ES2307644T3 - Metodo para la produccion de dispersores para formular ingredientes activos poco o dificilmente solubles. - Google Patents
Metodo para la produccion de dispersores para formular ingredientes activos poco o dificilmente solubles. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2307644T3 ES2307644T3 ES01969541T ES01969541T ES2307644T3 ES 2307644 T3 ES2307644 T3 ES 2307644T3 ES 01969541 T ES01969541 T ES 01969541T ES 01969541 T ES01969541 T ES 01969541T ES 2307644 T3 ES2307644 T3 ES 2307644T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oil
- dispersion
- emulsion
- water
- phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Abstract
Método para la producción de una dispersión que incluye una fase oleosa y una fase acuosa, en forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite, por lo menos un principio activo poco soluble o difícilmente soluble en la fase acuosa y en la fase oleosa así como en dado caso uno o varios emulsificante(s) y/o estabilizante(s), donde la dispersión está libre de solventes orgánicos cuestionables desde el punto de vista toxicológico y el principio activo está disuelto en una cantidad que es más alta que la cantidad que resulta aditiva de su máxima solubilidad en la fase acuosa y en la fase oleosa de la emulsión, caracterizada porque incluye una fase acuosa y una fase oleosa, las cuales no son o son poco miscibles una con otra, así como en dado caso uno o más emulsificante(s) y/o estabilizantes en una fase sólida, la cual incluye por lo menos un principio activo poco o difícilmente soluble en la fase acuosa y en la fase oleosa, son mezclados mutuamente y la mezcla obtenida de fases líquida y sólida son sometidas a un proceso de homogenización de alta energía con un homogeneizador, donde no se emplea ningún solvente orgánico cuestionable desde el punto de vista toxicológico, donde a) se incorpora el principio activo sin previa disolución como materia sólida en la fase líquida de la dispersión, b) se mezcla o moltura el principio activo pulverizado con una emulsión aceite en agua ó una emulsión agua en aceite y se somete esta predispersión ha homogenización u homogenización de alta presión c) se dispersa el principio activo pulverizado en una solución de emulsificante, se homogeniza esta dispersión, se mezcla a continuación con una emulsión aceite en agua ó una emulsión agua en aceite y la predispersión así obtenida es sometida a la homogenización u homogenización de alta presión.
Description
Método para la producción de dispersiones para
formular ingredientes activos poco o difícilmente solubles.
La invención se refiere a un método para la
producción de las dispersiones que incluyen una fase oleosa, una
fase acuosa y principios activos medicinales poco solubles,
difícilmente solubles e incluso insolubles en esas dos fases.
Los principios activos con baja solubilidad
tienen muy frecuentemente el problema de una biodisponibilidad
inalcanzable. El enfoque general de solución para ese problema es el
aumento de la solubilidad de este principio activo. Ejemplos de
ello son la intermediación de la solubilización, formación de
compuestos de inclusión (por ejemplo ciclodextrinas) así como el
empleo de mezclas de solventes (K. H. Bauer, K.-H. Frömming, C.
Führer, Tecnología Farmacéutica, editorial Georg Thieme, Stuttgart,
1991). Sin embargo, para muchos principios activos esto no conduce
a un aumento suficiente de la solubilidad, en particular cuando los
principios activos son simultáneamente difícilmente solubles en
medios acuosos y difícilmente solubles en medios orgánicos. Como
solución para el problema se excluyen aquí, por ejemplo, las mezclas
de solventes. De modo alternativo, pueden disolverse en aceite
principios activos con baja solubilidad en agua, producirse una
emulsión aceite en agua y luego aplicarse ésta en forma oral o
parenteral (por regla general i.v.). Muchos principios activos, en
particular principios activos con una simultánea baja solubilidad en
medios acuosos y orgánicos, no tienen sin embargo una suficiente
solubilidad en aceites. Solubilidad no suficiente significa que
debido a su baja solubilidad a las dosis necesarias, el volumen de
emulsión a ser aplicado es muy grande.
A pesar de ello, los principios activos
escasamente solubles en agua o en aceites, como la anfotericina B,
pueden ser incorporados en emulsiones (Seki et al. US 5 534
502). Sin embargo, para alcanzar esto tienen que usarse solventes
orgánicos adicionales. Estos solventes tienen entonces que ser
retirados nuevamente en etapas intermedias de la producción de la
emulsión o del producto (Davis, Washington, EP 0 296 845 A1), donde
sin embargo queda un cierto contenido residual del solvente en el
producto. Adicionalmente, esta producción consume mucho tiempo y es
costosa, de manera que los productos basados en esta tecnología
prácticamente no se sostienen en el mercado. Un método alternativo
es el almacenamiento de sustancias tales como la anfotericina B en
la doble membrana de fosfolípido de los liposomas; un producto
comercial es por ejemplo Ambisome® (Janknegt et al.,
Liposomal and lipid formulations of amphotericin B, Clin.
Pharmacokinet., 23, 279-291 [1992]). También es
desventajosa aquí la muy costosa producción, de modo que por regla
general se usan sólo en casos de emergencia, cuando otro
tratamiento no tiene éxito o es usado sólo por pacientes con
capacidad financiera para pagar el tratamiento. Así pues existe una
evidente demanda de una formulación más favorable en costos que sea
simultáneamente, en cuanto sea posible, fácil de producir, que en
oposición a los liposomas sea estable al almacenamiento y que no se
necesite de una liofilización así como que no esté cargada con
solvente residual.
De ahí que la presente invención basa su
objetivo en poner a disposición un método para la producción de una
dispersión, la cual contiene disuelto un principio activo poco
soluble, escasamente soluble o incluso hasta ahora insoluble, en
una cantidad hasta ahora imposible, donde simultáneamente se reduce
la desventaja descrita arriba del empleo adicional para la
formulación de un hasta ahora necesario solvente orgánico.
Por ello, es un objeto de la presente invención
un método para la producción de una dispersión a base de una
emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite cargada con
principio activo, el cual es simultáneamente poco soluble o
difícilmente soluble ó incluso insoluble en agua y en aceites, donde
ésta dispersión es libre de solventes cuestionables desde el punto
de vista toxicológico y el principio activo está disuelto en una
cantidad que es más alta que la cantidad que resulta aditiva de su
máxima solubilidad en la fase acuosa y en la fase oleosa de la
emulsión.
En particular, la cantidad disuelta acorde con
la invención es mayor que la cantidad aditiva en un factor de 2,
preferiblemente de 5, aún preferiblemente de 10.
Se determina la "cantidad aditiva" en la
dispersión mediante la disolución de la cantidad máxima de principio
activo en las fases separadas acuosa y oleosa (en condiciones de
disolución por otro lado idénticas) correspondiente a las partes en
la dispersión (concentraciones de saturación), donde no se usa otro
solvente orgánico adicional. La dispersión producida de acuerdo con
la invención contiene adicionalmente a las cantidades aditivas, una
cantidad sobreaditiva de un principio activo disuelto.
Una característica importante de acuerdo con la
invención es que, para la misma composición, es homogeneizada con
alta energía, comparado con la dispersión de baja energía (agitador
ó mezclador de hojas).
La producción de la dispersión acorde con la
invención ocurre en particular en ausencia de solventes orgánicos
cuestionables desde el punto de vista toxicológico, como por ejemplo
cloruro de metileno y etanol. Los principios activos son
incorporados en la emulsión directamente a partir de la sustancia
sólida, evitando una etapa intermedia.
Es general el estado reconocido de la ciencia,
según el cual la molécula de un principio activo poco soluble o
difícilmente soluble tiene que ser incorporada en una emulsión, a
partir del estado agregado sólido (polvo) en por lo menos una etapa
intermedia (por ejemplo distribución disperso molecular en un
solvente) como sistema de soporte. La experiencia muestra que para
sustancias que son simultáneamente muy poco solubles en agua y en
aceite no es suficiente adicionar a una emulsión, cristales del
principio activo. Así, la mezcla adicional de solución de
anfotericina B practicada parcialmente (mezcla de solvente) a una
emulsión aceite en agua, disponible comercialmente como Intralipid
ó Lipofundin, conduce a la precipitación del principio activo,
ocasiona cristales de anfotericina B, los cuales sedimentan y no se
disuelven ya en la emulsión.
Sin embargo, de modo sorprendente fue hallado
ahora que es posible la producción de un sistema de emulsión con
principio activo disuelto, también directamente a partir del estado
de agregado sólido del principio activo. Para la producción acorde
con la invención de la dispersión, se añade el principio activo en
forma de partículas a la fase de agua o a la fase de aceite y a
continuación todos los componentes son sometidos a un proceso de
alta energía como por ejemplo la homogenización, en particular la
homogenización de alta presión. El proceso de alta energía de la
homogenización a alta presión conduce a que el principio activo se
incorpore en la emulsión en forma disperso molecular, y ya no sea
detectable en el microscopio de polarización ningún cristal de
principio activo. Las emulsiones obtenidas son sorprendentemente
tan estables como sistemas que han sido generados por empleo de
solventes orgánicos.
Una forma muy fácil de incorporación de los
cristales de principio activo, es la trituración del principio
activo con una emulsión comercialmente disponible de aceite en agua
(por ejemplo Lipofundin, Intralipid). Después de molturar, se
encuentra el principio activo primario en la fase acuosa, se genera
un sistema disperso, el cual contiene como fase interna
simultáneamente gotas de aceite y cristales de principio activo.
Este sistema disperso es entonces homogeneizado u homogeneizado a
alta presión (por ejemplo. 1.500 bar y 5 - 20 ciclos de
homogenización). Se obtiene una emulsión finamente dispersa (ejemplo
1) en la cual al final del proceso de homogenización no son
observables ningunos cristales de principio activo. De allí que los
cristales han sido casi completamente o completamente disueltos, es
decir que en el microscopio de luz con un aumento de 1000, en 2 de
3 campos no se observan más de 10 cristales, preferiblemente no más
de 5 cristales y en particular no más de 1 cristal.
Sin embargo, en caso de desearse, el principio
activo puede también ser puede ser usado en tales cantidades, que
al final del proceso de homogenización aparte de la fracción
disuelta de principio todavía esté presente una fracción de
principio activo en forma cristalina no disuelta, la cual forme un
depósito.
De modo alternativo, puede mezclarse una
suspensión acuosa del principio activo con una emulsión aceite en
agua. Se trata nuevamente de un sistema disperso con una fase
dispersa de gotas de aceite y cristales de principio activo. Esta
es sometida igualmente a un proceso de alta energía como la
homogenización a alta presión. El mezclado de una suspensión acuosa
del principio activo es entonces adecuado en particular, si la
concentración de principio activo es relativamente pequeña.
Adicionalmente, previo al mezclado, la suspensión acuosa del
principio activo puede ser sometida a un proceso de molienda
descrito en los textos, por ejemplo ser desmenuzado previamente
mediante molienda húmeda con un molino coloidal, un molino de bolas
o un molino de perlas o mediante homogenización a alta presión.
En general, es favorable emplear el principio
activo en la forma de unos cristales muy finos, es decir en una
forma micronizada, con un tamaño de partículas en el rango de
aproximadamente 0,1 \mum - 25 \mum (molino coloidal, molino de
chorro de gas).
De modo alternativo, puede también dispersarse
el principio activo en aceite. Se dispersa entonces el aceite, con
los cristales de principio activo, en la fase acuosa, donde el
tensioactivo necesario para ello es añadido en la fase acuosa o es
disuelto en la fase oleosa o bien dispersado respectivamente. En el
caso de la lecitina, ésta puede ser dispersada en agua o disuelta
en la fase oleosa con un ligero calentamiento.
La incorporación de los cristales de principio
activo en la fase oleosa puede ocurrir sin el empleo de un
tensioactivo. El tensioactivo, por ejemplo lecitina, es adicionado a
continuación. Alternativamente, los cristales de principio también
pueden ser incorporados en la fase oleosa, la cual ya contiene el
tensioactivo.
Después de incorporar los cristales de principio
activo en el aceite, se dispersa la fase oleosa en agua (por
ejemplo con un agitador de altas revoluciones) y la emulsión cruda
obtenida es a continuación homogeneizada a alta presión. También
aquí es favorable emplear los cristales de principio activo, tan
pequeños como sea posible. Para el desmenuzamiento adicional de los
cristales de principio activo incorporados en la fase oleosa, puede
ante todo someterse esta suspensión oleosa, antes de producir la
emulsión cruda, a una molienda. Mediante esta molienda húmeda, los
cristales de principio activo en la fase oleoso son adicionalmente
desmenuzados, parcialmente hasta el rango nanométrico. Son métodos
comunes de molienda húmeda que pueden emplearse por ejemplo el
molino coloidal y la homogenización de alta presión de la fase
oleosa. En general la cavitación de una fase acuosa es el principio
reconocido del desmenuzamiento durante la homogenización de alta
presión, es decir, es necesaria la presencia de agua para la
cavitación. Los aceites con una presión de vapor extremadamente
baja respecto al agua, no son aptos para la cavitación. A pesar de
ello, de modo sorprendente se encontró que se presenta un
suficiente desmenuzamiento en la producción del nuevo sistema de
soporte.
Es característico para la producción de la
dispersión acorde con la invención, que el principio activo
incorporado en la emulsión resulta disuelto en cantidad mayor de la
que es aditiva de sus solubilidades máximas en la fase acuosa y en
la fase oleosa de la emulsión y que simultáneamente para la
producción no se usó ningún solvente orgánico tóxicológicamente
cuestionable. A tales solventes orgánicos tóxicológicamente
cuestionables pertenecen en particular el cloroformo, cloruro de
metileno, alcoholes de cadena larga como hexanol y octanol, así como
etanol en más altas concentraciones.
En general, en los principios activos acordes
con la invención se trata de principios activos que son poco
solubles (1 parte disuelta en 30-100 partes de
solvente) o difícilmente solubles (1 parte en
100-1000 partes de solvente), en particular muy
difícilmente solubles (1 una parte se disuelve en 1.000 a 10.000
partes de solvente) o incluso son insolubles (> 10.000 partes de
solvente).
Así, la solubilidad en agua de la anfotericina B
es inferior a 0,001% (< 0,01 mg/ml) a pH 6-7, es
decir el valor de pH de la emulsión. La solubilidad de la
anfotericina es por cierto más alta a pH 2 y pH 11 (0,1 mg/ml), sin
embargo estas soluciones no son aplicables por vía intravenosa.
La solubilidad de la anfotericina en aceite de
soya (triglicéridos de cadena larga - TCL) y en Miglyol 812
(triglicéridos de cadena media - TCM), los aceites estándar para la
mayoría de las emulsiones disponibles en el mercado para infusión
parenteral, es menor a 0,0001 mg/ml.
40 g de emulsión del ejemplo 1 están compuestos
de 20% de aceite (8 g) y aproximadamente 80% de agua (32 g). Por lo
tanto, debido a las solubilidades, se disuelven 8 x 0,0001 mg/ml más
32 x 0,01 mg, es decir en total 0,3208 mg de anfotericina en 40g de
los componentes de la emulsión agua y aceite, es decir 0,008 mg/ml.
En la emulsión acorde con la presente invención se pudieron
incorporar 0,2 mg/ml de emulsión (ejemplo 1) sin que fueran
detectables cristales microscópicos de principio medicinal no
disuelto (ejemplo 12). También pudieron ser incorporadas
concentraciones más altas como 1 mg/ml de emulsión (ejemplo 2), no
fueron ya detectables por difractometría láser partículas del
principio medicinal usado para la producción (ejemplo 11).
A una dosis deseada de, por ejemplo 100 mg de
anfotericina B, para las dispersiones con 1 o bien 0,2 mg/ml de
emulsión producidas acorde con la invención, resulta un volumen de
emulsión de 100 a 500 ml a ser aplicados por vía intravenosa. Por
consiguiente, principios activos poco solubles o difícilmente
solubles resultan en primer lugar, con las emulsiones producidas de
acuerdo con la invención, aplicables en un volumen de aplicación
notablemente pequeño, a los valores de pH estipulados.
El principio activo disuelto es disponible
rápidamente. Para la generación de un depósito puede incorporarse
más principio activo en la dispersión que el que se disuelve en
esto, es decir se generan cristales que parecen un depósito. Para
la anfotericina B la solubilidad en agua y en la fase oleosa es de
por ejemplo 0,008 mg/ml, la emulsión acorde con la invención
disuelve 0,2 mg/ml sin cristales detectables (ejemplo 1). Se
incorporan 5 mg/ml de dispersión, de modo que la solubilidad es
superada (sistema sobresaturado). Después de la homogenización a
alta presión, se obtienen adicionalmente para el principio activo
disuelto todavía pequeños cristales super finos de principio
medicinal (ejemplo 15).
Las dispersiones sobresaturadas y heterogéneas
producidas mediante mezcla del principio medicinal (ejemplo 15) o
de una suspensión de principio medicinal (análogo al ejemplo 6) con
una emulsión y subsiguiente homogenización, se caracterizan porque
existen juntos y separados gotas de aceite y pequeños cristales
superfinos, es decir los cristales están primariamente fuera de las
gotas de aceite.
La definición del tamaño de partícula ocurre con
microscopía de luz por determinación de la distribución de número.
De modo alternativo, la definición ocurre mediante difractometría de
láser (equipo: Coulter LS 230, Coulter Electronics, Krefeld,
Alemania), donde la distribución de volumen obtenida es convertida
en la distribución de número.
Si en la dispersión a más alta carga de
principio activo, aparte de las gotas de emulsión también estuviesen
presentes cristales de principio medicinal, así directamente
después de la producción por lo menos el 90%, preferiblemente el
95% del conteo de cristales de principio activo en la distribución
de número son menores de 5 \mum. Con el empleo de altas presiones
(por ejemplo 1000 bar) y un número suficiente de ciclos de
homogenización se obtiene un sistema altamente disperso.
Dependiendo de la presión y del número de ciclos, se obtienen
dispersiones con por lo menos 90%, parcialmente 95% y en particular
99% del conteo de los cristales en la distribución de número
inferior a 1 \mum.
Arriba se describió la generación in situ
del depósito de cristales pequeños de principio activo mediante la
producción acorde con la invención, de la dispersión con una
cantidad de principio activo por encima de la solubilidad de
saturación del sistema. Alternativamente, puede también producirse
una dispersión acorde con la invención exclusivamente con principio
activo disuelto, a la cual posteriormente se le mezclan
adicionalmente cristales de principio activo con un tamaño
definido, por ejemplo principio activo micronizado.
Para la producción de la dispersión acorde con
la invención pueden emplearse emulsiones comercialmente disponibles
de aceite en agua (por ejemplo Lipofundin, Intralipid, Lipovenös,
Abbolipid, Deltalipid y Salvilipid) o se produce una emulsión de
fase oleosa, emulsificante/estabilizante y fase externa (por ejemplo
agua).
Ejemplos de los componentes de la fase oleosa de
las emulsiones son: aceite de soya, aceite de alazor (aceite de
cardo), triglicéridos de cadena larga (TCL), triglicéridos de cadena
media (TCM) como por ejemplo Miglyol, aceite de pescado y aceite
con una fracción elevada de ácidos grasos insaturados, glicéridos
parciales acetilados como Stesolid, individuales o en mezcla.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para la estabilización de la dispersiones pueden
emplearse emulsificantes y estabilizantes. Dado el caso, éstos
están ya contenidos en la emulsión usada en la producción de la
dispersión acorde con la invención. Puede ser ventajosa la adición
de otros emulsificantes y estabilizantes para la producción de la
dispersión.
Ejemplos de emulsificantes son p.e. lecitina de
huevo, lecitina de soya, fosfolípidos de huevo o de soya, Tween 80,
glicocolato de sodio, laurilsulfato de sodio (SDS).
Alternativamente, la estabilización puede ocurrir mediante la
adición de sustancias que aumentan la estabilidad mediante otros
mecanismos diferentes a los de los emulsificantes, por ejemplo por
estabilización estérica o incremento del potencial zeta. Tales
estabilizantes son por ejemplo copolímeros de bloque como por
ejemplo poloxámeros (por ejemplo Poloxamer 188 y 407) y poloxaminas
(por ejemplo Poloxamine 908), polivinilpirrolidona (PVP),
polivinilalcohol (PVA), gelatina, polisacáridos como ácido
hialurónico y quitosana y sus derivados, ácido poliacrílico y sus
derivados, policarbofil, derivados de celulosa (metil-,
hidroxipropil- y carboximetilcelulosa), ésteres de azúcares como
monoestearato de sacarosa y antifloculantes como citrato de sodio.
Pueden emplearse emulsificantes y estabilizantes solos o en mezcla.
Son concentraciones típicas 0,1% a 20%, en particular 0,5% a
10%.
Como fase acuosa externa de la emulsión aceite
en agua empleada para la producción acorde con la invención de la
dispersión pueden servir: mezclas de agua con otros líquidos
orgánicos miscibles en agua, polietilenglicoles líquidos (PEG, en
particular PEG 400 y 600).
La fase acuosa externa puede también contener
adiciones como por ejemplo electrolitos, no electrolitos (como por
ejemplo glicerina, glucosa, manitol, xilitol dar isotonicidad),
gelificantes como derivados de celulosa y polisacáridos como xantan
y alginatos (por ejemplo para aumentar la viscosidad).
Para la aplicación tópica pueden emplearse los
potenciadores de penetración de la dispersión (por ejemplo Azone,
ácido láurico) y para la aplicación en el tracto gastrointestinal
pueden emplearse potenciadores de absorción (por ejemplo ácido
gálico, lisofosfolípidos).
Aparte de la anfotericina B, son ejemplos de
principios activos para incorporar la emulsión por ejemplo
ciclosporina, Buparvaquon y Atovaquon. Otros principios activos son
hormonas (como por ejemplo estradiol), antiestrógenos y corticoides
(por ejemplo prednicarbato).
La aplicación de la emulsión puede ocurrir por
diferentes vías, por ejemplo parenteral o también oral o tópica. En
la aplicación parenteral son posibles todas las vías conocidas; por
ejemplo, intravenosa, intra- y subcutanea, intramuscular,
intraarticular, intraperitoneal, etc.
Las emulsiones tópicas con ciclosporina pueden
mejorar la penetración del principio activo en la piel debido a la
elevada fracción disuelta del principio medicinal (el gradiente de
concentración ha aumentado). La aplicación oral de la emulsión de
ciclosporina puede aumentar la biodisponibilidad, puesto que en
oposición a la ciclosporina micronizada, está presente una fracción
disuelta elevada.
La biodisponibilidad de la anfotericina B
aplicada por vía oral es, debido a su baja solubilidad, casi nula.
La aplicación oral de la emulsión de anfotericina puede del mismo
modo aumentar la biodisponibilidad debido a la elevada fracción
disuelta.
Las emulsiones producidas de acuerdo con la
invención (por ejemplo Buparvaquon y Atovaquon) pueden también ser
empleadas para inyección intravenosa mediante adición de una unidad
objetivo (por ejemplo apolipoproteína E en combinación con
apolipoproteína AI y AIV) para una aplicación de principio medicinal
específica al tejido (buscando como objetivo el cerebro). En
determinadas enfermedades del sistema fagocitante de lisis única
(por ejemplo leishmaniasis, toxoplasmosis), los gérmenes se
localizan también en el cerebro y hasta ahora es difícil tener para
ello una terapia accesible.
Los sistemas arriba descritos son del tipo
aceite en agua, es decir gotas de aceite que están dispersas en una
fase acuosa. Sin embargo, también es posible producir dispersiones a
base de emulsiones de agua en aceite. Una ventaja fundamental es
que la fase oleosa exterior actúa como una barrera de difusión y
retarda la liberación del principio medicinal. Tales dispersiones
no pueden ser aplicadas vía intravenosa, pero ellas pueden ser
inyectadas por ejemplo por vía intramuscular o subcutánea como
formulación de depósito. La aplicación en el ojo de estos sistemas
de agua en aceite aumenta el tiempo de permanencia debido al aumento
en la viscosidad, simultáneamente se alcanza una prolongada
liberación de principio medicinal. En las aplicaciones tópicas sobre
la piel, la fase oleosa tiene un efecto oclusivo, el cual conduce a
una más alta penetración del principio medicinal. De allí que estos
sistemas del tipo agua en aceite posean una ventaja para
aplicaciones especiales. Sin embargo, la forma preferida de la
invención es la dispersión a base del tipo aceite en agua.
En las emulsiones de aceite en agua la
dispersión está caracterizada porque ella contiene 5 a 99,5% en peso
de fase acuosa, preferiblemente 10 a 95% en peso de fase acuosa,
particularmente preferido 60 a 95% en peso de fase acuosa y
especialmente 70-95% de fase acuosa, basado
respectivamente en las cantidades totales de dispersión.
En las emulsiones de agua en aceite, la
dispersión es está caracterizada porque ella contiene de 5 a 30% en
peso de fase acuosa, preferiblemente 10 a 25% en peso de fase
acuosa, particularmente preferido 10 a 20% en peso de fase acuosa,
basado respectivamente en las cantidades totales de la
dispersión.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los componentes de la fase oleosa de las
emulsiones son -como se explicó detalladamente arriba - en
particular elegidos del grupo compuesto de aceite de soya, aceite
de alazor (aceite de cardo), triglicéridos de cadena larga (TCL),
triglicéridos de cadena media (TCM), como por ejemplo Miglyol,
aceites de pescado y aceites con una fracción elevada de ácidos
grasos insaturados, glicéridos parciales acetilados, como en
Stesolid®, individuales ó en mezclas. Los triglicéridos de cadena
media contienen preferiblemente por lo menos 90% de triglicéridos
del ácido caprílico (C8) y del ácido cáprico (C10). En el marco de
la invención, son adecuados como fase oleosa mezclas de aceite de
soya y TCM, preferiblemente en la relación de peso 5:1 a 1:5,
particularmente preferido entre 2:1 y 1:2 ó 1:1.
La fase grasa de la dispersión puede estar
compuesta de aceites, es decir lípidos que son líquidos a una
temperatura ambiente de 20ºC. Existe entonces la posibilidad de que
estos aceites se mezclen con lípidos que son sólidos a una
temperatura ambiente de 20ºC.
La relación de mezcla del aceite al lípido
sólido puede variar de 99 + 1 a 1 + 99 (fracción en peso). Se
prefieren las mezclas, en las que hay por lo menos 10 partes de
aceite líquido, especialmente como mínimo 30 partes de aceite
líquido y en particular como mínimo 50 partes de aceite líquido.
En casos especiales, la fase de lípido de la
dispersión puede contener hasta 100% de lípidos, que son sólidos a
temperatura ambiente de 20ºC. Si los líquidos funden cerca a la
temperatura ambiente, pueden obtenerse dispersiones cuyas pequeñas
gotas de lípido se encuentran en un estado de "fundido
sobreenfriado". Si están presentes lípidos de un muy alto punto
de fusión -a pesar de la depresión del punto de fusión descrita
mediante la ecuación de Thomson- las partículas de la dispersión
pueden endurecerse. La ecuación de Thomson describe que el punto de
fusión de los lípidos es reducido enormemente comparado con su
"masa", cuando éstos cristalizan en muy finas partículas (por
ejemplo nanopartículas o partículas en un rango de tamaño de unos
pocos micrómetros (Hunter, R.J., Foundations of colloid science,
Vol. 1, Oxford University Press, Oxford, 1986)).
Son ejemplos de lípidos sólidos a temperatura
ambiente la cera carnauba, hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo,
cera china, palmitato de cetilo, cera de abejas y ceras similares.
Otros ejemplos de los sólidos contienen di- y triglicéridos
C_{20-40}, con ácidos grasos saturados e
insaturados, alcoholes grasos C_{20-40}, aminas
grasas C_{20-40} y sus compuestos, así como
esteroles.
Son adecuados como lípidos para la producción de
mezclas de lípidos sólidos y líquidos: triglicéridos naturales o
sintéticos o bien mezclas de ellos, monoglicéridos y diglicéridos,
solos o en mezclas de los mismos o con por ejemplo triglicéridos,
lípidos modificados autoemulsificantes, ceras naturales y
sintéticas, alcoholes grasos, inclusive sus ésteres y éteres y
mezclas de ellos. Son particularmente adecuados los monoglicéridos,
diglicéridos y triglicéridos sintéticos como sustancia individuales
ó como mezclas (por ejemplo grasa endurecida), Imwitor 900,
triglicéridos (por ejemplo trilaurato de glicerol, trimiristato de
glicerol, tripalmitato de glicerol, triestearato de glicerol y
tribehenato de glicerol) y ceras como por ejemplo palmitato de
cetilo, cera carnauba y cera blanca (DAB). Además, hidrocarburos
como por ejemplo parafina dura.
El tamaño de las gotas de aceite (aceite en
agua) o de las gotas de agua (tipo agua en aceite) en la dispersión
es mayor a 100 nm (definido con espectroscopia de correlación de
fotones-ECF). El límite de tamaño superior
recomendado a las gotas es 10 \mum, de lo contrario se forma una
nata debido a la flotación de las gotas, lo que conduce a la
inestabilidad física (coalescencia de las gotas). Para minimizar la
flotación, el tamaño debería ser inferior a 5 \mum,
preferiblemente menor de 1 \mum (diámetro de ECF), lo que conduce
a las denominadas dispersiones "autoestables". Se encontró la
estabilidad óptima en el rango de tamaño similar a las emulsiones
grasas parenterales, con diámetro EFC de 200 nm a 500 nm.
El contenido de estabilizantes en preparaciones
parenterales es debería ser tan pequeño como fuese posible, para
minimizar la toxicidad y perturbaciones del metabolismo. De las
emulsiones que contienen lecitina para la alimentación parenteral
se sabe que un suministro tan alto de lecitina puede ocasionar
perturbaciones metabólicas, siendo aquí típico un volumen diario
aplicado por ejemplo de 500 ml y más de emulsión. Esto condujo al
desarrollo de emulsiones reducidas en lecitina, es decir se reduce
el contenido de lecitina de 1,2% hasta sólo 0,6% de lecitina.
Algunos sistemas para la aplicación de principios medicinales
difícilmente solubles emplean un contenido de emulsificante
relativamente alto (por ejemplo, solubilización con tensioactivos,
SLMAS - sistemas de liberación de medicinas autoemulsificantes
basados en la solubilización del aceite con altas concentraciones de
tensioactivos). Una propiedad especial de la presente invención es
que reduce la sobrecarga de tensioactivo. Una mezcla típica de la
dispersión producida acorde con la invención, de tipo aceite en agua
es: 20 g de aceite, 1,2 g de lecitina, 0,1 g de principio medicinal
y 78,3 g de agua. Esto significa que los 21,2 g de gotas de aceite
producidas consisten en 20 g de fase oleosa (= 94,3%) y 1,2 g de
estabilizante (= 5,7%).
Aparte de la lecitina, otros ejemplos de
emulsificantes son los ésteres de polietoxisorbitano (tipo Tween),
por ejemplo laurato (Tween 20/21), palmitato (Tween 40), estearato
(Tween 60/61), tristearato (Tween 65), oleato (Tween 80/81), ó
trioleato (Tween 85), glicocolato de sodio y laurilsulfato de sodio
(SDS) así como los ésteres grasos de sorbitano (tipo Span®). El
Tween 80 es preferido particularmente.
Además, se usan preferiblemente los
tensioactivos, emulsificantes y estabilizantes que están permitidos
para aplicación en seres humanos (por ejemplo sustancias auxiliares
con el estado GRAS). Especialmente, para las dispersiones del tipo
agua en aceite se emplean los tensioactivos típicos agua en aceite
para estabilizar, a veces en mezclas, también en mezclas con
emulsificantes aceite en agua. Son ejemplos los alcoholes grasos,
monoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, éster de
ácido graso de sorbitano (serie span® como por ejemplo series Span
20, Span 40, Span 60 y Span 80, especialmente Span 85), éteres de
alcoholes grasos con polietilenglicol (PEG) (por ejemplo serie
Brij®), ésteres de ácidos grasos con PEG (por ejemplo serie
Myrj®).
En general, se prefieren otros tensioactivos y
estabilizantes con un estado reconocido, por ejemplo sustancias
GRAS (Generally Regarded As Safe -Food Additives - GRAS substances,
Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago (1994), Food Additive
Database der FDA, Internet: www.fda.gov, 1999).
En el caso de que las dispersiones producidas de
acuerdo con la invención -adicionalmente a las gotas de aceite-
contengan aún partículas de principio activo no disuelto, el tamaño
de las partículas debería ser tan pequeño como fuera posible, por
ejemplo con el fin de obtener la estabilidad física y evitar la
sedimentación. Adicionalmente, en el caso de aplicaciones
intravenosas, las partículas deberían ser suficientemente pequeñas
para evitar el bloqueo capilar. Los capilares sanguíneos más
pequeños tienen aproximadamente 5-6 \mum de
diámetro. De allí que el 90% del diámetro de las partículas debería
ser inferior a 5 \mum, preferiblemente también el diámetro del
95% y en particular el diámetro del 100% debería ser inferior a 95%
5 \mum (medido con refractometría de laser, después de la
separación de las partículas de la dispersión mediante
centrifugación, datos de distribución del volumen). Es aún más
favorable, si todos estos diámetros son inferiores a 3 \mum,
puesto que existe una distancia de seguridad al tamaño de los
capilares más pequeños.
El más ventajoso es un tamaño de partícula de
principio medicinal no disuelto inferior a 1000 nm (tamaño medio de
partículas medido con espectroscopia de correlación de fotones).
Este tamaño está lejos de los 5-6 \mum de
diámetro de los capilares más pequeños y excluye simultáneamente
toda clase de efectos de sedimentación (este tamaño de partícula no
sedimenta, independientemente de la densidad del principio
medicinal). En el caso de que sea necesaria una disolución más
rápida de los cristales de principio medicinal después de la
aplicación de la dispersión, el diámetro promedio ECF debería estar
en el rango de 100 nm hasta aproximadamente 400 nm, preferiblemente
por debajo de 100 nm.
En general, es favorable emplear el principio
activo para la producción de la dispersión en la forma de muy finos
cristales, es decir en forma micronizada con un tamaño promedio de
partícula en el rango de aproximadamente
0,1 \mum - 25 \mum (molino coloidal, molino de chorro de gas). Preferiblemente, los tamaños promedio de partículas son de
0,1 \mum - 5 \mum, particularmente preferido de menos de 1 \mum.
0,1 \mum - 25 \mum (molino coloidal, molino de chorro de gas). Preferiblemente, los tamaños promedio de partículas son de
0,1 \mum - 5 \mum, particularmente preferido de menos de 1 \mum.
Típicamente, el valor de pH de las dispersiones
producidas de acuerdo con la invención está entre 4 y 8,
preferiblemente entre 5 y 7,5, particularmente preferido entre 6 y
7,5 y en la práctica es determinado por la forma de aplicación.
La dispersión puede además contener una cantidad
efectiva de un antioxidante, como por ejemplo vitamina E, en
particular el isómero alfa-tocoferol. De modo
alternativo, también puede emplearse beta- ó
gama-tocoferol, ó palmitato de ascorbilo. La
adición puede ser de entre 10 mg y 2000 mg, preferiblemente entre
25 mg y 1000 mg, basado en 100 g de triglicéridos.
Con ello, una dispersión producida de acuerdo
con la invención puede, basado en la mezcla total y lista para
aplicación, por ejemplo abarcar: 0,05 a 1,0% en peso,
preferiblemente 0,05 a 0,5% en peso del principio activo, 0,05 a 2%
en peso de un emulsificante o mezcla de emulsificantes, por ejemplo
Tween 80 y/o lecitina de huevo, dispersada en una emulsión de
aceite en agua la cual, basada en la emulsión, contiene 5 a 30% en
peso, preferiblemente 10 a 20% en peso de triglicéridos. Los
triglicéridos son preferiblemente aceite de granos de soya,
triglicéridos de cadena media (por lo menos 90% C8/C10) así como
mezcla de aceite de granos de soya y triglicéridos de cadena media
(por lo menos 90% C8/C10) en la relación de peso 1: 2 a 2: 1,
preferiblemente 1:1. Aparte de ello, pueden contener aún, basado en
la mezcla total, 0,5 a 5% en peso, preferiblemente 1 a 3% en peso
de los medios isotónicos comunes, como glicerina, y 0,005 a 0,05% en
peso de antioxidantes, como por ejemplo
alfa-tocoferol. Un principio activo particularmente
preferido es en particular la anfotericina B. Adicionalmente,
pueden también añadirse agentes conservantes. Esto es cierto en
particular en el empaquetado de la dispersión en envases para retiro
múltiple.
La dispersión contiene disuelto el principio
activo en una cantidad que es mayor que la cantidad, que resulta
aditiva de su máxima solubilidad respectivamente en el agua y en la
fase oleosa de la emulsión, donde se determina la "cantidad
aditiva" bajo condiciones normales (20ºC, presión normal)
mediante disolución de la máxima cantidad de principio activo en
las fases acuosa y oleosa separadas (con condiciones de disolución
por otro lado idénticas) correspondientes a las fracciones en la
dispersión (concentraciones de saturación).
En la dispersión, son concentraciones típicas de
principio activo 0,01% en peso a 30% en peso, preferiblemente 0,1%
en peso a 10% en peso, particularmente preferido 1% en peso a 5% en
peso, basado en la cantidad total de la dispersión.
Aparte de la anfotericina B, son principios
medicinales de particular interés vancomicina y vecuronio. Además
pueden emplearse principios medicinales difícilmente solubles del
grupo de las prostaglandinas, como por ejemplo prostaglandina E2,
prostaglandina F2a y prostaglandina E1, inhibidor de proteinasas,
como por ejemplo Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir,
citostaticos, como por ejemplo Paclitaxel, Doxorubicina,
Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Zorubicina, Mitoxantron,
Amsacrin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Dactiomicina,
Bleomicina, metalocenos, como por ejemplo dicloruro de
titanmetaloceno, y conjugados de principio
medicinal-lípido, como por ejemplo estearato de
diminaceno y oleato de diminaceno, y en general aintiinfectivos
difícilmente solubles como Griseofulvin, Cetoconazol, Fluconazol,
Itraconazol, Clindamicina, en particular principios medicinales
antiparasitarios como por ejemplo cloroquina, mefloquina,
primaquina, pentamidina, metronidazol, nimorazol, tinidazol,
Atovaquon, Buparvaquon, Nifurtimox y principios medicinales
antiinflamatorios como por ejemplo ciclosporina, metotrexato,
azatioprin.
Las dispersiones que contienen principios
medicinales antiinflamatorios pueden ser aplicadas por vía tópica,
oral o parenteral. En el caso de una aplicación tópica para la piel,
el principio medicinal puede penetrar en el tejido profundo, donde
tiene lugar el proceso de inflamación. Con una aplicación tópica
sobre las mucosas, como por ejemplo en los ojos, pueden tratarse
enfermedades como el síndrome de "ojos secos", el cual es base
de un proceso de inflamación. Una aplicación tópica de la mucosa de
la vagina es igualmente ventajosa, por ejemplo muy en particular
para antiinfecciosos. La dispersión se esparce bien sobre la
superficie de la mucosa y garantiza de tal modo una homogénea
distribución del principio medicinal, en particular cuando esta
dispersión contiene pequeñas gotas de aceite y adicionalmente
cristales muy finos de principio medicinal, puesto que esos finos
cristales se adhieren sobre la superficie mucosa vaginal y se
disuelven lentamente allí y con ello cuidan de un prolongado efecto
del principio medicinal (efecto de depósito). Para una aplicación en
los ojos es ventajoso, si se emplean dispersiones que están
cargadas positivamente. Los efectos de intercambio de las
partículas cargadas positivamente con las membranas celulares
cargadas negativamente prolongan el tiempo de permanencia del
principio medicinal en el lugar de efecto.
La aplicación oral de la dispersión es adecuada
para aumentar la biodisponibilidad de los principios medicinales
difícilmente solubles que no son bastante disponibles por vía oral.
Son ejemplos de esto Paclitaxel y anfotericina B. En lugar de
dispersiones acuosas pueden también emplearse formas secas,
transformadas mediante secado por atomización o liofilización.
La aplicación parenteral, en particular la
intravenosa, de dispersiones que contienen principios medicinales,
por ejemplo con doxorubicina, daunorubicina y anfotericina B, puede
reducir efectos laterales. Las dispersiones aplicadas por vía
intravenosa pueden ser encauzadas mediante la modificación de la
superficie con apolipoproteínas dirigidas hacia los órganos
objetivo deseados, como el cerebro o la médula de los huesos. Esto
es de particular interés para los principios medicinales que no
tienen ninguno o tienen solo pequeño acceso al cerebro. Son
ejemplos típicos aquí las sustancias citotóxicas como la
doxorubicina. Una absorción sistemática de dispersiones citotóxicas
en el cerebro posibilita el tratamiento de tumores cerebrales, los
cuales hasta ahora sólo pueden ser tratados mediante intervención
quirúrgica o de modo local, por ejemplo con sistemas de terapéuticos
implantados y con implantes que contienen principio medicinal. Las
dispersiones que contienen antiinfectivos con baja permeabilidad en
el límite sangre-cerebro, pueden ser usadas
actualmente para transportar estos antiinfectivos para el
tratamiento de parásitos persistentes, a través del límite
sangre-cerebro.
La distribución de órgano de los soportes de
principio medicinal aplicados por vía intravenosa es determinada
por las propiedades físico químicas como por ejemplo tamaño de
partícula, carga de la partícula y características hidrofóbicas de
la superficie. Las partículas cargadas negativamente de los
macrófagos absorbidos por el hígado se vuelven por ejemplo
esencialmente más rápidas que las partículas no cargadas (Wilkens,
D, J. and Myers, P. A., Studies on the relationship between the
electrophoretic properties of colloids and their blood clearance
and organ distribution in the rat. Brit. J. Exp. Path. 47,
568-576, 1966). Para modificar la distribución de
órgano in vivo, puede modificarse la carga de las
dispersiones producidas de acuerdo con la invención, en especial
son ventajosas las dispersiones cargadas positivamente. La
dispersión cargada positivamente puede permanecer adherida a la
superficie de la célula cargada negativamente en el ámbito del lugar
de la inyección. Después de la aplicación intravenosa de la
dispersión negativamente cargada, las partículas interactúan con
las proteínas negativamente cargadas, en especial con albúmina, la
proteína cuantitativamente más importante en la sangre. A causa de
su función como disopsonina, puede prolongarse el tiempo de
permanencia de la dispersión inventada en la sangre mediante
adsorción en la superficie de las gotas y formación de una capa de
adsorción de albúmina (por ejemplo absorción reducida de macrófagos
del hígado).
Pueden producirse dispersiones cargadas
positivamente mediante aplicación de emulsificantes cargados
positivamente, mezclas de estabilizantes cargados positivamente y
no cargados (por ejemplo poloxámeros) y/o emulsificantes cargados
negativamente (por ejemplo lecitina). Las dispersiones cargadas
positivamente tienen un potencial zeta positivo. Se mide el
potencial zeta de la partícula de dispersión por determinación
electroforética en agua destilada (mediante adición de cloruro de
sodio, a una conductividad ajustada a 50 \muS/cm) o en el medio
original de la dispersión (fase exterior de la dispersión). Ejemplos
de emulsificantes y estabilizantes positivamente cargados son
estearilamina, cloruro de cetilpiridinio (CPC), de lípidos
positivamente cargados cloruro de
N-[1-(2,3-dioleiloxi)propil]-N,N,N-trimetilamonio(DOTMA),
bromuro de didodecildimetilamonio (DDAB), trifluoroacetato de
2,3-dioleiloxi-N-[2(espermidincarboxamida)etil]-N,N-dimetil-1-propilamonio
(DOSPA),
3\beta-[N-(N',N'-dimetilaminoetano)carbamoil]-colesterol
(DC-Col).
La producción de dispersiones positivamente
cargadas puede ser realizada en el proceso de producción mediante
el empleo de emulsificantes positivamente cargados o mezclas de
emulsificantes (producción de novo). De modo alternativo,
los emulsificantes positivamente cargados pueden también ser
añadidos a una dispersión negativamente cargada. El emulsificante
tiene que ser añadido en una cantidad notable, y con ello tiene
lugar una conversión de carga de negativo a positivo.
Descripción más detallada del proceso de
producción: la mezcla del lípido, principio medicinal, agua y
emulsificante u otro estabilizante tiene que realizarse en un
proceso de dispersión de alta energía. Si se debiera emplear mezcla
de aceites y grasas sólidas en la homogenización, es ventajoso
disolver la grasa sólida a una temperatura elevada en el aceite. El
método preferido acorde con la invención para producir la dispersión
es la homogenización a alta presión, por ejemplo con
homogenizadores pistón y rendija u homogenizadores de corriente de
alta velocidad. Si queda agua en la fase exterior de la dispersión,
se realiza la homogenización entre 0ºC y 100ºC. Se alcanza la mejor
dispersión y la más rápida disolución de los principios medicinales
difícilmente solubles, si se realiza la homogenización claramente
por encima de la temperatura ambiente, por ejemplo entre 35ºC y
100ºC. Se determinó la temperatura óptima de homogenización mediante
la consideración simultánea de la estabilidad química del principio
medicinal entre 45ºC y 65ºC. Si estuviera presente un principio
medicinal extremadamente sensible a la temperatura, la
homogenización debería llevarse a cabo cerca al punto de congelación
del agua (por ejemplo aproximadamente 4ºC).
Si se emplearan como fase exterior de la
dispersión otros líquidos diferentes al agua, los cuales tienen un
punto de ebullición más alto que el agua, también puede realizarse
la homogenización a temperaturas más altas o bajo 0ºC (por ejemplo
PEG 600).
En el caso de mezclas de lípidos, el mezclado de
aceite y lípido sólido como "masa" puede conducir a una mezcla
sólida "en masa" - aunque las partículas así producidas en la
dispersión son líquidas (efecto Thomson). En este caso, la
homogenización debería ser realizada a una temperatura, que
estuviera sobre el punto de fusión de la mezcla "en masa". Lo
mismo vale para el empleo sólo de lípidos sólidos para la producción
acorde con la invención de la dispersión. La presión de
homogenización aplicada puede estar entre 10 y 11.000 bar. Si las
dispersiones son producidas con 11.000, la dispersión resultante es
estéril, puesto que a esta alta presión las bacterias y los virus
resultan desgarrados. Si no se desea una esterilización debida a la
homogenización, la presión preferida de producción está entre 200
bar y aproximadamente 4000 bar. Los homogenizadores de alta presión
empleados en las líneas de producción de la industria trabajan
normalmente en un rango de 200 bar a 700 bar, de allí que no sería
necesario adquirir nuevas máquinas, cuando se trabaje a estas
presiones. Sin embargo, la producción a más bajas presiones exige
un mayor número de recorridos (ciclos). Si se tuviera que evitar un
número mayor de recorridos (por ejemplo justificado por aspectos de
la estabilidad química del principio medicinal), debería aplicarse
una presión más alta, la cual llega de 700 bar a 4000 bar. Para el
rango de 700-1500 bar pueden emplearse
homogenizadores de APV Gaulin (Lübeck, Alemania), para el rango de
700-2000 bar son adecuadas máquinas de la compañía
Niro Soavi (Lübeck, Alemania), además homogenizadores especiales de
la compañía Stansted (Stansted, Reino Unido) hacen posible trabajar
a presiones de hasta 4000 bar.
Para producir la dispersión puede emplearse todo
equipo homogeneizador que alcance una densidad de potencia
suficientemente alta, es decir típicamente sobre 104 W/m^{3}. Para
algunos homogenizadores no se puede calcular la densidad de
potencia (energía disipada por unidad de volumen de la zona de
dispersión) puesto que no se conoce el tamaño exacto de la zona de
dispersión (por ejemplo microfluidizador). En este caso la
adecuación de la máquina para la producción de la dispersión tiene
que ser determinada por vía empírica. Son ejemplos de
homogenizadores del tipo de pistón y rendija las máquinas de las
compañías APV Gaulin, Niro Soavi, Stansted y French Press, un
ejemplo de homogenizadores de corriente de alta velocidad es el
microfluidizador (Microfluidics, Inc., EEUU).
Mediante los siguientes ejemplos se demuestra en
detalle la invención, sin embargo sin ser ellos limitantes.
Se mezclaron en un mortero 8 mg de anfotericina
B con 40 g de Lipofundin N 20% (0,2 mg Anfotericina B/ml de
emulsión) y se agitó la dispersión obtenida con un agitador
Ultra-Turrax por 5 minutos a 8000 revoluciones por
minuto. A continuación se homogeneizó la dispersión a alta presión
con un Micron LAB 40 a 1.500 bar con 20 ciclos. Se determinó el
tamaño de partícula con un difractómetro laser (Coulter LS 230,
Coulter Electronics, Estados Unidos). El diámetro 50% (D50%) de la
distribución de volumen fue de 0,164 \mum, el de D90% fue de
0,340 \mum, el de D95% fue de 0,387 \mum, el de D99% fue de
0,466 \mum y el de D100% fue de 0,700 \mum.
Se produjo un sistema de emulsión como en el
ejemplo 1 con anfotericina B, la cantidad incorporada de
anfotericina B fue sin embargo de 40 mg (es decir 1 mg/ml de
emulsión). Se midieron los siguientes diámetros: D50% 0,160 \mum,
D90% 0,362 \mum, D95% 0,406 \mum, D99% 0,485 \mum y D100%
0,746 \mum.
Se produjo una emulsión análoga a la del ejemplo
1, sin embargo la cantidad incorporada de anfotericina B fue de 80
mg (es decir 2 mg/ml de emulsión). Se midieron los siguientes
diámetros: D50% fue de 0,194 \mum, D90% fue de 0, 381 \mum,
D95% fue de 0,423 \mum, D99% fue de 0,494 \mum y D100% fue de
0,721 \mum.
\newpage
Se mezclaron en un mortero 40 mg de anfotericina
B en polvo con 40 g de aceite (mezcla 50 : 50 de TCL y TCM) y se
agitó la suspensión obtenida con el ejemplo 1 con un
Ultra-Turrax por 5 minutos. A continuación se
homogeneizó a alta presión la suspensión con un Micron LAB 40 con 2
ciclos a 150 bar, 2 ciclos a 500 bar y finalmente 20 ciclos a 1.500
bar. Luego se dispersaron 8 g de la suspensión oleosa obtenida en 32
g de agua, la cual contenía 1,2% de lecitina. La dispersión ocurrió
con un Ultra-Turrax por 5 minutos a 8000
revoluciones por minuto. La dispersión obtenida fue entonces
homogeneizada a alta presión con el Micron LAB 40 a 500 bar con 10
ciclos. Se midieron los siguientes diámetros: D50% fue de 0,869
\mum, D90% fue de 2,151 \mum, D95% fue de 2,697 \mum, D99% fue
de 3,361 \mum.
Se produjo una emulsión análoga a la del ejemplo
4, no obstante la producción de la emulsión ocurrió con
homogenización a alta presión, no a temperatura ambiente sino en un
LAB 40 con control de temperatura a 50ºC. Se midieron los
siguientes diámetros: D50% fue de 0,647 \mum, D90% fue de 1,537
\mum, D95% fue de 1,768 \mum, D99% fue de 2,152 \mum y D100%
fue de 3, 310 \mum.
Se produjo una emulsión de anfotericina B,
análoga a la del ejemplo 1 mediante homogenización a alta presión
(0,2 mg de anfotericina B/ml de emulsión), la homogenización de la
emulsión a alta presión ocurrió a temperatura ambiente. El
principio medicinal fue mezclado en una solución acuosa 1,2% de
Tween 80, la suspensión fue prehomogenizada y se mezclaron 80 mg de
esta suspensión con 40g Lipofundin N 20%. Se midieron los siguientes
diámetros: D50% fue de 0,142 \mum, D90% fue de 0,282 \mum, D95%
fue de 0,331 \mum, D99% fue de 0,459 \mum y D100% fue de 0,843
\mum.
Se produjo una emulsión análoga a la del ejemplo
6, la concentración de anfotericina B fue sin embargo de 1 mg/ml de
emulsión. Se midieron los siguientes diámetros: D50% fue de 0,245
\mum, D90% fue de 0,390 \mum, D95% fue de 0,426 \mum, D99%
fue de 0,489 \mum, D100% fue de 0,700 \mum.
Se produjo una emulsión análoga a la del ejemplo
6, sin embargo la concentración de anfotericina B fue de 2 mg/ml de
emulsión. Se midieron los siguientes diámetros: D50% fue de 0,237
\mum, D90% fue de 0,389 \mum, D95% fue de 0, 426 \mum, D99%
fue de 0,491 \mum, D100% fue de 0, 701 \mum.
Se produjo una emulsión análoga a la del ejemplo
6, la homogenización de la emulsión a alta presión ocurrió a 60ºC.
Se midieron los siguientes diámetros: D50% 0,197 \mum, D90% 0,388
\mum, D95% 0,436 \mum, D99% 0,532 \mum y D100% 0,953
\mum.
Se produjo una emulsión análoga a la del ejemplo
7, sin embargo la presión de homogenización fue de 500 bar en lugar
de 1500 bar. Se midieron los siguientes diámetros: D50% 0,263
\mum, D90% 0,401 \mum, D95% 0,435 \mum, D99% 0,493 \mum y
D100% 0,657 \mum.
Se analizó la distribución de tamaño de
partícula de la anfotericina B en polvo mediante difractometría
laser y microscopia de luz. La ilustración 1 (arriba) muestra la
curva de distribución de tamaño de partículas del polvo después de
dispersión en agua, determinada con difractometría de láser así como
la distribución de tamaño de partícula después de incorporación en
el sistema de emulsión acorde con la invención del ejemplo 2
(ilustración 1, abajo). En el sistema de emulsión ya no son
detectables cristales de anfotericina B, pues ésta fue incorporada
en el sistema de emulsión.
La emulsión de anfotericina B fue examinada,
mediante microscopia de luz, en comparación con los cristales de
anfotericina B dispersos en agua. La ilustración 2 muestra la
absorción de luz en el microscopio de la anfotericina B en polvo en
luz polarizada; debido a la anisotropía de los cristales, ellos se
muestran claros. La ilustración 3 muestra la absorción de luz en el
microscopio en luz polarizada después de la incorporación de la
anfotericina B en el sistema de emulsión (ejemplo 1), las
estructuras anisotrópicas ya no son detectables, el cuadro completo
es casi negro. Para la microscopia de luz, se aplicó el sistema de
emulsión en forma no diluida en el portaobjeto.
Se incorporó Buparvaquon de forma análoga a la
anfotericina B como en el ejemplo 6 en un sistema de emulsión. Se
midieron los siguientes diámetros: D50% 0,399 \mum, D90% 0,527
\mum, D95% 0,564 \mum, D99% 0,635 \mum y D100% 0,843
\mum.
Atovaquon se incorporó en forma análoga al
ejemplo 1, en lugar de la anfotericina B, en un sistema de emulsión.
Se midieron los siguientes diámetros: D50% 0,297 \mum, D90%
0,437\mum, D95% 0,475 \mum, D99% 0,540 \mum y D100% 0,744
\mum.
En forma análoga al ejemplo 1 se produjo una
emulsión, aunque la cantidad incorporada de anfotericina fue de 5
mg/ml de emulsión. Se sobrepasó la solubilidad de la anfotericina en
la dispersión, aparte de las gotas de aceite estaban presentes
cristales de principio medicinal (dispersión heterogénea).
Se produjo una emulsión de anfotericina B
mediante mezcla de 40 mg de anfotericina B con 40 ml de Lipofundin
N 20% (es decir 1 mg de anfotericina B /ml de emulsión). Se
homogeneizó la mezcla con 10 ciclos a 1500 bar y 45ºC. Se
esterilizó ésta emulsión en un autoclave a 121ºC por 15 minutos
(según los libros alemanes de medicina). Antes del paso por el
autoclave, el diámetro ECF fue de 203 nm, el índice de
polidispersado fue de 0,102, después del paso por el autoclave en
el diámetro estuvo en 208 nm, el índice de polidispersado fue de
0,137.
Se dispersaron 100 mg de anfotericina B en polvo
en 900 mg de agua estéril, se prehomogeneizaron mediante el empleo
de un pistilo y un mortero y se incorporaron en 20 g de aceite TCM
con 1,2% de lecitina. El aceite fue dispersado en 80 g de agua y se
homogeneizó esta mezcla en un microfluidizador tipo Microfluidix
M110y (es decir 1 mg de anfotericina B /ml de emulsión). La
homogenización fue ejecutada a 1000 bar por 10 minutos. El diámetro
ECF antes del paso por el autoclave fue de 192 nm, el índice de
polidispersado fue de 0,113, después del paso por el autoclave el
diámetro estuvo en 196 nm, el índice de polidispersado fue de
0,109.
Se examinó la emulsión no diluida de
anfotericina B del ejemplo 17 buscando partículas grandes de
cristales de anfotericina B por medio de un microscopio de luz. La
ilustración 4 muestra sólo unas pocas gotas pequeñas, no se pudieron
detectar cristales de anfotericina B.
Se produjeron emulsiones como las descritas en
el ejemplo 16, donde sin embargo se realizaron 15 ciclos de
homogenización. Se produjeron dos dispersiones las cuales contenían
1 mg/ml y 5 mg/ml de anfotericina B. Se analizaron las emulsiones
con un microscopio de luz. La absorción de luz de la dispersión con
1 mg/ml en el microscopio muestra un sistema de emulsión sin
partículas de anfotericina B detectables (ilustración 5), en la
dispersión con 5 mg/ml de anfotericina B, aparte de las gotas de
emulsión se detectan pequeños cristales anfotericina B (ilustración
6).
Se produjo una emulsión de anfotericina B como
en el ejemplo 16. Se homogenizó la emulsión a 20 ciclos y una
temperatura de producción de 65ºC. El diámetro promedio ECF fué de
255 nm, el índice de polidispersado fue de 0,098. Se determinó el
tamaño de partícula por medio de difractometría láser con un Coulter
LS 230 (Coulter Electronics, USA). El diámetro 50% fue de 0,247
\mum, el diámetro 90% fue de 0,410 \mum, el diámetro 99% fue de
0,566 \mum y el diámetro 100% fue de fue de 0,938 \mum. La
concentración de anfotericina B estuvo en 1 mg/ml, se realizó la
esterilización por medio del paso en un autoclave a 121ºC por 15
minutos. Se analizó la concentración de principio medicinal con
HPLC, donde en dos ensayos se recuperó el 93,8% y 91,0%.
Se mezclaron 100 mg de ciclosporina con 40 g de
Lipofundin N 20%. Se ejecutó la homogenización con 20 ciclos a 1500
bar y 25ºC. El diámetro ECF promedio fue de 234 nm, el índice de
polidispersado fue de 0,099. El diámetro en el difractómetro láser
D50% estuvo en 0,218 \mum, el D90% en 0,381 \mum y el D100% en
0,721 \mum. Con microscopio de luz no se pudo detectar ninguna
partícula de ciclosporina (luz polarizada, campo oscuro). Se midió
el potencial zeta de la emulsión en agua destilada con una
conductividad ajustada 50 \muS/cm (mediante adición de cloruro de
sodio). La intensidad del campo estuvo en 20 V/cm, se realizó la
conversión de la movilidad electroforética en el potencial zeta con
la ecuación de Helmholtz-Smoluchowski. El potencial
zeta fue de -51 mV.
Se produjo una emulsión de ciclosporina como se
describió en el ejemplo 21. Sin embargo, durante la producción se
añadió 0,5% de cloruro de cetilpiridinio (CPC). La emulsión tenía
carga positiva, el potencial zeta era de +32 mV.
Se produjo una emulsión de ciclosporina como se
describe en el ejemplo 21. Sin embargo, durante la producción se
añadió 1,0% de estearilamina. El diámetro ECF fue de 247 nm, el
índice de polidispersado fue de 0.088. El diámetro 50% en el
difractómetro láser estuvo en 0,229 \mum, el diámetro 90% en 0,389
\mum y el diámetro 100% en 0,721 \mum el potencial zeta fue +24
mV.
Se produjo nuevamente una emulsión de
ciclosporina. La mezcla estuvo compuesta de 0,1% ciclosporina, 0,5%
Poloxamer 188, 0,5% de lecitina de huevo Lipoid E80, 0,15%
estearilamina, 10% Miglyol 812 y 2,25% de glicerina como adición
para dar isotonicidad y agua hasta 100%. Se dispersó la lecitina en
la fase oleosa, se produjo una preemulsión por adición de los otros
componentes mediante agitación de alta velocidad, se añadió la
ciclosporina en polvo en la última etapa. Se homogenizó esta mezcla
a 45ºC con 20 ciclos y 1500 bar. El diámetro ECF fue de 226 nm, el
índice de polidispersado fue de 0,111. El diámetro de difractómetro
láser 50% estuvo en 0,200 \mum, el diámetro 90% en 0,406 \mum y
el diámetro 100% en 1,154 \mum. La emulsión tenía carga positiva,
el potencial zeta fue de +31 mV.
Se produjo una dispersión de aceite en agua con
la mezcla de 10 g de fase acuosa, la cual contenía 25 mg de
anfotericina, 0,5 g de Span 85, 0,25 de Tween 80 y Miglyol 812 hasta
50 g. Se mezcló 1,0 ml de suspensión de anfotericina (2,5% de
anfotericina/ml), estabilizada con 2,4% de lecitina Lipoid E 80, con
agua destilada hasta un peso total de 10 g. Se agregaron Tween 80 a
la fase acuosa y Span 85 a la fase oleosa. Se dispersó el agua en
aceite mediante agitación de altas revoluciones. Se homogeneizó la
preemulsión obtenida a 90ºC mediante aplicación de 1500 bar y 20
ciclos de homogenización. Se realizó análisis de gran escala
mediante difractometría laser (Mastersizer E, Malvern Instruments,
Reino Unido). El diámetro 50% fue 2,25 \mum, el diámetro 90% 4,21
\mum.
Ilustración 1: distribución del tamaño de
partícula del polvo anfotericina antes de la incorporación en la
dispersión (arriba) y análisis de tamaño de partícula de la
dispersión acorde con la invención después de la incorporación del
polvo de anfotericina (abajo, ejemplo 2), las partículas de
principio medicinal ya no son detectables (difractometría
láser).
Ilustración 2: absorción en el
microscopio de luz del polvo de anfotericina antes de la
incorporación en la emulsión aceite en agua. (Ejemplo 1) (absorción
de polarización en campo oscuro, cristales anisotrópicos aparecen
blancos, barra como en la ilustración 3 (10 \mum)).
Ilustración 3: absorción en el
microscopio de luz de la emulsión aceite en agua después de la
incorporación de polvo de anfotericina de la ilustración 2 (ejemplo
1) (absorción de polarización; en el campo oscuro sólo reflejos
espectrales de las gotas de emulsión isotrópicas, barra 10
\mum).
Ilustración 4: absorción en el
microscopio de luz de la emulsión no diluida del ejemplo 18.
Ilustración 5: absorción en el
microscopio de luz de la emulsión con 1 mg/ml de anfotericina B del
ejemplo 19.
Ilustración 6: absorción en el
microscopio de luz de la emulsión con 5 mg/ml de anfotericina B del
ejemplo 19.
Claims (30)
1. Método para la producción de una dispersión
que incluye una fase oleosa y una fase acuosa, en forma de una
emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite, por lo menos
un principio activo poco soluble o difícilmente soluble en la fase
acuosa y en la fase oleosa así como en dado caso uno o varios
emulsificante(s) y/o estabilizante(s), donde la
dispersión está libre de solventes orgánicos cuestionables desde el
punto de vista toxicológico y el principio activo está disuelto en
una cantidad que es más alta que la cantidad que resulta aditiva de
su máxima solubilidad en la fase acuosa y en la fase oleosa de la
emulsión, caracterizada porque incluye una fase acuosa y una
fase oleosa, las cuales no son o son poco miscibles una con otra,
así como en dado caso uno o más emulsificante(s) y/o
estabilizantes en una fase sólida, la cual incluye por lo menos un
principio activo poco o difícilmente soluble en la fase acuosa y en
la fase oleosa, son mezclados mutuamente y la mezcla obtenida de
fases líquida y sólida son sometidas a un proceso de homogenización
de alta energía con un homogeneizador, donde no se emplea ningún
solvente orgánico cuestionable desde el punto de vista toxicológico,
donde
a) se incorpora el principio activo sin previa
disolución como materia sólida en la fase líquida de la
dispersión,
b) se mezcla o moltura el principio activo
pulverizado con una emulsión aceite en agua ó una emulsión agua en
aceite y se somete esta predispersión ha homogenización u
homogenización de alta presión
c) se dispersa el principio activo pulverizado
en una solución de emulsificante, se homogeniza esta dispersión, se
mezcla a continuación con una emulsión aceite en agua ó una emulsión
agua en aceite y la predispersión así obtenida es sometida a la
homogenización u homogenización de alta presión.
2. Método acorde con la reivindicación 1,
caracterizado porque el principio activo fue incorporado sin
previa disolución como materia sólida en la fase líquida de la
dispersión.
3. Método acorde con las reivindicaciones 1 ó 2,
caracterizado porque el principio activo pulverizado es
mezclado o molturado con una emulsión aceite en agua o una emulsión
agua en aceite y esta predispersión es sometida a homogenización u
homogenización a alta presión.
4. Método acorde con las reivindicaciones 1 o 2,
caracterizado porque se dispersa el principio activo
pulverizado en una disolución de emulsificante, se homogeniza esta
dispersión, a continuación se mezcla con una emulsión aceite en
agua o una emulsión agua en aceite y la predispersión así obtenida
es sometida a homogenización u homogenización de alta presión.
5. Método acorde con una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque como homogeneizador se emplea un
homogeneizador eje-hélice (preferiblemente un molino
coloidal) o un homogeneizador de alta presión (preferiblemente un
homogeneizador de pistón y rendija (APV Gaulin, French Press, Niro,
Stänsted) o un homogeneizador de tubo (corriente de alta velocidad)
(Microfluidizer ó Nanojet)).
6. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se emplea el
principio activo una cantidad tal que al final del proceso de
homogenización el principio activo se ha disuelto totalmente o casi
totalmente, de modo que en el microscopio de luz con un aumento de
1000 veces, en 2 de 3 campos, no se detecta(n) más de 10
cristales, preferiblemente no más de 5 cristales y en particular no
más de 1 cristal.
7. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se emplea el
principio activo en una cantidad tal que al final del proceso de
homogenización, aparte de la fracción disuelta del principio activo
aún está presente una fracción de éste en forma cristalina no
disuelta, la cual forma un depósito.
8. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la partícula del
principio activo en forma cristalina no disuelta tiene un diámetro
90% menor a 5 \mum, preferiblemente un diámetro 95% menor a 5
\mum y en particular un diámetro 100% menor a 5\mum
(distribución de volumen definida con difractometría de láser).
9. Método de acuerdo con la reivindicación 8,
caracterizado porque la partícula del principio activo en
forma cristalina no disuelta tiene un diámetro 90% menor a 3
\mum, preferiblemente un diámetro 95% menor a 3 \mum y en
particular un diámetro 100% menor a 3\mum (distribución de volumen
definida con difractometría de láser).
10. Método de acuerdo con la reivindicación 9,
caracterizado porque la partícula del principio activo en una
forma cristalina no disuelta exhibe un diámetro definido con
espectroscopia de correlación de fotones (ECF) menor a
1000 nm.
1000 nm.
11. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el principio
medicinal, adicionalmente del estado disuelto, está aún presente en
forma cristalina sólida altamente dispersa, mediante lo cual se
genera una dispersión con una fase dispersa heterogénea de gotas de
aceite y de cristales de principio medici-
nal.
nal.
\newpage
12. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la dispersión
es una emulsión aceite en agua y, basado en la cantidad total de
la dispersión, contiene 5 a 99,5% en peso, preferiblemente 10 a 95%
en peso, en particular 60 a 95% en peso y en especial
70-95% en peso de fase acuosa.
13. Método acorde con una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la dispersión
es una emulsión agua en aceite y, basado en la cantidad total de la
dispersión, contiene 5 a 30% en peso, preferiblemente 10 a 25% en
peso, en particular 10 a 20% en peso de fase acuosa.
14. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
dispersión contiene emulsificante y/o estabilizante.
15. Método acorde con la reivindicación 14,
caracterizado porque la dispersión, basada en la cantidad
total de dispersión contienen menos del 15%, preferiblemente menos
del 10% y en particular menos del 2%, preferiblemente 0,6% a 1,2% de
emulsificante y/o estabilizante.
16. Método acorde con una de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la dispersión
contiene como emulsificante lecitina de huevo, lecitina de soya,
fosfolípidos de huevo o de soya, ésteres de sorbitano (en
particular Span 85), éster de polietilenglicolsorbitano (en
particular Tween 80), glicocolato de sodio, laurilsulfato de sodio
(SDS) o mezcla de ellos y/o como estabilizantes, copolímero del
bloque, en particular poloxámeros (preferiblemente Poloxamer 188 y
407) ó poloxaminas (preferiblemente Poloxamine 908),
polivinilpirrolidona (PVP), polivinilalcohol (PVA), gelatina,
polisacáridos (preferiblemente ácido hialurónico ó quitosano y sus
derivados), ácido poliacrílico y sus derivados, policarbofil,
derivados de celulosa (preferiblemente metil-, hidroxipropil- y
carboximetilcelulosa), ésteres de sacarosa (preferiblemente
monoestearato de sacarosa) o citrato de sodio solos o en una mezcla
de cualquiera de ellos.
17. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
dispersión incluye una emulsión aceite en agua y la fase oleosa
empleada para la producción de la dispersión (fase de lípido)
incluye sólo lípidos sólidos a temperatura ambiente o sólo lípidos
líquidos a temperatura ambiente o incluye una mezcla de uno o
varios lípidos líquidos a temperatura ambiente con uno ó varios
lípidos sólidos a temperatura ambiente.
18. Método acorde con la reivindicación 17,
caracterizado porque la mezcla del lípidos líquidos y lípidos
sólidos varía de 99 + 1 hasta 1 + 99 (participación en peso), en
particular en la mezcla la fracción de lípido líquido es por lo
menos de 10 partes, preferiblemente por lo menos del 30 partes y en
particular por lo menos de 50 partes.
19. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se
producen las partículas de los siguientes lípidos individuales o
sus mezclas: triglicéridos naturales ó sintéticos o bien mezclas de
ellos, monoglicéridos y diglicéridos, solos o mezclas de ellos o con
triglicéridos, lípidos modificados auto emulsificantes, ceras
naturales y sintéticas, alcoholes grasos, inclusive sus ésteres y
éteres y mezclas de ellos en particular monoglicéridos sintéticos,
diglicéridos y triglicéridos como sustancias individuales o como
mezclas, preferiblemente grasa endurecida, ó Imwitor 900,
triglicéridos, en particular trilaurato de glicerina, miristato de
glicerina, palmitato de glicerina, estearato de glicerina y behenato
de glicerina, y ceras, en particular palmitato de cetilo, cera
carnauba y cera blanca (DAB), así como hidrocarburos, en particular
parafina dura.
20. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
dispersión contiene como fase oleosa aceite de soya, aceite de
alazor, triglicéridos de cadena larga (TCL), triglicéridos de cadena
media (TCM), en particular Miglyol, aceite de pescado y aceites con
una fracción elevada de ácidos grasos insaturados, glicéridos
parciales acetilados (preferiblemente como en Stesolid) solos o en
mezclas.
21. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
dispersión contiene como fase acuosa, agua, mezclas de agua con
líquidos orgánicos miscibles en agua, en particular
polietilenglicoles líquidos (PEG) (preferiblemente PEG 400 y
600).
22. Dispersión acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fase
acuosa contiene adiciones, en particular electrolitos, no
electrolitos (preferiblemente glicerina, glucosa, manitol, xilitol
para dar isotonicidad) y/o gelificantes (preferiblemente derivados
de celulosa para aumentar la viscosidad).
23. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
emulsión empleada es una emulsión aceite en agua y es Lipofundin,
Intralipid, Lipovenös, Abbolipid, Deltalipid ó Salvilipid.
24. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
principio activo es elegido de entre el grupo compuesto por
principios medicinales para el tratamiento de cuerpos humanos y
animales.
25. Método acorde con la reivindicación 24,
caracterizado porque la dispersión contiene uno o varios
principios medicinales de los grupos de anestésicos, antibióticos,
antimicóticos, antiinfectivos, corticoides, hormonas,
antiestrógenos, antisépticos, sustancias vasoactivas, tratamiento
para glaucoma, beta bloqueadores, colinérgicos, simpatomiméticos,
inhibidor de carboanhidrasa, midriáticos, virustáticos, medios para
terapia de tumores, antialérgicos, vitaminas, principios activos
antiinflamatorios así como inmunodepresores, en particular
ciclosporina, o una combinación de ellos.
26. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
dispersión tiene carga positiva.
27. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
dispersión contiene estabilizantes positivamente cargados, en
particular laurilsulfato de sodio (SDS), estearilamina, y/o
fosfolípidos positivamente cargados y/o lípidos positivamente
cargados.
28. Método acorde con la reivindicación 27,
caracterizado porque la emulsión empleada es una emulsión
aceite en agua y puede ser aplicada por vía intravenosa, donde
pueden emplearse estabilizantes adicionales positivos también
mezclas con lecitina y/o estabilizantes no iónicos, en particular
polímeros de poloxámer.
29. Método acorde con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
dispersión contiene como principio activo ciclosporina.
30. Método acorde con una de las
reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque la dispersión
contiene como principio activo un antimicótico (preferiblemente
anfotericina B), un antiinfectivo (preferiblemente Buparvaquon ó
Atovaquon), un inmunodepresor (preferiblemente ciclosporina A o uno
de sus derivados naturales y sintéticos), un medio para la terapia
de tumores (preferiblemente Paclitaxel ó Taxotere).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10036871 | 2000-07-28 | ||
DE10036871A DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2307644T3 true ES2307644T3 (es) | 2008-12-01 |
Family
ID=7650573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01969541T Expired - Lifetime ES2307644T3 (es) | 2000-07-28 | 2001-07-27 | Metodo para la produccion de dispersores para formular ingredientes activos poco o dificilmente solubles. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7060285B2 (es) |
EP (1) | EP1305006B1 (es) |
JP (1) | JP2004505032A (es) |
KR (1) | KR20020063869A (es) |
CN (1) | CN1620283A (es) |
AT (1) | ATE401055T1 (es) |
AU (1) | AU8976801A (es) |
BR (1) | BR0107042A (es) |
CA (1) | CA2388550A1 (es) |
DE (2) | DE10036871A1 (es) |
ES (1) | ES2307644T3 (es) |
MX (1) | MXPA02003114A (es) |
PL (1) | PL365874A1 (es) |
RU (1) | RU2002111336A (es) |
WO (1) | WO2002009667A2 (es) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN188843B (es) * | 2000-06-22 | 2002-11-09 | Vinod Daftary Gautam Dr | |
DE10036871A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
ATE346590T1 (de) * | 2001-07-26 | 2006-12-15 | Ethypharm Sa | Umgehüllte allylamine oder benzylamine enthaltende granulate, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die umgehüllten granulate |
JP2005513097A (ja) * | 2001-11-01 | 2005-05-12 | イサム・リサーチ・デベロツプメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシテイ・オブ・エルサレム | ドライアイ治療方法および組成物 |
US6656460B2 (en) | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
US20040022820A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-02-05 | David Anderson | Reversed liquid crystalline phases with non-paraffin hydrophobes |
US20030191093A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-10-09 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
KR100533458B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
KR100587177B1 (ko) * | 2002-09-12 | 2006-06-08 | 한불화장품주식회사 | 히아루론산나트륨을 유화안정화제로 이용한 화장료 조성물 |
US20050026877A1 (en) * | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
WO2004075913A1 (ja) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | タンパク質含有安定化製剤 |
EP1605931A4 (en) * | 2003-03-13 | 2009-04-29 | Conforma Therapeutics Corp | MEDICINAL FORMULATIONS WITH LONG AND MEDIUM-CHAINED TRIGLYCERIDES |
US20050020546A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
PE20050596A1 (es) * | 2003-12-19 | 2005-10-18 | Novartis Ag | Microemulsion que comprende un inhibidor renina |
WO2006003519A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Novagali Pharma Sa | Use of emulsions for intra: and periocular injection |
ATE439123T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-08-15 | Novagali Pharma Sa | Verwendung von emulsionen zur intra- und periocularen injection |
US9993558B2 (en) * | 2004-10-01 | 2018-06-12 | Ramscor, Inc. | Sustained release eye drop formulations |
GB0501835D0 (en) * | 2005-01-28 | 2005-03-09 | Unilever Plc | Improvements relating to spray dried compositions |
US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US8288348B2 (en) | 2005-07-13 | 2012-10-16 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
NZ592132A (en) * | 2005-08-31 | 2012-12-21 | Abraxis Bioscience Llc | Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate |
CN101291659A (zh) * | 2005-08-31 | 2008-10-22 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物 |
US20080286325A1 (en) * | 2006-01-05 | 2008-11-20 | Med Institute, Inc. | Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent |
US7919108B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Cook Incorporated | Taxane coatings for implantable medical devices |
US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
GB0613925D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
WO2008120249A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Sifi S.P.A. | Pharmaceutical formulations based on apolar and polar lipids for ophthalmic use |
KR100785656B1 (ko) * | 2007-05-14 | 2007-12-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 소염제로 사용되는 소디움글리코콜레이트 또는 그 유도체 |
US20140335166A1 (en) * | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Michael W. Fountain | Methods of Making and Using Nano Scale Particles |
KR20100017928A (ko) * | 2007-05-25 | 2010-02-16 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 치료제의 경구 투여를 위한 제제 및 관련 방법 |
US8853284B2 (en) | 2008-06-02 | 2014-10-07 | Honeywell International Inc. | Wax dispersion formulations, method of producing same, and uses |
US20100305046A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Abbott Medical Optics Inc. | Stable cyclosporine containing ophthalmic emulsion for treating dry eyes |
US9480645B2 (en) * | 2009-06-02 | 2016-11-01 | Abbott Medical Optics Inc. | Omega-3 oil containing ophthalmic emulsions |
AU2014250656B2 (en) * | 2009-06-02 | 2016-05-05 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Omega-3 oil containing ophthalmic emulsions |
CN101904814A (zh) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 制备载药乳剂的方法 |
EP2308468A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
WO2011050457A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-05 | The University Of British Columbia | Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods |
TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
CN101816423A (zh) * | 2010-04-22 | 2010-09-01 | 王京南 | 紫苏籽油脂肪乳口服溶液、饮料及制造方法 |
WO2011139899A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
CA2823628A1 (en) | 2011-01-05 | 2012-07-12 | Hospira, Inc. | Spray drying vancomycin |
EP2667852B1 (en) * | 2011-01-27 | 2016-11-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Adjuvant nanoemulsions with crystallisation inhibitors |
EP2768486B1 (en) * | 2011-10-21 | 2018-10-03 | First Tech International Limited | Tocotrienol compositions |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
WO2014208901A1 (ko) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 한국콜마주식회사 | 난용성 의약품의 수중유적형 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 |
CA2961746A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Vivacelle Bio, Inc. | Stable micelle and/or liposome compositions and uses thereof |
MY182652A (en) | 2014-11-25 | 2021-01-27 | Kl Kepong Oleomas Sdn Bhd | Formulation for effective tocotrienol delivery |
US11617724B2 (en) | 2015-05-21 | 2023-04-04 | Dermavant Sciences GmbH | Topical pharmaceutical compositions |
RS63402B1 (sr) | 2015-05-21 | 2022-08-31 | Dermavant Sciences GmbH | Topikalne farmaceutske kompozicije |
EA201792674A1 (ru) * | 2015-05-29 | 2018-04-30 | Окулис Эхф. | Способ образования наночастиц циклоспорина а/циклодекстрина |
CN105769760B (zh) * | 2016-04-14 | 2018-10-12 | 河北科星药业有限公司 | 布帕伐醌注射液及其制备方法 |
EP3471697A1 (en) * | 2016-06-16 | 2019-04-24 | The University of Liverpool | Chemical composition |
BR102017021294A2 (pt) * | 2017-10-04 | 2019-04-24 | Universidade De São Paulo - Usp | Processo de obtenção de carreadores lipídicos nanoestruturados, carreadores lipídicos nanoestruturados obtidos e uso dos mesmos |
US11497718B2 (en) | 2018-11-13 | 2022-11-15 | Dermavant Sciences GmbH | Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis |
PL428779A1 (pl) * | 2019-01-31 | 2020-08-10 | Gdański Uniwersytet Medyczny | Kompozycja farmaceutyczna w postaci ciekłej zawierająca jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym |
GB201904757D0 (en) * | 2019-04-04 | 2019-05-22 | Biorelevant Com Ltd | Biorelevant composition |
CN109989293B (zh) * | 2019-04-26 | 2022-01-04 | 苏州赛维科环保技术服务有限公司 | 一种asa施胶剂乳液及其制备方法 |
WO2023043854A1 (en) * | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Nulixir Inc. | Alimentary-related particles, production methods, and production apparatus |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4707470A (en) * | 1985-05-17 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | Polyene antibiotic emulsion formulation |
DE3623376A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
GB8714652D0 (en) * | 1987-06-23 | 1987-07-29 | Davis S S | Drug emulsion |
US5651991A (en) * | 1987-10-28 | 1997-07-29 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Drug carriers |
US5534502A (en) * | 1990-11-06 | 1996-07-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Process for producing fat emulsion |
US5529785A (en) * | 1993-05-12 | 1996-06-25 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporin(s) for oral administration and process for producing same |
EP0570829B1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-04-25 | CicloMulsion AG | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5622714A (en) * | 1993-05-12 | 1997-04-22 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and process for its production |
US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
SE9303744D0 (sv) | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Astra Ab | Pharmaceutical emulsion |
US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
US5660858A (en) * | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
DE10036871A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10036871A patent/DE10036871A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-27 DE DE50114130T patent/DE50114130D1/de not_active Revoked
- 2001-07-27 BR BR0107042-8A patent/BR0107042A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 US US09/915,549 patent/US7060285B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AT AT01969541T patent/ATE401055T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 JP JP2002515220A patent/JP2004505032A/ja active Pending
- 2001-07-27 KR KR1020027004005A patent/KR20020063869A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 ES ES01969541T patent/ES2307644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 RU RU2002111336/14A patent/RU2002111336A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 CA CA002388550A patent/CA2388550A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-27 CN CNA018029477A patent/CN1620283A/zh active Pending
- 2001-07-27 WO PCT/EP2001/008726 patent/WO2002009667A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-27 EP EP01969541A patent/EP1305006B1/de not_active Revoked
- 2001-07-27 PL PL01365874A patent/PL365874A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 AU AU89768/01A patent/AU8976801A/en not_active Abandoned
- 2001-07-27 MX MXPA02003114A patent/MXPA02003114A/es unknown
-
2006
- 2006-04-24 US US11/408,967 patent/US7744909B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1620283A (zh) | 2005-05-25 |
WO2002009667A3 (de) | 2002-11-07 |
AU8976801A (en) | 2002-02-13 |
PL365874A1 (en) | 2005-01-10 |
WO2002009667A9 (de) | 2002-02-28 |
DE10036871A1 (de) | 2002-02-14 |
EP1305006B1 (de) | 2008-07-16 |
US7744909B2 (en) | 2010-06-29 |
BR0107042A (pt) | 2002-06-04 |
EP1305006A2 (de) | 2003-05-02 |
US20060188534A1 (en) | 2006-08-24 |
RU2002111336A (ru) | 2003-11-20 |
US20030059470A1 (en) | 2003-03-27 |
KR20020063869A (ko) | 2002-08-05 |
DE50114130D1 (de) | 2008-08-28 |
US7060285B2 (en) | 2006-06-13 |
MXPA02003114A (es) | 2003-04-10 |
ATE401055T1 (de) | 2008-08-15 |
WO2002009667A2 (de) | 2002-02-07 |
CA2388550A1 (en) | 2002-02-07 |
JP2004505032A (ja) | 2004-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2307644T3 (es) | Metodo para la produccion de dispersores para formular ingredientes activos poco o dificilmente solubles. | |
Choudhury et al. | Recent update on nanoemulgel as topical drug delivery system | |
Müller-Goymann | Physicochemical characterization of colloidal drug delivery systems such as reverse micelles, vesicles, liquid crystals and nanoparticles for topical administration | |
Nasr et al. | Formulation and evaluation of cubosomes containing colchicine for transdermal delivery | |
RU2746083C2 (ru) | Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (sedds) для доставки офтальмологического лекарства | |
El Zaafarany et al. | Role of edge activators and surface charge in developing ultradeformable vesicles with enhanced skin delivery | |
Singhvi et al. | Lyotropic liquid crystal nanoparticles: a novel improved lipidic drug delivery system | |
Kumar et al. | Pharmaceutical microemulsion: Formulation, characterization and drug deliveries across skin | |
ES2321912T3 (es) | Formulaciones en nanoparticulas de fenofibrato. | |
BR112016018673B1 (pt) | Composição em nanoemulsão de óleo em água estável opticamente clara, método de produção da mesma, e, formulação de carreador | |
KR20030082971A (ko) | 신규 조성물 | |
Mishra et al. | Microemulsions: As drug delivery system | |
US9968621B2 (en) | Parenteral compositions of celecoxib | |
BR112012027279B1 (pt) | composições de emulsão farmacêutica com baixo teor de óleo que compreendem progestogênio | |
Pandey | Proniosomes and ethosomes: New prospect in transdermal and dermal drug delivery system | |
CN111867562B (zh) | 不溶性药物的水性制剂 | |
Chavda et al. | Self-emulsifying delivery systems: one step ahead in improving solubility of poorly soluble drugs | |
Patel et al. | Paliperidone-loaded mucoadhesive microemulsion in treatment of schizophrenia: formulation consideration | |
Medina et al. | Use of ultrasound to prepare lipid emulsions of lorazepam for intravenous injection | |
Sobczyński et al. | Nanostructure lipid carriers | |
ES2757800T3 (es) | Disoluciones de sustancias lipófilas, en especial disoluciones farmacológicas | |
Mahajan et al. | A REVIEW: NANOEMULSION FORMULATION PROCEDURES AND CHARACTERIZATION | |
Kesharwani | Hira Choudhury, Bapi Gorain b, Manisha Pandey, Lipika Alok Chatterjee, Pinaki Sengupta c, Arindam Das b, Nagashekhara Molugulu, Prashant Kesharwani d | |
Saleh | Dissolution enhancement of bendroflumethiazide, indapamide, and furosemide diuretics using solid dispersions and self-emulsifying drug delivery systems | |
BR102021022280A2 (pt) | Processo de obtenção de sistemas nanoestruturados, cristais líquidos do tipo lamelar de forma estável, uso dos referidos cristais líquidos, processo de obtenção de nanopartículas de albumina, as referidas nanopartículas de albumina e usos das nanopartículas de albumina |