilizantes
convencionales, y pueden incluir compuestos que se describen
también como tensioactivos y modificadores de la superficie. Así
ejemplos de estabilizantes que pueden emplearse incluyen:
ésteres de ácidos grasos de sorbitano de
polioxietileno, por ejemplo los Tweens y Spans; estearatos de
polioxietileno; ésteres alquílicos de polioxietileno;
polietilenglicoles; polímeros de bloque y copolímeros de bloque
tales como los poloxámeros por ejemplo Lutrol F68, y poloxaminas;
esteroles (por ejemplo derivados de colesterina, así como de
estigmasterina), ésteres y éteres de azúcares o de alcoholes de
azúcar con ácidos grasos o alcoholes grasos (por ejemplo
monoestearato de sacarosa);
mono y diglicéridos etoxilados, lípidos y
lipoides etoxilados, fosfato de dicetilo, colato de sodio,
glicolcolato de sodio, taurocolato de sodio;
citrato de sodio;
éteres de celulosa y ésteres de celulosa (por
ejemplo metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio), derivados de polivinilo tales como
el alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, acetato de
polivinilo, alginatos, poliacrilatos (por ejemplo carbopol),
xantanos; pectinas, gelatina, caseína, goma de acacia, colesterol,
tragacanto, ácido esteárico, estearato de calcio, monoestearato de
glicerilo, dioctil sulfosuccinato de sodio (docusato de sodio),
laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, cloruro de
benzalconio, aquil aril poliéter sulfonato, glicoles de
polietileno;
dióxido de silicio coloidal, silicato alumínico
magnésico; y fosfatos.
Preferiblemente, las formulaciones se preparan
con vitamina E TPGS y sin un estabilizante adicional.
Pueden prepararse los fibratos en
nanopartículas, por ejemplo fenofibrato en nanopartículas según la
invención por cualquier método conocido para la preparación de
nanopartículas, en particular por cavitación.
En un segundo aspecto la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar nanopartículas que
comprenden un fibrato, por ejemplo fenofibrato que comprende someter
una dispersión de partículas gruesas de dicho fibrato a la
cavitación. Preferiblemente las nanopartículas se preparan usando un
homogeneizador de alta presión de raja de pistón.
Para la preparación de nanopartículas se
prefiere que el fibrato de material de partida esté en la forma de
partículas gruesas, preferiblemente que tengan un tamaño de
partícula menor de aproximadamente 100 \mum. Si es necesario, el
tamaño de partícula del fibrato puede reducirse a este nivel por
medios convencionales, tales como la molienda. Las partículas
gruesas de fibrato se dispersan preferiblemente en un medio líquido
que comprende un disolvente en el que el fármaco es esencialmente
insoluble. En el caso de los fibratos el medio líquido comprende
preferiblemente un disolvente acuoso y lo más preferible es que
consista esencialmente de agua. La concentración del fibrato en
dicha dispersión de partículas gruesas puede estar en el intervalo
de 0,1 a 50%. La dispersión de partículas gruesas puede entonces
utilizarse en cualquier método conocido para obtener las
nanopartículas.
Un método preferido es la homogeneización a alta
presión, en donde se reduce el tamaño de partícula principalmente
por cavitación. Esto se consigue más preferiblemente usando un
homogeneizador de alta presión de raja de pistón. En este método,
la dispersión de partículas gruesas se fuerza a una velocidad de
flujo alta a través de una raja que es aproximadamente 25 \mum de
ancha. La presión estática ejercida sobre el líquido cae por debajo
de la presión de vapor del líquido. El líquido por lo tanto hierve
lo que origina la formación de burbujas de gas en el área de la
raja. Sin embargo, una vez que el líquido sale de la raja, se
establece la presión normal y las burbujas de gas se colapsan. Las
grandes fuerzas de implosión que se originan son lo suficientemente
fuertes para romper las partículas gruesas del fármaco, lo que
origina la formación de nanopartículas.
La homogeneización a alta presión puede llevarse
a cabo a una presión en el intervalo de 100 a 3.000 bares,
preferiblemente 1.000 a 2.000 bares (10^{7} a 3 x 10^{8} Pa,
preferiblemente 10^{8} a 2 x 10^{8} Pa) y a una temperatura en
el intervalo de 0 a 50ºC, preferiblemente 10 a 20ºC, por ejemplo a
aproximadamente 15ºC. La homogeneización puede llevarse a cabo en
una serie de ciclos hasta que se obtiene el tamaño de partícula
deseado, o como un proceso continuo, por ejemplo durante un periodo
de 2-30 horas, preferiblemente 2-10
horas, por ejemplo 4 horas.
La vitamina E TPGS y/o un estabilizante
adicional (si se emplea) pueden introducirse en cualquier periodo
adecuado durante la fabricación de la nanosuspensión. Así por
ejemplo, la vitamina E TPGS puede añadirse a la dispersión de
partículas gruesas inicial antes de la formación de nanopartículas o
después de que la reducción del tamaño de las partículas, por
ejemplo por homogeneización a alta presión, haya ocurrido.
Alternativamente puede añadirse una parte de la vitamina E TPGS
antes y una parte después de la etapa de reducción del tamaño de
partícula. Preferiblemente la vitamina E TPGS está presente en la
dispersión de partículas gruesas.
Cuando se emplea un estabilizante adicional, la
concentración de dicho estabilizante tanto en la dispersión de
partículas gruesas como en la nanosuspensión puede estar en el
intervalo de 0 a 10%.
\newpage
Se apreciará por lo descrito anteriormente que
el procedimiento se lleva a cabo en un medio líquido y por tanto el
producto de fibrato en nanopartículas se obtiene inicialmente en la
forma de una nanosuspensión. Si se desea puede eliminarse el medio
líquido, por ejemplo por liofilización o secado por pulverización
para proporcionar el fibrato en nanopartículas en forma sólida. Se
apreciará que cuando un estabilizante esté presente durante la
fabricación de una nanosuspensión, el producto correspondiente en
nanopartículas seco estará asociado con dicho estabilizante.
Las nanosuspensiones de fibrato según la
invención pueden opcionalmente mezclarse con una nanoemulsión, que
comprende un lípido junto con un estabilizante. El lípido puede ser
por ejemplo un glicérido de ácido graso, tal como un aceite
vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de coco, aceite de
palma, aceite de oliva, aceite de maíz y similares.
El estabilizante puede ser un estabilizante
convencional, tal como los listados anteriormente, por ejemplo un
Span o un Tween.
La nanoemulsión puede prepararse mezclando un
lípido y un estabilizante (fase lipídica) con una fase acuosa (por
ejemplo agua). La mezcla puede estar inicialmente sometida a
dispersión, usando un instrumento de dispersión de gran fuerza de
cizalla, para formar una emulsión. Puede entonces prepararse una
nanoemulsión sometiendo la emulsión a la cavitación, por ejemplo
usando un homogeneizador de raja de pistón, de forma similar a la
descrita anteriormente para las nanopartículas del fármaco. La
nanosuspensión y nanoemulsión pueden entonces mezclarse con
técnicas convencionales, por ejemplo simplemente agitando.
Después de la mezcla de la nanosuspensión y
nanoemulsión, una parte del ingrediente activo de fibrato puede
solubilizarse en la fase oleosa Alternativamente el fibrato puede
incorporarse a la fase lipídica de una nanoemulsión antes de la
mezcla de la nanosuspensión y nanoemulsión, para aumentar la
cantidad que puede obtenerse en la composición. Una parte del
fármaco está presente disuelto en las gotitas de aceite y otra parte
está no disuelta y finamente dispersa como nanopartículas
estabilizadas en la nanosuspensión.
Las nanosuspensiones y nanopartículas de fibrato
según la presente invención pueden formularse para uso farmacéutico,
opcionalmente usando excipientes farmacéuticamente aceptables y
vehículos bien conocidos en la técnica. Pueden administrarse como
un medicamento por cualquier vía de administración conveniente, por
ejemplo, por vía parenteral, oral, tópica, bucal, sublingual,
nasal, pulmonar, rectal o transdérmica.
En un tercer aspecto por lo tanto la invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende
nanopartículas que comprenden un fibrato, por ejemplo fenofibrato,
dichas nanopartículas tienen un diámetro medio, medido por
espectroscopia de correlación de fotón, en el intervalo de
aproximadamente 100 nm a aproximadamente 900 nm, preferiblemente
400 nm a 600 nm. Las formulaciones farmacéuticas según la presente
invención ventajosamente comprenden una nanosuspensión, lo más
preferible en solución acuosa. Las formulaciones farmacéuticas según
la presente invención pueden prepararse con métodos bien conocidos
en la técnica.
Así por ejemplo, pueden prepararse formas de
dosificación sólidas, por ejemplo para administración oral por
recubrimiento de una esfera de azúcar u otro excipiente farmacéutico
sólido adecuado por pulverización de la nanosuspensión que
comprende un fibrato tal como fenofibrato.
Las formas de dosificación para administración
pulmonar por inhalación pueden proporcionarse como un aerosol, que
comprende una nanosuspensión acuosa de un fibrato por ejemplo
fenofibrato. Puede prepararse un polvo seco para inhalación por
pulverización de la dispersión acuosa sobre partículas de vehículo,
tales como lactosa.
Las formulaciones de fibrato según la presente
invención pueden usarse para reducir las concentraciones plasmáticas
de colesterol, reduciendo por lo tanto el riesgo de enfermedad
cardiaca coronaria y otros trastornos que pueden tratarse con un
agente hipolipémico. El reducir las concentraciones plasmáticas de
colesterol reduce también los efectos adversos de fumar, la
obesidad, diabetes e hipertensión, reduciendo por lo tanto la
incidencia de muerte coronaria e infarto de miocardio no fatal.
En un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona un fibrato en nanopartículas como se define según el
primer aspecto de la invención para uso en medicina.
En un quinto aspecto la presente invención
proporciona el uso de un fibrato en nanopartículas como se definió
según el primer aspecto de la invención por ejemplo fenofibrato en
nanopartículas en el tratamiento de un trastorno que se sabe es
tratable con un agente hipolipémico, por ejemplo la reducción de las
concentraciones de colesterol. Dichos usos incluyen el uso de un
fenofibrato en nanopartículas como se definió según el primer
aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la aterosclerosis, obesidad, infarto del miocardio,
diabetes o hipertensión.
Este aspecto se extiende también a métodos de
tratamiento de trastornos que se sabe son tratables con un agente
hipolipémico, tales como la hiperlipemia, por ejemplo el tratamiento
de la aterosclerosis, obesidad, infarto del miocardio, diabetes o
hipertensión, el método comprende administrar a un sujeto con
necesidad del mismo una cantidad terapéutica de una formulación
farmacéutica de un fenofibrato en nanopartículas como se definió
anteriormente.
Las realizaciones preferidas para el segundo
aspecto y los aspectos siguientes de la invención son como para el
primero mutatis mutandis (cambiando lo que se deba
cambiar).
La tabla I ilustra preparaciones representativas
de fenofibrato según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Fenofibrato: 10,00 g
Vitamina E TPGS: 0,50 g
Agua para inyectable: 89,50 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una preparación de una solución acuosa del
estabilizante (Vit E TPGS) fue incorporada al agua para inyectables
con agitación magnética (IKA 500 rpm a 50ºC hasta que se obtuvo una
solución clara. Se formó una papilla humedeciendo el fenofibrato
con la cantidad apropiada de la solución acuosa del tensioactivo. La
suspensión resultante se dispersó usando un instrumento de
dispersión de alta capacidad de cizalla (Polytron PT, 11.000 rpm
durante 1 minuto). El diámetro de la partícula (% de volumen, en
micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes: se hicieron 3 análisis
La suspensión resultante del ejemplo 1(A)
se pasó a través de un homogenizador de raja de pistón de alta
presión hasta obtener una nanosuspensión. Esta fue preparada usando
una Avestina C50: la presión de homogenización se dispuso a 1.500
bares durante 240 minutos usando una válvula de diseño de "borde
afilado" que tiene una longitud de 11,34 mm. Durante la
homogenización las partículas del fármaco se rompieron debido a los
efectos de cavitación y las fuerzas de cizalla para formar
nanopartículas. El diámetro de la partícula (% de volumen, en
micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los siguientes resultados (se hicieron 3 análisis)
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 300 HS (Malvern); se
hicieron 4 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 409
nm-405 nm-407 nm-407
nm.
\newpage
Esta nanosuspensión se demostró que era
físicamente estable después de dos meses de almacenaje a 4ºC (se
considera que un sistema disperso es estable cuando la desviación
estándar relativa (RSD) es más baja o igual a 10% del valor nominal
obtenido a t0).
El diámetro de partícula (% de volumen, en
micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes (se hicieron 3 análisis).
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 4 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 432
nm-429 nm-429 nm.
Fenofibrato: 10,00 g
Vitamina E TPGS: 0,50 g
Agua para inyectable: 89,50 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una preparación de una solución acuosa del
estabilizante (Vit E TPGS) se incorporó en el agua para inyección
con agitación magnética (IKA 500 rpm a 50ºC) hasta que se obtuvo una
solución clara. Se formó una papilla humedeciendo el fenofibrato
con la cantidad apropiada de solución acuosa del tensioactivo. La
suspensión resultante se dispersó usando un instrumento de
dispersión de alto cizallamiento (Polycron PT, 11.000 rpm durante 1
minuto). La medida del diámetro de la partícula (% de volumen, en
micrones) por difractometría de laser (Coulter LS 230) no se llevó
a cabo.
La suspensión resultante del ejemplo 2(A)
se pasó a través de un homogenizador de raja de pistón de alta
presión para obtener una nanosuspensión. Esta se preparó usando una
Avestina C50: la presión de homogenización se estableció a 1.500
bares durante 240 minutos usando una válvula de diseño de "borde
afilado" que tenía una longitud de 11,34 mm. Durante la
homogenización las partículas del fármaco se rompieron debido a los
efectos de cavitación y las fuerzas de cizalla para formar
nanopartículas. El diámetro de la partícula (% de volumen, en
micrones) medida por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes (se hicieron 3 análisis)
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 4 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 480
nm-477 nm-474 nm-486
nm.
Aceite de cacahuete: 4,00 g
Span 20: 0,80 g
Agua para inyectable: 35,20 g
\vskip1.000000\baselineskip
El agua para inyectable precalentada a 50ºC se
añadió a la fase lipídica que contenía aceite de cacahuete y Span
20 que fue también precalentada hasta 50ºC. Después la emulsión se
dispersó usando un instrumento de dispersión de gran cizalla
(Polytron PT 3.100). El diámetro de la partícula (% de volumen, en
micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes: (se hicieron 3
análisis).
\vskip1.000000\baselineskip
La emulsión resultante del ejemplo 2(C)
se pasó a través de un homogenizador de raja de pistón de alta
presión para obtener una nanoemulsión. La formulación se preparó
usando una Avestina C50: la presión de homogenización se estableció
a 500 bares durante 30 minutos usando una válvula de diseño de
"borde afilado" que tenía una longitud de 11,34 mm. Durante la
homogenización las gotitas lipídicas se trituraron debido a los
efectos de cavitación y las fuerzas de cizalla para formar las
nanopartículas lipídicas sólidas. El diámetro de partícula (% de
volumen, en micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS
230) proporcionó los resultados siguientes: (se hicieron 3
aná-
lisis).
lisis).
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (Espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 4 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 245
nm-245 nm-243 nm-243
nm.
\vskip1.000000\baselineskip
El mezclado de la nanosuspensión del ejemplo 2
(B) (10,0 g) y la nanoemulsión del ejemplo 2 (D) (0,5 g) se hizo
con agitación magnética (500 rpm durante 5 minutos).
El diámetro de partícula (% de volumen, en
micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes: (se hicieron 3
análisis).
\vskip1.000000\baselineskip
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 4 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 511
nm-516 nm-511 nm-520
nm.
Se demostró que esta nanosuspensión era
físicamente estable después de 2 meses de almacenaje a 4ºC (se
considera que un sistema dispersado es estable cuando la desviación
estándar relativa (RSD) es más baja o igual al 10% del valor
nominal obtenido a t(0).
El diámetro de partícula (% de volumen, en
micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes: (se hicieron 3
análisis).
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 3 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 498
nm-486 nm-482 nm.
Aceite de cacahuete: 4,00 g
Span 20: 0,80 g
Fenofibrato: 0,20 g
Agua para inyectable: 35,20 g
\vskip1.000000\baselineskip
Fenofibrato, aceite de cacahuete y Spa 20 se
precalentaron hasta 50ºC y se mezclaron juntos con agitación
magnética el tiempo necesario hasta que se obtuvo una fase lipídica
clara.
El agua para inyectable se precalentó a 50ºC se
añadió a la fase lipídica que contenía aceite de cacahuete,
fenofibrato y Span 20 los cuales fueron también precalentados hasta
50ºC.
Después la emulsión se dispersó usando un
instrumento de dispersado de cizalla grande (Politron PT 3100). El
diámetro de partícula (% de volumen, en micrones) medido por
difractometría de laser (Coulter LS 230) proporcionó los resultados
siguientes: (se hicieron 3 análisis).
La emulsión resultante del ejemplo 3(A)
se pasó a través de un homogenizador de raja de pistón de alta
presión para obtener una nanoemulsión. La formulación se preparó
usando una Avestina C5: la presión de homogenización se estableció
a 500 bares durante 30 minutos usando una válvula de diseño de
"borde afilado" que tenía una longitud de 11,34 mm. Durante la
homogenización las gotitas lipídicas se rompieron debido a los
efectos de cavitación y las fuerzas de cizalla para formar las
nanopartículas lipídicas sólidas. El diámetro de partícula (% de
volumen, en micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS
230) proporcionó los resultados siguientes: (se hicieron 3
análisis).
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 4 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 246
nm-249 nm-253 nm. Los tamaños de
partícula obtenido con la nanoemulsión cargada de fármaco son
bastantes similares a aquellos obtenido para el "placebo"
descrito en el ejemplo 2.
Esta nanoemulsión cargada activa se mezcla
después con la nanosuspensión cargada de fármaco siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 2, etapa E para formar una
formulación final que contiene una parte del activo disuelto en las
nanogotitas del aceite y una parte dispersada como
nanopartículas.
Una nanosuspensión de fenofibrato se liofilizó
con 5% p/p de trehalosa como un "vehículo".
Fenofibrato: 10,00 g
Vitamina E TPGS: 0,50 g
Agua para inyectable: 89,50 g
\vskip1.000000\baselineskip
Una preparación de una solución acuosa del
estabilizante (Vit E TPGS) se incorporó en el agua para inyección
con agitación magnética (IKA 500 rpm a 50ºC) hasta que se obtuvo una
solución clara. Se formó una papilla humectando el fenofibrato con
la cantidad apropiada de solución acuosa del tensioactivo. La
suspensión resultante se dispersó usando un instrumento de
dispersar de cizalla grande (Polycron PT, 11.000 rpm durante 1
minuto). La medida del diámetro de la partícula (% de volumen, en
micrones) por difractometría de laser (Coulter LS 230) proporcionó
los resultados siguientes: se hicieron 3 análisis.
La suspensión resultante se pasó a través de un
homogenizador de raja de pistón de alta presión para obtener una
nanosuspensión. La formulación 9420-050/13AN se
preparó usando una Avestina C50: la presión de homogenización se
estableció a 1.500 bares durante 300 minutos usando una válvula de
diseño de "borde afilado" que tenía una longitud de 11,34 mm.
Durante la homogenización las partículas del fármaco se rompieron
debido a los efectos de cavitación y las fuerzas de cizalla para
formar las nanopartículas. El diámetro de partícula (% de volumen,
en micrones) medido por difractometria de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes: (se hicieron 3
análisis).
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 3 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 477
nm-481 nm-481 nm.
Se añadieron con agitación suave a la
nanosuspensión de fenofibrato 7,5 g de trehalosa. Seis muestras de 2
ml cada una de nanosuspensión de trehalosa/fenofibrato se
sometieron a liofilización. Los parámetros del proceso de
liofilización se establecieron como:
Temperatura precongelado: -35ºC
Temperatura de secado: +5ºC
Presión: 0,940 mbares
Tiempo de procesado: congelación = 1 h 30
minutos-secado = 18 h 30 minutos.
El diámetro de partícula (% de volumen, en
micrones) medido por difractometría de laser (Coulter LS 230)
proporcionó los resultados siguientes: (se hicieron 3
análisis).
El tamaño de partícula (diámetro medio
hidrodinámico) se midió también por PCS (espectroscopía de
correlación de fotón) usando un Zetasizer 3000 HS (Malvern); se
hicieron 3 análisis y proporcionaron los siguientes resultados: 619
nm-626,7 nm-637 nm para compararse
con 477 nm - 481 nm 481-nm obtenidos antes de la
liofilización.
Claims (15)
1. Nanopartículas que consisten esencialmente en
un fibrato y vitamina E TPGS, dichas nanopartículas tiene un
diámetro medio, medido por espectroscopía de correlación de fotón,
en el intervalo de 100 nm a 900 nm.
2. Nanopartículas que consisten esencialmente de
un fibrato y vitamina E TPGS según la reivindicación 1, dichas
nanopartículas tienen un diámetro medio, medido por espectroscopía
de correlación de fotón, en el intervalo de 400 nm a 600 nm.
3. Fibrato en nanopartículas según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la forma de una
nanosuspensión.
4. Nanosuspensión según la reivindicación 3, que
es una nanosuspensión acuosa.
5. Fibrato en nanopartículas según la
reivindicación 3, o una nanosuspensión según la reivindicación 4,
asociado con un estabilizante adicional.
6. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 3 o 5, o una nanosuspensión según la
reivindicación 4, en donde el fibrato es fenofibrato.
7. Nanopartículas o una nanosuspensión según la
reivindicación 6, en donde la relación de fenofibrato a vitamina E
TPGS (en peso) en la formulación es de 40:0,1 a 20:1.
8. Una formulación farmacéutica que comprende un
fibrato en nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7.
9. Una formulación de fibrato en nanopartículas
como se reivindicó en la reivindicación 8, que contiene nanogotitas
de aceite.
10. La formulación de fibrato en nanopartículas
que comprende una parte de sustancia activa como nanopartículas
dispersadas según se reivindicó en la reivindicación 1 y una parte
de la sustancia activa solubilizada en nanogotitas de aceite.
11. Un procedimiento para preparar
nanopartículas que consiste esencialmente en un fibrato y una
vitamina E TPGS, dichas nanopartículas tienen un diámetro medio,
medido por espectroscopía de correlación de fotón, en el intervalo
de 100 nm a 900 nm, que comprende someter una dispersión gruesa de
un fibrato a cavitación, en donde la vitamina E TPGS o está
presente en la dispersión gruesa o se introduce antes del proceso de
cavitación.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
que se ejecuta usando un homogenizador de raja de pistón de alta
presión.
13. Nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 o 5, o una nanosuspensión según la
reivindicación 4, para uso en medicina.
14. El uso de nanopartículas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5, o una nanosuspensión
según la reivindicación 4, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la aterosclerosis, obesidad, infarto de
miocardio o hipertensión.
15. El uso de una formulación farmacéutica de un
fibrato en nanopartículas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 o 5, o una nanosuspensión según la
reivindicación 4, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperlipemia.
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Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080241070A1 (en) * | 2000-09-21 | 2008-10-02 | Elan Pharma International Ltd. | Fenofibrate dosage forms |
| US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| EP1531799A1 (en) * | 2002-06-10 | 2005-05-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions |
| EP1633328A4 (en) * | 2003-05-29 | 2008-07-09 | Glykon Technologies Group Llc | METHOD AND COMPOSITION FOR STABLE AND CONTROLLED ADMINISTRATION OF (-) - HYDROXYCITRIC ACID |
| CN101031284A (zh) * | 2004-09-30 | 2007-09-05 | 伊斯曼化学公司 | 使亲脂性药物增溶而无显著外排抑制作用的含有维生素e tpgs分子的药物制剂和该制剂的用途 |
| JP5112669B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2013-01-09 | 富山化学工業株式会社 | 難溶性薬物のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 |
| US20070128289A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Zhao Jonathon Z | Nano-and/or micro-particulate formulations for local injection-based treatment of vascular diseases |
| EP2037888A2 (en) * | 2006-06-26 | 2009-03-25 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active agent formulations, methods of making, and methods of use |
| US20080161594A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-03 | Industrial Technology Research Institute | Method for fabricating nanoparticles containing fenofibrate |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| AR075180A1 (es) * | 2009-01-29 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona |
| US8722093B2 (en) | 2009-02-23 | 2014-05-13 | NanoRx, Inc. | Policosanol nanoparticles |
| US8888736B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-11-18 | H R D Corporation | High shear application in medical therapy |
| KR20130080786A (ko) | 2010-04-30 | 2013-07-15 | 에이치 알 디 코포레이션 | 약물 전달에서의 고 전단 응용 |
| CA2844073C (en) | 2010-08-23 | 2015-10-13 | NanoRx, Inc. | Policosanol nanoparticles |
| GB201118181D0 (en) * | 2011-10-21 | 2011-12-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical compositions |
| CN104736144B (zh) * | 2012-07-27 | 2019-02-01 | 艾祖米科技有限公司 | 外排抑制剂组合物和使用此组合物治疗的方法 |
| MX2015003700A (es) * | 2012-09-21 | 2015-10-30 | Reoxcyn Discoveries Group Inc | Celda para electrolizar un liquido. |
| EP2961433A4 (en) * | 2013-02-28 | 2016-11-30 | Univ Ramot | PEPTIDE-BASED HYDROGEL PARTICLES AND USES THEREOF |
| CN105218370A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 无锡康福特药物科技有限公司 | 一种贝特类降脂药物的超微粉体及其制备方法 |
| EP3928772A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-29 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Nanoparticulate composition |
| WO2022094054A1 (en) * | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Mydecine Innovations Group Inc. | Novel fungal compound formulations and their therapeutic methods of use |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| GB9409778D0 (en) * | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| FR2730231B1 (fr) * | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| US5716928A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5919776A (en) * | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| DE19800250A1 (de) | 1997-01-13 | 1998-08-06 | Winter Cvd Technik Gmbh | Schleifkörper |
| FR2758461A1 (fr) | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| AU1809499A (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-28 | Awadhesh K. Mishra | Self-emulsifying fenofibrate formulations |
| FR2774591B1 (fr) | 1998-02-12 | 2000-05-05 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie |
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| IL140276A0 (en) | 1998-06-19 | 2002-02-10 | Rtp Pharma Inc | Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds |
| FR2783421B1 (fr) | 1998-09-17 | 2000-11-24 | Cll Pharma | Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications |
| US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| WO2000030616A1 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Rtp Pharma Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| WO2000030615A1 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Rtp Pharma Inc. | Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles |
| US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
| US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
| US6372251B2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-16 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| FR2795961B1 (fr) | 1999-07-09 | 2004-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation |
| US6251426B1 (en) * | 1999-09-02 | 2001-06-26 | Banner Pharmacaps, Inc. | Ibuprofen-containing softgels |
| DE60020382T2 (de) * | 1999-09-21 | 2006-01-26 | Skyepharma Canada Inc., Verdun | Oberflächenmodifizierte teilchenförmige zusammensetzungen biologisch aktiver stoffe |
| CN1129214C (zh) | 1999-11-17 | 2003-11-26 | 株式会社爱德万测试 | Ic插座及ic测试装置 |
| FR2803203B1 (fr) | 1999-12-31 | 2002-05-10 | Fournier Ind & Sante | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate |
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